Pero una disputa sobre la doctrina de Orígenes (y más en concreto por la traducción del "Tratado de los principios" de Orígenes, considerado herético) enfrentó a Jerónimo contra su compatriota y amigo más querido, Rufino de Aquilea, y luego con el patriarca Juan II de Jerusalén, tras del cual Rufino se protegía prudentemente; al colocarse entonces al lado de Epifanio de Salamina, que llegó expresamente para combatir el origenismo, Jerónimo se vio de cierta manera excomulgado: a él y a sus monjes se les prohibió la entrada a la Iglesia de Belén y a la gruta de la Natividad.