En 1534 marcha a Roma, pero en ese mismo año fallece su protector, el Médici Clemente VII y es sustituido por Paulo III, un papa romano Farnesio enemigo de esa estirpe florentina, por lo que al año siguiente Valdés marchó a Nápoles; en ambos lugares fue agente político del emperador, si bien debió de serlo por poco tiempo puesto que no tardó en alcanzarlo la reacción antierasmista de la Inquisición española.