Zapotlán, a través de su larga y azarosa vida, ha recibido varias denominaciones: primeramente se llamó Tlayolán, luego Tzapotlán, después Tzaputlán y pueblo de Santa María de la Asunción de Zapotlán, nombre que le adjudicó fray Juan de Padilla al ponerlo bajo la advocación de la virgen.