La ciudad fue fundada por los jesuitas españoles a mediados del siglo XVI con el nombre de San Francisco de Borja, en la confluencia de los ríos Uruguay e Icamacuá, siendo parte de las posesiones españolas ya que se ubicaba cientos de kilómetros al oeste de la Línea de Tordesillas, de este modo fue una de las principales de las Misiones jesuíticas de El Tapé y luego de la Gobernación de las Misiones Guaraníes, en esa época nacieron en San Francisco de Borja los célebres caudillos Sepé Tiarayú (llamado por los portugueses y brasileños ""Sepé Tiaraju"") y Andrés Guazurary, el territorio de las Misiones Orientales fue invadido por los bandeirantes luso-brasileños en 1801, en 1815 y 1820 las tropas de Guazurary lograron liberar al territorio del dominio del Reino Unido de Portugal, Brasil y Algarve, pero luego el territorio volvió al Reino del Brasil, en 1828 las tropas de las Provincias Unidas del Río de la Plata lograron recuperar la ciudad pero volvieron al Brasil por la Convención Preliminar de Paz.