Una serie de desastres pondría en jaque el desarrollo de la ciudad durante los siglos XVI y XVII: un terremoto en 1575, epidemia de viruela en 1590, desbordes del Mapocho en 1608 y 1618 y por último, el terremoto del 13 de mayo de 1647, donde fallecieron más de 600 personas y quedaron más de cinco mil damnificados.