El argumento del juego revela una de las circunstancias más importantes en la decadencia de Umbrella, como es la desaparición de la línea de uno de sus fundadores, la de los Ashford, así como también la existencia de una corporación rival a Umbrella que también está interesada en armas biológicas y que ha reclutado a un villano clave en la serie que se creía muerto, Albert Wesker.