Hijo natural de Manco Inca, su medio hermano Sayri Túpac, el 2°inca de Vilcabamba, decidió aceptar las condiciones ofrecidas por los españoles y renunciar al trono, por lo que Titu Cusi Yupanqui se convirtió en el nuevo gobernante del reino de Vilcabamba, un pequeño reducto inca que comprendía la propia ciudad de Vilcabamba así como las localidades de Vitcos y Rangaya.