En 2006, tres años después del heroico sacrificio de James Taylor al final de The House of the Dead 4, su ex compañera, Kate Green, une fuerzas con el hermano menor de James, Ryan Taylor , en una misión secreta dentro de un evento en La Mansión del Espantapájaros, hasta que "El Hombre Misterioso" (que debutó en THOTD III) desata su propio ejército de criaturas sobre los invitados a la cena, y pronto al mundo.