El apoyo del papa a la fracasada conspiración de los Pazzi (1478) contra los Médici, con la subsiguiente ejecución del arzobispo de Pisa Francesco Salviati, fue la excusa para poner a Florencia bajo "interdicto" y emprender la guerra (1478-1480) con el apoyo de Nápoles y Siena, capitaneados por Alfonso de Calabria y Federico da Montefeltro, duque de Urbino; y Florencia por su parte, capitaneada por el duque Hércules de Ferrara, contaba además con la alianza de Venecia, del marqués de Federico Gonzaga de Mantua, y de las ciudades de Rímini y Bolonia, y la regencia del duque de Milán, sin embargo, el apoyo milanés a Florenca se vio neutralizado al entrar en liza a favor del papa, Génova (que se había sacudido de la tutela milanesa), los suizos y los tres tíos exiliados del duque Gian Galeazzo, Ludovico, Ottaviano y Ascanio.