Los dos protagonistas principales de la serie son Lincoln Burrows, interpretado por Dominic Purcell, condenado a la pena de muerte por un crimen que no cometió, y su hermano Michael Scofield, interpretado por Wentworth Miller, quien elabora un plan para salvarlo, tatuándose en el torso los planos cifrados de la cárcel de Fox River que él mismo diseñó en su profesión de ingeniero.