A partir de 2001, "El Mayo" Zambada empezó a trabajar en colaboración con "El Chapo" Guzmán reforzando al Cártel de Sinaloa, especialmente a través de su hijo Vicente Zambada Niebla, quien jugó un papel clave en el cartel al coordinar el envío de varias toneladas de cocaína desde distintos países de Centro y Sudamérica vía México, con destino a los Estados Unidos.