## Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi

### NN 121/2007 (26.11.2007.), Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi

# MINISTARSTVO ZDRAVSTVA I SOCIJALNE SKRBI

**3525**

Na temelju članka 5. stavka 2. i članka 9. stavka 1., Zakona o lijekovima
(»Narodne novine«, br. 71/07) te članka 116. i članka 118. stavka 5. Zakona o
lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 121/03), ministar
zdravstva i socijalne skrbi donosi

## PRAVILNIK

### O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuje se postupak kliničkog i neintervencijskog ispitivanja
lijeka te kliničkog ispitivanja medicinskog proizvoda kao i dobra klinička
praksa pri provođenju kliničkog ispitivanja lijeka i medicinskoga proizvoda.
Postupanje sukladno zahtjevima dobre kliničke prakse osigurava zaštitu prava,
sigurnost i dobrobit ispitanika te vjerodostojnost rezultata kliničkih
ispitivanja.

Članak 2.

Pojedini izrazi u smislu ovoga Pravilnika imaju sljedeće značenje:
*Ispitanik* jest osoba koja sudjeluje u kliničkom ispitivanju lijeka, odnosno
medicinskog proizvoda (u daljnem tekstu: kliničko ispitivanje) bilo da prima
ispitivani lijek, odnosno medicinski proizvod ili je uključena u kontrolnu
skupinu.
*Ispitivač* jest osoba odgovorna za kliničko ispitivanje na mjestu gdje se ono
provodi. U slučaju kad je u jednoj pravnoj osobi u kojoj se provodi kliničko
ispitivanje u kliničko ispitivanje uključeno više ispitivača, imenuje se glavni
ispitivač koji je odgovoran za provođenje ispitivanja. Ostali ispitivači
(suradnici ispitivača) mogu provoditi specifične aktivnosti za koje ih je glavni
ispitivač zadužio.
*Uputa za ispitivače* jest dokument u kojem su prikazani klinički i neklinički
podaci o ispitivanom lijeku.
*Motritelj* jest osoba koja obavlja nadzor tijekom kliničkog ispitivanja i
provjerava da se ono provodi, dokumentira i bilježi u skladu s planom
ispitivanja, standardnim operativnim postupcima, dobrom kliničkom praksom i
posebnim propisima.
Značajne izmjene i dodaci kliničkom ispitivanju su oni koji mogu značajno
utjecati na:
– sigurnost ispitanika, tjelesni ili duhovni integritet ispitanika,
– znanstvenu vrijednost (korist) ispitivanja,
– postupke vođenja i provođenja ispitivanja,
– kvalitetu ili sigurnost ispitivanog lijeka ili medicinskoga proizvoda.
*Inspekcija kliničkih ispitivanja* jest nadzor jednog ili više postupaka vezanih
uz provođenje kliničkog ispitivanja od strane ministarstva nadležnog za
zdravstvo (u daljnjem tekstu: Ministarstvo), a može se provesti u pravnoj osobi
u kojoj se provodi kliničko ispitivanje, kod podnositelja zahtjeva/ naručitelja
ispitivanja ili ugovorne ustanove.

Članak 3.

Kliničko ispitivanje provodi se u pravnoj osobi koja ispunjava sljedeće uvjete:
– zapošljava stručnjake za provođenje aktivnosti predviđenih planom kliničkoga
ispitivanja te iskustvom na tom području,
– raspolaže opremom koja omogućuje provedbu kliničkoga ispitivanja prema planu
kliničkoga ispitivanja,
– ima uspostavljen sustav pohrane dokumentacije proizašle iz kliničkih
ispitivanja prema ovome Pravilniku.

Članak 4.

Kliničko ispitivanje provodi ispitivač:
– koji ima visoku stručnu spremu zdravstvenog usmjerenja određene naobrazbe
predviđene planom ispitivanja,
– koji ima dokumentiranu naobrazbu o dobroj kliničkoj praksi,
– koji istodobno vodi najviše pet kliničkih ispitivanja koja su u fazi aktivnog
uključivanja bolesnika.

Članak 5.

Motritelj kliničkih ispitivanja jest osoba imenovana od strane naručitelja
ispitivanja koja:
– je zdravstveni radnik visoke stručne spreme s najmanje dvije godine iskustva u
obavljanju poslova motrenja kliničkih ispitivanja na području Republike Hrvatske
ili u državama Europske unije,
– ima odgovarajuće kvalifikacije za obavljanje poslova motritelja kliničkih
ispitivanja,
– ima naobrazbu o dobroj kliničkoj praksi,
– je državljanin Republike Hrvatske ili stranac s dozvolom,odnosno suglasnošću
sukladno posebnim propisima o strancima te s dokazom o poznavanju hrvatskog
jezika.
Prihvatljivost motritelja procjenjuje Središnje etičko povjerenstvo.
Očevidnik motritelja vodi Ministarstvo.

Članak 6.

Kliničko ispitivanje ne može započeti bez pozitivnog mišljenja Središnjeg
etičkog povjerenstva i odobrenja ministra nadležnog za zdravstvo (u daljnjem
tekstu: ministar) za provođenje kliničkog ispitivanja.
Središnje etičko povjerenstvo obvezno je dati pisano mišlje­nje o
prihvatljivosti predloženoga kliničkog ispitivanja u roku od 30 dana od dana
zaprimanja potpune dokumentacije propisane ovim Pravilnikom.
Iznimno od stavka 2. ovoga članka, Središnje etičko povjerenstvo obvezno je dati
pisano mišlje­nje o prihvatljivosti predloženoga kliničkog ispitivanja gotovog
lijeka namijenjenog za gensku terapiju, liječenje somatskim stanicama,
uključujući i lijekove koji sadrže genetski modificirane organizme u roku od 90
dana od dana zaprimanja potpune dokumentacije propisane ovim Pravilnikom.
Rok iz stavka 3. ovoga članka može se produžiti za dodatnih 90 dana u slučaju
potrebe savjetovanja sa stručnjacima ili povjerenstvima.
Za ksenogenične lijekove nije ograničen rok za davanje odobrenja.
Ako dostavljena dokumentacija u postupku odobravanja kliničkog ispitivanja nije
potpuna i/ili Središnje etičko povjerenstvo obavijesti podnositelja
zahtjeva/naručitelja ispitivanja o razlozima za nedavanje odobrenja, podnositelj
zahtjeva/naručitelj ispitivanja može samo jedanput dopuniti dokumentaciju.
Ako podnositelj zahtjeva/naručitelj ispitivanja ne dostavi traženu dopunu
dokumentacije, kliničko ispitivanje će se smatrati odbijenim i ne smije
započeti.

Članak 7.

Središnje etičko povjerenstvo nadležno je za davanje mišljenja u postupku
odobravanja kliničkog ispitivanja lijeka i medicinskog proizvoda i za
prihvaćanje manjih izmjena i dodataka te za odobravanje većih izmjena i dodataka
ranije odobrenome planu kliničkoga ispitivanja te je nadležno za prihvaćanje
konačnoga izvješća o kliničkom ispitivanju.

Članak 8.

Središnje etičko povjerenstvo jest samostalno tijelo zdravstvenih radnika i
drugih članova nemedicinske struke koje broji devetnaest članova.
Predsjednika, zamjenika predsjednika i članove Središnjega etičkog povjerenstva
imenuje ministar.
Administrativne poslove za potrebe rada Središnjeg etičkog povjerenstva obavlja
Agencija za lijekove i medicinske proizvode.
Visinu naknade za obavljanje poslova iz stavka 3. ovoga članka utvrđuje Upravno
vijeće Agencije za lijekove i medicinske proizvode uz suglasnost ministra.

Članak 9.

Način rada Središnjeg etičkog povjerenstva uređuje se poslovnikom.

Članak 10.

Središnje etičko povjerenstvo obvezno je u pisanom obliku dostaviti ministru i
podnositelju zahtjeva/naručitelju kliničkog ispitivanja mišljenje iz članka 7.
ovoga Pravilnika.
Ministarstvo dostavlja odobrenje za provođenje kliničkog ispitivanja
podnositelju/naručitelju kliničkog ispitivanja, Središnjem etičkom povjerenstvu
i Agenciji za lijekove i medicinske proizvode.

Članak 11.

Podnositelj zahtjeva kojem je ministar dao odobrenje za kliničko ispitivanje na
temelju pozitivnoga mišljenja Središnjega etičkog povjerenstva, a traži
suglasnost za provođenje kliničkoga ispitivanja u dodatnim pravnim osobama
obvezan je pribaviti suglasnost Središnjega etičkog povjerenstva za svaku
sljedeću pravnu osobu koja će biti uključena u kliničko ispitivanje kao i
ishoditi odobrenje ministra.

Članak 12.

Središnje etičko povjerenstvo u postupku odobravanja kliničkog ispitivanja treba
utvrditi:
– prikladnost plana kliničkoga ispitivanja i opravdanja predvidivih opasnosti i
rizika u odnosu prema pretpostavljenoj koristi za ispitanike,
– prihvatljivost ispitivača te pravnih osoba predloženih za kliničko
ispitivanje,
– prihvatljivost motritelja,
– prihvatljivost načina odabira i uključivanja ispitanika u kliničko
ispitivanje,
– prihvatljivost i potpunost podataka navedenih u uputi za ispitivače,
– potpunost, primjerenost i razumljivost svih informacija koje se daju
ispitanicima, kao i postupaka koji se primjenjuju u svrhu dobivanja informiranog
pristanka te opravdanost ispitivanja na osobama koje nisu u stanju samostalno
dati pristanak,
– postojanje zaštite privatnosti ispitanika te zaštite podataka o ispitaniku,
– prihvatljivost naknada ispitivačima i ispitanicima,
– prihvatljivost ugovorenih obveza između naručitelja ispitivanja te pravne
osobe u kojoj se provodi kliničko ispitivanje,
– postojanje osiguranja naknade u slučaju ozljede, smrti, odnosno liječenja
ispitanika koje je u vezi s kliničkim ispitivanjem,
– postojanje osiguranja za slučaj odgovornosti ispitivača ili naručitelja,
– prihvatljivost izmjena i dodataka kliničkom ispitivanju (ako postoje).

Članak 13.

Radi pribavljanja odobrenja ministra za kliničko ispitivanje te mišljenja
Središnjeg etičkog povjerenstva potrebno je, uz ispunjeni obrazac koji je tiskan
u Prilogu III. ovoga Pravilnika, podnijeti i sljedeću dokumentaciju:
1. zahtjev na hrvatskom jeziku, s naznakom pravne osobe, odnosno pravnih osoba u
Republici Hrvatskoj u kojoj ili kojima će se provoditi kliničko ispitivanje,
2. upute za ispitivača,
3. životopis ispitivača iz kojeg će biti razvidno:
– iskustvo u provođenju kliničkih ispitivanja,
– naobrazba iz dobre kliničke prakse te
– popis ispitivanja koja ispitivač trenutno vodi u fazi aktivnog uključivanja,
uz navedena indikacijska područja ispitivanja,
4. životopis motritelja iz kojeg će biti razvidno da udovoljava mjerilima iz
članka 5. ovoga Pravilnika,
5. popis država u kojima je planirano provođenje istog kliničkog ispitivanja,
6. popis država u kojima je u trenutku podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja
kliničkog ispitivanja isto ispitivanje odobreno ili odbijeno,
7. potpisani plan ispitivanja i eventualne izmjene i dopune od strane glavnog
ispitivača,
8. primjerak test liste ispitanika,
9. obrazac informiranog pristanka, ostale pisane obavijesti za ispitanika na
hrvatskome jeziku i latiničnome pismu te izvorni tekst, ako se radi o prijevodu,
10. mišljenje povjerenstva za pedijatriju ministarstva (u slučaju kliničkog
ispitivanja namijenjenog djeci) i mišljenje povjerenstva za psihijatriju
ministarstva (u slučaju kliničkog ispitivanja psihijatrijskih bolesnika),
11. oglas za uključivanje ispitanika na hrvatskome jeziku (ako je planirano
oglašavanje),
12. financijski podaci vezani uz ispitivanje (predugovor između naručitelja
kliničkog ispitivanja, pravne osobe u kojoj se ispitivanje planira provoditi te
ispitivača).
13. dokaz o osiguranju ispitanika od mogućih štetnih posljedica sudjelovanja u
kliničkom ispitivanju,
14. pisano ovlaštenje pravnoj osobi koja podnosi zahtjev ministru za odobrenje
kliničkog ispitivanja u slučaju kada zahtjev ne podnosi proizvođač ispitivanoga
lijeka ili medicinskog proizvoda,
15. dokaz o uplaćenim troškovima pribavljanja stručnog mišljenja u postupku
davanja odobrenja ministra za kliničko ispitivanje,
16. dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi,
17. dokaz o uplaćenom trošku ishođenja mišljenja Središnjeg etičkog
povjerenstva.
Podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan je na zahtjev ministra
i/ili Središnjeg etičkog povjerenstva podnijeti i dodatnu dokumentaciju o lijeku
i medicinskom proizvodu, primjerice:
1. potvrdu o nalazu kakvoće lijeka ili medicinskoga proizvoda,
2. specifikaciju lijeka i medicinskoga proizvoda,
3. validaciju analitičkih metoda, ako će se ispitivani lijek za vrijeme trajanja
ispitivanja mjeriti u biološkim uzorcima,
4. profil oslobađanja djelatne tvari, u slučaju ispitivanja bioekvivalencije istovrsnih
(generičkih) lijekova,
5. podatke o analizi stabiliteta.

Članak 14.

Ugovorom između naručitelja kliničkog ispitivanja i pravne osobe u kojoj se
ispitivanje planira provoditi moraju se utvrditi:
– ukupni troškovi provedbe kliničkog ispitivanja,
– troškovi koje snosi podnositelj zahtjeva /naručitelj kliničkog ispitivanja,
uključujući
troškove medicinskih i drugih usluga pravne osobe u kojoj se provodi kliničko
ispitivanje,
– visina naknade pravnim osobama, ispitivačima i ispitanicima,
– obveze podnositelja zahtjeva/ naručitelja kliničkog ispitivanja da snosi
troškove svih dijagnostičkih postupaka i pretraga koje su predviđene planom
ispitivanja.
Potpisani ugovor mora sadržajno odgovarati prethodno dostavljenom predugovoru
Središnjem etičkom povjerenstvu te se dostavlja Ministarstvu i Središnjem
etičkom povjerenstvu prije odobravanja kliničkog ispitivanja.
Ravnatelj pravne osobe obvezan je izvjestiti stručno vijeće o potpisanom ugovoru
za provođenje odobrenog kliničkog ispitivanja u toj pravnoj osobi.

Članak 15.

Agencija za lijekove i medicinske proizvode odobrava uvoz lijeka namijenjenog
kliničkom ispitivanju na temelju odobrenja ministra za provođenje kliničkoga
ispitivanja.
Lijek koji se uvozi za potrebe kliničkoga ispitivanja mora biti proizveden
sukladno dobroj proizvođačkoj praksi i označen kao lijek namijenjen kliničkom
ispitivanju.

Članak 16.

U postupku odobravanja kliničkog ispitivanja namijenjenog djeci, podnositelj
zahtjeva/naručitelj, obvezan je Središnjem etičkom povjerenstvu priložiti i
pozitivno mišljenje povjerenstva za pedijatriju Ministarstva i
pravobranitelja/ice za djecu.
U postupku odobravanja kliničkog ispitivanja namijenjenog liječenju
psihijatrijskih bolesnika, podnositelj zahtjeva/naručitelj, obvezan je
Središnjem etičkom povjerenstvu priložiti i pozitivno mišljenje povjerenstva za
psihijatriju Ministarstva.
Mišljenja iz stavka 1. i 2. ovoga članka Povjerenstva su obvezna dati u roku od
15 dana. Ako mišljenje ne dostave u navedenom roku, smatrat će se da je isto
dano.

Članak 17.

Pravna osoba kojoj je dano odobrenje ministra za kliničko ispitivanje obvezna je
obavijestiti Središnje etičko povjerenstvo i ministra o tijeku provođenja
kliničkog ispitivanja u toj pravnoj osobi, ukupnom broju ispitanika u probiru te
ukupnom broju ispitanika uključenih u ispitivanje kao i o podacima ukupnom broju
zabilježenih ozbiljnih štetnih događaja.
Podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan je obavijestiti Središnje
etičko povjerenstvo i ministra o svim izmjenama i dodacima kliničkom
ispitivanju.
Veće izmjene i dodaci podliježu postupku pribavljanja mišljenja Središnjeg
etičkog povjerenstva i odobrenja ministra.
Manje administrativne izmjene i dodaci ne podliježu postupku pribavljanja
mišljenja Središnjeg etičkog povjerenstva i odobrenja ministra već se o istome
obaviještava Ministarstvo i Središnje etičko povjerenstvo.
Uz odgovarajuću dokumentaciju vezanu uz predložene izmjene, zahtjevu je potrebno
priložiti i potvrdu o uplaćenim troškovima postupka sukladno odluci nadležnog
tijela.

Članak 18.

Klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj provode se u skladu sa standardom
određenom Smjernicom Europske medicinske agencije i njenog tijela Committee for
Proprietary Medicinal Products: »Note for Guidance on Good Clinical Practice« (CPMP/ICH/135/95).
Tekst Smjernice u prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u Prilogu I. ovoga
Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

Članak 19.

Uz Smjernicu iz članka 18. ovoga Pravilnika, klinička ispitivanja nad
maloljetnim osobama provode se i u skladu sa standardom određenim Smjernicom
Europske medicinske agencije i njenog tijela Committee for Proprietary Medicinal
Products: »Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric
Population« (CPMP/ICH/2711/99). Tekst smjernice u prijevodu na hrvatski jezik
tiskan je u Prilogu II. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio

Članak 20.

Povjerenstvo za lijekove pravne osobe u kojoj se provodi kliničko ispitivanje:
– nadzire ispitivanje lijekova i medicinskih proizvoda u zdravstvenoj ustanovi,
– dostavlja upravnom vijeću i ravnatelju zdravstvene ustanove popis kliničkih i
neintervencijskih ispitivanja koja se provode u zdravstvenoj ustanovi,
– dostavlja tromjesečno financijsko izvješće o kliničkim i neintrevencijskim
ispitivanjima lijekova i medicinskih proizvoda,
– koordinira aktivnosti vezane uz prijave nuspojava lijekova i medicinskih
proizvoda koji se ispituju u kliničkom ili neintervencijskom ispitivanju
nadležnim tijelima.
U provedbi kliničkog ispitivanja treba osigurati osobni integritet i dobrobit
ispitanika sukladno Helsinškoj deklaraciji.
Sva odobrena klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj objavljuju se na web
stranici Ministarstva.

Članak 21.

U slučaju događaja koji utječe na sigurnost ispitanika, ispitivač i naručitelj
ispitivanja obvezni su bez odgađanja poduzeti hitne mjere zaštite ispitanika te
po poduzimanju tih mjera obvezni su, bez odgađanja, o poduzetim mjerama i
izmjenama plana kliničkoga ispitivanja izvijestiti Središnje etičko
povjerenstvo, Agenciju za lijekove i medicinske proizvode i ministra.

Članak 22.

Naručitelj, ispitivač, svaki zdravstveni radnik te svaka osoba koja sazna za
štetan događaj koji se dogodio za vrijeme kliničkoga ispitivanja obvezni su o
tom događaju, sukladno posebnim propisima, obavijestiti Agenciju za lijekove i
medicinske proizvode i Središnje etičko povjerenstvo.
Agencija za lijekove i medicinske proizvode obvezna je voditi evidenciju o svim
prijavljenim nuspojavama tijekom provođenja odobrenog kliničkog ispitivanja i o
tome obavijestiti Središnje etičko povjerenstvo i Ministarstvo.

Članak 23.

Ako je kliničko ispitivanje završeno prije nego što je određeno planom
kliničkoga ispitivanja ili je privremeno obustavljeno, podnositelj zahtjeva ili
naručitelj ispitivanja obvezni su uz navođenje detaljnog objašnjenja uzroka
izvijestiti o tome, u roku od 15 dana, Središnje etičko povjerenstvo koje je
dalo pozitivno mišljenje i Ministarstvo.

Članak 24.

Podnositelj zahtjeva ili naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je dostaviti,
u roku od 90 dana, Središnjem etičkom povjerenstvu i ministru obavijest o
završetku kliničkoga ispitivanja.
Završetkom kliničkog ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka smatra se dan zadnjeg
pregleda/pretrage zadnjeg uključenog ispitanika u kliničko ispitivanje.

Članak 25.

Sažetak završnoga izvješća, nakon redovitoga završetka kliničkoga ispitivanja
podnositelj zahtjeva ili naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je dostaviti,
u roku od godine dana, Središnjem etičkom povjerenstvu i ministru.

Članak 26.

Naručitelj/podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan je jednom
godišnje, do 31. prosinca tekuće godine podnijeti izvješće ministru o statusu
odobrenog kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj koje je u tijeku, o broju
ispitivačkih centara u Republici Hrvatskoj, ukupnom broju uključenih ispitanika
po pojedinom centru, prijavljenim nuspojavama na ispitivani lijek, kao i
preliminarnom sigurnosnom profilu primjene ispitivanog lijeka.

Članak 27.

Podnositelj zahtjeva za provođenje neintervencijskog ispitivanja podnosi
dokumentaciju iz stavka 4. ovoga članka Središnjem etičkom povjerenstvu i
Ministarstvu.
Središnje etičko povjerenstvo obvezno je dati pisano mišlje­nje o
prihvatljivosti predloženoga neintervencijskog ispitivanja u roku od 30 dana od
dana zaprimanja potpune dokumentacije.
Ako u roku od 30 dana od dana zaprimanja potpune dokumentacije Središnje etičko
povjerenstvo ne da mišljenje, ispitivanje smije započeti.
Dokumentacija koju je potrebno predati Središnjem etičkom povjerenstvu je
sljedeća:
– popunjen odgovarajući obrazac,
– plan ispitivanja,
– odobreni sažetak opisa svojstava lijeka i odobrena uputa o lijeku,
– rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet ili upisa u očevidnik
medicinskog proizvoda,
– informirani pristanak za bolesnika,
– financijski plan ispitivanja,
– potvrdu o uplati troškova postupka prijave ispitivanja.
Ako Središnje etičko povjerenstvo utvrdi da ispitivanje iz stavka 2. ovoga
članka potiče propisivanje lijekova, isto neće odobriti.
Središnje etičko povjerenstvo obvezno je dostaviti Ministarstvu i Agenciji za
lijekove i medicinske proizvode obavijest o odobrenom neintervencijskom
ispitivanju.
O svim odobrenim neintervencijskim ispitivanjima Ministarstvo vodi evidenciju.
Postupak iz stavka 2. ovoga članka ne odnosi se na znanstvena, odnosno akademska
ispitivanja za koja je pribavljeno odobrenje etičkog povjerenstva odgovarajućeg
visokog učilišta, odnosno ministarstva nadležnog za odobravanje znanstvenih
istraživanja i projekata. Akademska klinička ispitivanja lijekova i medicinskih
proizvoda podliježu postupku odobravanja kliničkih ispitivanja koje propisuje
ovaj Pravilnik.
Ispitivanja lijekova i medicinskih proizvoda koja nije odobrilo Središnje etičko
povjerenstvo i Ministarstvo ne mogu se provoditi u Republici Hrvatskoj.

Članak 28.

Sva klinička ispitivanja koja su odobrena prije stupanja na snagu ovoga
Pravilnika nastavit će se sukladno propisima prema kojima su i započeta.

Članak 29.

Stupanjem na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o kliničkim
ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi (»Narodne novine«, br. 175/03.).

Članak 30.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa: 011-01/07-01/118
Urbroj: 534-07-07-1
Zagreb, 19. studenoga 2007.

Ministar
**prof. dr. sc. Neven Ljubičić**, v. r.

PRILOG I.

DOBRA KLINIČKA PRAKSA

**SMJERNICE ZA DOBRU KLINIČKU PRAKSU**
UVOD

Dobra klinička praksa (engl. *good clinical practice*, GCP) obuhvaća međunarodne
etičke i znanstvene standarde za kvalitetu planiranja, provođenja, praćenja i
izvještavanja koja se provode na ljudima. Pridržavanje ovih standarda pruža
javna jamstva za zaštitu prava, sigurnost i dobrobiti ispitanika u skladu s
načelima čije je izvorište u Helsinškoj deklaraciji, kao i da su podaci dobiveni
kliničkim ispitivanjem vjerodostojni.
Cilj je ovih ICH Smjernica za dobru kliničku praksu je osigurati jedinstveni
standard za Europsku uniju (EU), Japan i Sjedinjene Američke Države kako bi se
olakšalo međusobno prihvaćanje kliničkih podataka od strane nadležnih tijela tih
zemalja.
Smjernice su izrađene imajući u vidu važeće dobre kliničke prakse praksi
Europske unije, Japana i Sjedinjenih Država, ali i Australije, Kanade,
nordijskih zemalja i Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).
Ove Smjernice valja slijediti pri pripremi podataka iz kliničkih ispitivanja
koji se daju na uvid nadležnim tijelima.
Načela utvrđena ovim Smjernicama mogu se primijeniti i u drugim kliničkim
ispitivanjima koja mogu utjecati na sigurnost i dobrobit ispitanika.

1. POJMOVNIK

*1.1. Nuspojave*

U kliničkim iskustvima s novim lijekom/medicinskim proizvodom ili njegovom novom
primjenom koja prethode odobrenju, posebno ako nisu utvrđene terapijske doze:
sve štetne i neželjene reakcije na lijek/medicinski proizvod bez obzira na
primljenu dozu smatraju se nuspojavama. Izraz »reakcija na lijek/medicinski
proizvod« znači da je uzročna veza između lijeka/medicinskog proizvoda i
nuspojave utvrđena makar kao mogućnost, tj. da se ona ne može isključiti.
U smislu lijekova/medicinskih proizvoda odobrenih za tržište: štetna i neželjena
reakcija ljudi pri dozama koje se obično primje­njuju u profilaksi, dijagnozi,
odnosno liječenju bolesti ili modifikaciji fiziološke funkcije (vidi ICH-ove
Smjernice za upravljanje kliničkim podacima o neškodljivosti: Definicije i
norme za hitno izvješćivanje).

*1.2. Štetni događaj*

Svaki nepoželjni medicinski događaj u kliničkom ispitivanju u bolesnika ili
ispitanika koji je primio farmaceutski proizvod, a koji nije nužno uzročno
povezan s njegovom primjenom. Stoga se štetnim događajem može smatrati biti bilo
kakav nepovoljan i neželjeni znak (uključujući i odstupanje u laboratorijskim
nalazima), simptom ili bolest koja je vremenski povezana s primjenom medicinskog
(ispitivanog) lijeka/proizvoda, bez obzira je li on tome uzrok ili nije (vidi
ICH-ove Smjernice za upravljanje kliničkim podacima o neškodljivosti: Definicije
i norme za hitno izvješćivanje).

*1.3. Izmjene i dodaci (Planu kliničkog ispitivanja)*Vidi Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja.

*1.4. Važeći zakonski propis(i)*

Zakon(i) i propis(i) vezani uz provođenje kliničke studije ispitivanja
lijekova/medicinskih proizvoda.

*1.5. Odobrenje (odnosi se na Vijeće za klinička ispitivanja)*

Pozitivna odluka Vijeća za klinička ispitivanja o kliničkom ispitivanju da se
može provesti unutar ustanove u okvirima određenim od Vijeća za klinička
ispitivanja, ustanove, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa.

*1.6. Nadzor*

Sustavna i neovisna provjera aktivnosti vezanih uz kliničko ispitivanje i
pripadajuće dokumentacije radi utvrđivanja jesu li aktivnosti na kojima se
obavlja nadzor provedene, podaci uneseni i analizirani i je li o njima
izviješteno sukladno Planu kliničkog ispitivanja, standardnim operativnim
postupcima naručitelja ispitivanja, dobroj kliničkoj praksi i važećim zakonskim
propisima.

*1.7. Potvrda o nadzoru*

Izjava kojom se potvrđuje da je obavljen nadzor.

*1.8. Izvještaj o nadzoru*

Pisana izjava kojom tijelo koje je izvršilo nadzor izvještava naručitelja
ispitivanja u rezultatima nadzora.

*1.9. Dokumentiranje nadzora*

Dokumentacija koja omogućava praćenje slijeda događaja.

*1.10. Sljepoća/maskiranje kliničkog ispitivanja*

Postupak u kojemu jedna ili više strana koja sudjeluje u kliničkom ispitivanju
ne zna kako je liječenje dodijeljeno. Jednostruko slijepo ispitivanje uobičajeno
se odnosi na bolesnika koji ne zna podjelu liječenja, a dvostruko slijepo na
ispitanika, ispiti­va­ča, motritelja, i u nekim slučajevima, analitičara
podataka.

*1.11. Test lista*

Tiskani, optički ili elektronički dokument namijenjen bilježenju svih podataka
traženih Planom kliničkog ispitivanja kojim se naručitelj ispitivanja izvještava
o svakom ispitaniku.

*1.12. Kliničko ispitivanje/klinička studija*

Svako istraživanje u ljudi namijenjeno otkrivanju ili potvrđivanju kliničkih,
farmakoloških i/ili drugih farmakodinamičkih učinaka ispitivanog proizvoda,
i/ili utvrđivanju nuspojava i/ili ispitivanju apsorpcije, raspodjele,
metabolizma i izlučivanja, s ciljem utvrđi­vanja neškodljivosti i/ili
djelotvornosti ispitivanog proizvoda. Pojmovi kliničko ispitivanje i klinička
studija su istoznačni.

*1.13. Izvještaj o kliničkome ispitivanju/kliničkoj studiji*

Opis kliničkog ispitivanja/studije u pisanom obliku bilo kojeg terapijskog,
profilaktičkoga ili dijagnostičkog sredstva koje se provodi u ljudi, a klinički
i statistički opis, prikazi i analize čine cjelinu u jednom izvještaju. (vidi
ICH-ove Smjernice za strukturu i sadržaj izvještaja o kliničkom ispitivanju).

*1.14. Proizvod usporedbe*

Ispitivani ili tržišni proizvod (tj. aktivna kontrola), ili placebo, koji se
koristi u kliničkom ispitivanju kao proizvod usporedbe.

*1.15. Sukladnost (odnosi se na postupke kliničkih ispitivanja)*

Pridržavanje svih zahtjeva vezanih uz kliničko ispitivanje, dobre kliničke
prakse i važećih zakonskih propisa.

*1.16. Povjerljivost*

Sprječavanje otkrivanja, osim ovlaštenim osobama, zaštićenih podataka
naručitelja ispitivanja, ili identiteta ispitanika.

*1.17. Ugovor*

Pisani, datirani i potpisani sporazum između dvije ili više strana kojim se
određuju prenošenje i raspodjela zadaća i obveza, te financijska pitanja tamo
gdje je to potrebno. Ugovor se može zasnivati na Planu kliničkog ispitivanja.

*1.18. Povjerenstvo za koordinaciju*

Povjerenstvo koje može osnovati naručitelj ispitivanja radi koordiniranja
provedbe multicentričnoga kliničkog ispitivanja.

*1.19. Ispitivač koordinator*

Ispitivač odgovoran za koordinaciju ispitivača u različitim centrima koji
sudjeluju u multicentričnome ispitivanju.

*1.20. Ugovorna istraživačka organizacija*

Osoba ili organizacija (komercijalna, akademska ili druga) s kojom je naručitelj
ispitivanja ugovorio obavljanje jedne ili više dužnosti i poslova vezanih uz
kliničko ispitivanje.

*1.21. Izravan pristup*

Odobrenje za pregled, analizu, provjeru i prenošenje svih podataka i izvještaja
važnih za procjenu kliničkog ispitivanja. Svaka strana koja ima izravni pristup
dokumentaciji (npr. domaća ili strana nadležna tijela, motritelji i vršitelji
nadzora naručitelja ispitivanja) obvezna je poduzeti sve razumne mjere
predostrožnosti u okviru važećih zakonskih propisa radi očuvanja tajnosti
identiteta ispitanika i podataka u vlasništvu naručitelja ispitivanja.

*1.22. Dokumentacija*

Svi podaci u bilo kojemu obliku (uključujući, ali ne ograniča­vaju­ći se na
pisane, elektroničke, magnetske i optičke zapise i snimke, rendgenske snimke i
elektrokardiograme) koji opisuju ili bilježe metode, i provođenje i/ili
rezultate kliničkog ispitivanja, činitelje koji na njega utječu i poduzete
mjere.

*1.23. Osnovni dokumenti*

Dokumenti koji pojedinačno ili zajedno omogućuju procjenu provođenja kliničkog
ispitivanja i kvalitete dobivenih podataka (vidi 8. Osnovni dokumenti za
provođenje kliničkog ispitivanja).

*1.24. Dobra klinička praksa*

Standard za klinička ispitivanja koji uključuje planiranje, provedbu, motrenje,
nadzor, načine bilježenja, analize i izvješća o istraživanju na ljudima kojima
se osigurava da su podaci i rezultati vjerodostojni i točni, a da su prava,
integritet i povjerljivost podataka o ispitaniku zaštićeni.

*1.25. Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka
(Odbor za motrenje podataka o
neškodljivosti lijeka, Povjerenstvo za motrenje, Povjerenstvo za motrenje
podataka)*

Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka koje naručitelj ispitivanja može
osnovati radi povremene procjene napretka klinič­kog ispitivanja, podataka o
neškodljivosti (nuspojavama) i kritičnim točkama djelotvornosti te radi
preporučivanja naručitelju ispitivanja treba li nastaviti, prilagoditi ili
prekinuti kliničko ispitivanje.

*1.26. Nepristrani svjedok*

Osoba nezavisna o kliničkom ispitivanju, na koju ne mogu pristrano utjecati
ljudi uključeni u kliničko ispitivanje, koja je prisutna u postupku davanja
informiranog pristanka ako ispitanik ili njegov pravni zastupnik ne može čitati,
te koja čita ispitaniku obrazac za pristanak i bilo koju drugu pisanu obavijest
za ispitanika.

*1.27. Nezavisno etičko povjerenstvo*

Nezavisno tijelo (ocjenjivačko vijeće ili povjerenstvo, bilo da se radi o
ustanovi, pokrajini, državi ili međunarodnom tijelu) sastav­ljeno od
profesionalaca medicinske struke i članova koji nisu medicinske struke, koji su
dužni osigurati zaštitu prava, sigurnost i dobrobit sudionika kliničkog
ispitivanja te javno jamče takvu zaštitu, između ostaloga, provjeravanjem i
odobravanjem/dava­njem povoljnog mišljenja o Planu kliničkog ispitivanja,
prihvatljivosti ispitivača, uvjeta, metoda i materijala koji će se koristiti za
dobivanje i dokumentiranje informiranog pristanka ispitanika u kliničkom
ispitivanju.
Pravni status, sastav, djelovanje i zakonski propisi vezani uz nezavisna etička
povjerenstava mogu se razlikovati među zemljama, ali svakako moraju omogućiti
nezavisnom etičkome povjerenstvu djelovanje u skladu s dobrom kliničkom praksom,
opisanom u ovim smjernicama.

*1.28. Informirani pristanak*

Postupak kojim ispitanik svojevoljno potvrđuje svoju
spremnost da sudjeluje u određenome kliničkom ispitivanju nakon što je upoznat
sa svim aspektima kliničkog ispitivanja koji mogu utjecati na donošenje odluke o
sudjelovanju. Pristanak obaviještenog ispitanika dokumentira se pisanim obrascem na koji se
unosi potpis i datum.

*1.29. Inspekcija*

Postupak nadležnog tijela kojim se vrši pregled dokumenata, sredstava, opreme i
prostora, zapisa i svih drugih stvari koje to tijelo smatra povezanim s
kliničkim ispitivanjem i mogu se naći na mjestu provođenja kliničkog
ispitivanja, kod naručioca ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke organizacije
ili drugim ustanovama koje nadležno tijelo smatra primjerenim.

*1.30. Ustanova (medicinska)*

Svaki javni ili privatni subjekt, zavod ili medicinska ili stomatološka
ustanova u kojoj se provode klinička ispitivanja.

*1.31. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja*

Nezavisno tijelo sastavljeno od profesionalaca medicinske struke i članova koji
nisu medicinske struke čija je odgovornost osiguranje zaštite prava, sigurnosti
i dobrobiti ljudi koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju, između ostaloga
pregledom, odobravanjem i osiguranjem stalnoga uvida u Plan kliničkog
ispitivanja i njegovih dodataka se koriste za dobivanje i dokumentiranje
pristanaka obaviještenog ispitanika u kliničkom ispitivanju.

*1.32. Međuizvještaj o kliničkom ispitivanju/studiji*

Izvještaj o međurezultatima i njihovoj procjeni koji se zasniva na analizi
provedenoj tijekom kliničkog ispitivanja.

*1.33. Ispitivani proizvod*

Farmaceutski oblik aktivne tvari ili placeba koji se ispituje u kliničkom
ispitivanju radi usporedbe, uključujući i proizvod koji je odobren na tržištu
ako se njegova primjena ili način (formulacija ili pakiranje) razlikuju od
odobrenog, ili, ako se primjenjuje za indikaciju koja nije odobrena, ili se
koristi za prikupljanje daljnjih podataka o odobrenoj primjeni.

*1.34. Ispitivač*

Osoba odgovorna za provođenje kliničkog ispitivanja na mjestu gdje se ono
provodi. Ako ispitivanje na nekom mjestu provodi skupina pojedinaca, ispitivač
je odgovorna osoba koja vodi tu skupinu te se još naziva i glavni ispitivač.
Također vidi Pomoćni ispitivač.

*1.35. Ispitivač/Ustanova*

Izraz koji označava »ispitivača i/ili ustanovu u skladu s važećim zakonskim
propisima«.

*1.36. Uputa za ispitivača*

Skup kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom proizvodu koji su važni za
njegovo ispitivanja u ljudi (vidi 7. Upute za ispitivača).

1.37. Zakonski zastupnik

Pojedinac ili pravna osoba ili drugo tijelo ovlašteno važećim zakonima da u ime
ispitanika da pristanak za sudjelovanje u kliničkome ispitivanju.

*1.38. Motrenje*

Čin motrenja napretka kliničkoga ispitivanja i briga da su njegova provedba,
dokumentiranje i izvješćivanje u skladu s Planom kliničkog ispitivanja,
standardnim operativnim postupcima, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim
propisima.

*1.39. Izvještaj o motrenju*

Izvještaj u pisanom obliku koji motritelj podnosi naručitelju ispitivanja nakon
svakog posjeta mjestu ispitivanja i/ili nakon novih saznanja vezanih uz
ispitivanje u skladu sa standardnim operativnim postupcima naručitelja
ispitivanja.

*1.40. Multicentrično ispitivanje*

Kliničko ispitivanje koje se provodi u skladu s jedinstvenim Planom kliničkog
ispitivanja na više od jednog mjesta te ga stoga provodi više od jednoga
ispitivača.

*1.41. Pretklinička istraživanja*

Biomedicinska istraživanja koja se ne provode na ljudima.

*1.42. Mišljenje (odnosi se na nezavisno etičko povjerenstvo)*

Ocjena i/ili preporuka koju izdaje nezavisno etičko povjerenstvo.

*1.43. Izvorni zdravstveni podaci*

Vidi Izvorni dokumenti.

*1.44. Plan kliničkog ispitivanja*

Dokument u kojemu su opisani ciljevi, plan, metodologija, statistika i
organizacija ispitivanja. Uz to se u Planu kliničkog ispitivanja obično razlaže
pozadina i smisao ispitivanja, ali je to moguće naći i u drugim dokumentima na
koje se Plan kliničkog ispitivanja poziva. U ovim se ICH Smjernicama pojam »Plan
kliničkog ispitivanja« odnosi na sam Plan kliničkog ispitivanja i njegove
izmjene i dodatke.

*1.45. Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja*

Izmjene Plana kliničkog ispitivanja u pisanom obliku, odnosno njegovo službeno
pojašnjenje.

*1.46. Osiguranje kvalitete*

Sve planirane i sustavne aktivnosti kojima se želi osigurati sukladnost
kliničkog ispitivanja, dokumentiranja (bilježenja) rezultata i izvješćivanja s
dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.

*1.47. Kontrola kvalitete*

Provedbene tehnike i djelatnosti u okviru osiguranja kvalitete kojima je cilj
potvrditi da su ispunjeni svi zahtjevi kvalitete vezani uz ispitivanje.

*1.48. Slučajni odabir*

Postupak slučajnog odabira ispitanika u skupine za liječenje odnosno kontrolne
skupine, čime se smanjuje pristranost.

*1.49. Nadležna tijela*

Tijela nadležna za donošenje zakonskih propisa. U ovim Smjernicama pojam
nadležna tijela obuhvaća tijela koja razmatraju dobivene kliničke podatke i ona
koja provode inspekciju (vidi 1.29). Ova se tijela katkada nazivaju i nadležna
tijela.

*1.50. Ozbiljni štetni događaj ili ozbiljna nuspojava*

Svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi uključuje sljedeće:
– smrt osobe
– po život opasno stanje
– potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenjem već postojećeg bolničkog
liječenja
– trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost
– prirođenu anomaliju/manu od rođenja
(vidi ICH Smjernice za postupanje s podacima o kliničkoj neškodljivosti:
Definicije i standardi za hitno izvješćivanje).

*1.51. Izvorni podaci*

Svi podaci u izvornim dokumentima i ovjerenim kopijama izvornih zapisa kliničkih
nalaza zapažanja ili drugih postupaka u kliničkim ispitivanjima potrebnim za
praćenje tijeka i procjenu kliničkog ispitivanja.
Izvorni podaci nalaze se u izvornoj dokumentaciji (izvornim zapisima ili
ovjerenim kopijama).

*1.52. Izvorna dokumentacija*

Izvorni spisi, podaci i zapisi (npr. bolnička dokumentacija,
bolnički i
zdravstveni kartoni, laboratorijske bilješke, dopisi, dnevnici ispitanika ili
kontrolne liste, liste izdavanja lijekova, snimljeni podaci s automatiziranih
uređaja, kopije i prijepisi ovjereni kao vjerodostojne kopije, mikrofiši,
negativi, mikrofilmovi i magnetski mediji, rendgenske snimke, dosjei ispitanika
i evidencija iz ljekarni, laboratorija i zdravstveno-tehničkih odjela uključenih
u kliničko ispitivanje.

*1.53. Naručitelj ispitivanja*

Pojedinac, tvrtka, ustanova ili organizacija koja je odgovorna za pokretanje,
vođenje i/ili financiranje kliničkog ispitivanja.

*1.54. Naručitelj ispitivanja – ispitivač*

Pojedinac koji pokreće i provodi, sam ili s drugima, kliničko ispitivanje i pod
čijim se neposrednim vođenjem ispitivani proizvod propisuje, izdaje, ili ga
ispitanik primjenjuje. Ovaj pojam ograni­čen je na fizičke osobe (tj. ne
obuhvaća pravne osobe kao što su korporacije ili agencije).
Obveze naručitelja – ispitivača uključuju i obveze naručitelja kliničkog
ispitivanja i one ispitivača u kliničkom ispitivanju.

*1.55. Standardni operativni postupci (SOPs)*

Detaljne pisane Upute radi postizanja ujednačenosti u obavljanju određenih
poslova.

*1.56. Pomoćni ispitivač*

Svaki pojedini član tima za provođenje kliničkog ispitivanja kojega ispitivač u
ustanovi u kojoj se provodi kliničko ispitivanje rasporedi ili nadgleda pri
obavljanju postupaka vezanih za kliničko ispitivanje i/ili pri donošenju odluka
vezanih za kliničko ispitivanje (npr. suradnici, specijalizanti, znanstveni
suradnici). Također vidi Ispitivač.

*1.57. Ispitanik/sudionik kliničkog ispitivanja*

Osoba koja sudjeluje u kliničkome ispitivanju bilo da prima ispitivani proizvod
ili služi kao kontrola.

*1.58. Identifikacijska oznaka ispitanika*

Jedinstvena identifikacijska oznaka koju ispitivač dodjeljuje svakom ispitaniku
radi zaštite identiteta ispitanika, koja se koristi umjesto imena ispitanika kad
ispitivač izvještava o štetnom događaju i/ili drugim podacima vezanim uz
ispitivanje.

*1.59. Mjesto provođenja kliničkog ispitivanja*

Mjesto na kojem se provode aktivnosti vezane uz kliničko ispitivanje.

*1.60. Neočekivana nuspojava*

čija priroda ili težina nije u skladu s važećim podacima o proizvodu (npr.
Uputama za ispitivača za neodobreni ispitivani proizvod ili uputi o
lijeku/sažetku proizvoda ako se radi o odobrenom proizvodu) (vidi ICH Smjernice
za rukovanje podacima o klinič­koj neškodljivosti:
Definicije i standardi za hitno izvješćivanje).

*1.61. Posebno osjetljivi ispitanici*

Pojedinci na čiju spremnost da sudjeluju u kliničkome ispitivanju mogu
neosnovano utjecati očekivanje, bilo opravdano ili ne, da će im sudjelovanje
donijeti određene pogodnosti odnosno da će u suprotnome biti izvrgnuti osveti
starijih ili nadređenih osoba. Kao primjer mogu poslužiti pripadnici
hijerarhijskih skupina kao što su studenti medicine, farmacije ili
stomatologije, bolničko i laboratorijsko osoblje, zaposlenici u farmaceutskoj
industriji, pripadnici vojske te osobe u pritvoru ili zatvoru. Među navedene
ispitanike ubrajaju se i bolesnici s neizlječivim bolestima, štićenici domova,
nezaposlene i siromašne osobe, bolesnici u hitnim slučajevima, pripadnici
etničkih manjina, beskućnici, nomadi, izbjeglice, malodobnici i osobe koje nisu
u stanju dati pristanak.

*1.62. Dobrobit (ispitanika)*

Tjelesni i duhovni integritet ispitanika koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju.

2. ICH NAČELA DOBRE KLINIČKE PRAKSE

2.1. Klinička se ispitivanja moraju provoditi u skladu s etičkim načelima kojima
je ishodište u Helsinškoj deklaraciji i koja su u skladu s dobrom kliničkom
praksom i važećim zakonskim propisima.
2.2. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je dobro prosuditi očekivane
rizike i smetnje u odnosu na očekivane koristi za poje­­dinoga ispitanika i
društvo. Kliničko ispitivanje treba zapo­četi i nastaviti ga samo ako očekivana
korist opravdava rizik.
2.3. Prava, sigurnost i dobrobit ispitanika koji su ispred interesa znanosti i
društva.
2.4. Dostupni pretklinički i klinički podaci o ispitivanom proizvodu moraju
dostatno poduprijeti provođenje kliničkoga ispitivanja.
2.5. Znanstveni temelji kliničkih ispitivanja moraju biti čvrsti, a Plan
ispitivanja ih mora jasno i podrobno prikazati.
2.6. Ispitivanje valja provoditi sukladno Planu ispitivanja koji je dobio
odobrenje/pozitivno mišljenje Vijeća za klinička ispitivanja/Nezavisnoga
etičkoga povjerenstva.
2.7. Odgovornost za zdravstvenu skrb ispitanika i za odluke vezane uz njegovo
liječenje uvijek mora biti na kvalificiranome liječniku odnosno, gdje je
prikladno, kvalificiranome zubnome liječniku.
2.8. Sve osobe koje provode ispitivanje moraju imati odgovaraju­će obrazovanje,
stručnost i iskustvo kako bi mogli obavljati svoje zadatke.
2.9. Prije uključenja bilo kojeg ispitanika u kliničko ispitivanje valja ga
upoznati s njime i dobiti njegov svojevoljni pristanak na sudjelovanje u
ispitivanju.
2.10. Sve podatke vezane uz kliničko ispitivanje valja dokumentirati, a
dokumentacijom rukovati i čuvati ju na način koji omogućuje točno izvješćivanje,
tumačenje i ovjeru.
2.11. Valja zaštititi povjerljivost dokumenata s pomoću kojih je moguće
identificirati ispitanike, poštujući načela privatnosti i povjerljivosti u
skladu s važećim zakonskim propisima zahtjevima.
2.12. Proizvodnja, rukovanje i skladištenje/čuvanje ispitivanih proiz­voda
moraju biti u skladu s važećom dobrom proizvođač­kom praksom. U njihovoj
primjeni valja se pridržavati odobrena Plana ispitivanja.
2.13. Valja primjenjivati one sustave postupaka koji osiguravaju kakvoću svih
aspekata ispitivanja.

3. VIJEĆE ZA KLINIČKA ISPITIVANJA/NEZAVISNO ETIČKO POVJERENSTVO (irb/iec)

*3.1. Nadležnosti*

3.1.1. Vijeće za klinička ispitivanja/nezavisno etičko povjerenstvo (u nastavku:
Povjerenstvo) mora štiti prava, sigurnost i dobrobit svih ispitanika. Posebnu
pažnju valja dati ispitivanjima u kojima sudjeluju posebno osjetljivi
ispitanici.
3.1.2. Povjerenstvo mora na uvid dobiti sljedeće dokumente: Plan kliničkoga
ispitivanja i njegove izmjene i dodatke, obrasce izjava o pristanku i njihove
dopune koje ispitivač namjerava koristiti u ispitivanju, opis regrutiranja
ispitanika (npr. putem oglasa), pismene obavijesti namijenjene ispitanicima,
Upute za ispitivača, dostupne podatke o sigurnosti, podatke o naknadama za
ispitanike, ispitivačev životopis i/ili druge dokumente koji svjedoče o njegovim
kvalifikacijama te ostalu dokumentaciju koju ova povjerenstva mogu smatrati
nužnom za izvršenje svojih obveza. Na Povjerenstvu je da u razumnome roku
pregleda i ocijeni predloženi kliničko ispitivanje te dostavi svoje mišljenje u
pisanome obliku, jasno naznačivši datum mišljenja, o kojemu se ispitivanju radi
i koji su dokumenti pregledani za sljedeće:
– odobrenje/pozitivno mišljenje;
– nužne promjene prije davanja odobrenja/pozitivnoga mišljenja;
– odbijanje / negativno mišljenje; te
– prestanak/stavljanje izvan snage ranije izdanoga odobrenja/pozitivnoga
mišljenja.
3.1.3. Povjerenstvo također treba razmotriti ispitivačeve kvalifikacije za
predloženo ispitivanje, a koje su evidentirane njegovim životopisom i/ili drugim
relevantnim dokumentima koje Povjerenstvo zatraži.
3.1.4. Povjerenstvo valja periodično revidirati svako istraživanje koje je u
tijeku i to u razmacima koji odgovaraju riziku za ispitanike, a najmanje jednom
na godinu.
3.1.5. Povjerenstvo ima pravo tražiti da se ispitaniku na uvid pruži više
informacija od onih navedenih u stavku 4.8.10. kada prema njegovome mišljenju
takve dopunske informacije mogu biti svrsishodne u zaštiti prava, sigurnosti
i/ili dobrobiti ispitanika.
3.1.6. Kada se namjerava provesti neterapijsko ispitivanje za koje je potreban
pristanak ispitanikova zakonskoga zastupnika (vidi 4.8.12, 4.8.14), Povjerenstvo
treba ustanoviti je li predloženi Plan ispitivanja i/ili druga dokumentacija
dovoljno uzela u obzir etička pitanja i zadovoljava li važeće zakonske propise
za ovakva ispitivanja.
3.1.7. Tamo gdje Plan ispitivanja upućuje na to da nije moguće dobiti prethodni
pristanak ispitanika ili njegova zakonskoga zastupnika (tj. u hitnim
slučajevima, vidi 4.8.15), Povjerenstvo treba ustanoviti je li predloženi Plan
ispitivanja i/ili druga dokumentacija dovoljno uzela u obzir etička pitanja i
zadovoljava li važeće zakonske propise za ovakva ispitivanja.
3.1.8. Povjerenstvo valja razmotriti iznos i način plaćanja naknade ispitanicima
kako bi uklonilo eventualnu mogućnost prisile i neprimjerena utjecaja na
ispitanike. Isplatu naknade valja raspodijeliti na rate, a ne da ona potpuno
ovisi o ispitanikovu sudjelovanju do kraja ispitivanja.
3.1.9. Povjerenstvo se treba pobrinuti da obavijesti o naknadama za ispitanike,
uključujući način, iznos i raspored isplata, budu uključene u pisani obrazac
izjave o pristanku, kao i u svaku drugu pisanu obavijest za ispitanike. Valja
navesti visinu i raspored isplata rata naknade.

*3.2. Sastav, zadaće i rad*

3.2.1. Povjerenstvo se treba sastojati od razumnoga broja članova koji zajedno
objedinjuju stručnost i iskustvo potrebne za razmatranje i ocjenu znanstvenih,
zdravstvenih i etičkih aspekata predloženog ispitivanja. Preporučuje se da
Povjerenstvo:
(a) ima najmanje pet članova;
(b) da barem jedan član po svojoj vokaciji nije iz znanstvenoga područja;
(c) da je barem jedan član neovisan o ustanovi koja provodi ispitivanje odnosno
o mjestu ispitivanja.
Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja o ispitivanju trebali bi imati samo oni
članovi Povjerenstva koji su neovisni o ispitivaču i naručitelju ispitivanja.
Valja napraviti i redovito ažurirati popis članova Povjerenstva i njihovih
kvalifikacija.
3.2.2. Povjerenstvo treba obavljati svoje zadaće u skladu s pismenim operativnim
postupcima, dokumentirati svoj rad i sastavljati zapisnike sa svojih sastanaka
te se treba pridržavati dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa.
3.2.3. Povjerenstvo treba najaviti na kojemu će se sastanku donositi odluke, a
za njihovo donošenje mora postojati kvorum u skladu s pismenim operativnim
postupcima.
3.2.4. Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja i/ili preporuke trebali bi imati
samo oni članovi Povjerenstva koji su sudjelovali u razmatranju i raspravi o
ispitivanju.
3.2.5. Od ispitivača se može tražiti da Povjerenstvu dostavi podatke o bilo
kojem aspektu ispitivanja, ali on ne smije sudjelovati u raspravi Povjerenstva
odnosno njegovu glasovanju/izricanju mišljenja.
3.2.6. Povjerenstvo može zatražiti pomoć stručnjaka iz posebnih područja koji
nisu njegovi članovi.

*3.3. Postupci*

Povjerenstvo treba u pisanome obliku definirati postupke svojega djelovanja i
pridržavati ih se, a tim se postupcima:
3.3.1. Definira sastav Povjerenstva (imena i kvalifikacije članova) i tijelo
kojemu je Povjerenstvo odgovorno.
3.3.2. Definira raspored sastanaka, njihovo vođenje i obavješ­ćivanja članova.
3.3.3. Definira provođenje prve ocjene ispitivanja i njegovo stalno praćenje.
3.3.4. Definira učestalost ocjenjivanja u skladu s potrebom.
3.3.5. U skladu s važećim zakonskim propisima, definira provo­đenje ubrzane
ocjene i davanje odobrenja/pozitivnoga mišljenja o manjim promjenama ispitivanja
u tijeku koji su već dobili prethodno odobrenje/pozitivno mišljenje od
Povjerenstva.
3.3.6. Definira da nijedan ispitanik ne može biti uključen u ispitivanje prije
nego li ono bude odobreno od Povjerenstva.
3.3.7. Definira da nisu dopuštena nikakva odstupanja od Plana ispitivanja ili
njegove izmjene bez prethodnoga pismenoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja
Povjerenstva, izuzev tamo gdje je nužno odmah ukloniti neposrednu opasnost po
ispitanika odnosno gdje se promjene isključivo odnose na logističke ili
administrativ­ne aspekte ispitivanja (npr. promjenu telefonskoga broja
motritelja) (vidi 4.5.2.).
3.3.8. Definira da je ispitivač dužan odmah izvijestiti Povjerenstvo o:
(a) odstupanjima od Plana ispitivanja ili njegovim izmjenama radi uklanjanja
neposredne opasnosti po ispitanika (vidi 3.3.7., 4.5.2., 4.5.4.);
(b) promjenama koje povećavaju rizik za ispitanika i/ili značajno utječu na
provođenje ispitivanja (vidi 4.10.2.);
(c) svim ozbiljnim i neočekivanim nuspojavama lijeka;
(d) novim saznanjima koja mogu nepovoljno utjecati na sigurnost ispitanika
odnosno na provođenje ispitivanja.
3.3.9. Osigurava da Povjerenstvo ispitivača/ustanovu odmah obavijesti o:
(a) svojim odlukama/mišljenima vezanim uz ispitivanje;
(b) razlozima za donošenje odluke/mišljenja;
(c) postupcima žalbe na odluku/mišljenje.

*3.4. Dokumentacija*

Povjerenstvo treba čuvati svu važnu dokumentaciju (npr. opis postupaka, popis
članova, popis zanimanja i matičnih ustanova članova, zaprimljene dokumente,
zapisnike sa sastanaka i korespondenciju) najmanje tri godine nakon svršetka
ispitivanja te ih dati na uvid nadležnim tijelima na njihov zahtjev.
Ispitivači, naručitelji ispitivanja ili nadležna tijela mogu od Povjerenstva
tražiti da dostave opis postupaka i popis članova.

4. ISPITIVAČ

*4.1. Kvalifikacije ispitivača i preduvjeti njegova djelovanja*

4.1.1. Da bi mogao na sebe preuzeti pravilno provođenje ispitivanja, ispitivač
treba biti kvalificiran u smislu obrazovanja, stručnog usavršavanja i iskustva,
kvalifikacijama treba zadovoljiti važeće zakonske propise te treba pružiti
dokaze o svojim kvalifikacijama kroz ažurirani životopis i/ili drugu relevantnu
dokumentaciju koju zatraži naručitelj ispitivanja, Povjerenstvo i/ili nadležno
tijelo.
4.1.2. Ispitivač mora potpuno poznavati pravilnu primjenu ispitivanoga
proizvoda, kako je opisano u Planu ispitivanja, važećim Uputama za ispitivače,
podacima o proizvodu te drugim izvorima podataka dobivenim od naručitelja
ispitivanja.
4.1.3. Ispitivač mora biti upoznat s dobrom kliničkom praksom i važećim
zakonskim propisima te ih se pridržavati.
4.1.4. Ispitivač/ustanova trebaju naručitelju ispitivanja dopustiti motrenje i
nadzor, a odgovarajućim nadležnim tijelima inspekciju.
4.1.5. Ispitivač treba sastaviti popis kvalificiranih osoba na koje je prenio
obavljanje važnih zadaća vezanih uz ispitivanje.

*4.2. Odgovarajuće mogućnosti/sredstva*

4.2.1. Ispitivač treba dokazati (npr. na temelju ranijih pokazatelja) da je
sposoban skupiti potreban broj odgovarajućih ispitanika u dogovorenom razdoblju.
4.2.2. Ispitivač treba imati dovoljno vremena da pravilno provede i dovrši
ispitivanje u dogovorenome razdoblju.
4.2.3. Da bi ispitivanje proveo ispravno i sigurno, ispitivač treba imati
dovoljan broj kvalificiranoga osoblja te odgovarajućih prostorija i opreme za
predviđenoga trajanja ispitivanja.
4.2.4. Ispitivač se mora pobrinuti da su svi njegovi suradnici dostatno
obaviješteni o Planu ispitivanja, ispitivanome proizvodu i svojim obavezama i
zadaćama vezanim uz ispitivanje.

*4.3. Zdravstvena skrb za ispitanike*

4.3.1. Kvalificirani liječnik – ispitivač (po potrebi, zubni liječnik) odnosno
liječnik koji provodi ispitivanje trebaju biti odgovorni za sve zdravstvene
odluke vezane uz ispitivanje.
4.3.2. Za vrijeme i nakon ispitanikova sudjelovanja u ispitivanju,
ispitivač/ustanova trebaju osigurati odgovarajuću zdravstvenu skrb ispitanicima
s nuspojavama vezanim uz ispitivanje, uključujući klinički značajne
laboratorijske nalaze. Ustanovi li ispitivač/usta­no­va da je ispitanik u
međuvremenu obolio od neke bolesti, treba ga obavijestiti o potrebi njezina
liječenja.
4.3.3. Preporučuje se da ispitivač obavijesti ispitanikova liječnika opće prakse
o njegovu sudjelovanju u ispitivanju, ako ispitanik ima svojega liječnika opće
prakse te ako se s time slaže.
4.3.4. Premda ispitanik nije dužan objasniti razloge svojeg prijev­remenog
povlačenja iz ispitivanja, ispitivač se treba u razumnoj mjeri potruditi da
utvrdi razloge, poštujući pritom sva ispitanikova prava.

*4.4. Komunikacija s Povjerenstvom*

4.4.1. Da bi uopće započeo ispitivanje, ispitivač/ustanova treba imati pisano i
datirano odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o Planu ispitivanja, pisanu
ispitanikovu izjavu o pristanku i njezine dopune, opis regrutiranja ispitanika
(npr. putem oglasa) te ostale pisane obavijesti namijenjene ispitanicima.
4.4.2. Sastavni dio pismenoga zahtjeva koji ispitivač/ustanova podnosi
Povjerenstvu je i aktualna verzija Uputa za ispitivače. Dođe li do izmjena i
dopuna Upute za ispitivače za vrijeme ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su
Povjerenstvu dostaviti ažurirane Upute.
4.4.3. Za vrijeme ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su Povjerenstvu
dostaviti svu dokumentaciju potrebnu za razmatranje.

*4.5. Pridržavanje Plana ispitivanja*

4.5.1. Ispitivač/ustanova trebaju provoditi ispitivanje pridržavaju­ći se Plana
ispitivanja dogovorenog s naručiteljem ispitivanja te, po potrebi, s nadležnim
tijelom, a koji je dobio odobrenje/pozitivno mišljenje od Povjerenstva. U znak
potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj ispitivanja potpisuju Plan
ispitivanja odnosno drugi ugovor.
4.5.2. Ispitivač ne smije odstupati od Plana ispitivanja odnosno mijenjati i
dopunjavati ga bez dogovora s naručiteljem ispitivanja te bez prethodnoga
pisanoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva, izuzev tamo gdje je nužno
odmah ukloniti neposrednu opasnost po ispitanika odnosno gdje se promjene
isključivo odnose na logističke ili administrativne aspekte ispitivanja (npr.
prom­jenu telefonskoga broja motritelja).
4.5.3. Ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba dokumentirati i
objasniti svako odstupanje od odobrena Plana ispitivanja.
4.5.4. Ispitivač smije odstupati od Plana ispitivanja odnosno mijenjati ga bez
prethodnoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva isključivo radi
uklanjanja neposredne opasnosti po ispitanika. Odstupanja od Plana ispitivanja
odnosno njegove promjene, razlozi za njihovo uvođenje te gdje je potrebno
izmjene i dodaci Planu ispitivanja valja čim prije dostaviti:
(a) Povjerenstvu na ocjenu i odobrenje/pozitivno mišljenje,
(b) naručitelju ispitivanja na prihvaćanje te, po potrebi,
(c) nadležnim tijelima.

*4.6. Ispitivani proizvod(i)*

4.6.1. Ispitivač/ustanova odgovorni su za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga
proizvoda na mjestu ispitivanja.
4.6.2. Tamo gdje je to dopušteno/potrebno, ispitivač/ustanova može/treba svu ili
dio obaveza za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda na mjestu
ispitivanja prenijeti na ljekarnika odnosno drugu odgovarajuću osobu pod
motrenjem ispitivača/ustanove.
4.6.3. Ispitivač/ustanova i/ili ljekarnik odnosno druga odgovaraju­ća osoba
postavljene od ispitivača/ustanove treba uredno evidentirati dostavu proizvoda i
njegovo stanje na mjestu ispitivanja, njegovu primjenu po ispitaniku te vraćanje
naručitelju ispitivanja ili drugi način uklanjanja neuporabljenoga proizvoda.
Podaci trebaju obuhvaćati datume, količine, serijske brojeve, rokove valjanosti
(gdje je to prikladno) te jedinstvenu oznaku koja povezuje ispitivani proizvod i
ispitanika. Ispitivač treba uredno evidentirati jesu li ispitanici primili doze
naznačene Planom ispitivanja te sravniti sve količine ispitivanoga proizvoda
dobivenog od naručitelja ispitivanja.
4.6.4. Ispitivani proizvod valja čuvati u skladu s uputama naruči­telja
ispitivanja (vidi 5.13.2. i 5.14.3.) i važećim zakonskim propisima.
4.6.5. Ispitivač se treba pobrinuti da primjena ispitivanoga proizvoda slijedi
isključivo odobreni Plan ispitivanja.
4.6.6. Ispitivač odnosno osoba postavljena od ispitivača/ustanove dužna je
svakome ispitaniku objasniti pravilnu primjenu ispitivanoga proizvoda te
povremeno, u odgovarajućim razmacima, provjeravati pridržava li se svaki
ispitanik dobivenih uputa.

*4.7. Postupci slučajnog odabira i dešifriranja*

Ispitivač se treba pridržavati postupaka slučajnog odabira (ako su predviđeni za
ispitivanje) te se pobrinuti da se dešifriranje odvija isključivo u skladu s
Planom ispitivanja. Ako je ispitivanje slije­po, ispitivač mora naručitelju
ispitivanja odmah dostaviti dokumentaciju i razloge svakog prijevremenog
otkrivanja šifre koja povezuje ispitanika i ispitivani proizvod (npr. slučajno
ili zbog ozbiljne nuspojave lijeka).

*4.8. Pristanak ispitanika*

4.8.1. U postupku dobivanja i evidentiranja ispitanikova pristanka na
sudjelovanje u ispitivanju, ispitivač se treba pridržavati važećih zakonskih
propisa, dobre kliničke prakse i etičkih načela kojima je ishodište u Helsinškoj
deklaraciji. Da bi moglo započeti ispitivanje, ispitivač treba imati pismeno
odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o obrascu izjave o pristanku te
ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima.
4.8.2. Nakon svake nove spoznaje koja bi mogla utjecati na ispitanikov
pristanak, obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti namijenjene
ispitanicima valja sukladno izmijeniti i dopuniti. Prije uporabe, izmijenjeni i
dopunjeni obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti namijenjene
ispitanicima trebaju dobiti odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva.
Ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja pravodobno obavijestiti o
novim spoznajama koje bi mogle utjecati na ispitanikovu spremnost da i dalje
sudjeluje u ispitivanju. Ovakvo obavješ­ćivanje valja dokumentirati.
4.8.3. Ni ispitivač ni osoblje koje provodi ispitivanje ne smiju prisiliti ili
neprimjereno utjecati na ispitanika da sudjeluje odnosno nastavi sudjelovati u
ispitivanju.
4.8.4. Usmene i pisane obavijesti vezane uz ispitivanje, uključu­jući obrazac
izjave o pristanku ne smiju sadržavati jezične formulacije koje bi ispitanika
odnosno njegova zakonskoga zastupnika navele da se, makar prividno, odrekne
svojih zakonskih prava odnosno koje ispitivača, ustanovu, naručitelja
ispitivanja ili njihova zastupnika, makar prividno, oslobađa odgovornosti za
nemar.
4.8.5. Ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba ispitanika odnosno
njegova zakonskoga zastupnika, ako ispitanik nije kompetentan dati pristanak,
potpuno upoznati sa svim aspektima ispitivanja, što obuhvaća i pismene
obavijesti te odobrenje/pozi­tiv­no mišljenje Povjerenstva.
4.8.6. Izbor riječi i stil usmenih i pismenih obavijesti o ispitivanju,
uključujući obrazac izjave o pristanku, trebaju što više izbjegavati tehničke
izraze te biti razumljivi ispitaniku odnosno njegovu zakonskome zastupniku i
nepristranom svjedoku.
4.8.7. Prije dobivanja pristanka, ispitivač odnosno od njega pos­tav­ljena osoba
treba ispitaniku odnosno njegovome zakonskome zastupniku pružiti dovoljno
vremena i prilike da sazna pojedinosti o ispitivanju koje ga zanimaju kako bi
odlučio želi li sudjelovati u njemu ili ne. Odgovori na sva pitanja vezana uz
ispitivanje trebaju zadovoljiti ispitanika odnosno njegova zakonskoga
zastupnika.
4.8.8. Prije uključenja ispitanika u ispitivanje od njega odnosno njegova
zakonskoga zastupnika valja dobiti potpisanu i osobno datiranu izjavu, koju
također potpisuje osoba koja je razgovarala s ispitanikom/zakonskim zastupnikom.
4.8.9. Ako ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik ne mogu čitati, za
cijeloga trajanja razgovora treba biti prisutan nepristrani svjedok. Nakon što
ispitaniku odnosno njegovome zakonskome zastupniku bude pročitan obrazac izjave
o pristanku te ostale pisane obavijesti namijenjene ispitanicima, i nakon što
ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik usmeno pristanu na ispitanikovo
sudjelovanje u ispitivanju te, ako su u stanju, potpišu i osobno datiraju
obrazac izjave, obrazac također treba potpisati i osobno datirati nepristrani
svjedok. Potpisavši obrazac izjave, svjedok potvrđuje da su podaci u obrascu te
drugi podaci točno objašnjeni te ih je, prema njegovoj procjeni, ispitanik
odnosno njegov zakonski zastupnik dobro razumio i svojevoljno dao pristanak.
4.8.10. Razgovor radi dobivanja pristanka, obrazac pristanka te druge pismene
obavijesti namijenjene ispitanicima moraju navesti i objasniti sljedeće:
(a) Da je ispitivanje istraživačke naravi;
(b) Svrhu ispitivanja;
(c) Postupke liječenja u okviru ispitivanja te vjerojatnost da će ispitanik biti
nasumično dodijeljen u određenu skupinu za liječenje;
(d) Postupke predviđene u ispitivanju, uključujući invazivne postupke;
(e) Obaveze ispitanika;
(f) Eksperimentalne aspekte ispitivanja;
(g) Predvidljive rizike i neugodnosti za ispitanika odnosno embrij, fetus ili
dojenče;
(h) Koristi koje se mogu očekivati. Tamo gdje se ne očekuje nikakva klinička
korist za ispitanika, s time ga valja upoznati;
(i) Alternativne postupke odnosno mogućnosti liječenja koji su ispitaniku na
raspolaganju te rizike i koristi koje oni mogu donijeti ispitaniku;
(j) Naknadu i/ili liječenje koje je osigurano ispitaniku u slučaju ozljede
proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju;
(k) Očekivani raspored isplata rata eventualnih naknada ispitanicima za
sudjelovanje u ispitivanju;
(k) Eventualne očekivane troškove za ispitanika zbog sudjelovanja u ispitivanju;
(m) Da je ispitanikovo sudjelovanje u ispitivanju svojevoljno te da ispitanik
može odbiti sudjelovati u ispitivanju odnosno povući se iz njega bilo kada, a da
pritom ne bude kažnjen ili izgubi prava koja i inače ostvaruje;
(n) Da će motritelj(i), osobe koje vrše nadzor (i), Povjerenstvo i nadležna
tijela imati izravan pristup u ispitanikove izvorne zdrav­stvene podatke radi
ovjere postupaka u kliničkome ispitivanju i dobivenih podataka, uz punu zaštitu
tajnosti identiteta ispitanika u okvirima važećih zakona i propisa, kao i to da
ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik svojim potpisivanjem izjave o
pristanku izražava suglasnost s ovakvim pristupom podacima;
(o) Da će osobni podaci ispitanika biti povjerljivi te da, u okvirima važećih
zakona i/ili propisa, neće biti dostupni javnosti. Budu li objavljeni rezultati
ispitivanja, identitet ispitanika ostat će tajan;
(p) Da će se ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika pravodobno
obavijestiti o novim spoznajama koje bi mogle utjecati na ispitanikovu spremnost
da i dalje sudjeluje u ispitivanju;
(q) Ime kontakt osobe za informacije vezane uz ispitivanje i prava ispitanika,
kao i ime kontakt osobe za eventualnu ozljedu proizišlu iz sudjelovanja u
ispitivanju;
(r) Predvidljive okolnosti i/ili razloge zbog kojih bi moglo doći do
ispitanikova prestanka sudjelovanja u ispitivanju;
(s) Očekivano trajanje ispitanikova sudjelovanja u ispitivanju;
(t) Okvirni broj ispitanika predviđenih za ispitivanje.
4.8.11. Prije ulaska u ispitivanje, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik
trebaju primiti primjerak potpisane i datirane izjave o pristanku, kao i druge
pismene obavijesti namijenjene ispitanicima. Za vrijeme sudjelovanja u
ispitivanju, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik trebaju primiti
potpisane i datirane primjerke ažuriranih izjava o pristanku, kao i primjerke
izmjena i dopuna obavijesti namijenjenih ispitanicima.
4.8.12. Kada kliničko ispitivanje (bez obzira očekuje li se terapijsko
djelovanje ili ne) uključuje ispitanike za čije je sudjelovanje potreban
pristanak zakonskoga zastupnika (npr. malodobnike odnosno bolesnike s izraženom
demencijom), takve ispitanike valja upoznati s ispitivanjem sukladno njihovoj
sposobnosti razumijevanja te od onih koji su to u stanju dobiti potpisanu i
osobno datiranu pisanu izjavu o pristanku.
4.8.13. Uz izuzetak opisan u stavku 4.8.14., neterapijsko ispitivanje (tj.
ispitivanje u kojemu se ne očekuje izravna klinička korist za ispitanika) treba
provoditi samo u ispitanika koji mogu osobno izraziti suglasnost te potpisati i
datirati izjavu o pristanku.
4.8.14. Neterapijsko ispitivanje može se provesti i u ispitanika za koje je
potrebna suglasnost njihovih zakonskih zastupnika, ako su zadovoljene sljedeće
pretpostavke:
(a) Nije moguće ostvariti ciljeve ispitivanja, ako se on provodi na ispitanicima
koji mogu osobno dati pristanak;
(b) Predvidljivi rizici po ispitanike su mali;
(c) Negativni utjecaj na dobrobit ispitanika nizak je i sveden je na najmanju
moguću mjeru;
(d) Ispitivanje nije zabranjeno zakonom;
(e) Zatraženo je i dobiveno izričito odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva
o uključivanju ovih ispitanika.
Uz opravdane iznimke, ova se ispitivanja trebaju provoditi u bolesnika za čiju
je bolest ili stanje namijenjen ispitivani proizvod.
Valja strogo nadgledati ispitanike i povući ih iz ispitivanja, doimlju li se
pretjerano uznemirenima.
4.8.15. U hitnim slučajevima gdje nije moguće dobiti prethodnu suglasnost
ispitanika, nju valja zatražiti od ispitanikova zakonskoga zastupnika. Kada nije
moguće dobiti prethodni pristanak ispitanika, a njegov zakonskih zastupnik nije
dostupan, uključi­vanje ispitanika treba slijediti mjere opisane u Planu
ispitivanja i/ili drugdje, a koje su odobrene od Povjerenstva, kako bi se
zaštitila prava, sigurnost i dobrobit ispitanika i osigurala sukladnost s
važećim zakonskim propisima. Ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika
valja što prije obavijestiti o ispitivanju i zatražiti njihovu suglasnost da se
sa sudjelovanjem nastavi odnosno zatražiti kakav drugi odgovarajući pristanak
(vidi 4.8.10.)

*4.9. Vođenje evidencije i izvješćivanje*

4.9.1. Ispitivač se treba pobrinuti da naručitelju ispitivanja pravodobno
dostavlja test liste ispitanika i ostale potrebne izvještaje s točnim, potpunim
i razumljivim podacima.
4.9.2. Podaci u test listama ispitanika koji su preuzeti iz izvornih dokumenata
trebaju biti jednaki podacima u izvornim dokumentima, a eventualne razlike valja
objasniti.
4.9.3. Svaka promjena ili ispravak test liste trebaju biti datirani, parafirani
i (gdje je potrebno) objašnjeni te ne treba obrisati ili prekriti izvorni zapis
(tj. valja sačuvati trag za nadzor); to jednako vrijedi za promjene i ispravke u
pismenim i elektroničkim dokumentima (vidi 5.18.4. (n)). Naručitelj ispitivanja
je dužan ispitivaču i/ili od njega postavljenoj osobi dati upute za unošenje
ovih ispravaka. Naručitelj ispitivanja treba u pisanom obliku definirati
postupak kojim se osigurava da promjene ili ispravci test lista koje unosi od
njega postavljena osoba budu potrebni, evidentirani i parafirani od strane
ispitivača. Ispitivač treba sačuvati evidenciju svih promjena i ispravaka.
4.9.4. Ispitivač/ustanova trebaju čuvati dokumentaciju o ispitivanju u skladu s
Uputama navedenim u poglavlju Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog
ispitivanja (vidi 8.), kao i s važećim zakonskim propisima. Ispitivač/ustanova
trebaju poduzeti mjere kojima se sprječava slučajno ili prijevremeno uništenje
ovih dokumenata.
4.9.5. Osnovne dokumente valja čuvati najmanje 2 godine nakon ishodovanja
posljednjega odobrenja zahtjeva za stavljanje lijeka u promet u zemljama ICH
odnosno najmanje dvije godine nakon službenoga prestanka kliničkoga razvoja
ispitivanoga proizvoda. Traže li tako važeći zakonski propisi ili sporazum s
naručiteljem ispitivanja, ovi se dokumenti trebaju čuvati i duže od više
navedenog. Naručitelj ispitivanja je dužan obavijestiti ispitivača/ustanovu kada
više nije potrebno čuvati ovu dokumentaciju (vidi 5.5.12.).
4.9.6. Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati sporazumom između
naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove.
4.9.7. Ispitivač/ustanova dužni su motritelju, osobi koja vrši nadzor,
Povjerenstvu odnosno nadležnome tijelu na njihov zahtjev omogućiti izravan
pristup dokumentima vezanim uz ispitivanje.

*4.10. Izvještaji o napredovanju ispitivanja*

4.10.1. Ispitivač je jednom na godinu dužan Povjerenstvu dostaviti pisani
sažetak napredovanja ispitivanja, a na poseban zahtjev Povjerenstva i češće.
4.10.2. Ispitivač je naručitelju ispitivanja, Povjerenstvu (vidi 3.3.8.) i, gdje
je potrebno, zdravstvenoj ustanovi dužan odmah dostaviti pisani izvještaj o
promjenama koje značajno utječu na provedbu ispitivanja i/ili povećavaju rizik
za ispitanike.

*4.11. Izvještavanje o sigurnosti proizvoda*

4.11.1. Naručitelju ispitivanja valja odmah prijaviti svaki ozbiljni štetni
događaj, izuzev onih događaja za koje je u Planu ispitivanja ili drugome
dokumentu (npr. Uputama za ispitivača) navedeno da ih ne treba odmah prijaviti.
Odmah nakon prijave valja napisati podroban izvještaj o događaju. U tome
izvještaju umjesto imena, identifikacijskog broja (npr. JMBG) i/ili adrese
ispitanika valja koristiti njihovu pridruženu jedinstvenu oznaku. Ispitivač se
također treba pridržavati važećih zakonskih propisa zahtjeva koji se odnose na
izvještavanje nadležnih tijela i Povjerenstva o neočekivanim ozbiljnim
nuspojavama lijeka.
4.11.2. Izvještaje o štetnim događajima i/ili abnormalnim laboratorijskim
nalazima koji su Planom ispitivanja utvrđeni kao ključni za ocjenu sigurnosti
valja dostaviti naručitelju ispitivanja u skladu s utvrđenim pravilima
izvješćivanja, a u razmacima koje je naručitelj ispitivanja odredio u Planu
ispitivanja.
4.11.3. Kod prijave smrtnoga slučaja, ispitivač treba naručitelju ispitivanja i
Povjerenstvu na zahtjev dostaviti dodatne podatke (npr. nalaze obdukcije i
liječnički izvještaj o uzroku smrti.)

*4.12. Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja*

Ako se iz bilo kojeg razloga ispitivanje prijevremeno okonča ili prekine,
ispitivač/ustanova o tome odmah treba obavijestiti ispitanike, osigurati njihovo
odgovarajuće liječenje i praćenje te izvijestiti nadležna tijela u skladu s
relevantnim zakonskim propisima. Uz navedeno:
4.12.1. Ako ispitivač okonča ili prekine ispitivanje bez prethodne suglasnosti
naručitelja ispitivanja, dužan je o tome obavijestiti ustanovu, a
ispitivač/ustanova trebaju odmah obavijestiti naru­čitelja ispitivanja i
Povjerenstvo te im dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka.
4.12.2. Ako naručitelj ispitivanja okonča ili prekine ispitivanje (vidi 5.21.),
ispitivač je o tome dužan odmah obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova
treba odmah obavijestiti Povjerenstvo te mu dostaviti podrobno objašnjenje
takvoga postupka.
4.12.3. Ako Povjerenstvo povuče svoje odobrenje/pozitivno mišljenje o
ispitivanju (vidi 3.1.2. i 3.3.9.), ispitivač je o tome dužan obavijestiti
ustanovu, a ispitivač/ustanova treba odmah obavijestiti naručitelja ispitivanja
te mu dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka.

*4.13. Konačni izvještaj(i) ispitivača*

Po svršetku ispitivanja ispitivač o tome treba obavijestiti ustanovu;
ispitivač/ustanova treba Povjerenstvu dostaviti sažetak rezultata ispitivanja, a
nadležnim tijelima sve potrebne izvještaje.

5. NARUČITELJ ISPITIVANJA
 *5.1. Osiguranje i kontrola kakvoće*

5.1.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za uspostavljanje i održavanje
sustava osiguranja i kontrole kakvoće putem standardnih operativnih postupaka
kako bi osigurao sukladnost provođenja kliničkog ispitivanja, njegova
dokumentiranja (evidentiranja) i izvješćivanja s Planom ispitivanja, dobrom
kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.
5.1.2. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za postizanje dogovora između strana
o izravnom pristupu (vidi 1.21.) svim mjestima ispitivanja, izvornim
podacima/dokumentima i izvještajima kako bi mogao provoditi motrenje i nadzor
ispitivanja odnosno kako bi domaće ili strano nadležno tijelo moglo provesti
inspekciju.
5.1.3. Kakvoću valja kontrolirati na svakom stupnju rukovanja podacima radi
osiguranja njihove pouzdanosti i pravilne obrade.
5.1.4. Sporazumi između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove i drugih
strana uključenih u kliničko ispitivanje trebaju biti u pismenom obliku kao
sastavni dio Plana ispitivanja ili kao poseban sporazum.

*5.2. Ugovorna istraživačka organizacija (UIO)*

5.2.1. Sve svoje obveze i zadaće ili njihov dio naručitelj ispitivanja može
prenijeti na ugovornu istraživačku organizaciju, s time da krajnju odgovornost
za kakvoću i potpunost rezultata ispitivanja i dalje snosi naručitelj
ispitivanja. Posao UIO je provesti postupke osiguranja i kontrole kakvoće.
5.2.2. Svaku obavezu i zadaću vezane uz ispitivanje koji se prenose na UIO valja
pojedinačno navesti u pisanom obliku.
5.2.3. Naručitelj ispitivanja zadržava one obaveze i zadaće koji nisu izričito
prenijeti na UIO.
5.2.4. Sve što se u ovim Smjernicama odnosi na naručitelja ispitivanja vrijedi i
za UIO u onoj mjeri u kojoj je UIO preuzeo obve­ze i zadaće od naručitelja
ispitivanja.

*5.3. Stručno liječničko mišljenje*

Treba odrediti zdravstveno osoblje s odgovarajućim kvalifikacijama koje će
uvijek moći dati svoje stručno mišljenje o pitanjima i problemima vezanim uz
ispitivanje. Bude li potrebno, naručitelj u tu svrhu može postaviti i savjetnike
izvana.

*5.4. Plan ispitivanja*

5.4.1. Naručitelj ispitivanja treba u skladu s potrebama angažirati
kvalificirane osobe (npr. biostatističare, kliničke farmakologe i liječnike) u
svim fazama ispitivanja, od izrade Plana ispitivanja i test lista, preko
planiranja analize, do analize i pripreme privremenih i konačnih kliničkih
izvještaja o ispitivanju.
5.4.2. Za daljnje upute vidi 6. Plan kliničkoga ispitivanja i njegove izmjene i
dodaci, ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome
ispitivanju te druge ICH-ove Upute vezane uz planiranje ispitivanja, izradu
Plana ispitivanja i provođenje ispitivanja.

*5.5. Upravljanje ispitivanjem, rukovanje podacima i vođenje evidencije*

5.5.1. Naručitelj ispitivanja treba angažirati kvalificirane osobe da nadgledaju
cjelokupno provođenje ispitivanja, upravljaju dobivenim podacima, provjeravaju
njihovu točnost, provode statističke analize i pripremaju izvještaje.
5.5.2. Naručitelj ispitivanja može postaviti nezavisno povjerenstvo za motrenje
podataka radi povremene ocjene napretka kliničkoga ispitivanja, uključujući
podatke o sigurnosti i ključne parametre učinkovitosti lijeka te radi preporuke
treba li naručitelj ispitivanja nastaviti ispitivanje, izmijeniti ga ili
zaustaviti. Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka treba u pismenome obliku
definirati postupke rada (operativne postupke) te čuvati bilješke sa svih svojih
sastanaka.
5.5.3. Pri rukovanju elektroničkim podacima izravno ili putem sustava za njihovo
upravljanje na daljinu, naručitelj ispitivanja treba:
(a) osigurati i evidentirati sukladnost sustava obrade elektroničkih podataka sa
zahtjevima naručitelja ispitivanja potpunosti, točnos­ti, pouzdanosti i
dosljednosti obrade (tj. validacije);
(b) imati standardne operativne postupke za uporabu ovih sustava;
(c) pobrinuti se da su sustavi osmišljeni tako da omogućuju izm­je­nu podataka
na način da je svaka izmjena evidentirana te da ne­ma mogućnosti brisanja
unesenih podataka (tj. da se čuva trag nadzoru, podatkovni trag i trag njihova
uređivanja);
(d) brinuti se za sigurnost sustava kojim se sprječava neovlašteni pristup
podacima;
(e) čuvati popis osoba koje su ovlaštene mijenjati podatke (vidi 4.1.5. i
4.9.3.);
(f) čuvati kopiju podataka radi zaštite od njihova gubitka;
(g) Ako je ispitivanje slijepo, zaštiti njegovu sljepoću, (npr. pri unosu i
obradi podataka).
5.5.4. Dođe li do promjene podataka za vrijeme njihove obrade, uvijek valja
ostaviti mogućnost usporedbe izvornih podataka i primjedbi s obrađenim podacima.
5.5.5. Naručitelj ispitivanja treba koristiti nedvosmislene identifikacijske
oznake ispitanika (vidi 1.58.) koje omogućuju povezivanje svih zabilježenih
podataka sa svakim pojedinim ispitanikom.
5.5.6. Naručitelj ispitivanja, odnosno vlasnik podataka, treba ču­vati sve svoje
osnovne dokumente koji se odnose na ispitivanje (vidi 8. Osnovni dokumenti za
provođenje kliničkog ispitivanja).
5.5.7. Te dokumente naručitelj ispitivanja treba čuvati u skladu s važećim
zakonskim propisima zemalja u kojima je lijek odobren za tržište i/ili u
zemljama u kojima namjerava dati zahtjev za njegovo odobrenje.
5.5.8. Ako naručitelj ispitivanja prekine klinički razvoj ispitivanoga proizvoda
(zbog neke ili svih indikacija, putova primjene ili oblika doziranja) dužan je
čuvati sve svoje osnovne dokumente najmanje 2 godine od službenoga prestanka
kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda odnosno toliko dugo koliko propisuju
va­že­ći zakonski propisi.
5.5.9. Ako naručitelj ispitivanja prekine klinički razvoj ispitivanoga
proizvoda, o tome treba obavijestiti sve ispitivače/ustanove te sva nadležna
tijela.
5.5.10. Odgovarajuća tijela također treba obavijestiti o svakom prijenosu
vlasništva nad podacima, u skladu s važećim zakonskim propisima.
5.5.11. Osnovne dokumente naručitelj ispitivanja treba čuvati najmanje 2 godine
nakon ishodovanja posljednjega odobrenja zahtjeva za stavljanje lijeka u promet
u zemljama ICH odnosno sve dok je u postupku zahtjev da se u tim zemljama lijek
pusti u promet, odnosno najmanje dvije godine nakon službenoga prestanka
kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda. Ovisno o važećim zakonskim propisima
ili potrebama naručitelja ispitivanja, ovi se dokumenti trebaju čuvati i duže.
5.5.12. Naručitelj ispitivanja treba u pisanom obliku obavijestiti
ispitivača/ustanovu o potrebi daljnjeg čuvanja podataka vezanih uz ispitivanje,
kao i o prestanku potrebe za njihovim čuvanjem.

*5.6. Izbor ispitivača*

5.6.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za izbor ispitivača/ustanove. Za
pravilnu provedbu ispitivanja za koji je izabran, svaki ispitivač treba biti
kvalificiran svojim obrazovanjem i iskustvom te treba raspolagati odgovarajućim
mogućnostima/sredstvima (vidi 4.1., 4.2.). Naručitelj ispitivanja je odgovoran
za uspostav­ljanje koordinacijskog povjerenstva i/ili izbor koordinatora koji su
potrebni za organizaciju multicentričnih ispitivanja.
5.6.2. Prije sklapanja sporazuma o provođenju ispitivanja s
ispiti­vačem/ustanovom, naručitelj ispitivanja ispitivaču/ustanovi mora
dostaviti Plan ispitivanja i ažurirane Upute za ispitivača te mu mora omogućiti
dovoljno vremena da prouči Plan ispitivanja i dobivenu dokumentaciju.
5.6.3. Ispitivač/ustanova treba se naručitelju ispitivanja obvezati da će:
(a) ispitivanje provoditi u skladu s dobrom kliničkom praksom, važećim zakonskim
propisima (vidi 4.1.3.) te Planom ispitivanja koji je odobrio naručitelj
ispitivanja i Povjerenstvo (vidi 4.5.1.);
(b) se pridržavati postupaka evidentiranja podataka i izvješ­ći­vanja;
(c) omogućiti motrenje, nadzor i inspekciju ispitivanja (vidi 4.1.4.) te
(d) čuvati sve osnovne dokumente koji se odnose na ispitivanje dok od
naručitelja ispitivanja ne dobije obavijest da više ne postoji potreba za
njihovim čuvanjem (vidi 4.9.4. i 5.5.12.).
U znak potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj ispitivanja potpisuju
Plan ispitivanja odnosno drugi ugovor.

*5.7. Podjela nadležnosti*

Prije početka ispitivanja, naručitelj ispitivanja treba definirati, utvrditi i
podijeliti sve obaveze i zadaće vezane uz ispitivanje.

*5.8. Naknade ispitanicima i ispitivačima*

5.8.1. Ako tako propisuju važeći zakonski propisi, naručitelj ispitivanja treba
ispitivača/ustanovu (zakonski i materijalno) osigurati od tužbi proizišlih iz
ispitivanja odnosno pružiti odštetu, izuzev kada se radi o tužbi za nesavjesnost
i/ili nehat.
5.8.2. Naručitelj ispitivanja u svojim odredbama i postupcima treba utvrditi
visinu troškova liječenja ispitanika u slučaju ozljede proizišle iz njegova
sudjelovanja u ispitivanju u skladu s važećim zakonskim propisima.
5.8.3. Postupak i način pružanja odštete ispitaniku treba biti u skladu s
važećim zakonskim propisima.

*5.9. Financiranje*

Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati sporazumom između
naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove.

*5.10. Obavješćivanje/slanje zahtjeva nadležnim tijelima*

Prije početka kliničkoga ispitivanja, naručitelj ispitivanja (odnosno naručitelj
ispitivanja i ispitivač, ako je tako propisano važećim zakonskim propisima)
treba odgovarajućim tijelima podnijeti na ocjenu, prihvaćanje i/ili odobrenje (u
skladu s važećim zakonskim propisima) potrebne zahtjeve za početak ispitivanja.
Svaka obavijest/zahtjev treba biti datirana i sadržavati dovoljno podataka za
identifikaciju Plana ispitivanja.

*5.11. Potvrda o ocjeni Povjerenstva*

5.11.1. Naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove treba dobiti:
(a) Naziv i adresu Povjerenstva zdravstvene ustanove ispitivača;
(b) Izjavu Povjerenstva da su njezin sastav i rad sukladni dobroj kliničkoj
praksi te važećim zakonima i propisima;
(c) Dokument s odobrenjem/pozitivnim mišljenjem Povjerenstva te, na naručiteljev
zahtjev, aktualni primjerak Plana ispitivanja, obrasca izjave o pristanku te
druge pisane obavijesti namijenjene ispitanicima, ovisno o postupcima njihova
regrutiranja, kao i dokumentaciju koja se odnosi na naknade ispitanicima i
ostale dokumente koje je zatražilo Povjerenstvo.
5.11.2. Ako Povjerenstvo svoje odobrenje/pozitivno mišljenje uvjetuje promjenama
u bilo kojem aspektu ispitivanja kao što su izmjene Plana ispitivanja, Obrasca
izjave o pristanku, ostalih pisanih obavijesti namijenjenih ispitanicima i/ili
ostalih postupaka, naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove mora dobiti
primjerak dokumenta s izmjenama i datum odobrenja/pozitivnoga mišljenja
Povjerenstva.
5.11.3. Naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove treba dobiti dokumentaciju
i datume ponovnih odobrenja/nadzora Povjerenstva, kao i povlačenja/stavljanja
izvan snage odobrenja/pozitivnoga mišljenja.

*5.12. Podaci o ispitivanome proizvodu*

5.12.1. Prilikom planiranja ispitivanja, naručitelj ispitivanja se treba
pobrinuti da ima na raspolaganju dovoljno podataka o sigurnosti i učinkovitosti
lijeka iz pretkliničkih i/ili kliničkih ispitivanja koji se odnose na izloženost
vezanu uz put primjene, doze, trajanje i odgovarajuću populaciju ispitanika.
5.12.2. Čim stekne uvid u nove podatke, naručitelj ispitivanja je dužan sukladno
ažurirati Upute za ispitivača.

*5.13. Proizvodnja, pakiranje i označavanje i kodiranje ispitivanoga proizvoda*

5.13.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je ispitivani proizvod
(uključujući po potrebi i usporedni aktivni lijek i placebo) obilježen sukladno
fazi njegova razvoja, da je proizveden u skladu sa svim važećim dobrim
proizvođačkim praksama, da je kodiran i označen na način kojim se, tamo gdje je
to potrebno, štiti slijepi postupak. K tome, označavanje treba biti u skladu s
važećim zakonskim propisima.
5.13.2. Naručitelj ispitivanja treba navesti odgovarajuće uvjete čuvanja lijeka
kao što su temperatura, zaštita od utjecaja svjetlosti, vrijeme čuvanja, zatim
po potrebi postupke rekonstitucije tekućina te pribor koji se koristi za
infuziju ispitivanoga proizvoda. Naručitelj ispitivanja o ovome treba
obavijestiti sve zainteresirane strane (tj. motritelje, ispitivače, ljekarnike,
voditelje skladišta).
5.13.3. Pakovanje ispitivanoga proizvoda treba biti takvo da spriječi njegovu
kontaminaciju i neprihvatljive promjene pri prijevozu i skladištenju.
5.13.4. U slijepim ispitivanjima, sustav označavanja ispitivanoga proizvoda
treba sadržavati i mehanizam koji omogućuje brzu identifikaciju lijeka u hitnim
slučajevima, ali koji ne dopušta da otkrivanje identiteta ostane neprimijećeno.
5.13.5. Dođe li u kliničkoj fazi razvoja do značajnih promjena u formulaciji
ispitivanoga proizvoda odnosno usporednoga lijeka, valja prije ispitivanja novih
formulacija nabaviti rezultate dodatnih ispitivanja (npr. stabilnosti, brzine
otapanja, bioraspoloživosti) koji su potrebni za ocjenu mogu li ove promjene
značajno promijeniti farmakokinetiku lijeka.

*5.14. Opskrba i rukovanje ispitivanim proizvodom*

5.14.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za opskrbu ispitivača/ustanove
ispitivanim proizvodom.
5.14.2. Naručitelj ispitivanja ne smije opskrbiti ispitivača/ustanovu
ispitivanim proizvodom dok ne ishoduje svu potrebnu dokumentaciju (npr.
odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva i nadlež­nih tijela).
5.14.3. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da opis postupaka obuhvati i
Upute za rukovanje i čuvanje ispitivanoga proizvoda i pripadajuću dokumentaciju
koje ispitivač/ustanova treba slijediti. Ove Upute trebaju obuhvatiti pravilan i
siguran primitak, rukovanje, čuvanje i izdavanje ispitivanoga proizvoda,
prikupljanje neuporabljenog ispitivanoga proizvoda od ispitanika i njegov povrat
naručitelju ispitivanja (odnosno drugi način uklanjanja neuporabljenoga
proizvoda sukladno važećim zakonskim propisima).
5.14.4. Naručitelj ispitivanja treba:
(a) pobrinuti se za pravodobnu dostavu ispitivanoga proizvoda ispitivaču;
(b) čuvati evidenciju o slanju, primitku, uklanjanju, povratu i uništenju
ispitivanoga proizvoda (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog
ispitivanja);
(c) održavati sustav povrata ispitivanoga proizvoda i evidentiranja njegova
povrata (npr. za povlačenje manjkavog proizvoda, vra­ćanja po svršetku
ispitivanja, povrata proizvoda kojemu je istekla valjanost);
(d) voditi sustav uklanjanja neuporabljenih ispitivanih proizvoda i
evidentiranja njihova uklanjanja.
5.14.5. Naručitelj ispitivanja treba:
(a) poduzeti potrebne mjere osiguranja stabilnosti ispitivanoga proizvoda za
vrijeme primjene;
(b) imati na raspolaganju dovoljne količine ispitivanoga proizvoda radi potvrde
njegovih specifikacija odnosno voditi evidenciju analiza serije i svojstava
proizvoda. U mjeri koju dozvoljava stabilnost lijeka, uzorke valja čuvati ili do
svršetka analize rezultata ispitivanja ili do roka propisanog važećim zakonskim
propisima, koji god od ta dva termina dolazi kasnije.

*5.15. Pristup dokumentaciji*

5.15.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je u Planu ispitivanja ili
drugom pisanom sporazumu jasno rečeno da ispitivač/ustanova moraju omogućiti
izravan pristup izvornim podacima/dokumentima radi motrenja, nadzora, ocjene
Povjerenstva i inspekcije od strane nadležnih tijela.
5.15.2. Naručitelj ispitivanja treba provjeriti je li svaki ispitanik dao svoj
pisani pristanak da se njegovim izvornim zdravstvenim podacima može izravno
pristupiti radi motrenja, nadzora, ocjene Povjerenstva i inspekcije od strane
nadležnih tijela.

*5.16. Podaci o sigurnosti proizvoda*

5.16.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za ocjenu sigurnosti ispitivanoga
proizvoda.
5.16.2. Naručitelj ispitivanja treba bez odgađanja obavijestiti sve
ispitivače/ustanove i nadležna tijela o saznanjima koja mogu nepovoljno utjecati
na sigurnost ispitanika, utjecati na provedbu ispitivanja ili povlačenje
odobrenja/pozitivnog mišljenja Povjerenstva.

*5.17. Izvješćivanje o nuspojavama lijeka*

5.17.1. Naručitelj ispitivanja treba hitno izvijestiti sve ispitivače/ustanove,
Povjerenstva (gdje je to potrebno) i nadležna tijela o svim ozbiljnim i
neočekivanim nuspojavama lijeka.
5.17.2. Ovi hitni izvještaji trebaju biti u skladu s važećim zakonskim propisima
i ICH-ovim Smjernicama za upravljanje podacima o kliničkoj sigurnosti:
Definicije i norme za hitno izvješćivanje.
5.17.3. Naručitelj ispitivanja nadležnim tijelima treba dostaviti sve nove
podatke o sigurnosti i povremene izvještaje u skladu s važećim zakonskim
propisima zahtjevima.

*5.18. Motrenje*

5.18.1. *Svrha*
Svrha motrenja nad ispitivanjem je provjeriti da:
(a) su prava i dobrobit ispitanika zaštićeni;
(b) da su podaci u izvještajima točni, potpuni i da se mogu
potvrditi/verificirati s pomoću izvornih dokumenata;
(c) da se ispitivanje provodi u skladu s aktualnim odobrenim Planom ispitivanja
i njegovim eventualnim izmjenama i dodacima, s dobrom kliničkom praksom te s
važećim zakonskim propisima.
5.18.2. *Izbor i kvalifikacije motritelja*
(a) Motritelje postavlja naručitelj ispitivanja.
(b) Motritelji moraju imati odgovarajuće obrazovanje te znanstveno i/ili
kliničko znanje potrebno za pravilan motrenja nad ispitivanjem. Treba postojati
evidencija o motriteljevim kvalifikacijama.
(c) Motritelj treba biti potpuno upoznat s ispitivanim proizvodom, Planom
ispitivanja, obrascem izjave o pristanku, drugim pismenim obavijestima
namijenjenim ispitanicima, naručiteljevim standardnim operativnim postupcima te
važećim zakonskim propisima.
5.18.3. *Obujam i narav motrenja*
Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti za odgovarajuće motrenje nad
ispitivanjem. Naručitelj ispitivanja treba odrediti odgovara­jući obujam i narav
motrenja. Određivanje obujma i naravi motrenja treba se temeljiti na okosnicama
kao što su cilj, svrha, plan, složenost, sljepoća, veličina i parametri
ispitivanja. Motrenje na licu mjesta u načelu je potrebno prije, za vrijeme i
nakon ispitivanja. Međutim, u izuzetnim okolnostima naručitelj može utvrditi da
centralizirano motrenje vezano uz postupke kao što su stručno obrazovanje
ispitivača i stručni sastanci te podrobne pismene Upute mogu osigurati
odgovarajuću provedbu ispitivanja u skladu s dobrom kliničkom praksom.
Statistički kontrolirano uzimanje uzoraka može se pokazati prihvatljivom metodom
izbora podataka za provjeru.
5.18.4. *Nadležnosti motritelja*
Sukladno zahtjevima naručitelja ispitivanja, motritelji se trebaju pobrinuti da
se ispitivanje uredno provodi i evidentira, provodeći sljedeće djelatnosti
vezane uz ispitivanje ili mjesto provođenja ispitivanja:
(a) služeći kao glavni komunikacijski kanal između naručitelja i ispitivača;
(b) provjeravajući ima li ispitivač odgovarajuće kvalifikacije i
mogućnosti/sredstva (vidi 4.1., 4.2., 5.6.) za cijelog trajanja ispitivanja te
odgovaraju li prostorije, laboratoriji, oprema i osoblje zahtjevima za sigurnu i
pravilnu provedbu ispitivanja za cijelog trajanja ispitivanja;
(c) provjeravajući sljedeće vezano uz ispitivani proizvod:
(i) da su vrijeme i uvjeti skladištenja prihvatljivi te da su zalihe dovoljne za
cijelo trajanje ispitivanja;
(ii) da se ispitivani proizvod daje isključivo ispitanicima koji ga smiju
primati i to u dozama navedenim u Planu ispitivanja;
(iii) da su ispitanici dobili odgovarajuće upute za pravilnu primjenu,
rukovanje, čuvanje i vraćanje ispitivanoga proizvoda;
(iv) da postoji odgovarajuće motrenje i evidencija o primitku, korištenju i
povratu ispitivanoga proizvoda na mjestu ispitivanja;
(v) da je uklanjanje neuporabljenih ispitivanih proizvoda na mjestu provedbe
ispitivanja sukladno važećim zakonskim propisima i zahtjevima naručitelja
ispitivanja;
(d) provjeravajući pridržava li se ispitivač odobrenog Plana ispitivanja i svih
odobrenih izmjena i dodataka;
(e) pojedinačno provjeravajući je li izjava o pristanku dobivena prije nego li
je ispitanik uključen u ispitivanje;
(f) brinući se da ispitivač dobije aktualne Upute za ispitivača, svu
dokumentaciju i bude uredno opskrbljen kako bi uredno provodio ispitivanje i
pridržavao se važećih zakonskih propisa;
(g) brinući se da ispitivač i njegovo osoblje budu dobro obaviješteni o
ispitivanju;
(h) provjeravajući ispunjava li ispitivač i njegovo osoblje utvrđene zadaće
vezane uz ispitivanje u skladu s Planom ispitivanja i drugim pismenim sporazumom
između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove te da nije svoje zadaće
prenio na neovlaštene osobe;
(i) provjeravajući je li ispitivač u ispitivanju uključio samo one ispitanike
koji zadovoljavaju kriterije za sudjelovanje;
(j) izvještavajući o broju obuhvaćenih ispitanika;
(k) provjeravajući jesu li izvorni dokumenti i druga dokumentacija o ispitivanju
točni, potpuni, i ažurni;
(l) provjeravajući dostavlja li ispitivač sve potrebne izvještaje, obavijesti i
zahtjeve te jesu li oni točni, potpuni i razumljivi; dostavljaju li se
pravodobno te je li u njima naznačen datum i naziv/broj Plana kliničkog
ispitivanja;
(m) provjeravajući točnost i potpunost test lista, uspoređujući ih s izvornim
dokumentima i drugom dokumentacijom o ispitivanju. Motritelj posebno mora
provjeriti:
(i) Jesu li podaci u test listama koje zahtijeva Plan ispitivanja točni te
odgovaraju li u potpunosti podacima iz izvornih dokumenata;
(ii) Jesu li sve promjene u dozama/liječenju dovoljno dokumentirane za svakog
pojedinog ispitanika;
(iii) evidentiraju li se u test listama štetni događaji, istodobne primjene
lijekova te novonastale bolesti u skladu s Planom ispitivanja;
(iv) evidentiraju li se uredno u test liste izostanci posjeta, neizvršene
pretrage i pregledi;
(v) evidentiraju li se u test listama povlačenje ili izlazak ispitanika iz
ispitivanja i razlozi za to;
(n) obavješćujući ispitivača o eventualnim greškama, propustima ili nečitkosti
podataka u test listama;
Motritelj se treba pobrinuti za unos ispravaka i dopuna odnosno brisanje
podataka te ovjeru ovih promjena njihovim datiranjem uz objašnjenje razloga
promjene (gdje je to potrebno) i inicijalima ispitivača ili njegova osoblja koje
je ovlašteno parafirati promjene u test listama u ispitivačevo ime. Ovo
ovlaštenje treba biti evidentirano u dokumentaciji;
(o) utvrđujući je li izvješćivanje o svim štetnim događajima bilo uredno i u
skladu sa zahtjevima dobre kliničke prakse, Planom ispitivanja, Povjerenstva,
naručitelja ispitivanja i važećih zakonskih propisa;
(p) utvrđujući vodi li ispitivač osnovnu dokumentaciju (vidi 8. Osnovni
dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja);
(q) obavješćujući ispitivača o odstupanjima od Plana ispitivanja, standardnih
operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa te
poduzimajući odgovarajuće mjere da se uočena odstupanja ne ponove.
5.18.5. *Postupci motrenja*
Postupci motrenja moraju slijediti utvrđene standardne operativne postupke i one
postupke koje je naručitelj utvrdio za motrenje određenoga ispitivanja.
5.18.6. *Izvještaj o motrenju*
(a) Motritelj nakon svakog posjeta mjestu provođenja ispitivanja odnosno nakon
svakog primitka obavijesti vezane uz ispitivanje treba naručitelju podnijeti
izvještaj.
(b) Izvještaji trebaju sadržavati datum, mjesto, ime motritelja i ime ispitivača
odnosno druge osobe s kojom je motritelj komunicirao.
(c) Izvještaji trebaju sadržavati sažeti prikaz motrenja i motriteljevu izjavu o
važnim nalazima/saznanjima, odstupanjima i nedostacima, zaključcima i mjerama
koje su poduzete ili ih treba poduzeti i/ili o preporučenim mjerama za
pridržavanje zahtjeva.
(d) Predstavnik naručitelja ispitivanja treba evidentirati naručiteljevu ocjenu
izvještaja o motrenju i daljnje djelatnosti proizišle iz izvještaja.

*5.19. Nadzor*

Pri provođenju nadzora koji je dio osiguranja kakvoće, naručitelj treba uzeti u
obzir sljedeće:
5.19.1. *Svrhu nadzora*
Svrha naručiteljeva postupka nadzora, koji je neovisan i odvojen od rutinskoga
motrenja odnosno kontrole kakvoće, jest ocjena provedbe ispitivanja i njegova
pridržavanja Plana ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre
kliničke prakse i važećih zakonskih propisa.
5.19.2. *Izbor i kvalifikacije osoba koje vrše nadzor*
(a) Za provedbu nadzora naručitelj postavlja osobe koje nisu ovisne o kliničkome
ispitivanju.
(b) Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da su osobe za pravilnu provedbu
nadzora kvalificirane svojim obrazovanjem i iskustvom. Treba postojati
evidencija o kvalifikacijama osobe koja vrši nadzor.
5.19.3. *Postupak nadzora*
(a) Naručitelj se treba pobrinuti da se nadzor kliničkih ispitivanja provodi u
skladu s naručiteljevim pisanim odredbama o tome što valja nadzirati, kako
provoditi nadzor, koliko često te kakvoga oblika i sadržaja trebaju biti
izvještaji o nadzoru.
(b) Naručiteljev Plan i postupci nadzora ispitivanja trebaju uzeti u obzir
važnost ispitivanja za rješavanje zahtjeva predanog nadležnim tijelima, broj
ispitanika u ispitivanju, vrstu i složenost ispitivanja, razinu rizika za
ispitanike te sve uočene probleme.
(c) Primjedbe i nalazi osobe koja vrši nadzor trebaju biti dokumentirani.
(d) Radi očuvanja neovisnosti i vrijednosti nadzora, uvid nadležnih tijela u
izvještaj o nadzoru ne treba biti dio redovnog postupka. Nadležna tijela mogu
zatražiti pristup izvještaju o nadzoru u pojedinačnim slučajevima kada postoje
pokazatelji ozbiljnog odstupanja od dobre kliničke prakse odnosno tijekom
sudskog postupka.
(e) Tamo gdje to zahtijeva važeći zakon ili propis, naručitelj je dužan
dostaviti potvrdu o nadzoru.

*5.20. Nepridržavanje*

5.20.1. U slučaju nepridržavanja Plana ispitivanja, standardnih operativnih
postupaka, dobre kliničke prakse i/ili važećih zakonskih propisa od strane
ispitivača/ustanove odnosno naručiteljeva osoblja, naručitelj mora odmah
reagirati da osigura sukladnost.
5.20.2. Ako se u postupku motrenja i/ili nadzora utvrdi ozbiljno i/ili redovito
nepridržavanje od strane ispitivača/ustanove, naruči­telj treba okončati njegovo
sudjelovanje u ispitivanju. Dođe li do prestanka sudjelovanja
ispitivača/ustanove zbog nepridržavanja, naručitelj o tome odmah mora
obavijestiti nadležna tijela.

*5.21. Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja*

Dođe li do prijevremenoga prestanka odnosno prekida ispitivanja, naručitelj o
tome odmah treba obavijestiti ispitivača/ustanovu i nadležna tijela te navesti
razloge za njegov prestanak odnosno prekid. Također valja odmah obavijestiti
Povjerenstvo i navesti razloge za prestanak odnosno prekid ispitivanja od strane
naručitelja ili ispitivača/ustanove, sukladno važećim zakonskim propisima.

*5.22. Izvještavanje o kliničkome ispitivanju/studiji*

Bez obzira je li ispitivanje priveden kraju ili prijevremeno okon­čan,
naručitelj se treba pobrinuti da se izvještaji o kliničkome ispitivanju
pripremaju i dostavljaju nadležnim tijelima u skladu s važećim zakonskim
propisima. Naručitelj se također treba pobrinuti da izvještaji o kliničkome
ispitivanju koji su sastavni dio zahtjeva za stavljanje lijeka u promet
zadovolje ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome
ispitivanju. (NAPOMENA: ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja
o kliničkome ispitivanju u nekim slučajevima dopuštaju skraćene izvještaje o
tijeku kliničkoga ispitivanja).

*5.23. Multicentrična ispitivanja*

Kada se radi o multicentričnim ispitivanjima, naručitelj se treba pobrinuti da:
5.23.1. svi ispitivači provode ispitivanje strogo se pridržavajući Plana
ispitivanja kojeg je odobrio naručitelj, Povjerenstvo i, gdje je tako propisano,
nadležna tijela.
5.23.2. su test liste napravljene tako da sadržavaju potrebne podatke iz svih
mjesta na kojima se provodi multicentrično ispitivanje. Također su ispitivačima
koji skupljaju dodatne podatke dostavljene dopunske test liste kojima je namjena
bilježenje dodatnih podataka.
5.23.3. su prije početka ispitivanja dokumentirane nadležnosti koordinatora i
ispitivača.
5.23.4. su svi ispitivači dobili Upute o pridržavanju Plana klinič­kog
ispitivanja, o pridržavanju jedinstvenih normi za ocjenu kli­nič­kih i
laboratorijskih rezultata te o popunjavanju test lista.
5.23.5. je pojednostavljena komunikacija između ispitivača.

6. PLAN KLINIČKOGA ISPITIVANJA I NJEGOVE IZMJENE I DODACI

Plan kliničkog ispitivanja obično obuhvaća niže navedene sadržaje. Ipak, on na
posebnim stranicama može sadržavati i podatke vezane uz mjesto ispitivanja,
odnosno može se pozivati na poseban sporazum, a neki od niže navedenih podataka
mogu se nalaziti u drugim dokumentima na koje se Plan ispitivanja poziva, kao
što su Upute za ispitivača.

*6.1. Opći podaci*

6.1.1. Naziv, broj i datum Plana ispitivanja. Izmjene i dodaci Plana ispitivanja
također trebaju imati broj i datum.
6.1.2. Naziv i adresa naručitelja ispitivanja i motritelja (ako su drugačiji od
naručiteljevih).
6.1.3. Ime i titulu osobe ovlaštene da u ime naručitelja potpiše Plan
ispitivanja i njegove izmjene i dodatke.
6.1.4. Ime, titulu, adresu i telefonski broj naručiteljeva stručnog savjetnika
(liječnika ili zubnog liječnika) za ispitivanje.
6.1.5. Ime i titulu ispitivača koji je odgovoran za provedbu ispitivanja te
adresu i telefonski broj mjesta ispitivanja.
6.1.6. Ime, titulu, adresu i telefonski broj kvalificiranoga liječnika (ili
zubnog liječnika) koji je odgovoran za sve zdravstvene odluke vezane uz
ispitivanje (ako se radi o osobi koja nije ispitivač).
6.1.7. Naziv i adresu kliničkoga laboratorija i ostalih zdravstvenih/tehničkih
odjela i/ili ustanova koji sudjeluju u ispitivanju.

*6.2. Osnovni podaci*

6.2.1. Naziv i opis ispitivanoga proizvoda.
6.2.2. Sažetak klinički važnih rezultata dobivenih iz pretkliničkih istraživanja
te relevantnih kliničkih ispitivanja.
6.2.3. Sažetak poznatih mogućih rizika i pogodnosti za ispitanike.
6.2.4. Opis i obrazloženje određenog puta primjene lijeka, njegova režima
doziranja i trajanja liječenja.
6.2.5. Izjava da će se ispitivanje provoditi u skladu s Planom kliničkog
ispitivanja, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.
6.2.6. Opis populacije ispitanika.
6.2.7. Literaturne reference i datume važne za ispitivanje koji pružaju osnovne
podatke o ispitivanju.

*6.3. Cilj(evi) i svrha ispitivanja*

Podroban opis ciljeva i svrhe ispitivanja.

*6.4. Plan ispitivanja*

O Planu ispitivanja značajno ovisi znanstvena vrijednost ispitivanja i
pouzdanost podataka dobivenih u ispitivanju. Opis Plana ispitivanja treba
sadržavati:
6.4.1. posebnu definiciju primarnih i sekundarnih parametara ispitivanja.
6.4.2. Opis vrste/izgleda ispitivanja (npr. dvostruko-slijepi, usporedni, s
placebo kontrolnom skupinom) te dijagram Plana ispitivanja, postupaka i faza.
6.4.3. Opis mjera poduzetih za postizanje što veće objektivnosti, uključujući:
(a) slučajni odabir;
(b) slijepu tehniku.
6.4.4. Opis liječenja u ispitivanju s dozama ispitivanoga lijeka i režimima
doza. To uključuje i opis oblika, pakiranja i označa­va­nja ispitivanoga lijeka.
6.4.5. Očekivano trajanje sudjelovanja ispitanika u ispitivanju i opis slijeda i
trajanja svih dijelova ispitivanja, uključujući praće­nje (gdje je ono
potrebno).
6.4.6. Opis kriterija za prestanak ili prekid dijela/cijelog ispitivanja odnosno
za isključenje pojedinih ispitanika iz ispitivanja.
6.4.7. Postupke za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda, placeba i
poredbenih lijekova.
6.4.8. Opis čuvanja šifri za slučajni odabir i postupaka za njihovo
dešifriranje.
6.4.9. Opis svih podataka koje valja izravno unijeti u Test listu ispitanika
(tj. onih koji se prethodno ne zapisuju u elektronički ili pismeni dokument) i
podataka koji se smatraju izvornima.

*6.5. Izbor ispitanika i njihovo povlačenje iz ispitivanja*

6.5.1. Kriteriji uključivanja ispitanika u ispitivanje.
6.5.2. Kriteriji isključivanja ispitanika iz ispitivanja.
6.5.3. Kriteriji za povlačenje ispitanika iz ispitivanja (tj. prekid liječenja
ispitivanim proizvodom) i postupci kojima se određuje sljedeće:
(a) Kada se i kako ispitanici mogu povući iz ispitivanja/liječenja ispitivanim
proizvodom;
(b) Vrstu podataka i raspored njihova prikupljanja od ispitanika koji se povuku;
(c) Zamjenjuju li se ovi ispitanici drugima i kako;
(d) Praćenje ispitanika koji se povuku iz ispitivanja/liječenja ispitivanim
proizvodom.

*6.6. Liječenje ispitanika*

6.6.1. Planirano liječenje, uključujući imena svih proizvoda, njihove doze i
rasporede doziranja, put/način primjene i razdoblja primjene, uključujući
razdoblje praćenja ispitanika iz svake skupine koja je primala ispitivani
proizvod.
6.6.2. Opis lijekova/liječenja koji jesu (uključujući lijekove za hitne
slučajeve) odnosno nisu dopušteni prije i/ili za vrijeme ispitivanja.
6.6.3. Postupke motrenja kojima je cilj utvrditi pridržava li se ispitanik
propisanoga liječenja.

*6.7. Ocjena učinkovitosti*

6.7.1. Popis parametara učinkovitosti lijeka.
6.7.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i analize parametara
učinkovitosti.

*6.8. Ocjena sigurnosti*

6.8.1. Popis parametara sigurnosti lijeka.
6.8.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i analize parametara
sigurnosti.
6.8.3. Postupci evidentiranja štetnih događaja i novonastalih bolesti te
izvješćivanja o njima.
6.8.4. Oblik i trajanje praćenja ispitanika nakon štetnog događaja.

*6.9. Statistička obrada*

6.9.1. Opis statističkih metoda, uključujući raspored eventualnih privremenih
analiza za samoga trajanja ispitivanja.
6.9.2. Broj planiranih ispitanika. U multicentričnim ispitivanjima valja navesti
planirani broj ispitanika za svako mjesto provođenja ispitivanja. Razlog za
izbor određenog uzorka (broja ispitanika), uključujući i razmatranja
(kalkulacije) značajnosti ispitivanja i njegovu kliničku opravdanost.
6.9.3. Razina značajnosti koja će se koristiti u statističkoj obradi.
6.9.4. Kriteriji za okončanje ispitivanja.
6.9.5. Postupci za evidenciju podataka koji nedostaju, koji nisu rabljeni i koji
su lažni.
6.9.6. Postupci za izvještavanje o odstupanjima od izvornoga statističkoga plana
(sva odstupanja od izvornoga statističkoga plana valja opisati i opravdati u
Planu ispitivanja i/ili konačnom izvještaju).
6.9.7. Izbor ispitanika za analizu (npr. svi ispitanici izabrani metodom
slučajnog odabira, svi ispitanici koji su dobili lijek, svi ispitanici koji
zadovoljavaju kriterije za sudjelovanje u ispitivanju, ispitanici koji iskazuju
mjerljiv odgovor na liječenje).

*6.10. Izravan pristup izvornim podacima/dokumentima*

Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da Plan ispitivanja ili drugi pismeni
sporazum jasno kaže da će ispitivač/ustanova dopustiti motrenje i nadzor
ispitivanja, ocjenu Povjerenstva i inspekcije nadležnih tijela, tako što će
omogućiti pristup izvornim podacima/dokumentima.

*6.11. Postupci za osiguranje i kontrolu kakvoće

6.12. Etička pitanja*

Opis etičkih razmatranja vezanih uz ispitivanje.

*6.13. Rukovanje podacima i vođenje evidencije

6.14. Financiranje i osiguranje*

Financiranje i osiguranje, ako nije uređeno posebnim sporazumom.

*6.15. Politika objavljivanja*

Politika objavljivanja rezultata ispitivanja, ako nije uređeno posebnim
sporazumom.

*6.16. Dodaci Planu kliničkog ispitivanja*

(NAPOMENA: Budući da su Plan ispitivanja i izvještaj o klinič­kome
ispitivanju/studiji vrlo bliski, dodatne se informacije o tome mogu naći u
ICH-ovim Smjernicama za oblikovanje i sadržaj izvještaja o kliničkome
ispitivanju.)

7. UPUTE ZA ISPITIVAČA

*7.1. Uvod*

Upute za ispitivača zbir su kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanome
proizvodu koji su važni za njegovo ispitivanje u ljudi. Svrha je ovih Uputa
pružiti ispitivačima i drugim osobama koje sudjeluju u ispitivanju informacije
koje olakšavaju razumijevanje i pospješuju pridržavanje mnogih važnih stavki
Plana kliničkog ispitivanja kao što su doze, učestalost i način primjene te
postupci motrenja sigurnosti lijeka. Upute također pružaju uvid u kliničke
postupke s ispitanikom za trajanja kliničkoga ispitivanja. Izbjegavajući
promidžbu proizvoda, podatke valja prikazati na kratak, jednostavan, objektivan
i uravnotežen način koji kliničaru ili ispitivaču omogućuje puno razumijevanje i
samostalno donošenje objektivne procjene rizika i pogodnosti predloženoga
ispitivanja. Stoga je u načelu potrebno da u sastavljanju Uputa za ispitivače
sudjeluje kvalificirano zdravstveno osoblje, ali ih odobriti može samo struka
koja je navela podatke u Uputama.
Ove Smjernice navode tek minimum informacija koje trebaju biti sadržane u
Uputama za ispitivače te predlažu izgled Uputa. Očekuje se da će vrsta i raspon
dostupnih informacija ovisiti o fazi razvoja ispitivanoga proizvoda. Ako je
ispitivani proizvod već na tržištu, a njegova farmakološka svojstva širom
poznata liječničkoj praksi, Upute za ispitivača vjerojatno ne trebaju biti
opsežne. Gdje to dopuštaju nadležna tijela, odgovarajuća zamjena za Upute mogu
biti osnovni podaci o proizvodu, upute u pakovanju odnosno oznake na pakiranju,
pod uvjetom da obuhvaćaju opsežne i podrobne podatke o svim aspektima
ispitivanoga proizvoda koji mogu biti važni za ispitivača. Ako se tržišni
proizvod ispituje za novu primjenu (npr. novu indikaciju), valja pripremiti
Upute koje se posebno odnose na tu novu primjenu. Upute valja ponovno razmotriti
najmanje jednom godišnje te po potrebi promijeniti u skladu sa naručiteljevim
pismenim postupcima. Mogu biti potrebne i češće promjene, ovisno o fazi razvoja
i novim važnim saznanjima. Nova saznanja međutim mogu biti toliko važna da –
držeći se dobre kliničke prakse – o tome valja obavijestiti ispitivače,
Povjerenstvo i/ili nadležna tijela prije njihova uključivanja u Upute.
Za ažurnost Uputa za ispitivače načelno je odgovoran naručitelj, a ispitivači su
odgovorni za dostavljanje ažuriranih Uputa povjerenstvu. U slučaju da
ispitivanje naručuje ispitivač, naručitelj-ispitivač treba utvrditi je li moguće
Upute dobiti od proizvođača. Ako ispitivani proizvod dobavlja naručitelj –
ispitivač, tada je on dužan osoblju koje sudjeluje u dostaviti potrebne podatke.
U slučajevima gdje nije moguće izraditi službene Upute, naručitelj –ispitivač
treba u zamjenu proširiti osnovne podatke u Planu ispitivanja koji sadržavaju
minimum aktualnih podataka opisanih u ovim Smjernicama.

*7.2. Opća pitanja*

Upute trebaju sadržavati:
*7.2.1. Naslovnicu*Na naslovnici se treba vidjeti naziv naručitelja, identifikacija svakog
ispitivanoga proizvoda (tj. broj istraživanja, kemijsko ili odobreno generičko
ime te, ako tako želi naručitelj, zaštićeno ime tamo gdje je to zakonom
dozvoljeno) te datum izdanja. Također se preporučuje da naslovnica sadržava i
broj izdanja i poziv na prethodni broj i datum izdanja. Dodatak 1 donosi primjer
naslovnice.
*7.2.2. Izjavu o povjerljivosti podataka*Naručitelj ispitivanja može unijeti uputu kojom se od ispitivača traži da Upute
smatra povjerljivim dokumentom koji može dati na uvid i korištenje isključivo
svome osoblju i Povjerenstvu.

*7.3. Sadržaj Uputa za ispitivača*

Upute trebaju sadržavati sljedeće odjeljke popraćene literaturnim referencama
gdje je to prikladno:
*7.3.1. Sadržaj*Primjer sadržaja nalazi se u Dodatku 2.
*7.3.2. Sažetak*Valja dati kratki sažetak (po mogućnosti ne dulji od dvije stranice) u kojemu su
navedeni najvažniji dostupni podaci o fizičkim, kemijskim, farmaceutskim,
farmakološkim, toksičnim, farmako­ki­ne­tičkim, metaboličkim i kliničkim
svojstvima ispitivanoga proizvoda za određenu fazu njegova kliničkoga razvoja.
*7.3.3. Uvod*Valja ukratko navesti kemijski naziv ispitivanoga proizvoda (te generičko i
zaštićeno ime, gdje je to dopušteno), sve aktivne sastojke, farmakološku skupinu
kojoj pripada te očekivane indikacije za profilaksu, liječenje i dijagnozu.
Konačno, u uvodu valja definirati opći pristup ocjeni ispitivanoga proizvoda.
*7.3.4. Fizička, kemijska i farmaceutska svojstva i formulacija proizvoda*Treba opisati tvari od kojih se sastoji ispitivani proizvod (uklju­čujući
kemijske i/ili strukturne formule) te kratki pregled glavnih fizičkih, kemijskih
i farmaceutskih svojstava.
Kako bi se mogle poduzeti odgovarajuće mjere zaštite tijekom ispitivanja,
potrebno je navesti formulacije, uključujući pomoćne tvari i obrazložiti njihovu
primjenu tamo gdje je to klinički značajno. Također valja navesti upute za
čuvanje i rukovanje.
Svakako valja navesti svaku strukturnu sličnost s ostalim poznatim spojevima.
*7.3.5. Pretklinička istraživanja*Uvod:
Rezultate važnih pretkliničkih istraživanja farmakologije, toksikologije,
farmakokinetike i metabolizma ispitivanoga proizvoda valja navesti u sažetom
obliku. Sažetak treba sadržavati metodologiju, rezultate i raspravu o važnosti
rezultata za ispitane povoljne odnosno eventualne nepovoljne učinke u ljudi.
Podaci mogu obuhvaćati sljedeće:
• Vrstu eksperimentalnih životinja;
• Broj i spol životinja u svakoj skupini;
• Jedinične doze (npr. miligram/kilogram (mg/kg));
• Razmak između doziranja;
• Put primjene;
• Trajanje doziranja;
• Podatke o sistemskoj raspodjeli;
• Trajanje praćenja nakon prestanka izloženosti;
• Rezultate, uključujući sljedeće aspekte:
– Narav i učestalost farmakoloških i toksičnih učinaka;
– Ozbiljnost i intenzitet farmakoloških i toksičnih učinaka;
– Vrijeme njihova početka;
– Reverzibilnost učinaka;
– Trajanje učinaka;
– Ovisnost učinaka o dozi.
Gdje je god moguće valja koristiti tablice radi jasnijeg prikaza podataka.
U niže navedenim odjeljcima Uputa valja raspraviti najvažnije rezultate
pretkliničkih istraživanja, uključujući zamijećenu ovisnost učinaka o dozi,
važnost za primjenu u ljudi te ostale aspekte koje valja ispitati u ljudi. Tamo
gdje je to moguće, valja usporediti rezultate djelotvornih netoksičnih doza
primijenjenih u istoj vrsti životinja (npr. valja raspraviti terapijski indeks).
Valja razmotriti važnost ovih podataka za odgovarajuću primjenu u ljudi. Gdjegod
je to moguće, usporedbe valja zasnivati na razinama u krvi/tkivu, a ne na mg/kg.
(a) Pretklinička farmakologija
Valja dati sažetak farmakoloških aspekata ispitivanoga proizvoda te značajnih
metabolita zamijećenih u eksperimentalnih životinja, gdje je to moguće. Ovakav
bi sažetak trebao obuhvaćati istraži­vanja u kojima je ocijenjeno moguće
terapijsko djelovanje lijeka (npr. modeli djelotvornosti, vezanje na receptore i
specificitet) i njegova sigurnost (npr. posebna istraživanja ostalih
farmako­loš­kih djelovanja osim terapijskih).
(b) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanoga proizvoda u ži­vo­tinja
Valja dati sažetak farmakokinetike i biotransformacije (metabolizma) i
eliminacije ispitivanoga proizvoda u svih životinja na kojima je provedeno
pretkliničko istraživanje. U raspravi rezultata valja se osvrnuti na apsorpciju
te lokalnu i sistemsku bioraspoloživost ispitivanoga proizvoda i njegovih
metabolita, kao i njihovu povezanost s farmakološkim i toksikološkim nalazima u
životinjskih vrsta.
(c) Toksikologija
Tamo gdje je to prikladno, sažeti opis zamijećenih toksičnih učinaka u
različitih vrsta životinja valja slijediti ovu strukturu:
– Jednokratna doza;
– Ponavljana doza;
– Kancerogenost;
– Posebna istraživanja (npr. iritacija i senzibilizacija);
– Reprodukcijska toksičnost;
– Genotoksičnost (mutagenost).
*7.3.6. Učinci u ljudi*Uvod:
Valja temeljito raspraviti poznate učinke ispitivanoga proizvoda u ljudi,
uključujući podatke o njegovoj farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici,
ovisnosti o dozi, sigurnosti, učinkovitosti (djelotvornosti) i drugim
farmakološkim djelovanjima. Tamo gdje je to moguće valja dati sažetak svih
dovršenih kliničkih ispitivanja. Također valja navesti podatke koji se odnose na
primjenu ispitivanoga proizvoda izvan kliničkih ispitivanja, kao što su iskustva
nakon stavljanja lijeka u promet.
(a) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanoga proizvoda u ljudi
– valja sažeto prikazati farmakokinetiku ispitivanoga proizvoda, uključujući
sljedeće dostupne podatke:
– farmakokinetiku (uključujući metabolizam i apsorpciju, vezanje bjelančevina u
plazmi, raspodjelu i eliminaciju;
– bioraspoloživost ispitivanoga proizvoda (apsolutnu i relativnu gdje je to
moguće) koristeći referentni pripravak;
– Populacijske podskupine (npr. prema spolu, dobi i oštećenoj funkciji organa);
– Interakcije (npr. interakcije lijekova te utjecaj hrane);
– Ostale farmakokinetičke podatke (npr. rezultate populacijskih ispitivanja
provedenih u okviru kliničkih ispitivanja).
(b) Sigurnost i učinkovitost
Valja dati sažetak podataka o sigurnosti, farmakodinamici, učin­kovitosti
(djelotvornosti) i ovisnosti o dozi ispitivanoga proizvoda (uključujući njegove
metabolite) iz ranijih ispitivanja u ljudi (zdravih volontera i/ili bolesnika).
Valja raspraviti značenje ovih podataka. Tamo gdje je dovršeno više kliničkih
ispitivanja, pregledni sažeci dobivenih rezultata o sigurnosti i učinkovitosti
prema indikacijama u podskupinama mogu dati jasan prikaz podataka. Korisno bi
bilo objediniti u tablice sve nuspojave lijeka (za sve ispitivane indikacije)
zamijećene u svim kliničkim ispitivanjima. Valja raspraviti značajne razlike u
nuspojavama prema indikacijama i podskupinama ispitanika.
Upute za ispitivača trebaju opisati očekivane rizike i nuspojave lijeka na
temelju ranijih iskustava s ispitivanim proizvodom i srodnim lijekovima. Također
valja navesti mjere opreza i posebnoga motrenja kao sastavnog dijela primjene
ispitivanoga proizvoda.
(c) Iskustva nakon stavljanja ispitivanoga proizvoda u promet
U Uputama valja navesti zemlje u kojima je ispitivani proizvod odobren ili
stavljen u promet. Valja dati sažetak svih važnih podataka proizišlih iz njegove
tržišne primjene (npr. formulacije, doze, putovi primjene, nuspojave). U Uputama
također valja navesti zemlje u kojima ispitivani proizvod nije dobio odobrenje
za stavljanje u promet ili je povučen s tržišta odnosno poništena mu je
registracija.
7.3.7. Sažetak rezultata i smjernice za ispitivača
Ovaj odjeljak treba sadržavati jednu sveobuhvatnu raspravu pretkliničkih i
kliničkih podataka i dati sažetak različitih aspekata ispitivanoga proizvoda na
temelju podataka iz različitih izvora. Time se ispitivaču daje opsežno tumačenje
dostupnih podataka i ocjena njihova značenja za buduća klinička ispitivanja.
Gdje je to prikladno, valja raspraviti objavljene izvještaje o srodnim
proizvodima. To ispitivaču može pomoći u predviđanju nuspojava lijeka ili drugih
poteškoća vezanih uz kliničko ispitivanje.
Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće
rizike i nuspojave, u specifične testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti
potrebne u provedbi kliničkoga ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim
fizičkim, kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim
podacima o ispitivanome proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za
prepoznavane i liječenje kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na
ranijim iskustvima s ljudima i farma­kološkom profilu ispitivanoga proizvoda.
Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće
rizike i nuspojave, u specifične testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti
potrebne u provedbi kliničkoga ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim
fizičkim, kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim
podacima o ispitivanome proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za
prepoznavanje i liječenje kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na
ranijim iskustvima s ljudima i farmakološkom profilu ispitivanoga proizvoda.

\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_7.4. DODATAK 1:
NASLOVNICA (*Primjer*)
**NAZIV NARUČITELJA ISPITIVANJA**Proizvod:
Broj istraživanja:
Naziv(i) proizvoda: Kemijsko ime, (odobreno) generičko ime, zaštićeno ime (ako
ga naručitelj želi navesti i ako je to zakonom dopušteno):

**UPUTE ZA ISPITIVAČA**

Broj izdanja:
Datum izdanja:
Broj prethodnog izdanja:
Datum prethodnog izdanja:

\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ 7.5. DODATAK 2:
 SADRŽAJ UPUTA ZA ISPITIVAČA (Primjer)

**8. OSNOVNI DOKUMENTI ZA PROVOĐENJE KLINIČKOG ISPITIVANJA**

*8.1. Uvod*

Osnovni dokumenti su oni dokumenti koji zasebno ili zajedno omogućuju ocjenu
provedbe ispitivanja i kakvoće dobivenih podataka. Ti dokumenti služe kao dokaz
da su se ispitivač, naručitelj i motritelj pridržavali normi Dobre kliničke
prakse i svih važećih zakonskih propisa.
Uz to, osnovni dokumenti imaju široku i važnu namjenu. Pravodobno pohranjivanje
osnovnih dokumenata kod ispitivača/ustanove i naručitelja može značajno
pridonijeti uspješnoj provedbi ispitivanja od strane ispitivača, naručitelja i
motritelja.
Osim toga, upravo su ti dokumenti najčešći predmet nadzora i inspekcije kao
dijela postupka potvrde valjanosti provedbe ispitivanja i cjelovitosti
prikupljenih podataka.
Slijedi popis najnužnijih osnovnih dokumenata. Različiti su dokumenti
podijeljeni u tri skupine prema fazi ispitivanja u kojem obično nastaju. 1)
prije početka kliničke faze ispitivanja, 2) za vrijeme kliničke faze ispitivanja
te 3) nakon svršetka odnosno prestanka provođenja ispitivanja. Navedena je svrha
svakog dokumenta te treba li ga pohraniti ispitivač/ustanova, naručitelj ili
obje strane. Neke je dokumente moguće spojiti pod uvjetom da se odmah mogu
prepoznati zasebni dijelovi.
Na početku ispitivanja valja uspostaviti glavnu arhivu ispitivanja i kod
ispitivača/ustanove i kod naručitelja.
Konačno zatvaranje ispitivanja moguće je tek kada motritelj pregleda sve
pohranjene dokumente i kod ispitivača/ustanove i kod naručitelja i potvrdi da su
svi osnovni dokumenti uredno pohranjeni.
Svi dokumenti navedeni u ovim Smjernicama podložni su nadzoru naručitelja i
inspekciji nadležnih tijela.

*8.2. Prije početka kliničke faze ispitivanja*

U ovoj fazi planiranja treba prirediti sljedeće dokumente koji moraju biti
pohranjeni prije službenog početka ispitivanja.

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Naziv dokumenta | | Svrha | Pohranjen kod  Ispitivača/ustanove | Naručitelja ispitivanja |
| 8.2.1. UPUTE ZA ISPITIVAČA | | Dokumentirati da su ispitivaču dostavljena relevantna aktualna znanstvena saznanja o ispitivanome proizvodu. | X | X |
| 8.2.2. POTPISANI PLAN ISPITIVANJA I EVENTUALNE IZMJENE I DODACI TE PRIMJERAK TEST LISTE | | Dokumentirati da su se ispitivač i naručitelj ispitivanja usuglasili oko Plana ispitivanja i eventualnih izmjena i dodataka Planu ispitivanja, kao i Test liste | X | X |
| 8.2.3. OBAVIJESTI NAMIJENJENE ISPITANICIMA | |  |  |  |
| – OBRAZAC IZJAVE O PRISTANKU (uključujući sve odgovarajuće prijevode) | | Dokumentirati pristanak ispitanika | X | X |
| – OSTALE PISMENE OBAVIJESTI | | Dokumentirati da će ispitanik dobiti odgovarajuće pismene obavijesti na temelju kojih se može samostalno odlučiti na sudjelovanje u ispitivanju | X | X |
| – OGLAS ZA UKLJUČIVANJE ISPITANIKA (ako je planirano oglašavanje) | | Dokumentirati da je uključivanje ispitanika primjereno i bez prisile | X |  |
| 8.2.4. FINANCIJSKI ASPEKTI ISPITIVANJA | | Dokumentirati financijski sporazum oko provedbe ispitivanja između ispitivača/ustanove i naručitelja ispitivanja | X | X |
| 8.2.5. IZJAVA O OSIGURANJU (gdje je potrebna) | | Dokumentirati da će biti osigurana odšteta ispitaniku za eventualne ozljede proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju. | X | X |
| 8.2.6. POTPISANI SPORAZUMI IZMEĐU SUDIONIKA ISPITIVANJA, npr.: | | Dokumentirati navedene sporazume |  |  |
| – ispitivača/ustanove i naručitelja ispitivanja | |  | X | X |
| – ispitivača/ustanove i ugovorne istraživačke organizacije | |  | X  (gdje je potrebno) | X |
| – naručitelja i ugovorne istraživačke organizacije | |  |  | X |
| – ispitivača/ustanove i nadležnih tijela (gdje je to potrebno) | |  | X | X |
| 8.2.7. DATIRANO I DOKUMENTIRANO ODOBRENJE/POZITIVNO MIŠLJENJE POVJERENSTVA ZA LIJEKOVE ZDRAVSTVENE USTANOVE / NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA O SLJEDEĆEM: | | Dokumentirati da je ispitivanje razmotrilo Povjerenstvo te dalo svoje odobrenje/pozitivno mišljenje. Identificirati broj verzije i datum dokumen(a)ta. | X | X |
| – Plana ispitivanja i njegovim izmjenama i dodacima | |  |  |  |
| – Test listi | |  |  |  |
| – Obrascu izjave o pristanku | |  |  |  |
| – ostalim pismenim obavijestima namijenjenim ispitanicima | |  |  |  |
| – oglasu za regrutiranje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) | |  |  |  |
| – naknadama za ispitanika (ako su određene): | |  |  |  |
| – ostalim odobrenim dokumentima | |  |  |  |
| 8.2.8. SASTAV VIJEĆA ZA KLINIČKA ISPITIVANJA /NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA | | Dokumentirati da je sastav povjerenstva sukladan dobroj kliničkoj praksi. | X | X (gdje je potrebno) |
| 8.2.9. OVLAŠTENJE/ODOBRENJE/OBAVIJEST O PLANU ISPITIVANJA NADLEŽNOG TIJELA (gdje je potrebno) | | Dokumentirati da je dobiveno ovlaštenje/odobrenje/obavijest od nadležnoga tijela prije početka ispitivanja, a u skladu s važećim zakonskim propisima. | X  (gdje je potrebno) | X (gdje je potrebno) |
| 8.2.10. ŽIVOTOPIS I/ILI DRUGI DOKUMENTI KOJI SVJEDOČE O KVALIFIKACIJAMA ISPITIVAČA I OSOBA KOJE PROVODE ISPITIVANJE | | Dokumentirati kvalifikacije i prikladnost za provedbu ispitivanja i/ili zdravstvenoga motrenja ispitanika. | X | X |
| 8.2.11. NORMALNE VRIJEDNOSTI/RASPONI VRIJEDNOSTI ZA LIJEČNIČKE/LABORATORIJSKE/TEHNIČKE POSTUPKE I/ILI TESTOVE PREDVIĐENE PLANOM ISPITIVANJA | | Dokumentirati normalne vrijednosti i/ili raspone vrijednosti testova. | X | X |
| 8.2.12. LIJEČNIČKI/LABORATORIJSKI/TEHNIČKI POSTUPCI/TESTOVI | | Dokumentirati prikladnost odjela/laboratorija za provedbu predviđenih testova i potvrditi pouzdanost nalaza. | X  (gdje je potrebno) | X |
| – potvrda ili | |  |  |  |
| – opunomoćenje ili | |  |  |  |
| – utvrđena kontrola kakvoće i/ili vanjska ocjena kakvoće | |  |  |  |
| – drugi oblici validacije (gdje je to potrebno) | |  |  |  |
|  |  |  |  |  |
| 8.2.13. UZORAK OZNAKA NA SPREMNIKU ispitivanoga PROIZVODA | | Dokumentirati poštivanje važećih propisa o označavanju i prikladnosti uputa za ispitanike. |  | X |
| 8.2.14. UPUTE ZA RUKOVANJE ISPITIVANIM PROIZVODOM I MATERIJALIMA ZA ISPITIVANJE (ako nije uključeno u Plan ispitivanja ili Upute za ispitivača) | | Dokumentirati upute potrebne za pravilno čuvanje, pakovanje, raspodjelu i uklanjanje ispitivanoga proizvoda i materijala za ispitivanje. | X | X |
| 8.2.15. EVIDENCIJA OTPREME ISPITIVANOGA PROIZVODA I MATERIJALA ZA ISPITIVANJE | | Dokumentirati datum slanja, broj serije i način otpreme ispitivanoga proizvoda i materijala za ispitivanje. Omogućava praćenje serije proizvoda, provjeru uvjeta otpreme i evidenciju ulaza i izlaza | X | X |
| 8.2.16. POTVRDE O ANALIZI OTPREMLJENOG ISPITIVANOGA PROIZVODA | | Dokumentirati identitet, čistoću i snagu ispitivanoga proizvoda. |  | X |
| 8.2.17. POSTUPCI DEŠIFRIRANJA U SLIJEPIM ISPITIVANJIMA | | Dokumentirati način identificiranja ispitivanoga proizvoda u hitnome slučaju, bez otkrivanja ispitaniku koji se lijek dalje primjenjuje. | X | X (po potrebi treća strana) |
| 8.2.18. LISTA SLUČAJNOG ODABIRA | | Dokumentirati metodu slučajnog odabira ispitanika. |  | X (po potrebi treća strana) |
| 8.2.19. IZVJEŠTAJ O MOTRENJU PRIJE POČETKA ISPITIVANJA | | Dokumentirati da je mjesto ispitivanja prikladno za njegovu provedbu (može biti objedinjeno s 8.2.20.). |  | X |
| 8.2.20. IZVJEŠTAJ O MOTRENJU NA POČETKU ISPITIVANJA | | Dokumentirati da su postupci koji se koriste u ispitivanju razmotreni s ispitivačem i njegovim osobljem (može biti objedinjeno s 8.2.19.). | X | X |
|  |  |  |  |  |

*8.3. Za vrijeme kliničke faze ispitivanja*

Osim što treba pohraniti više navedene dokumente, njima valja pridodati sljedeće
dokaze da su svi novi podaci dokumentirani čim budu dostupni.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| Naziv dokumenta | Svrha | Pohranjen kod  Ispitivača/ustanove | Naručitelja ispitivanja |
| 8.3.1. DOPUNE UPUTAMA ZA ISPITIVAČA | Dokumentirati da je ispitivač pravodobno obaviješten o najnovijim podacima čim oni budu dostupni. | X | V |
| 8.3.2. SVE IZMJENE: | Dokumentirati izmjene navedenih dokumenata koje stupaju na snagu za vrijeme ispitivanja. | X | X |
| – izmjene i dodaci Planu ispitivanja i Test lista |  |  |  |
| – obrasca izjave o pristanku |  |  |  |
| – ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima |  |  |  |
| – oglasa za uključivanje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) |  |  |  |
| 8.3.3. DATIRANO I DOKUMENTIRANO ODOBRENJE/POZITIVNO MIŠLJENJE VIJEĆA ZA KLINIČKA ISPITIVANJA/ NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA O SLJEDEĆEM: | Dokumentirati da su izmjene i dodaci i/ili izmjene dane na uvid Povjerenstvu te da ih je ono odobrilo / dalo svoje pozitivno mišljenje. Identificirati broj verzije i datum dokumen(a)ta. | X | X |
| – izmjenama i dodacima Planu ispitivanja |  |  |  |
| – izmjenama: |  |  |  |
| – obrasca izjave o pristanku |  |  |  |
| – ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima |  |  |  |
| – oglasa za uključivanje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) |  |  |  |
| – ostalih odobrenih dokumenata |  |  |  |
| – stalnom praćenju ispitivanja (gdje je potrebno) |  |  |  |
| 8.3.4. OVLAŠTENJE/ODOBRENJE/OBAVIJEST NADLEŽNOGA TIJELA, GDJE JE POTREBNO, ZA: | Dokumentirati sukladnost s važećim zakonskim propisima. | X  (gdje je potrebno) | X |
| – izmjene i dodaci Planu ispitivanja i drugih dokumenata |  |  |  |
| 8.3.5. ŽIVOTOPISI NOVIH ISPITIVAČA I/ILI OSOBA KOJE PROVODE ISPITIVANJE | (vidi 8.2.10.) | X | X |
| 8.3.6. DOPUNE NORMALNIH VRIJEDNOSTI/RASPONA VRIJEDNOSTI ZA LIJEČNIČKE/LABORATORIJSKE/TEHNIČKE POSTUPKE I/ILI TESTOVE PREDVIĐENE PLANOM ISPITIVANJA | Dokumentirati revidirane normalne vrijednosti i njihove raspone za vrijeme ispitivanja (vidi 8.2.11.). | X | X |
| 8.3.7. DOPUNE LIJEČNIČKIH/LABORATORIJSKIH/TEHNIČKIH POSTUPAKA/TESTOVA | Dokumentirati prikladnost testova za cijelog trajanja ispitivanja (vidi. 8.2.12.). | X  (gdje je potrebno) | X |
| – potvrda ili |  |  |  |
| – opunomoćenje ili |  |  |  |
| – utvrđena kontrola kakvoće i/ili vanjska ocjena kakvoće ili |  |  |  |
|  |  |  |  |
| – drugi oblik validacije (gdje je to potrebno) |  |  |  |
| 8.3.8. DOKUMENTACIJA OTPREME ISPITIVANOGA PROIZVODA I MATERIJALA ZA ISPITIVANJE | (vidi 8.2.15.) | X | X |
| 8.3.9. POTVRDE O ANALIZI NOVIH SERIJA ISPITIVANOGA PROIZVODA | (vidi 8.2.16.) |  | X |
| 8.3.10. IZVJEŠTAJI MOTRENJA NAKON POSJETE MJESTA PROVOĐENJA ISPITIVANJA | Dokumentirati nalaze motrenja za vrijeme posjete mjesta provođenja ispitivanja. |  | X |
| 8.3.11. KOMUNIKACIJA IZVAN POSJETA MJESTA PROVOĐENJA ISPITIVANJA | Dokumentirati sporazume i važne rasprave vezane uz administraciju, kršenje odredba Plana ispitivanja, provedbu ispitivanja, izvještavanje o štetnim događajima. | X | X |
| – pisma/dopisi |  |  |  |
| – bilješke sa sastanaka |  |  |  |
| – bilješke telefonskih razgovora |  |  |  |
| 8.3.12. POTPISANE IZJAVE O PRISTANKU | Dokumentirati da je ispitanik dao svoj pristanak sukladno Dobroj kliničkoj praksi i Planu ispitivanja prije njegova sudjelovanja u ispitivanju. Uz to dokumentirati dopuštenje za izravan pristup podacima (vidi 8.2.3.). | X |  |
| 8.3.13. IZVORNI DOKUMENTI | Dokumentirati postojanje ispitanika i dokazati cjelovitost prikupljenih podataka iz ispitivanja. Obuhvatiti izvorne dokumente vezane uz ispitivanje, liječenje i povijest bolesti ispitanika. | X |  |
| 8.3.14. ISPUNJENE, POTPISANE I DATIRANE TEST LISTE | Dokumentirati da je ispitivač odnosno ovlašteno osoblje ispitivača potvrdilo zabilježena opažanja. | X (kopija) | X (original) |
| 8.3.15. DOKUMENTACIJA ISPRAVAKA TEST LISTA | Dokumentirati sve izmjene/dopune odnosno ispravke test lista nakon unosa početnih podataka. | X (kopija) | X (original) |
| 8.3.16. OBAVIJEST O OZBILJNIM ŠTETNIM DOGAĐAJIMA I PRIPADAJUĆI IZVJEŠTAJI KOJE ISPITIVAČ DOSTAVLJA  NARUČITELJU ISPITIVANJA | Obavijest o ozbiljnim štetnim događajima i pripadajući izvještaji koje ispitivač dostavlja naručitelju ispitivanja sukladno odjeljku 4. 11. Smjernica. | X | X |
| 8.3.17. OBAVIJEST O NEOČEKIVANIM OZBILJNIM NUSPOJAVAMA I DRUGI PODACI O SIGURNOSTI LIJEKA KOJE NARUČITELJ ISPITIVANJA I/ILI ISPITIVAČ DOSTAVLJA NADLEŽNIM TIJELIMA | Obavijest o neočekivanim ozbiljnim nuspojavama odnosno drugi podaci o sigurnosti lijeka koje naručitelj ispitivanja i/ili ispitivač dostavlja nadležnim tijelima i Povjerenstvu u skladu s odjeljkom 5.17. i stavkom 4.11.1. odnosno stavcima 5.16.2. i 4.11.2. Smjernica. | X (gdje je potrebno) | X |
| 8.3.18. OBAVIJESTI O SIGURNOSTI KOJE NARUČITELJ ISPITIVANJA DOSTAVLJA ISPITIVAČU | Obavijesti o sigurnosti koje naručitelj ispitivanja dostavlja ispitivaču u skladu sa stavkom 5.16.2. Smjernica. | X | X |
| 8.3.19. PRIVREMENI ILI GODIŠNJI IZVJEŠTAJI POVJERENSTVU I NADLEŽNIM TIJELIMA | Privremeni ili godišnji izvještaji Povjerenstvu u skladu s odjeljkom 4.10. i nadležnim tijelima u skladu sa stavkom 5.17.3. Smjernica. | X | X (gdje je potrebno) |
| 8.3.20. EVIDENCIJA PROBIRA ISPITANIKA | Dokumentirati identitet ispitanika koji su sudjelovali u probiru za ispitivanje. | X | X (gdje je potrebno) |
| 8.3.21. POPIS IDENTIFIKACIJSKIH OZNAKA ISPITANIKA | Dokumentirati da ispitivač/ustanova čuva povjerljivi popis imena svih ispitanika s pripadajućim oznakama koje su dobili po ulasku u ispitivanje. Omogućuje ispitivaču/ustanovi da utvrdi identitet svakog ispitanika. | X |  |
| 8.3.22. EVIDENCIJA ISPITANIKA UKLJUČENIH U ISPITIVANJE | Kronološki dokumentirati ulazak ispitanika u ispitivanje prema njihovoj oznaci. | X |  |
| 8.3.23. EVIDENCIJA ULAZA I IZLAZA ISPITIVANOGA PROIZVODA NA MJESTU ISPITIVANJA | Dokumentirati da se ispitivani proizvod koristi u skladu s Planom ispitivanja. | X | X |
| 8.3.24. POTPISNI LIST | Dokumentirati potpise i parafe svih osoba ovlaštenih da unose podatke i/ili ispravke u test liste. | X | X |
| 8.3.25. EVIDENCIJA SAČUVANIH TJELESNIH TEKUĆINA/UZORAKA TKIVA | Dokumentirati mjesto i identifikacijske oznake sačuvanih uzoraka u slučaju da treba ponoviti testove. | X | X |
| 8.4. Nakon završetka odnosno prestanka ispitivanja | | | |
| Nakon svršetka odnosno prestanka ispitivanja sve dokumente navedene u odjeljcima 8.2. i 8.3. valja pohraniti sa sljedećim dokumentima: | | | |
| 8.4.1. EVIDENCIJA ULAZA I IZLAZA ISPITIVANOGA PROIZVODA NA MJESTU PROVEDBE ISPITIVANJA | Dokumentirati da se ispitivani proizvod koristio u skladu s Planom ispitivanja. Dokumentirati konačnu evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda: koliko je dostavljeno na mjesto provođenja ispitivanja, koliko podijeljeno ispitanicima, koliko vraćeno od ispitanika, koliko vraćeno naručitelju ispitivanja. | X | X |
| 8.4.2. DOKUMENTACIJA O UNIŠTENJU ISPITIVANOGA PROIZVODA | Dokumentirati uništenje neuporabljenih ispitivanih proizvoda na mjestu ispitivanja ili u organizaciji naručitelja ispitivanja. | X (ako je uništeno na mjestu provođenja ispitivanja) | X |
| 8.4.3. POTPUNI POPIS IDENTIFIKACIJSKIH OZNAKA ISPITANIKA | Omogućiti identifikaciju svih ispitanika koji su sudjelovali u ispitivanju za potrebe njihova praćenja. Popis valja čuvati u tajnosti u dogovorenom trajanju. | X |  |
| 8.4.4. POTVRDA O NADZORU (gdje je dostupna) | Dokumentirati da je obavljen nadzor. |  | X |
| 8.4.5. KONAČNI IZVJEŠTAJ O MOTRENJU KOD ZATVARANJA ISPITIVANJA | Dokumentirati da su sve djelatnosti za zatvaranje ispitivanja dovršene, a primjerci osnovnih dokumenata pohranjeni u odgovarajuće spise. |  | X |
| 8.4.6. DOKUMENTACIJA O DODJELI TERAPIJE I DEŠIFRIRANJU | Vraća se naručitelju ispitivanja radi dokumentiranja eventualnih postupaka dešifriranja. |  | X |
| 8.4.7. KONAČNI IZVJEŠTAJ KOJI ISPITIVAČ DOSTAVLJA POVJERENSTVU I/ILI NADLEŽNIM TIJELIMA | Dokumentirati dovršenje ispitivanja. | X |  |
| 8.4.8. IZVJEŠTAJ O KLINIČKOME ISPITIVANJU/STUDIJI | Dokumentirati rezultate ispitivanja i njihovo tumačenje. | X  (gdje je potrebno) | X |

PRILOG II.

**Europska agencija za ocjenu medicinskih proizvoda**Ocjena lijekova za ljudsku uporabu

London, 27. srpnja 2000.
CPMP/ICH/2711/99

ICH tema E 11

**KLINIČKA ISPITIVANJA MEDICINSKIH PROIZVODA\* U DJECE**

4. korak ICH-ova postupka

**SMJERNICE ZA KLINIČKA ISPITIVANJA MEDICINSKIH PROIZVODA U DJECE(CPMP/ICH/2711/99)**

Stupanje na snagu: siječanj 2001.

\*Sukladno Smjernici Europskog parlamenta i Vijeća 2001/83/EZ na kodeks Zajednice
o medicinskim proizvodima za ljudsku uporabu (European Parliament and Council
Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for
human use), u prijevodu ove Smjernice navedeni pojam »medicinski proizvod«
objedinjuje pojmove »lijek« (engl. drug) i «medicinski proizvod» u užem smislu (engl.
medical device)

**KLINIČKA ISPITIVANJA MEDICINSKIH PROIZVODA
U DJECE**

**1. UVOD
1.1. Ciljevi smjernice**
Izbor medicinskih proizvoda registriranih za primjenu u djece zasada je
ograničen. Cilj je ove smjernice potaknuti i olakšati pravodoban razvoj
medicinskih proizvoda za djecu na međunarodnoj razini. Ova smjernica daje kratak
pregled ključnih pitanja vezanih uz razvoj medicinskih proizvoda za djecu te
različitih pristupa za postizanje sigurnih, uspješnih i etički opravdanih
ispitivanja medicinskih proizvoda u djece.
**1.2. Polazište**ICH-ovi dokumenti važni za ispitivanja u djece obuhvaćaju:
E2: Upravljanje podacima o neškodljivosti
E3: Sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju
E4: Podaci o ovisnosti učinkovitosti o dozi pri registraciji medicinskog
proizvoda
E5: Etnički čimbenici koji utječu na prihvaćanje kliničkih podataka iz drugih
zemalja
E6: Dobra klinička praksa: objedinjene smjernice
E8: Opća razmatranja vezana uz klinička ispitivanja
E9: Statistička načela koja se primjenjuju u kliničkim ispitivanjima
E10: Izbor kontrolne skupine za kliničko ispitivanje
M3: Pretklinička ispitivanja neškodljivosti farmaceutskih proizvoda za provedbu
kliničkih ispitivanja u ljudi
Q1: Testiranje stabilnosti
Q2: Validacija analitičkih postupaka
Q3: Testiranje nečistoće
**1.3. Opseg Smjernice**Ova smjernica obuhvaća sljedeća pitanja vezana uz klinička ispitivanja u djece:
(1) razmatranja vezana uz uvođenje programa ispitivanja medicinskog proizvoda u
djece; (2) planiranje početka ispitivanja u djece s obzirom na razvojnu fazu
medicinskog proizvoda; (3) vrste ispitivanja (farmakokinetike, farmakokinetike /
farmakodinamike, učinkovitosti, neškodljivosti); (4) dobne skupine i (5) etičku
opravdanost kliničkih ispitivanja u djece. Namjera ovih smjernica nije dati
detaljan pregled svih pitanja; ona su podrobnije razrađena u drugim ICH-ovim
smjernicama i dokumentima regulacijskih tijela i pedijatrijskih udruženja
pojedinih zemalja.
**1.4. Opća načela**Djeca smiju dobivati samo one medicinske proizvode koji su primjereno provjereni
i ocijenjeni prikladnima za primjenu u djece. Za sigurno i učinkovito liječenje
djece potrebna su pravodobna saznanja o pravilnoj primjeni medicinskih proizvoda
u djece različite dobi, a često je potreban i razvoj formulacija koje su
prikladne za primjenu u djece. Napredak u kemiji formulacija te u izradi plana
ispitivanja za djecu olakšat će razvoj medicinskih proizvoda za primjenu u
djece. Općenito kada se radi o medicinskim proizvodima za bolesti ili tegobe
odraslih za koje se očekuje da će biti primjenjivani i u djece, programi njihova
razvoja trebaju obuhvatiti i dječju populaciju. Jedan od važnih ciljeva jesu
saznanja o učincima medicinskih proizvoda u bolesne djece. Do toga cilja valja
međutim doći ne dovodeći u pitanje dobrobit djeteta koje sudjeluje u kliničkome
ispitivanju. Odgovornost za to dijele farmaceutske tvrtke, regulacijska tijela,
zdravstveni radnici i društvo u cjelini.
 **2. SMJERNICA
2.1. Pitanja koja valja razmotriti prilikom pokretanja razvoja medicinskog
proizvoda za primjenu u djece**Valja skupiti podatke o odgovarajućoj primjeni medicinskog proizvoda u djece,
izuzev kada se radi o medicinskom proizvodu čija je primjena u djece
neprimjerena. U odjeljku 2.3. raspravlja se o planiranju početka kliničkoga
ispitivanja u odnosu na ispitivanje u odraslih bolesnika, a na što mogu utjecati
potrebe javnoga zdravstva i zdravstvene skrbi pojedinih zemalja. Već u samom
početku razvoja medicinskog proizvoda te povremeno i kasnije valja s
regulacijskim tijelima jasno definirati kada su početak i pristup programa
kliničkog ispitivanja opravdani. Program razvoja primjene medicinskog proizvoda
u djece ne smije odgoditi dovršetak ispitivanja medicinskog proizvoda za
primjenu u odraslih, a time i njegovu dostupnost odraslim bolesnicima.
Odluka o provedbi programa razvoja medicinskog proizvoda za primjenu u djece te
narav programa ovise o mnogim čimbenicima, uključujući ove:
• prevalenciji tegobe koju valja liječiti u djece
• ozbiljnosti tegobe koju valja liječiti u djece
• postojanju/dostupnosti i prikladnosti drugih oblika liječenja tegobe,
uključujući njihovu učinkovitost i nuspojave (što obuhvaća i sva specifična
pedijatrijska razmatranja o neškodljivosti)
• da li je medicinski proizvod nov ili pripada skupini spojeva čija su svojstva
poznata
• postoje li specifične pedijatrijske indikacije za primjenu medicinskog
proizvoda
• potrebi definiranja specifičnih pedijatrijskih parametara
• raspon dobi djece u kojoj će se medicinski proizvod najvjerojatnije koristiti
• specifičnim pedijatrijskim (razvojnim) pitanjima o neškodljivosti primjene
medicinskog proizvoda, uključujući sva pretklinička pitanja
• eventualnoj potrebi razvoja nove formulacije za djecu
Najvažnija među ovim čimbenicima jest prisutnost ozbiljne odnosno po život
opasne bolesti kod koje primjena ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti
važan napredak u liječenju. U tim slučajevima potrebno je razmjerno hitno
započeti ispitivanje primjene medicinskog proizvoda u djece.
Razmatranja podataka iz pretkliničkih ispitivanja neškodljivosti medicinskog
proizvoda važnih za klinička ispitivanja u djece opisana su u ICH-ovom dokumentu
M3, odjeljak 11. Valja primijetiti da su podaci o neškodljivosti medicinskog
proizvoda koji su najznačajniji za djecu dobiveni iz ispitivanja izloženosti
odraslih ljudi. Načelno bi trebalo napraviti ponovljena ispitivanja toksičnosti
doze te ispitivanja reprodukcijske toksičnosti i genotoksičnosti. Valja
razmotriti i potrebu za pojedinačnim ispitivanjima razvojne toksikologije u
mladih životinja prema pojedinačnim slučajevima.
**2.2. Formulacije za djecu**Formulacije za djecu su potrebne jer omogućuju točno doziranje i pridonose
pridržavanju režimu liječenja u djece. U oralnoj primjeni, određena vrsta
formulacija, okusi i boje mogu se pokazati prihvatljivijima u nekoj zemlji ili
regiji u odnosu na drugu. Za djecu različite dobi mogu biti poželjne ili
potrebne različite formulacije kao što su tekućine, suspenzije i tablete za
žvakanje. Također mogu biti primjerenije različite koncentracije medicinskog
proizvoda u ovim formulacijama. Valja razmotriti i razvoj drugih oblika primjene
medicinskog proizvoda.
Kod injekcija valja definirati odgovarajuće koncentracije medicinskog proizvoda
koje omogućuju točnu i sigurnu primjenu doze. Kada se radi o medicinskim
proizvodima u jednokratnim bočicama, valja razmotriti prikladno pakovanje tih
jednokratnih doza.
Moguća je razlika u toksičnosti nekih pomoćnih tvari između djece različite
dobi, kao i između djece i odraslih; npr. benzilni alkohol toksičan je u
nedonoščadi.
Ovisno o aktivnome sastojku i pomoćnim tvarima, primjerena primjena medicinskog
proizvoda u novorođenčadi može uvjetovati novu formulaciju odnosno odgovarajuće
podatke o razrjeđivanju postojeće formulacije. Usklađivanje definicija
prihvatljivih pomoćnih tvari u formulaciji i postupci njihove validacije na
međunarodnoj razini omogućit će dostupnost odgovarajućih pedijatrijskih
formulacija svugdje u svijetu.
**2.3. Vremensko planiranje ispitivanja**U kliničkoj fazi razvoja medicinskog proizvoda planiranje njegove primjene u
djece ovisit će o samom medicinskom proizvodu, bolesti kojoj je namijenjen,
neškodljivosti te o učinkovitosti i neškodljivosti drugih mogućih oblika
liječenja. Budući da razvoj formulacija za djecu zna biti zahtjevan i
dugotrajan, važno je ovakav razvoj formulacija planirati u ranoj fazi razvoja
medicinskog proizvoda.
*2.3.1. Medicinski proizvodi za bolesti kojima su ponajviše ili isključivo
pogođena djeca*U ovakvim će se slučajevima cjelokupni razvojni program provoditi u djece,
izuzev kada se radi o ispitivanju neškodljivosti i podnošljivosti medicinskog
proizvoda koji se obično provodi u odraslih. Kod nekih medicinskih proizvoda čak
i u ovim ranim fazama ispitivanje ima smisla provoditi jedino u djece, npr. tamo
gdje ispitivanja u odraslih ne bi pružili nikakva nova saznanja ili bi ih
izložili nepotrebnom riziku. Jedan od primjera jest surfaktant za respiratorni
distres sindrom u nedonoščadi te medicinski proizvodi za bolesti metabolizma ili
urođene bolesti koje su jedinstvene za dječju populaciju.
*2.3.2. Medicinski proizvodi za ozbiljne i po život opasne bolesti koje se
javljaju i u odraslih i u djece, a za koje zasada nema drugih mogućnosti
liječenja ili su one ograničene*Prisutnost ozbiljne odnosno po život opasne bolesti kod koje primjena
ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti važan napredak u liječenju
zahtijeva razmjerno hitan početak ispitivanja primjene medicinskog proizvoda u
djece. U tom slučaju razvoj medicinskog proizvoda u djece valja započeti rano,
odmah nakon početnoga uvida u neškodljivost medicinskog proizvoda i pokazatelje
njegova mogućega korisnog djelovanja. Rezultati ispitivanja medicinskog
proizvoda u djece trebaju biti uključeni u zahtjev za stavljanje medicinskog
proizvoda u promet. Tamo gdje to nije moguće, valja podrobno objasniti izostanak
ovih podataka.
*2.3.3. Medicinski proizvodi za liječenje ostalih bolesti i zdravstvenih tegoba*Premda će medicinski proizvod biti primjenjivan i u djece, u ovome slučaju
ispitivanje može započeti u kasnijim fazama kliničkoga razvoja, a postoji li
izvjesna zabrinutost zbog škodljivosti medicinskog proizvoda, čak i nakon što se
skupi dovoljno iskustva s tržišnom primjenom u odraslih. Farmaceutske tvrtke
moraju imati jasan plan i opravdan vremenski raspored ispitivanja medicinskog
proizvoda u djece. Ispitivanje ovih medicinskih proizvoda u djece ne bi trebalo
započeti prije ispitivanja 2. ili 3. faze. U vrijeme podnošenja zahtjeva za
stavljanje u promet, dostupni su mahom ograničeni podaci koji se odnose na
djecu, a više se saznanja očekuje nakon puštanja medicinskog proizvoda u promet.
Naime, nakon ispitivanja 1. i 2. faze, prekida se ispitivanje nemaloga broja
novih kemijskih spojeva u odraslih zbog njihove neučinkovitosti ili
neprihvatljivih nuspojava. Stoga rano uključivanje u ispitivanje može djecu
nepotrebno izložiti djelovanju spoja koji će se pokazati beskorisnim. Tamo gdje
medicinski proizvod predstavlja važan napredak u liječenju djece, čak i ako se
ne radi o ozbiljnoj bolesti, ispitivanja bi trebalo započeti u ranoj fazi
razvoja medicinskog proizvoda, a zahtjev za puštanje a u promet treba obuhvatiti
i podatke o njegovoj primjeni u djece.
Eventualni izostanak ovih podataka valja podrobno objasniti. Stoga je prije
početka ispitivanja medicinskog proizvoda u djece važno dobro odmjeriti moguću
korist, rizik liječenja i potrebu njegova uvođenja.
**2.4. Vrste ispitivanja**Načela opisana u ICH-ovim dokumentima E4, E5, E6 i E10 vrijede i za ispitivanja
u djece. Treba izdvojiti nekoliko problema specifičnih za djecu. Prilikom
ispitivanja medicinskog proizvoda u djece u jednoj zemlji ili regiji, valja
imati na umu unutrašnje (npr. farmakogenetičke) i vanjske čimbenike1[1] (npr.
prehranu) koji mogu utjecati na primjenu rezultata u drugoj zemlji ili regiji.
Podaci o učinkovitosti medicinskog proizvoda za indikacije koje su ispitane i
odobrene u odraslih mogu se za iste indikacije pokazati primjenjivima i u djece,
ako su razvoj bolesti i vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije
populacije. U tome slučaju ispitivanja farmakokinetike u svih dobnih skupina
djece koja primaju medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu
pružiti dovoljno podataka za primjenu putem pedijatrijskih doza koje će dovesti
do razina medicinskog proizvoda u krvi sličnih onima zamijećenih u odrasloj
populaciji. Pristupi li se ispitivanju na ovaj način, za planiranje ispitivanja
u djece potrebno je imati podatke o farmakokinetici medicinskog proizvoda u
odraslih.
Podaci o učinkovitosti medicinskog proizvoda u starije djece mogu se pokazati
primjenjivima u mlađe djece za iste indikacije, ako su razvoj bolesti i
vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije dobne skupine. U tome slučaju
ispitivanja farmakokinetike u odgovarajućih dobnih skupina djece koje primaju
medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno podataka
za primjenu medicinskog proizvoda u djece.
Pristup koji se zasniva na farmakokinetici vjerojatno neće biti dovoljan za
medicinske proizvode za koje se zna ili očekuje da njihova razina u krvi ne
odgovara njihovoj učinkovitosti odnosno za koje se pretpostavlja da je odnos
doze i odgovora različit između odraslih i djece.
U tome se slučaju očekuje provedba ispitivanja kliničkoga i farmakološkoga
učinka medicinskog proizvoda. Tamo gdje je za očekivati sličan tijek ili ishod
bolesti između djece i odraslih, ali gdje nisu poznate odgovarajuće razine
medicinskog proizvoda u krvi, radi potvrde njegove učinkovitosti i utvrđivanja
doze i koncentracije moguće je izmjeriti farmakodinamiku medicinskog proizvoda s
obzirom na njegovu kliničku učinkovitost. Ta ispitivanja jačaju povjerenje u
pretpostavku da određena izloženost medicinskom proizvodu može u djece dovesti
do željenog ishoda. Tako se ispitivanjem farmakokinetike i farmakodinamike,
neškodljivosti i drugih važnih čimbenika može izbjeći kliničko ispitivanje
učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece.
Tamo gdje se farmakokinetika ne može primijeniti, kao kod medicinskih proizvoda
za lokalnu primjenu, primjena rezultata jedne skupine bolesnika na drugu može se
zasnivati na ispitivanjima koja obuhvaćaju farmakodinamičke parametre i/ili na
drugim odgovarajućim ispitivanjima. Moguća je i potreba za ispitivanjem
podnošenja medicinskog proizvoda na mjestu primjene. Za procjenu neškodljivosti
medicinskog proizvoda važno može biti i određivanje njegove razine u krvi i
sistemskih učinaka.
Radi li se o novim indikacijama za primjenu medicinskog proizvoda u djece,
odnosno očekuje li se različiti tijek bolesti i ishod liječenja između odraslih
i djece, potrebno je provesti klinička ispitivanja učinkovitosti medicinskog
proizvoda u djece.
*2.4.1. Farmakokinetika*Ispitivanja farmakokinetike uglavnom se provode radi provjere novo razvijene
formulacije i utvrđivanja farmakokinetičkih parametara za različite dobne
skupine koji podupiru preporučene doze.
Usporedbe relativne bioraspoloživosti između formulacija za djecu i oralnih
formulacija za odrasle mahom valja provoditi u odraslih. U djece valja provoditi
konačna ispitivanja farmakokinetike kojima je svrha utvrditi odgovarajuće doze
za svaku pojedinu dobnu skupinu djece kojoj je medicinski proizvod namijenjen.
Načelno se ispitivanja farmakokinetike provode u bolesne djece. To može značiti
veću heterogenost među ispitanicima nego li u zdravih volontera, ali dobiveni
podaci bolje odražavaju kliničku primjenu.
Radi li se o medicinskim proizvodima koji iskazuju linearnu farmakokinetiku u
odraslih, u ispitivanjima farmakokinetike u djece njihova jednokratna primjena
može pružiti dovoljno saznanja za izbor doze.
Bude li potrebno, ovaj se izbor može potvrditi povremenim uzimanjem uzoraka u
kliničkim ispitivanjima s višekratnim dozama. Bilo kakva nelinearnost u
apsorpciji, raspodjeli i eliminaciji medicinskog proizvoda te bilo kakve razlike
u vremenu djelovanja između jednokratne i višekratne doze u odraslih upućuje na
potrebu ispitivanja medicinskog proizvoda u djece kada je postignuta njegova
dinamička ravnoteža. Provedbu svih ovih postupaka olakšava uvid u
faramakokinetičke parametre u odraslih. U planiranju ispitivanja u djece često
se korisnim može pokazati poznavanje puteva eliminacije medicinskog proizvoda
(putem bubrega i metabolizmom) te promjene ovih procesa ovisno o dobi.
Za većinu medicinskih proizvoda preporučene doze za djecu temelje se na
miligramima po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) i kreću se sve do najviše doze
za odrasle. Premda prvi izbor može biti doziranje temeljeno na mg/m2 površine
tijela, klinička iskustva ukazuju na to da su česte pogreške u mjerenju visine
ili dužine (posebno male djece i dojenčadi), kao i u izračunu površine tijela
koji polazi od tih mjerenja. Neke medicinske proizvode je važno dozirati na
osnovi tjelesne površine (npr. lijekove s uskim terapijskim indeksom kakvi su
onkološki lijekovi), ali valja iskazati dodatan oprez kako bi izračun količine
bio ispravan.
*Praktična razmatranja koja olakšavaju provedbu ispitivanja farmakokinetike*Volumen krvi uzete od djece treba biti što manji. On se mora opravdati unutar
protokola. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja/Nezavisna etička povjerenstva
(Povjerenstva) razmatraju i mogu odrediti najvišu količinu krvi (obično u
mililitrima po kilogramu (mL/kg) odnosno u postotku od ukupnog volumena krvi)
koja se može uzeti radi ispitivanja. Postoji nekoliko načina da se uzimanje krvi
i broj uboda u venu svede na najmanju moguću mjeru.
• Primjenom osjetljivih testova za lijek i njegove metabolite kojima je potreban
manji volumen krvi u uzorku
• Uključivanje laboratorija s iskustvom u obradi uzoraka malog volumena krvi za
analizu farmakokinetike i neškodljivosti (krvne pretrage, klinička kemija)
• Zajedničkim prikupljanjem redovitih uzoraka krvi i za kliničku i za
farmakokinetičku analizu kad god je to moguće
• Primjenom stalnog katetera i sl. radi smanjenje osjećaja neugode na minimum, o
čemu se govori u odjeljku 2.6.5.
• Primjenom populacijske farmakokinetike i rijetkim uzorkovanjem koje se zasniva
na postavkama optimalnoga uzorkovanja kako bi se broj uzoraka uzetih od svakog
bolesnika sveo na minimum. Tehnike uzorkovanja obuhvaćaju:
• Rijetko uzorkovanje u kojemu svaki bolesnik u unaprijed utvrđenom vremenu
sudjeluje s 2 do 4 pretrage u ukupnoj populaciji obuhvaćenoj “površinom ispod
krivulje”.
• Analizu populacijske farmakokinetike i planiranjem najoptimalnijeg rasporeda
uzorkovanja prema modelu za odrasle.
*2.4.2 Djelotvornost*Načela planiranja ispitivanja, statističke obrade i izbora kontrolnih skupina
koja su opisana u ICH-ovim dokumentima ICH E6, E9 i E10, mahom vrijede i za
ispitivanja učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece. Neke su pojedinosti
međutim jedinstvene za pedijatrijska ispitivanja. U odjeljku 2.4. raspravlja se
o primjenjivosti rezultata ispitivanja učinkovitosti u odraslih na djecu ili
ispitivanja u starije djece na mlađu. Tamo gdje je su ispitivanja učinkovitosti
nužna, valjalo bi razviti, ovjeriti i primijeniti različite parametre za
pojedine dobne i razvojne skupine. Za subjektivne simptome kao što je bol
potrebni su drugačiji mjerni instrumenti, primjereni svakoj dobnoj skupini
bolesnika. U djece s kroničnim bolestima, odgovor na medicinski proizvod može
biti neujednačen ne samo zbog trajanja bolesti i njezinih kroničnih učinaka,
nego i zbog stupnja razvoja u kojemu se bolesnik nalazi. Mnoge su bolesti
nedonoščadi i donošene novorođenčadi jedinstvene za te skupine ili su im
manifestacije jedinstvene, što onemogućuje primjenu rezultata učinkovitosti
medicinskog proizvoda na stariju djecu te zahtjeva nove metode ocjene ishoda
liječenja.
*2.4.3. Neškodljivost medicinskog proizvoda*Smjernice u ICH-ovim dokumentima E2 i E6 koje opisuju evidentiranje nuspojava
vrijede i za ispitivanja u djece. Za evidentiranje nuspojava valja se osloniti
na normalne laboratorijske vrijednosti i klinička mjerenja koja su prilagođena
dobi djeteta. Nenamjerno izlaganje medicinskom proizvodu (slučajno progutani
lijek i sl.) pruža priliku za dobivanjem dodatnih podataka o neškodljivosti i
farmakokinetici medicinskog proizvoda i boljim uvidom u povezanost nuspojava s
dozom.
Medicinski proizvodi mogu utjecati na tjelesni i mentalni razvoj, a djeca se
međusobno mogu razlikovati u iskazivanju nuspojava. Budući da organizmi u
razvoju mogu drugačije odgovoriti na liječenje od zrelih organizama, neke
nuspojave i interakcije s drugim medicinskim proizvodima uočene u djece ne
moraju se javljati i u odraslih. Usto, zbog dinamike rasta i razvoja neke se
nuspojave ne moraju javiti akutno, već u kasnijem stupnju razvoja i
sazrijevanja. Žele li se utvrditi eventualni učinci na sazrijevanje i razvoj
skeleta, ponašanja, kognitivne funkcije, spolnih organa i imunološkog sustava,
potrebni mogu biti dugoročna ispitivanja djece na kroničnom liječenju ili
njihovo dugoročno praćenje nakon liječenja.
*2.4.4. Saznanja nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet*Prilikom dobivanja odobrenja za stavljanje medicinskog proizvoda u promet
saznanja su obično ograničena. Stoga je posebno važno pratiti djecu nakon
puštanja medicinskog proizvoda u promet. Katkada je važno provesti dugoročno
praćenje kako bi se utvrdili učinci određenih medicinskih proizvoda na rast i
razvoj djece. Praćenje nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet i/ili u
okviru dugoročnih ispitivanja može pružiti uvida u neškodljivost i/ili
učinkovitost medicinskog proizvoda za pojedine skupine djece odnosno dodatna
saznanja koja se tiču cjelokupne dječje populacije.
**2.5. Podjela djece prema dobi**Svaka podjela djece prema dobi je donekle proizvoljna, ali može biti polazište
za razmišljanje o planu ispitivanja u djece. Za odlučivanje o tome kako
raspodijeliti ispitivanja i podatke prema dobi djeteta valja imati na umu
razvojnu biologiju i farmakologiju. Stoga je potreban prilagodljiv pristup koji
će osigurati prisutnost najnovijih saznanja iz dječje farmakologije u
ispitivanjima. Izbor dobi za ispitivanje treba ovisiti o pojedinom medicinskom
proizvodu i valja ga potkrijepiti dobrim razlozima.
Ako su putovi eliminacije medicinskog proizvoda i njihovo sazrijevanje
(ontogeneza) poznati, podjela na dobne skupine za farmakokinetičku ocjenu može
polaziti od “prekretnica” koje donose značajne promjene u eliminaciji.
Katkada je prikladnije skupiti podatke o djeci u širem dobnom rasponu te
proučiti utjecaj dobi kao stalnog kovarijata. Različiti parametri učinkovitosti
medicinskog proizvoda mogu se definirati za različite dobne skupine, a ta
podjela ne mora odgovarati niže prikazanoj. Dijeljenje populacije u mnogo dobnih
skupina može nepotrebno povećati broj djece koja sudjeluju u ispitivanju. Radi
li se o dugoročnijim ispitivanjima, djeca mogu prelaziti iz jedne dobne skupine
u drugu, a plan ispitivanja i statistička obrada moraju predvidjeti promjene u
broju bolesnika u određenoj dobnoj skupini.
Niže je ponuđena jedna od podjela u dobne skupine. Kroza sve je skupine međutim
prisutno značajno preklapanje u razvoju (npr. fizičkom, kognitivnom,
psihosocijalnom). Dob je definirana navršenim danima, mjesecima ili godinama.
• Novorođenčad rođena prije termina (nedonoščad)
• Novorođenčad rođena unutar termina (0 – 27 dana, donošena novorođenčad)
• Djeca u dobi od 28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca)
• Djeca u dobi od 2 do 11 godina
• Adolescenti (12 do 16-18 godina, ovisno o zemlji)
*2.5.1. Novorođenčad rođena prije termina (nedonoščad)*Ispitivanje medicinskih proizvoda u nedonoščadi otvara posebna pitanja budući da
su i patofiziologija i reakcija na liječenje jedinstveni za ovu skupinu.
Složenost ispitivanja u nedonoščadi i s time povezana etička pitanja upućuju na
potrebu pažljive izrade protokola u suradnji s neonatolozima i neonatalnim
farmakolozima. Tek će u rijetkim slučajevima biti moguće na nedonoščad
primijeniti rezultate učinkovitosti dobivene u odraslih, pa čak i starije djece.
Novorođenčad kao dobna skupina nije homogena. Velika je razlika između
nedonoščeta teškog 500 g rođenog u 25. tjednu trudnoće i 1.500 g teškog
nedonoščeta rođenog u 30. tjednu trudnoće.
Također valja razlikovati jesu li djeca s niskom porođajnom težinom nezrela ili
sa zastojem u rastu.
Za ove je bolesnika važno razmotriti sljedeće značajke: (1) gestacijsku i
postnatalnu dob (prilagođenu dob); (2) nezrelost mehanizama eliminacije putem
bubrega i jetre; (3) probleme s vezanjem bjelančevina i istisnućem (posebno
bilirubina); (4) prodor lijeka u središnji živčani sustav (SŽS); (5) zdravstvena
stanja jedinstvena za novorođenčad (npr. respiratorni stres sindrom, patent
ductus arteriosus, primarnu plućnu hipertenziju);
(6) sklonosti svojstvene nedonoščadi (npr. sklonost nekrotizirajućem
enterokolitisu, intraventrikularno krvarenje, retinopatija nedonoščadi); (7)
brzo i neujednačeno sazrijevanje svih fizioloških i farmakoloških procesa, što
uvjetuje mijenjanje režima doziranja pri dugoročnoj izloženosti lijeku te (8)
apsorpciju medicinskog produkta i drugih kemijskih spojeva putem kože.
Pitanja koja valja razmotriti u planiranju ispitivanja uključuju: (1) podjelu
prema tjelesnoj težini i dobi (gestacijskoj i postnatalnoj); (2) mali volumen
krvi (nedonošče teško 500 g ima tek 40 mL krvi); (3) mali broj takovih bolesnika
u određenoj zdravstvenoj ustanovi i razlike u njihovoj obradi među ustanovama te
(4) poteškoće u ocjeni ishoda liječenja.
*2.5.2. Novorođenčad rođena unutar termina (0-27 dana, donošena novorođenčad)*Premda je novorođenčad rođena unutar termina zrelija u razvoju od nedonoščadi, i
za njih vrijede mnoge više opisane fiziološke i farmakološke postavke. U njih se
volumen raspodjele lijeka može razlikovati od onoga u starije djece zbog
različitoga omjera tjelesne tekućine i masnoća te zbog visokog omjera površine
kože i tjelesne težine. Krvno-moždana barijera još nije potpuno zrela, pa
lijekovi i endogene tvari (npr. bilirubin) mogu prodrijeti u SŽS i djelovati
toksično. Apsorpcija lijeka nakon oralne primjene manje je predvidljiva nego u
starije djece. Mehanizmi eliminacije putem jetre i bubrega još nisu zreli i
prolaze kroz brze promjene; stoga u prvim tjednima novorođenčetova života treba
prilagođavati doze lijeka. Mnogo je primjera osjetljivosti novorođenčeta na
toksičnost lijekova koja proizlazi iz ograničene eliminacije (npr. aplastična
anemija uzrokovana kloramfenikolom, engl. chloramphenicol grey baby syndrome). S
druge strane, novorođenčad rođena u terminu manje je osjetljiva na neke
nuspojave (npr. na nefrotoksičnost aminoglikozida) od bolesnika starije dobi.
*2.5.3. Djeca u dobi od 28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca)*U ovoj dobi SŽS sazrijeva brzo, razvija se imunološki sustav i cijelo tijelo
raste. Apsorpcija nakon oralne primjene sada je pouzdanija. Nastavlja se i brzo
sazrijevanje mehanizama eliminacije putem jetre i bubrega. Računavši u mg/kg,
mnogi se lijekovi u djece stare 1-2 godine eliminiraju brže nego u odraslih.
Razvojni put sazrijevanja ovisi o specifičnim putovima eliminacije. Razlike u
sazrijevanju među djecom često su zamjetne.
*2.5.4. Djeca u dobi od 2 do 11 godina*Većina putova eliminacije (putem jetre i bubrega) sada je zrela, a eliminacija
je često veća nego u odraslih. Promjene u eliminaciji lijeka mogu ovisiti o
sazrijevanju specifičnih metaboličkih putova.
U protokolu valja navesti primjerene strategije s pomoću kojih se mogu utvrditi
svi učinci medicinskog proizvoda na rast i razvoj djeteta. U ovoj dobi postoji
nekoliko prekretnica u psihomotornom razvoju djeteta na koje mogu negativno
utjecati lijekovi koji djeluju na SŽS. Polazak u školu i veće kognitivne i
motoričke vještine mogu utjecati na djetetovu sposobnost da sudjeluje u nekim
ispitivanjima učinkovitosti. Čimbenici korisni za mjerenje učinka medicinskog
proizvoda u djece obuhvaćaju rast skeleta, povećanje tjelesne mase, prisutnost u
školi i školski uspjeh.
Odabir ispitanika treba osigurati odgovarajuću reprezentativnost za cjelokupnu
dobnu skupinu, budući da je važno prikupiti dovoljan broj mlađih ispitanika.
Rijetko je u ovoj dobnoj skupini potrebno dodatno dijeliti djecu prema godinama
starosti, ali može se pokazati svrsishodnim dijeliti ih s obzirom na parametre
farmakokinetike i/ili učinkovitosti.
Ulazak u pubertet vrlo je neujednačen među djecom i javlja se ranije u
djevojčica, u kojih je normalan već od 9. godine starosti. Pubertet može
utjecati na djelovanje enzima koji razgrađuju lijekove, pa su, računavši u
mg/kg, katkada nužna drastična sniženja doza nekih lijekova (npr. teofilina). U
nekim je slučajevima bolje posebno ispitati utjecaj puberteta na ponašanje
medicinskog proizvoda time što će se usporediti djeca prije ulaska u pubertet i
ona u pubertetu. U drugom je pak slučaju prikladnije pratiti stupnjeve
pubertetskog razvoja prema Tanneru ili prikupiti biološke pokazatelje puberteta
te proučiti eventualni utjecaj promjena u pubertetu.
*2.5.5. Adolescenti (12 do 16 – 18 godina, ovisno o zemlji)*Ovo je doba spolnoga sazrijevanja, a medicinski proizvodi se mogu sukobiti s
djelovanjem spolnih hormona te se ispriječiti razvoju.
U nekim je ispitivanjima uputno napraviti test na trudnoću i pratiti spolnu
aktivnost i primjenu kontracepcije ispitanika.
Ovo je i razdoblje ubrzanog tjelesnog rasta i nastavka razvoja neurokognitivnih
funkcija. Medicinski proizvodi i bolesti koji usporavaju ili ubrzavaju ulazak u
pubertet mogu snažno utjecati na pubertetski rast, a time i na konačnu visinu
bolesnika. Postupne promjene u kognitivnoj i emocionalnoj sferi mogu utjecati na
ishod kliničkih ispitivanja.
Na mnoge bolesti također utječu hormonalne promjene vezane uz pubertet (npr.
veća otpornost na inzulin kod dijabetesa melitusa, učestalo javljanje
epileptičkih napada u razdoblju oko menarhe, promjene u učestalosti i
intenzitetu napada migrene i astme). Hormonalne promjene isto tako mogu utjecati
i na rezultate kliničkih ispitivanja.
Ušavši u ovu dobnu skupinu, adolescenti na sebe preuzimaju odgovornost za
vlastito zdravlje i liječenje. Nepridržavanje režima liječenja ovdje je
specifičan problem, posebno ako medicinski proizvodi (npr. steroidi) utječu na
izgled. Veoma je važno provjeravati pridržavaju li se ispitanici režima
liječenja u kliničkim ispitivanjima.
Posebnu pozornost valja obratiti i na povremeno uzimanje lijekova koji nisu
propisani i droga te na uživanje alkohola i duhana.
Gornja granica ove dobne skupine razlikuje se od zemlje do zemlje. Starije
adolescente može se uključiti u ispitivanja odraslih, premda može biti poteškoća
s pridržavanjem režima liječenja. Zbog problema specifičnih za adolescentsko
doba, svrsishodnim se može pokazati provođenje ispitivanja (bez obzira jesu li
uključeni u protokol za odrasle ispitanike ili u zaseban protokol) u
zdravstvenim ustanovama koje imaju znanja i iskustva sa skrbi ove populacije
bolesnika.
**2.6. Etička pitanja vezana uz ispitivanja u djece**Djeca su ranjiva skupina ispitanika. Stoga je potrebno uvesti posebne mjere
zaštite njihovih prava u kliničkim ispitivanjima i spriječiti njihovo izlaganje
nepotrebnom riziku. Svrha je ovoga odjeljka pružiti etički okvir za provedbu
ispitivanja u djece.
Da bi kliničko ispitivanje bilo korisno njegovim sudionicima i drugoj djeci,
njegov plan mora biti takav da osigura kakvoću i jasnoću prikupljenih podataka.
Usto se očekuje da će ispitanici imati koristi od kliničkoga ispitivanja, izuzev
u posebnim okolnostima koje su opisane u ICH-ovu dokumentu E6, odjeljku 4.8.14.
*2.6.1. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja/Nezavisno etičko povjerenstvo
(Povjerenstvo)*Uloga i nadležnost Povjerenstva opisana u ICH-ovu dokumentu E6 ključni su u
zaštiti ispitanika. Kod razmatranja protokola koji obuhvaćaju djecu,
Povjerenstvo među svojim članstvom mora imati ili mora zatražiti stručno
mišljenje osoba koje dobro poznaju etička, klinička i psihosocijalna pitanja
vezana uz djecu.
*2.6.2. Uključivanje ispitanika*Ispitanike valja uključivati na način koji potpuno isključuje neprimjereno
navođenje ispitanika odnosno njihovih roditelja/skrbnika na sudjelovanje u
ispitivanju.
Naknade i životni troškovi mogu biti obuhvaćeni troškovima pedijatrijskoga
kliničkog ispitivanja. Naknade bi trebale biti odobrene od strane Povjerenstva.
Kod provedbe ispitivanja u djece, dobro je obuhvatiti pojedince koji
predstavljaju demografiju zemlje/regije i ispitivanu bolest, osim tamo gdje
postoje valjani razlozi za ograničeno sudjelovanje u ispitivanju.
*2.6.3. Pristanak i suglasnost*Djeca su u pravilu zakonski nesposobna dati svojevoljni pristanak na
sudjelovanje u ispitivanju. Stoga njihovo sudjelovanje ovisi o odluci njihovih
roditelja odnosno skrbnika da preuzmu odgovornost za njihovo sudjelovanje u
kliničkome ispitivanju. Potpuno upoznavanje skrbnika s ispitivanjem i dobivanje
njegova pristanka treba biti u skladu s lokalnim zakonima i propisima. Valja sve
sudionike što bolje upoznati s ispitivanjem rabeći jezik i pojmove koji su njima
razumljivi. Gdje je to izvedivo, sudionici trebaju izraziti suglasnost s
uključivanjem u ispitivanje (dob u kojoj se daje suglasnost treba odrediti
Povjerenstvo odnosno treba biti u skladu s lokalnim zakonskim zahtjevima).
Sudionici koji su za to mentalno zreli, osobno trebaju potpisati i datirati bilo
poseban obrazac o suglasnosti ili obrazac izjave o pristanku. Kako bilo,
sudionici moraju biti upoznati sa svojim pravom na odbijanje sudjelovanja
odnosno na povlačenje iz ispitivanje u bilo koje doba. Valja obratiti pozornost
na znakove prekomjerne patnje u bolesnika koji nisu u stanju jasno izraziti
svoju patnju. Premda treba poštovati ispitanikovu odluku da se povuče iz
ispitivanja, u terapijskim ispitivanjima ozbiljnih i po život opasnih bolesti
moguće su takve okolnosti koje, prema mišljenju ispitivača i roditelja/skrbnika,
mogu ugroziti dobrobit djeteta u slučaju njegova povlačenja. U tim okolnostima,
daljnji pristanak roditelja (skrbnika) dovoljan je da se nastavi djetetovo
sudjelovanje u ispitivanju. Samostalni odnosno stariji maloljetnici (što je
definirano lokalnim zakonima) mogu sami biti u stanju dati pristanak.
Podatke koji se mogu prikupiti u manje ranjivoj populaciji koja je dala
pristanak na sudjelovanje, nije uputno prikupljati u ranjivijim populacijama
odnosno od bolesnika koji nisu u stanju dati svojevoljni pristanak. Ispitivanja
u hendikepirane ili institucionalizirane djece valja ograničiti na one bolesti i
zdravstvena stanja koja su uglavnom ili isključivo povezana s tim populacijama,
odnosno na okolnosti u kojima se očekuje da će njihova bolest ili zdravstveno
stanje promijeniti ponašanje ili farmakodinamiku medicinskih proizvoda.
*2.6.4. Kako svesti rizik na najmanju moguću mjeru*Kakva god bila važnost ispitivanja u dokazivanju ili opovrgavanju vrijednosti
nekog liječenja, ono može dovesti do ozljeda u ispitanika čak i kada od
ispitivanja cijela društvena zajednica ima koristi. Stoga valja poduzeti sve
napore da se predvide i ograniče poznate opasnosti. Još prije početka kliničkoga
ispitivanja, ispitivači moraju imati potpuni uvid u sve pretkliničke i kliničke
podatke o toksičnosti medicinskog proizvoda. Da bi se rizik u pedijatrijskim
kliničkim ispitivanjima sveo na minimum, potrebno je da osoblje koje ih provodi
bude dobro obučeno i iskusno u ispitivanjima s djecom, što uključuje i
prepoznavanje i obradu eventualnih nuspojava u djece.
Pri izradi plana ispitivanja valja učiniti sve da se na minimum svede broj
sudionika i postupaka u duhu dobroga planiranja ispitivanja
Valja osmisliti mehanizme za brzo okončanje ispitivanja zamijete li se
neočekivane opasnosti.
*2.6.5. Kako što više ublažiti patnju*Učestali invazivni postupci mogu boljeti i plašiti dijete.
Neugodan se osjećaj može svesti na najmanju moguću mjeru ako ispitivanje
planiraju i provode ispitivači koji su iskusni u liječenju djece.
Protokoli i postupci ispitivanja moraju biti posebno osmišljeni za dječju
populaciju (a ne samo prilagođeni iz protokola za odrasle) te ih treba odobriti
Povjerenstvo, kako je opisano u odjeljku 2.6.1.
Niže su navedene neke praktične pretpostavke koje mogu pridonijeti pozitivnome
iskustvu ispitanika u kliničkom ispitivanju i što manjem osjećaju neugode i
patnje:
• Osoblje sa znanjem i iskustvom u radu s djecom i prilagođavanju njihovoj dobi,
uključujući iskustvo u izvođenju pedijatrijskih postupaka
• Fizički prostor s namještajem, igračke, dnevne aktivnosti i hrana prilagođeni
dobi djece
• Provedba ispitivanja u poznatome okruženju kao što je bolnica ili klinika u
kojoj ispitanici i inače primaju liječničku skrb
• Načine za smanjenje neugode povezane s izvođenjem postupaka kao što su:
• lokalna anestezija prije uvođenja intravenskoga katetera
• primjena stalnih katetera umjesto učestalih uboda u venu radi uzimanja uzoraka
krvi
• istodobno prikupljanje uzoraka krvi za potrebe definirane protokolom kada se
provodi rutinsko kliničko uzorkovanje
Povjerenstvo treba razmotriti koliko je uboda u venu prihvatljivo radi dobivanja
uzoraka krvi predviđenih protokolom te se pobrinuti za jasno razumijevanje
postupaka u slučaju da stalni kateter s vremenom postane neupotrebljiv. Mora se
poštivati ispitanikovo pravo da odbije dalje sudjelovati u postupcima
ispitivanja, izuzev u slučaju opisanom u odjeljku 2.6.3.
\_\_\_\_\_\_\_\_
1[1] U ICH-ovim smjernicama E5
posvećenim Etničkim čimbenicima koji utječu na prihvaćanje kliničkih podataka iz
drugih zemalja, čimbenici koji mogu utjecati na različiti odgovor na lijek u
različitim populacijama podijeljeni su na unutrašnje odnosno vanjske etničke
čimbenike. Ovdje se te kategorije nazivaju samo unutrašnjim odnosno vanjskim
čimbenicima.

PRILOG III.

OBRAZAC ZA PRIBAVLJANJA ODOBRENJA MINISTRA NADLEŽNOG ZA ZDRAVSTVO ZA PROVOĐENJE
KLINIČKOG ISPITIVANJA LIJEKA I MEDICINSKOGA PROIZVODA

|  |
| --- |
| 1.  EUDRACT broj kliničkoga ispitivanja: |
| 2.  Identifikacijska oznaka ispitivanja nadležnoga etičkog povjerenstva: |
| 3.  Naslov ispitivanja: |
| 4.  Sažetak ispitivanja (opravdanje i značaj) |
| 5.  Rezultati predkliničkih ispitivanja (ili razlozi zašto ista nisu rađena) |
| 6.  Primarna hipoteza ispitivanja (i sekundarna, ako je značajna): |
| 7.  Etička razmatranja ispitivanja (identificirati i navesti bilo koji mogući problem, prikazati mogući dobitak znanja koji se može ostvariti kliničkim ispitivanjem i njegovu važnost, procijeniti potencijalni rizik ozljeda ili drugih opasnosti za sudionike, izložiti evaluaciju odnosa rizik-korist): |
| 8.  Ako je planirano navesti razloge za uključivanje osoba iz posebno ugroženih skupina kao što su maloljetne osobe, osobe koje nisu pri svijesti, osobe koje nisu sposobne za rasuđivanje, osobe s invaliditetom: |
| 9.  Opis postupka regrutiranja ispitanika (svi materijali koji će se koristi trebaju biti priloženi): |
| 10. Postupci davanja informacija i dobivanja pristanka od potencijalnih ispitanika (roditelja ili zakonom prihvatljivih zastupnika – ako su uključeni): |
| 11. Postupci u ispitivanju, navesti bilo koja potrebna odstupanja od uobičajene prakse. |
| 12. Procjena rizika, predvidljivi rizici liječenja i postupci koji će se koristiti (uključujući eventualnu bol, nelagodu, povredu integriteta i načini izbjegavanja i/ili zbrinjavanja nepredvidivih/neželjenih događaja) |
| 13. Prethodna iskustva u provođenju sličnih postupaka u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će se provoditi kliničko ispitivanje: |
| 14. Predviđene koristi za ispitanika: |
| 15. Opisati odnos između ispitanika i istraživača (npr. Bolesnik – liječnik, student-nastavnik, i sl.) |
| 16. Postupci u cilju provjere da li potencijalni ispitanik sudjeluje istovremeno u nekom drugom kliničkom ispitivanju ili da li je prošlo dovoljno vremena nakon prethodnog sudjelovanja u kliničkom ispitivanju (posebno važno kada se radi o uključivanju zdravih ispitanika u klinička ispitivanja): |
| 17. Postupci koji se koriste radi osiguranja zaštite privatnosti zabilježenih podataka, izvornih dokumenata ili uzoraka: |
| 18. Plan liječenja ili njege nakon što završi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju (tko će biti odgovoran i gdje će se provoditi): |
| 19. Statistička razmatranja i razlozi za uključivanjem navedenog broja ispitanika u kliničko ispitivanje. |
| 20. Iznos i postupak povrat sredstava ispitanicima (iznos i opis troškova plaćenih tijekom ispitivanja npr. troškovi putovanja, povrat izgubljene zarade, naknada za bol i nelagoda, itd.): |
| 21. Pravila za prekid (ili prijevremeni završetak) kliničkoga ispitivanja u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će se provoditi kliničko ispitivanje: |
| 22. Ugovor o pristupu podacima od strane ispitivača, principi objav­ljivanja rezultata i sl. (ukoliko nije određeno u planom kliničkoga ispitivanja): |
| 23. Izvori financiranja (ukoliko nisu navedeni u planu kliničkoga ispitivanja) te informacije o financijskim ili drugim interesima ispitivača. |
| 24. 24. Motritelj kliničkoga ispitivanja: |
| 25. 25. Naručitelj kliničkoga ispitivanja: |
| 26. 26. Podnositelj zahtjeva (Ime, prezime ovlaštene osobe, adresa): |
| 27. Datum: |
| 28. Potpis: |

Pravilnik, NN 121/2007-3525
Opći uvjeti korištenjaZaštita privatnosti[Pristup podatcima](/data_access_hr.aspx)[ELI](/about_eli_hr.aspx)

©2026. g. Narodne novine d.d.

, izrada [Novena d.o.o.](http://novena.hr/)