El río forma parte del curso alto del río Pánuco: la fuente más lejana del Moctezuma es el río Tepeji o San Jerónimo, que nace en el cerro de La Bufa, en el estado de México, a una altura de unos 3.800 m; luego el río pasa a llamarse río Tula, hasta su confluencia con el San Juan, momento en el que pasa a llamarse río Moctezuma.