Se enfrentaron primero con los k'iches, y luego se aliaron brevemente con los kaqchikeles, fundando su primer asentamiento el 25 de julio de 1524 en las cercanías de Iximché (Tecpán), capital de los kaqchikeles, villa que recibió por nombre "Santiago de los Caballeros de Guatemala" en honor al apóstol mayor.