Su obra de más éxito, la que más se tradujo a otras lenguas y más impacto causó fue su primera producción literaria –escrita en 1866, cuando tenía treinta años- La Papisa Juana, un estudio de la Edad Media, en la que basándose en su erudito conocimiento de los textos medievales, narra la supuesta existencia de la mujer Papa que ocupó la silla de San Pedro en Roma en el siglo IX.