Sin embargo, Paulo IV, de carácter rígido, severo e inflexible, acérrimo enemigo del emperador Carlos I de España y V del Sacro Imperio Romano Germánico, expropió los bienes de la familia Colonna y, aliándose con Enrique II de Francia que había enviado a un cuerpo de expedición bajo el comando de Francisco I de Lorena, duque de Guisa, entabló la guerra contra el reino de Nápoles.