La conquista espiritual fue realizada por los frailes franciscanos encabezados por el Andaluz Fray Juan de Padilla, iniciándose el primer foco de evangelización en Zapotlán de donde irradiaron los Frailes por toda la región, fundándose el Convento de San Francisco de Sayula en el año de 1573 y el Hospital de Indias de la Purísima Concepción en 1578.