Pero luego caería sorpresivamente en 2ª ronda con el uzbeco [[Denis Istomin]] 117° del mundo, por un marcador de 6-7, 7-5, 6-2, 6-7 y 4-6 en 4 horas y 48 minutos, esta fue la primera vez desde [[Anexo:Abierto de Australia 2007 (individual masculino)|2007]] que Djokovic no pudo llegar a los cuartos de final en el [[Abierto de Australia]], y la primera vez en su carrera que perdió ante un jugador clasificado fuera de los 100 mejores en un torneo de Grand Slam.