Fue uno de los principales y primeros escenarios de la lucha de independencia de México, ya que durante el ataque por el ejército insurgente a la ciudad de Guanajuato, en su interior se refugiaron familias peninsulares y se acuartelaron las tropas realistas, por lo que fue asediado por las tropas rebeldes capitaneadas por Miguel Hidalgo y Costilla e Ignacio Allende, ataque que duró hasta que fue tomado el edificio y masacrados sus ocupantes (en su mayoría civiles), el 28 de septiembre de 1810, gracias a un personaje conocido como "El Pípila", quien permitió el acceso a la alhóndiga incendiando sus puertas, tras pasar por una lluvia de balas cubriéndose la espalda con una losa de piedra.