A partir de la primavera de 1493, con el retorno a Castilla del primer viaje de Colón que supuso el comienzo del Descubrimiento de América, empezó para Rodríguez de Fonseca la etapa de su vida por la que es más conocido: la gestión de la exploración, conquista y evangelización de las Indias, también llamadas el Nuevo Mundo.