Durante la época de la colonia era conocida como «Santiago de los Caballeros de Guatemala», y fue la capital de la Capitanía General de Guatemala, entre 1541 y 1776, año en que la capital fue trasladada a la ciudad de Nueva Guatemala de la Asunción luego que los terremotos de Santa Marta arruinaran la ciudad por tercera ocasión en el mismo siglo y las autoridades civiles utilizaran eso como excusa para debilitar a las autoridades eclesiásticas —siguiendo las recomendaciones de las Reformas Borbónicas emprendidas por la corona española en la segunda mitad del siglo — obligando a las órdenes regulares a trasladarse de sus majestuosos conventos a frágiles estructuras temporales en la nueva ciudad.