Isner iniciaría el año en el Heineken Open 2010 en Auckland, donde derrotaría en primera ronda al español Guillermo García-López por parciales de 4-6, 7-6(4) y 6-2, en segunda ronda a Juan Mónaco por 5-7, 6-4 y 6-3, en cuartos de final a Tommy Robredo 7-6(5), 3-6 y 6-4, a Albert Montañés en semifinales por 6-2 y 7-6(5) y en la final lograría derrotar a Arnaud Clément por parciales de 6-3, 5-7 y 7-6(2), después de salvar un punto de partido para lograr su primer título ATP.