La ruta experimentó períodos principales de popularidad y actividad en diferentes épocas y en diferentes puntos a lo largo de su longitud: en el oeste, su apogeo fue la época del Imperio bizantino; en la sección del Nilo-Oxus, desde el período del Imperio sasánida al del Ilkanato; y en la zona sinítica desde el período de los Tres Reinos hasta el de la dinastía Yuan.