Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6.El HFE codifica una proteína (perteneciente a la familia de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regulación de la absorción del hierro y se expresa, en niveles altos, en órganos como el hígado y el intestino delgado.Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian: