La más generalizada es la de que la ciudad lleva el nombre "Santiago" en honor a Santiago el Mayor, por el apóstol tradicional de la reconquista española, que era el santo militar de España; "León", en honor al apellido del gobernador de la Provincia de Venezuela para la época, Pedro Ponce de León; y "Caracas" por los aborígenes que poblaban la provincia al momento de la fundación.