A la llegada de los españoles en 1519, Hernán Cortés después de un largo recorrido llegó a Mixquic y posteriormente pasó por el reino de Cuitlahuac dónde fue recibido por Mayehuatzin tlatoani del barrio de Atenchicalcan hoy colonia La Asunción en Tláhuac, Cortés pasó por Zapotitlán el 7 de noviembre de 1519, aunque su pasó por este pueblo resultó breve, con el objetivo de llegar a Iztapalapa y posteriormente a México-Tenochtitlan, sin embargo en 1525 Fray Martín de Valencia y sus ayudantes Francisco de Soto y Francisco Jiménez fundarón el pueblo de Santiago quedando como "su apellido" el nombre original: Santiago Zapotitlán.