Es probable que durante el siglo XVI, en los años inmediatos a la conquista San Cosme Xaloztoc perdió importancia por la disminución de su población, disminución que fue consecuencia tanto de las epidemias que trajeron los españoles como por el deceso de sus pobladores que participaron en la conquista de Tenochtitlán y posteriormente en las tareas de pacificación y expediciones que se hicieron.