Así mismo, establece lazos matrimoniales con los Reyes Católicos, casando a su hijo y heredero Alfonso de Portugal, que premurió a su padre, con Isabel de Aragón La muerte de Juan II de Portugal sin heredero legítimo trae consigo que fuese sucedido por su primo y cuñado Manuel de Viseu, el cual se había casado en 1497 con Isabel de Aragón, viuda del infante Alfonso.