La trama retoma los elementos clásicos que han distinguido a la serie —es decir, en la que los protagonistas intentan salvar a la princesa del malvado Bowser a través de diversos mundos, al mismo tiempo que derrotan a múltiples enemigos que complican la travesía, además de adquirir diversos objetos útiles a lo largo de su aventura, para alcanzar así el objetivo principal—; sin embargo, en esta entrega, el argumento se centra en la búsqueda galáctica que Mario y su hermano Luigi deben emprender para conseguir unos objetos llamados «Power Stars» (traducido como «Superestrellas») los cuales tienen la capacidad de otorgar energía a un artefacto inmenso llamado Planetarium del cometa, que funciona como una nave espacial, y cuyo propósito radica en poder llegar hasta el lugar donde se encuentra Bowser, ya que éste tiene cautiva a la Princesa Peach.