Al terminar el congreso y expedirse la Constitución de Cúcuta, Simón Bolívar nombró a Restrepo Secretario del Interior y Relaciones Exteriores, cargo que ocupó primero desde 1821 hasta 1827, durante el período republicano de Colombia, con Francisco de Paula Santander como Vicepresidente encargado del poder ejecutivo, y luego para Bolívar mismo, tras declararse dictador de Colombia, hasta fines de 1829.