Además de este proceso de desintegración territorial, social y comercial, lo único destacable de la población en el siglo XVI fueron los conquistadores de América Gregorio Caro, uno de los fundadores de Sancti Spiritu, primera población española levantada en territorio argentino, donde fue nombrado capitán del primer fuerte construido en la población, y Diego de Sojo, de Santiago de Talamanca, en Panamá.