La ciudad cuenta con un sin-número de edificaciones consideradas Monumentos Históricos Nacionales, destacándose la Iglesia Catedral, Iglesia de San Francisco, Iglesia de los Padres Carmelitas (Actual Orden de Santo Domingo), Iglesia de Santa Inés, Capilla del Hospital San Juan de Dios, Casa Chadwick, Casa Herreros, Casa Piñera, Casa Galleguillos, Casa Carmona, Casa expresidente Gabriel González Videla, La iglesia y el convento del Conjunto La Providencia, La Recova, Liceo Gabriela Mistral, Liceo Gregorio Cordovez, Colegio Germán Riesco, Edificio Isabel Bongard de la Universidad de La Serena, Edificio Gabriela Mistral (en donde actualmente se encuentra ubicada la Secretaría Regional Ministerial de Educación), y el mural "Historia de La Serena", realizado por Gregorio de La Fuente en la ex estación de ferrocarriles.