Aunque Lisa regresó a San Luis en buen estado de salud en abril de 1820, enfermó después de su regreso.Una enfermedad desconocida le causó la muerte en Sulphur Springs (en la actualidad dentro de la ciudad de San Luis) el 12 de agosto de 1820, y fue enterrado en el cementerio de Bellefontaine, en el terreno de la familia Hempstead.