Paralelamente, en el campeonato nacional de 2010, la «U» tuvo un positivo arranque en la primera rueda, sin embargo, finalizada su participación en la Copa Libertadores, el club traspasó a Walter Montillo a Cruzeiro de Brasil y a Juan Manuel Olivera a Al-Shabab de Arabia Saudita, lo cual afectó notablemente el aspecto futbolístico del plantel, que se tradujo en una temprana eliminación de la Copa Sudamericana 2010 a manos del cuadro boliviano Oriente Petrolero y en irregulares resultados que terminaron por posicionar a la «U» en el cuarto lugar de la tabla general, con 64 puntos, además de quedar fuera de la Copa Chile Bicentenario ante Lota Schwager.