Nace el Isuela en las laderas surorientales del Collado de Labarza, que separa el Valle de Arguis del Valle de Rasal, y discurre hacia el este, paralelo a las sierras exteriores pirenáicas que lo encierran: la Sierra de Bonés al norte, que lo separa del Río Flumen, y la Sierra de Gratal al sur.