Dentro de los diagnósticos diferenciales de la Esclerosis Múltiple hay que descartar principalmente neuromielitis óptica que es más prevalente en la población latinoamericana, encefalomielitis diseminada aguda(EMDA) principalmente en la población pediátrica, manifestaciones neurológicas del VIH, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, neuropatía aguda óptica isquémica, síndrome de Susac, síndrome antifosfolípidos, neurosífilis, neurocisticercosis, enfermedad de Lyme, deficiencia de cobre o zinc, enfermedad celíaca, deficiencia de vitamina E, enfermedad de Wilson, porfiria, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatia, linfoma de sistema nervioso central, síndrome paraneoplásico, malformación vascular medular, lesiones desmielinizantes por tóxicos, entre otros.