Para concretar su objetivo designó al teniente de gobernador del Guayrá, el capitán Ruy Díaz de Melgarejo, que partió de Asunción en 1580 con 60 soldados y hacia la latitud 19°S, sobre la orilla del este o diestra del río Mbotetey o Miranda que es afluente oriental del Paraguay, fundaría la primera ciudad de Santiago de Jerez aunque sería abandonada al poco tiempo por sus habitantes, ya que carecía de minas la región, además de no haber tráfico comercial y estar asediada continuamente por los guaycurúes.