La protagonista Jill Valentine, quien sobrevivió al desastre viral de la mansión Spencer de la primera entrega, deberá escapar de la ciudad antes de que el gobierno de los Estados Unidos decida erradicarla junto con su población infectada por medio de un misil nuclear, pero lo que no sabe es que la corporación Umbrella ha creado un arma biológica programada especialmente para eliminar a todos los miembros restantes de S.T.A.R.S.