Como jefe de los ejércitos de la Santa Liga, tras las victorias de Novara y La Motta (1513) repuso a los Médici en Florencia tras el conocido Sacco di Prato (el primer suceso de armas español que pasó a nutrir la Leyenda Negra), expulsó a los franceses del norte de Italia y sitió Venecia, apartada de la alianza tras pactar con Francia.