El municipio es atravesado por numerosos ríos, siendo el principal el río Uxpanapa, que da su nombre al municipio y al valle en que se encuentra asentado, además se encuentran los ríos Juanes, Utuapa, Santo Domingo, Pedregal, Tonalá, Nanchital, Chocamán, además de numerosos arroyos como el Alegre, Jaltepec, El Remolino y existen también lagunas como la Laguna El Manatí, la Laguna La Merced, la Laguna San Pedro y la Laguna Tecuanapa.