Regresó después del derrocamiento de Rosas, fue uno de los líderes de la oposición porteña contra el Acuerdo de San Nicolás, que determinaba la forma en que se sancionaría la Constitución argentina de 1853; fue expulsado por Justo José de Urquiza; de regreso a Buenos Aires, lideró el alzamiento de la provincia de Buenos Aires contra el sistema federal que la Constitución, patrocinada por Urquiza, iba a imponer.