Tras la revolución guatemalteca de octubre de 1944, la USAC logró obtener la total autonomía, pero a partir de 1954, con el resurgimiento de la educación católica y la fundación de universidades privadas, se inició una proceso de desgaste contra la institución, que incluyó el constante incumplimiento del pago del porcentaje presupuestario que le corresponde a la Universidad -y que está estipulado en la Constitución de la República-, y la persecución de líderes estudiantiles y docentes durante todo el tiempo que duró la Guerra Civil de Guatemala (1960-1996).