Luís Fabiano fue incluido en la lista de los 23 que jugaran para Brasil en Sudáfrica 2010, el primer encuentro contra no logró anotar un gol pero a pesar de ello el encuentro terminó 2-1 a favor de Brasil, en el segundo encuentro contra anotó su primer doblete mundialista y uno de sus goles fue el que generó más polémica porque uso el brazo de apoyo algo que el mismo confirmó aunque afirmó que fue involuntario, ya en octavos se enfrentaron ante logra marcar el segundo gol de los 3 tantos acabando el marcador 3-0, luego en cuartos de final cayeron ante por 2-1 donde no logró anotar ningún gol, acabando el Mundial 2010 con 3 goles en 5 partidos.