San Luis estuvo habitada antes de la llegada de los españoles en el siglo XVI por diversas etnias indígenas: sedentarias como la parcialidad de los "comechingones" que se tomaron toda la región serrana, huarpes del grupo "huanacache" en la cuenca palustre a la que dieron nombre Guanacache o quizás algunos diaguitas de la parcialidad olongasta en el extremo norte y trashumantes como het de la gran parcialidad taluhet en las llanuras de la "Travesía Puntana" (sector occidental de la región pampeana).