Seleuco fue asesinado en el año 281 por Ptolomeo Cerauno, hijo de Ptolomeo I, mientras Antíoco estaba en el lejano oriente y, aunque la corregencia evitó una crisis sucesoria, se sabe que algunas partes del imperio se sublevaron, incluidas las ciudades sirias probablemente fundadas por el propio Seleuco.