La ciudad llegó a ser la capital de la colonia de Castilla de Oro (Nicaragua, Costa Rica y Panamá) y decayó cuando Pedrarias Dávila ordenó quitarle el título de capital de la nueva colonia y en su reemplazo nombró como capital de la nueva colonia de Castilla de Oro a Panamá, la nueva ciudad fundada por él en el Pacífico, para poder lanzar desde ahí las nuevas expediciones en conquista del Imperio Inca; es así como Santa María la Antigua del Darién perdió importancia y fue devorada por la selva.