Fue conquistada en el año de 1544 por Francisco de Montejo, conquistador de Yucatán, siendo una de las poblaciones que mayor dificultad ofreció para su sometimiento, los religiosos franciscanos que se dedicaron a la evangelización de la península la eligieron como centro de sus actividades en la zona, construyendo el Templo del Santo Niño Jesús y un convento cuyas actuales ruinas son el principal símbolo del pueblo, pronto Tihosuco fue una próspera población de españoles y mestizos, sin embargo, los maya siempre fue mayoritaria entre la población, en 1686 los piratas ingleses Laurens de Graaf y Michel de Grandmont la saquearon cuando iban camino a la ciudad de Valladolid.