La irrupción de nuevos invasores (los conquistadores españoles de la «Corriente del Norte») inaugurada con la Expedición de Almagro a Chile (expedición que recorrió gran parte del Noroeste) en 1535 , empeoró la situación para todas las etnias locales las cuales tras enconadas resistencias como las Guerras Calchaquíes sufrieron una gran merma demográfica en gran medida debido a las enfermedades procedentes de Europa (viruela, sarampión y ciertas cepas gripales) para las cuales los autóctonos carecían de inmunidad y en parte debido a la desestructuración de las economías o la extenuación de los nativos en la exacerbada copia de prestaciones personales que hicieron de las ya existentes desde la invasión inca: las mitas mezcladas con las encomiendas.