Los principales conquistadores fueron Hernán Cortés, quien entre 1519 y 1521, con alrededor de 200 000 aliados amerindios, derrotó al Imperio azteca, en momentos que este era arrasado por la viruela, y entró en México, que sería la base del virreinato de Nueva España, que se extendería hacía el sur rápidamente gracias a las conquistas de Pedro de Alvarado, lugarteniente de Cortés, que, entre 1521 y 1525, incorporó las actuales repúblicas de Guatemala, Honduras y El Salvador a los dominios españoles y Francisco Pizarro quien conquistó al Imperio incaico en 1531 cuando estaba gravemente desorganizado por efecto de la guerra civil y de la epidemia de viruela de 1529.