Entre los siglos XV y XVIII, la situación estratégica de Sanlúcar hizo que adquiriera relevancia en la exploración (por ejemplo de Sanlúcar salió y regresó el primer viaje alrededor del mundo, "Expedición de Magallanes-Elcano") colonización, comercio y evangelización de América, siendo episodios importantes en este periodo la caída en desgracia de la casa de Medina Sidonia en 1641, la decadencia general de España bajo Carlos II, el traslado de la Casa de Contratación a Cádiz en 1711 y el terremoto de Lisboa de 1755.