En 1971 Knudson propuso que el desarrollo del cáncer dependía de al menos dos eventos de mutación, razón por la cual se conoció a esta hipótesis como hipótesis de Knudson o hipótesis de los dos eventos; sin embargo una mutación en un gen supresor de línea germinal puede causar cáncer en las personas que lo heredan con tan solo un evento más de mutación ocurrido en forma más tardía en la vida del organismo, que inactive el otro alelo de ese gen.