Las preguntas fundamentales de esta controversia son: ¿Llegó la sífilis al Viejo Mundo desde el Nuevo Mundo a través de la tripulación de Cristóbal Colón —como parece indicarlo que la primera epidemia de esta enfermedad en Europa fuese registrada en 1493—? o bien, ¿se originó la sífilis en el Viejo Mundo y permaneció como una enfermedad no identificada hasta que a finales del siglo XV se hizo notoria por una mayor virulencia o transmisibilidad? En relación con esa controversia se han elaborado dos hipótesis del origen de la sífilis, que generan debate en el campo de la antropología y la historiografía.