Desde Cartago, Belalcázar va al norte, por el valle entre las cordilleras central e occidental; uniéndose al Mariscal Jorge Robledo, funda Santafé de Antioquia en 1541, posteriormente Santiago de Arma en 1543, la Villa de Madrigal, en 1544 y La Villa de Caramanta, en 1549, creando una red de poblaciones principales e intermedias cruciales para la evolución colonial.