Después de la conquista, paso a paso, se fueron fundando las primeros centros poblacionales, cercanos a lo que posteriormente sería Santa Cruz de Comontuoso; en 1540, Salamanca; en 1542, San Miguel el Grande, ahora Allende y Chamacuero, actual Comonfort; en 1547, Irapuato; en 1552, el capitán Juan de Jaso, a las órdenes de Hernán Pérez de Bocanegra, descubrió las vetas mineras de Cuanaxhuato, así en 1554 se funda el Real de Minas y Santa Fe de Guanajuato, hoy Guanajuato; y, en 1571, Nuestra Señora de la Purísima Concepción de Zalaya, ahora Celaya.