Muchos virus han desarrollado evolutivamente mecanismos para resistir la actividad de los interferones.[17] Evaden la respuesta IFN bloqueando eventos de señalización río abajo que ocurren después de que la citocina se une a su receptor, previniendo posterior producción de IFN e inhibiendo las funciones de las proteínas que son inducidas por IFN.[18] Dentro de los virus que inhiben la señalización de IFN se encuentran el Virus de la encefalitis japonesa (JEV), virus del dengue tipo 2 (DEN-2), y virus de la familia de los herpesvirus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8).[18][19] Proteínas virales que han demostrado afectar la señalización de IFN incluyen a los antígenos nucleares EBV 1 y 2 del virus de Epstein-Barr; el antígeno T grande del Poliomavirus, la proteína E7 del virus del papiloma humano (HPV) y la proteína B18R del virus de la vaccinia.[19][20] La reducción de la actividad del IFN-α puede evitar la señalización vía STAT1, STAT2 o IRF9 (tal como en infección por JEV) o a través de la vía JAK/STAT (tal como en infección por DEN-2).[18] Varios poxvirus codifican homólogos solubles de receptores de IFN, como la proteína B18R del virus de la vaccinia, que se une al IFN y evita que interactúe con su receptor celular, impidiendo así la comunicación entre esta citocina y sus células diana.[20] Algunos virus pueden codificar proteínas que se unen a ARN de doble cadena (dsRNA) para evitar la actividad de proteín-cinasas dependientes de ARN.