El Archivo está regido por el Patronato del Archivo General de Indias, creado por Real Decreto 760/2005, en el que participan el Ministerio de Cultura, la Junta de Andalucía, el Ayuntamiento de Sevilla, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, las universidades de Sevilla, siendo además vocales natos diferentes personalidades del mundo de la cultura.