La serie describe las hazañas de los hermanos Sam y Dean Winchester, interpretados por los actores Jared Padalecki y Jensen Ackles respectivamente, quienes viajan a diversos sitios de Estados Unidos, a bordo de un Chevrolet Impala de color negro y modelo 1967, investigando y combatiendo sucesos paranormales e inexplicables, muchos de ellos basados en leyendas urbanas de la cultura estadounidense, además de criaturas sobrenaturales clásicas, tales como vampiros, licántropos y fantasmas.