Durante el curso de su viaje, los tres se enfrentan a diversos enemigos y obstáculos tanto sagrados como profanos, incluyendo al Santo de los Asesinos, un invencible y bien armado ángel de la muerte que responde exclusivamente a la autoridad de Dios; un asesino en serie; El Grial, una organización secreta que controla los más importantes gobiernos mundiales y protege el linaje de Jesucristo; Herr Starr, aparentemente Patriarca del Grial, un megalomaníaco con una obsesión por las prostitutas, que desea a Custer para sus propios fines; diferentes ángeles caídos; y la propia “familia” de Jesse – especialmente su repugnante abuela cajún, su poderoso guardaespaldas Jody, y el “amante de los animales” T.C.