El hecho más significativo de su pontificado fue la consumación del Cisma de la Iglesia Oriental que aunque traía sus causas desde malentendidos y enfrentamientos anteriores, estalló en 1054 cuando el papa León IX al objeto de lograr una alianza con Bizancio contra los normandos mandó una embajada a Constantinopla encabezada por el cardenal Humberto de Silva Candida y formada por los arzobispos Federico de Lorena y Pedro de Amalfi.