Más allá de los ríos Éufrates y Tigris, geográficamente la región donde se incluye el espacio mesopotámico (y su zona de proyección próxima en el periodo histórico anterior al Imperio persa) se encuentra limitada por dos mares: el Golfo Pérsico al sudeste (que al comienzo de la Antigüedad ocupaba toda la amplia zona de la actual desembocadura -Chat el-Arab-, significativamente desprovista de lugares marcados en el mapa) y el Mar Mediterráneo al oeste.