La superficie de jurisdicción de la comisión fue tomada de la cuenca hidrológica del "Sistema Papaloapan-Blanco", teniendo así una superficie de 46,449 km² y un área administrativa de 51,025.5 km² de los 247 municipios de la cuenca en los estados de Oaxaca, Puebla y Veracruz y abarca las regiones de la "Planicie del Golfo de México", la "Sierra Madre Oriental", "Los Tuxtlas" y parte de la "Cordillera Volcánica"; teniendo por límites naturales las cuencas de Coatzacoalcos ("sur"), Balsas ("oeste"), los dos Atoyac (de Veracruz y Oaxaca), Tehuantepec, de Oriental (Puebla) en el extremo noroeste.