En 1551, junto con Hugh Willoughby y Richard Chancellor, Caboto fundó y dirigió la «Mystery and Company of Merchant Adventurers for the Discovery of Regions, Dominions, Islands, and Places unknown» («Misterio y Compañía de aventureros mercantes para el descubrimiento de regiones, dominios, islas y lugares desconocidos»), una compañía de carácter mercantil, que tenía como principal mecenas a John Dudley, ya duque de Northumberland y el hombre más poderoso del reino.