En el cónclave de 1521-22 Colonna fue uno de los cardenales electores que con mayor vigor se opusieron a la candidatura de Giulio de Medici y a cualquiera de sus recomendados, a pesar de ser éste el candidato del emperador, representado en Roma por su embajador Juan Manuel, señor de Belmonte, a quien tan afines eran los Colonna.