En 1526 los Cakchiqueles liderados por sus gobernantes el Ahpo Tzotzil Cahí Imox y el Ahpo Xahil Beleheb Qah se rebelarón en contra de los españoles, está rebelión se extendío rápidamente hacia otras poblaciones indígenas incluyendo las de Cuzcatlán las cuales se sublevaron en ese mismo año, razón por la cual los españoles se vieron obligados a abandonar la vila; también en 1526 Hernando de Soto intentaría conquistar las islas conocidas como la Petronila (las actual Conchaguita y Meanguera).