De la poderosa casa de Medina Sidonia, era hija de Manuel Alonso Pérez de Guzmán el Bueno, VIII duque de Medina Sidonia, y de Juana Lorenza Gómez de Sandoval y Rojas y de la Cerda, los señores más poderosos de la baja Andalucía, cuyo señorío tenía como capital a Sanlúcar de Barrameda, aunque Luisa Francisca nació en Huelva, donde por aquel entonces vivían los duques.