Además del problema de los conversos, para el que Pedro siempre mantuvo posturas comprensivas, su actitud política fue de gran importancia para otro de los grandes proyectos del reinado de los Reyes Católicos, el viaje de Cristóbal Colón al Nuevo Mundo; desde el principio recibió el apoyo de Luis II de la Cerda, I duque de Medinaceli, sobrino del cardenal.