La aventura encuentra al Capitán Jack Sparrow pasando por una mala racha, causada por su antiguo amor Angelica, con la sensación de que los vientos de la mala fortuna soplan fuertemente en su dirección cuando los letales marineros fantasmas, liderados por el aterrador Capitán Armando Salazar (Javier Bardem), se escapan del Triángulo del Diablo empeñados en matar a todos los piratas del mar, en particular, a Jack.