El 1 de diciembre de 1964 el presidente Gustavo Díaz Ordaz lo designó Secretario de la Defensa Nacional, cargo que desempeñó durante los seis años de su gobierno, es por este cargo que más trascendencia tuvo García Barragán, sobre todo por la actuación de las fuerzas armadas bajo su mando en 1968, particularmente en la Matanza de Tlatelolco.