Los personajes principales de la serie son los 9 miembros de la tripulación de Serenity, estos tienen que vérselas con criminales, supuestos aliados que los traicionan, las fuerzas de la Alianza, los peligrosos Reavers y los misteriosos hombres de las manos azules - que parecen ser agentes de una organización secreta englobada en la mega-corporación Blue-Sun.