Entre algunas de las piezas más emblemáticas de la colección se cuenta la "Piedra del Sol" —que es el corazón mismo del museo—, las cabezas colosales de la cultura olmeca, las monumentales esculturas teotihuacanas dedicadas a los dioses del agua, la tumba de Pakal, las ofrendas funenarias de Monte Albán, las estelas de Xochicalco, así como un atlante tolteca traído desde Tollan-Xicocotitlan y el Monolito de Tláloc que custodia la entrada al museo.