El parque nacional (166 000 ha) y la reserva provincial del mismo nombre (811 460 ha), integran la reserva de biosfera de San Guillermo abarcando un total de 971 460 ha, en el área más austral de la Puna (desierto de altura exclusivo de Sudamérica), y comprendiendo tres regiones fitogeográficas: monte y cardonales de la prepuna, estepas de la Puna y estepas altoandinas.