La ciudad fue fundada como una reducción el 4 de febrero de 1627 por los jesuitas Pedro Romero, Roque González de Santa Cruz y Nicolás Mastrilli Durán, quienes le dieron el nombre de ""Nuestra Señora de los Santos Reyes Magos de Yapeyú" o "Nuestra Señora de los Tres Reyes de Yapeyú".