A raíz de la crisis generada tras la no aprobación de la llamada resolución 125 en el Senado y la respectiva renuncia del entonces Jefe de Gabinete Alberto Fernández, el 23 de julio de 2008, Massa acepta la designación para ocupar ese cargo, reemplazando a Fernández.Massa recibió gran apoyo con su designación en el cargo, tanto de funcionarios de alto rango de la casa rosada como de gobernadores e intendentes.