Tras su segunda estancia en América, publicó el "Sumario de la Natural Historia de las Indias" (1526), dedicada a Carlos I como un adelanto del "tratado que tengo copioso de todo ello", pues ya había empezado a redactar su obra más famosa, la Historia general y natural de las Indias, islas y tierra firme del mar océano, que relata acontecimientos que van de 1492 a 1549.