La trama principal de la serie se centra en la vida de Malcolm y su excéntrica y problemática familia conformada por sus padres Hal y Lois y sus otros hermanos: Francis el hermano mayor distanciado de la familia, Reese el hermano más problemático y el menos inteligente, Dewey inicialmente el hermano menor de la familia y más menospreciado, antes de la llegada del nuevo hermano Jaime.