El suceso más destacado en el que participó el "San Juan Nepomuceno" fue el combate de Trafalgar, hacia dónde salió desde la bahía de Cádiz donde se encontraba anclado el 19 de octubre de 1805 (con casi 700 tripulantes y como navío integrante de la escuadra mandada por el teniente general Federico Gravina).