La Gran Cuenca comprende unos 520.000 km² de mesetas intermontanas y, desde el punto de visto hidrográfico, no es una única cuenca sino más bien una serie de cuencas hidrográficas contiguas, que están limitadas por otras cuencas: al oeste, por las cuencas del sistema fluvial río Sacramento-río San Joaquín y la cuenca del río Klamath; al norte, por la cuenca del sistema fluvial río Columbia-río Snake; y, al sur y al este, por la cuenca del sistema fluvial río Colorado-río Verde.