Al crearse el virreinato novohispano en 1535, La Española se convertiría en el mismo año en una entidad autónoma llamada "Capitanía General de Santo Domingo" que seguiría albergando a la real audiencia homónima y que tenía jurisdicción sobre Nicaragua hasta 1539 y todas las islas del Caribe, en Centroamérica, y las provincias de Trinidad hasta 1591, Venezuela, Nueva Andalucía, Paria y Margarita, en Sudamérica.