Luego trabajó en el Cártel de Juárez de Amado Carrillo, "El Señor de los Cielos", en el cual ascendió hasta asumir su liderazgo tras la muerte de Carrillo .En contraste con otros narcotraficantes, Zambada siempre ha procurado mantener un perfil bajo, lo cual le ha permitido permanecer prácticamente intocable frente a las autoridades mexicanas y estadounidenses durante más de cinco décadas.