Con la conformación de la Gran Colombia, que inicialmente integró los territorios de la Nueva Granada y Venezuela, Del Castillo fue elegido como vicepresidente interino por el Congreso Constitucional de Cúcuta de 1821, quedando encargado del poder ejecutivo para firmar y sancionar la nueva Constitución y la ley de libertad de negros y la prohibición del tráfico de esclavos, así como las posteriores leyes promovidas por él, como fueron las de honores a Simón Bolívar, honores a los vencedores de Carabobo y el establecimiento del título de mártires de la patria.