Al finalizar ese período y aprovechando la debilidad de las etnias existentes se produce la irrupción de los incas y la anexión de la mayor parte del territorio al «Tucumán» del Tawantinsuyu (varios etnohistoriadores como Ana María Lorandi consideran que el Tucumán era un territorio separado del Collasuyo), el dominio inca fue breve aunque dejó algunos notorios rastros culturales: extracción de los recursos naturales para transportarlos al centro de su imperio, para esto se creó el sistema de pistas llamado "Kapak Ñan" (literalmente «Gran camino» usualmente conocido como «Camino del inca») y se estableció la imposición de la prestación personal entre los sometidos (la mita si la sumisión era relativamente pacífica, o el yanaconazgo y deportaciones para los más rebeldes) acompañado con establecimiento de depósitos como "collcas", y tambos, la demolición de las fortalezas preincáicas y la construcción de nuevas fortalezas en función a las necesidades imperiales (los pucaras) , el desarraigo de etnias que opusieron resistencia tal cual se verifica en el despoblamiento de Tastil, deportación de "mitmakuna" (mitimaes) desde regiones septentrionales, práctica de sacrificios humanos en las cumbres de las montañas tal como se verifica en el Volcán Llullaillaco, incluso la destrucción de los cementerios de los pueblos «diaguitas» (palabra cuyo significado proviene de la aimara "thyakita" = «lejanos» — en relación al Cusco o a Tiwanaku —) para provocar una amnesia histórica ya que la mayoría de los pueblos originarios del NOA rendían culto a sus antepasados; los incas substituyeron tales sistemas de creencias por una religión de estado en la cual la casta inca era homologada al sol lo cual les permitía racionalizar el control y enajenación de los recursos económicos regionales: 1/3 de lo producido era para el inca, otro tercio para Inti o dios-sol y solo otro tercio quedaba para las poblaciones productoras.