La ocupación de las Misiones Orientales en 1801 por los portugueses, la ocupación paraguaya del departamento de Candelaria (actual provincia de Misiones) en 1811 y la expedición devastadora por parte del general brasileño Francisco das Chagas Santos en 1817 sobre lo que quedaba de las misiones del río Uruguay, concluyó destruyendo sus pueblos y dispersando a los pobladores que fueron relocalizados por el gobernante paraguayo Gaspar Rodríguez de Francia en su territorio, con lo que culminó con el total despoblamiento de los distritos misioneros de la Mesopotamia argentina.