No es hasta el siglo XVI y ante el estado ruinoso de la ermita cuando fray Juan Hurtado de Mendoza, confesor de Carlos V, decide reformarla para convertirla en una gran iglesia y aprovecha para reconvertir también las casas de los canónigos de Santa Leocadia de Toledo en un convento de dominicos, que serán los encargados del Santuario, según concesión del papa Adriano VI de 11 de julio de 1523.