Hijo de una familia de la nobleza colonial formada por el maestre de campo José de Santa Cruz y Villavicencio, noble criollo miembro de la Orden de Santiago, natural de Huamanga, hoy Ayacucho (Perú), y por Juana Basilia Calahumana heredera de una rica familia mestiza que decía descender de los incas y que ostentaba el cacicazgo del pueblo de Huarina (Bolivia), cerca del lago Titicaca.