Entonces Federico luchó contra sus antiguos patrones florentinos, a la cabeza del ejército de Sixto, luego del fracaso de la conspiración de los Pazzi, en la que estuvo no solamente profundamente involucrado sino que orquestó el plan, convenció al papa Sixto IV y a Fernando I de Nápoles a intervenir, intentando asesinar a Lorenzo de Médicis, para encumbrar a la pequeña República de Urbino, en contra del poderío de la República de Florencia.