Durante los 100 millones de años siguiente (los periodos Jurásico y Cretácico), los sinápsidos vivieron a la sombra de los grandes saurópsidos (dinosaurios, pterosaurios, plesiosaurios, etc.) y no alcanzaron tamaños superiores a los de un gato grande; algunos mamíferos de aspecto semejante a de los roedores actuales, los multituberculados, se hicieron abundantes pero se extinguieron durante el Eoceno.