Tuvo que enfrentarse a Francia, Papa Clemente VII, la República de Venecia, Inglaterra, el Ducado de Milán, y Florencia que formaban la Liga de Cognac para defender las posesiones aragonesas en Italia, y tuvo otros frentes contra los principados alemanes rebeldes, la amenaza turca en el Mediterráneo y la extensión del protestantismo en Europa, que deshizo el lazo de unión del Sacro Imperio Germánico, reduciendo aún más la funcionalidad del gobierno Imperial.