La actual Santa Fe de Antioquia está ubicada en la subregión Occidente del departamento y se encontraba a una distancia de 79 km de Medellín (antes de la apertura en el 2006 del actual túnel de Occidente "Fernando Gómez Martínez", por lo cual esta distancia se redujo a tan solo 55 km, disminuyendo el tiempo de viaje en más de una hora).