Quizá animado por el éxito que había tenido Hernán Cortés en México en 1519, Ponce de León organizó en 1521 una expedición para colonizar La Florida con dos barcos que transportaban aproximadamente 200 hombres, incluyendo a sacerdotes, agricultores y artesanos, 50 caballos y otros animales domésticos además de instrumentos de labranza.