Una vez gobernador, Garay dirigió una campaña en 1579 a la región del Jejuy o Jejuí y a la zona de los ñuaras o Itatín —que desde el 13 de enero de 1596 fuera la tenencia de gobierno de Santiago de Jerez y el cual sería posteriormente el actual estado brasileño de Mato Grosso del Sur— y luego de derrotar al cacique Oberá, decidió fundar una ciudad en la región cercana a la laguna de Xarayes, Jarayes o Gran Pantanal del alto río Paraguay.