Tan tempranas expectativas de ascenso en el reino napolitano por parte de Lannoy se vieron superadas al ser nombrado virrey en mayo de 1522, tras la muerte de Ramón Folc de Cardona-Anglesola, que había mantenido la política de Fernando el Católico de respeto a la autonomía local y entendimiento con la nobleza, para dar paso a una nueva orientación tendente a inseratar el país en los intereses globales de la monarquía.