Huffman recibió los premios a la mejor actriz de 2005 tanto del Festival de Cine de San Diego como del Festival de Cine de Tribeca por su actuación en "Transamérica", donde hizo el papel de Sabrina Osbourne, una mujer transexual que nació bajo el nombre de Stanley Schupak y quien una semana antes de la vaginoplastia que concluirá su proceso de reasignación de sexo, descubre que tiene un hijo de diecisiete años del que desconocía su existencia.