Al contrario, las sulfonilureas actúan independientemente de los niveles de glucosa en sangre, teniendo así un riesgo de producir hipoglucemias, que es algo que no ocurriría en el tratamiento en monoterapia con las incretinas (o con anuladores de su enzima inhibidora, como la sitagliptina), por lo que su efecto es más fisiológico.