Por un lado está Serena van der Woodsen (Blake Lively), que vuelve a casa después de un año en paradero desconocido y tras acostarse en secreto con Nate (Chace Crawford), el novio de su mejor amiga Blair Waldorf (Leighton Meester), que no está muy contenta con el regreso de su íntima amiga, puesto que quiere seguir siendo la Reina del instituto.