En una Manhattan que carece de todo rastro de humanos, Neville vive una vida rutinaria y aburrida en la que destina su tiempo a investigar curas para el brote del virus que destrozó a la Humanidad y tomar suministros para pasar las duras noches de ruidos de los 'monstruos' y soledad, y sólo cambia el plan si un día le surge la idea de ir a cazar ciervos por Wall Street o jugar al golf en el puerto de Manhattan.