Los progresos realizados por los tlaxcaltecas en su organización y el arte, la ciencia y otros aspectos, despertaron la envidia de sus vecinos mexicas, cholultecos y huexotzincas, quienes los hostilizaban constantemente, en especial estos últimos, que no lograron conquistar Tlaxcala a pesar de haberse apoderado de otros señoríos a mediados del Siglo XVI y de dominar la región.