Esta diferencia en el estatus legal de la población indígena, inflamada de forma velada por los propios jesuitas, provocó la resistencia a entregarse a los portugueses, resistencia que acabó estallando en la Guerra Guaranítica que se extendió de 1752 a 1756, y en la que tuvo gran relevancia el cacique guaraní José (Sepé) Tiarajú, que capitaneaba a los guaraníes, pero que falleció poco antes de la Batalla de Caibaté, la última de dicha guerra, en la que murieron 1.700 indígenas y que enfrentó a los guaraníes contra los ejércitos de España y Portugal que defendían la imposición de las nuevas fronteras.