Previo a la conquista española, al igual que en otras pequeñas ciudades en la región del Istmo, en la actual Ciudad Ixtepec ya existía un asentamiento zapoteca bajo el nombre “Iztepeque”, de la cual no se sabe a ciencia cierta si sus habitantes son descendientes directos y puros de los llamados "binnigula'sa", ya que a lo largo de la historia, la región se enfrentó a los intentos de invasión de los aztecas, pues esta región era parte de la ruta que utilizaban estos últimos para ir a Centroamérica, por lo que éstos trataron de imponer su dominio comercial y militar, lo cual ocasionó muchas guerras.