En 1750, el Tratado de Madrid de límites entre España y Portugal, al abolir la línea del Tratado de Tordesillas, afectó al Paraguay con las pérdidas del Guayrá (entre el río Paraná y el Océano Atlántico), la gran provincia del Itatín y la región de Cuyabá que fueron cedidos al Brasil portugués a cambio de la Colonia del Sacramento, en la Banda Oriental del Río de la Plata.