Nació en 1499 en el Castillo de Cuéllar, propiedad de su padre, Francisco Fernández de la Cueva, II duque de Alburquerque, y por ello fue hermano de Beltrán de la Cueva y Toledo, III duque, y nieto de Beltrán de la Cueva, I duque y valido de Enrique IV de Castilla.