"Zodiac" cuenta la historia de la búsqueda del notorio asesino en serie conocido como «el asesino del Zodiaco», quien asesinaba en el área de la Bahía de San Francisco y sus alrededores durante finales de la década de 1960 y principios de los 70, dejando varias víctimas tras su paso y burlándose de la policía con cartas y mensajes cifrados que enviaba a los periódicos.