El 25 de marzo de 2007, Margarián falleció de un ataque al corazón, por lo que inmediatamente surgieron rumores de que Serzh pudiera haberlo sucedido como primer ministro, lo que se confirmó el 4 de abril de ese año, cuando Kocharián nombró a Serzh como primer ministro interino, en vísperas de las elecciones generales realizadas el 12 de abril, bajo nuevas normativas que intentarían evitar el fraude electoral cometido en las elecciones de 2003.