Lewis es conocido por haber liderado, con William Clark, la expedición de Lewis y Clark, cuya misión fue explorar, poco después de la Compra de la Luisiana, los nuevos territorios adquiridos y que logró establecer el comercio y la soberanía sobre los nativos, y reclamó el Pacífico noroeste y el territorio de Oregón para los Estados Unidos antes de que lo hiciesen las naciones europeas.