LuPone ha trabajado con el escritor David Mamet desde 1977 actuando en gran cantidad de sus obras teatrales ("The Woods", 1977; "All Men Are Whores", 1977; "The Blue Hour", 1978; "The Water Engine", 1978; "Edmund", 1982; y "The Old Neighborhood", 1997) y cinematográficas ("The Water Engine", "State and Main", y "Heist").