## Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka

### NN 143/1998 (30.10.1998.), Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka

# **MINISTARSTVO ZDRAVSTVA**

Na temelju članka 18. stavka 2. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima
("Narodne novine" broj 124/97) ministar zdravstva donosi

## **PRAVILNIK**

### **O POSTUPKU I NAČINU DAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET GOTOVOG LIJEKA**

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuje se postupak i način, te potrebna dokumentacija
za davanje, izmjenu, obnovu i oduzimanje odobrenja za stavljanje u promet
gotovog lijeka u Republici Hrvatskoj.

Članak 2.

Odredbe ovog Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju na sve gotove lijekove,
uz određene posebnosti za sljedeće grupe gotovih lijekova:

- imunološki lijekovi (cjepiva, serumi, alergeni, toksini, antigeni
i dr.)

- radioaktivni lijekovi

- lijekovi visoke tehnologije/biotehnologije,

- lijekovi iz ljudske krvi ili plazme (albumin, čimbenici zgrušavanja,
imunoglobulini i dr.)

- prirodni lijekovi

- lijekovi s vitaminima, mineralima ili vitaminima i mineralima

II. PODNOŠENJE ZAHTJEVA

Članak 3.

Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet podnosi
ministru zdravstva proizvođač, predstavništvo stranog proizvođača ili ovlašteni
zastupnik stranog proizvođača sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, a za
cjepiva i serume i Hrvatski zavod za javno zdravstvo.

Zahtjev se može odnositi na cjeloviti ili skraćeni postupak.

Skraćeni postupak primjenjuje se u slučajevima kad se traži odobrenje
za lijek istovrstan drugom lijeku originalnog proizvođača (u nastavku teksta:
istovrstan lijek), ali jedino ako istovrstan lijek ne pripada skupini imunoloških
lijekova, radioaktivnih lijekova, lijekova visoke tehnologije/biotehnologije
ili lijekova iz ljudske krvi ili plazme, te kada se lijek razlikuje od
istovrsnog lijeka iz članka 4. ovog Pravilnika u slučajevima propisanim
člankom 26. i 27. ovog Pravilnika.

Skraćeni postupak primjenjuje se i u slučaju kada se radi o lijeku provjerene
medicinske uporabe, poznate djelotvornosti i neškodljivosti. Skraćeni postupak
se može primijeniti i na prirodne lijekove iz članka 28. ovog Pravilnika,
kao i na lijekove s vitaminima odnosno mineralima iz članka 29. ovog Pravilnika,
te na njihovu kombinaciju (prirodnih lijekova i lijekova sa vitaminima
odnosno mineralima).

U dokumentaciju o lijeku za koji se podnosi zahtjev mora biti jasno
prikazana kemijska čistoća lijeka, razgradni produkti i dr., kako bi bilo
moguće procijeniti primjerenost odnosa djelotvornosti i neškodljivosti.
Proizvođač mora opravdati korištenje svih pomoćnih tvari u sastavu lijeka.
One moraju biti dobro poznate, neškodljive i prikladne za farmaceutsko
oblikovanje gotovog lijeka. Nedostatni podaci moraju se dopuniti primjerenim
dodatnim ispitivanjima.

Članak 4.

Istovrstan lijek ima isti kvalitativan i kvantitativan sastav djelatnih
tvari kao drugi lijek originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje
u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od država s istovjetnim zakonodavstvom
o lijekovima, jednak farmaceutski oblik i jednakovrijednu bioraspoloživost/bioekvivalenciju,
provjerenu u skladu s Pravilnikom o ispitivanju bioekvivalencije i bioraspoloživosti
lijeka.

Istovrsnim se može smatrati i lijek koji ima različit farmaceutski oblik
od drugog lijeka istog sustava (kapsule/tablete) namijenjen za oralnu uporabu,
osim lijeka s kontroliranim oslobađanjem djelatne tvari.

Članak 5.

Podnositelj zahtjeva iz stavka 1. članka 3. ovog Pravilnika u zahtjevu
navodi prijedlog postupka sukladno stavku 2. članka 3. ovog Pravilnika
uz odgovarajuće obrazloženje, a za koji želi da se primijeni na njegov
zahtjev.

Uz zahtjev obvezno je priložiti sljedeću dokumentaciju:

- izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom
o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu za kontrolu
lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove iz ljudske
krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivene postupkom
visoke tehnologije i biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu imunobioloških
preparata,

- dokumentaciju propisanu u članku 23. ovoga Pravilnika za cjeloviti,
odnosno za skraćeni postupak dokumentaciju propisanu u člancima 25.-30.
ovog Pravilnika,

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka
davanja odobrenja.

Članak 6.

Dokumentacija potrebna za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet
prema cjelovitom postupku može se razlikovati od dokumentacije navedene
u članku 23. ovog Pravilnika u slučajevima kada se traži odobrenje za lijek
koji pripada skupini imunoloških lijekova, radioaktivnih lijekova, lijekova
visoke tehnologije/biotehnologije i lijekova iz ljudske krvi ili plazme.

Razlike u dokumentaciji ili izostavljanje pojedinog dijela dokumentacije
za lijekove iz stavka 1. ovog članka u odnosu na dokumentaciju propisanu
člankom 23. ovog Pravilnika potrebno je obrazložiti.

III. DAVANJE ODOBRENJA

Članak 7.

Odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet daje ministar zdravstva
na temelju podnesenoga zahtjeva s propisanom cjelovitom dokumentacijom
i prijedloga povjerenstva za lijekove.

Članak 8.

Ministar zdravstva imenuje članove povjerenstva za lijekove Ministarstva
zdravstva (u daljnjem tekstu: Povjerenstvo za lijekove) iz redova istaknutih
stručnjaka iz područja farmacije i medicine.

Članak 9.

Povjerenstvo za lijekove je nezavisno i samostalno u okviru svojeg stručnog
rada.

Članak 10.

Nadležno Povjerenstvo za lijekove daje prijedlog ministru zdravstva
za davanje odobrenja za stavljanje u promet nakon što se utvrdi sljedeće:

- da je uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet
priložena sva propisana dokumentacija u propisanom obliku koju za određenu
grupu lijekova propisuje ovaj Pravilnik;

- da proizvođač udovoljava uvjetima za proizvodnju lijeka;

- da su nalazi ovlaštenih ustanova i izvješća stručnjaka, odnosno dopuna
izvješćima stručnjaka ili odgovarajuća izvješća u postupku obnove odobrenja
pozitivna, odnosno da je dostavljena dokumentacija o kakvoći, neškodljivosti
i djelotvornosti proizvoda ocijenjena pozitivno od strane nadležnog povjerenstva
u izvješću o vrednovanju kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti lijeka,
te opravdava stavljanje u promet lijeka;

- da je sastav lijeka opravdan;

- da utvrđena farmaceutska kakvoća, štetnost i djelotvornost pri propisanom
načinu uporabe opravdavaju stavljanje lijeka u promet;

- da su svi podaci u uputi koja se prilaže uz lijek, uključujući kontraindikacije
i nuspojave na propisani način navedeni i usklađeni s odredbama ovog Pravilnika,
te da nadležno povjerenstvo na iste nema primjedbi;

- da na podatke navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka povjerenstvo
nema primjedbi;

- da je lijek jednakovrijedan u odnosu na odobrene lijekove, ili da
ima prednosti pred postojećom terapijom, te da odgovara potrebama zdravstvene
zaštite;

- da su podaci navedeni na vanjskom i unutarnjem pakiranju lijeka usklađeni
s odredbama ovog Pravilnika, te da nadležno povjerenstvo na iste nema primjedbi;

- da predloženi naziv lijeka i vanjski izgled pakiranja ne stvaraju
zablude pri propisivanju, izdavanju i uporabi lijeka te

- da nisu utvrđeni neistiniti navodi u priloženoj dokumentaciji.

Prijedlog nadležnog Povjerenstva za lijekove za davanje odobrenja za
stavljanje lijeka u promet uključuje način i mjesto izdavanja lijeka, dozvoljeni
način oglašavanja i obavješćivanja.

Članak 11.

Ako ministar zdravstva utvrdi da su potrebni dodatni podaci o istom
će obavijestiti podnositelja zahtjeva u roku od 90 dana od dana zaprimanja
zahtjeva.

U slučaju iz stavka 1. ovog članka rok za donošenje odobrenja za stavljanje
u promet iz članka 19. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima produžuje
se za 60 dana po dostavljanju dodatnih podataka.

Ministar zdravstva može propisati nadzor nad mjestom proizvodnje kako
bi se utvrdilo da proizvođač udovoljava uvjetima dobre proizvođačke prakse
za proizvodnju lijeka.

Članak 12.

Povjerenstvo za lijekove dat će prijedlog ministru zdravstva da uskrati
davanje odobrenja kada utvrdi da uvjeti za davanje odobrenja iz članka
10. ovog Pravilnika nisu ispunjeni odnosno da podnositelj zahtjeva nije
udovoljio zahtjevu za dostavljanjem dodatnih podataka.

Članak 13.

Rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet ili o uskrati odobrenja
za stavljanje lijeka u promet Ministarstvo zdravstva dostavlja podnositelju
zahtjeva.

Rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet sadržava sljedeće
podatke: naziv i adresu nositelja odobrenja, naziv lijeka, farmaceutski
oblik, dozu, pakiranje (veličina i vrsta), sastav lijeka, naziv i adresu
proizvođača, mjesto proizvodnje, način i mjesto izdavanja lijeka, način
oglašavanja lijeka, datum davanja odobrenja i vrijeme valjanosti odobrenja.

Sastavni dio rješenja o odobrenju čine upute, sažetak opisa svojstava
lijeka i označavanje lijeka.

Odluka o uskrati odobrenja sadržava naziv podnositelja zahtjeva, naziv
lijeka, farmaceutski oblik, naziv i adresu proizvođača, mjesto proizvodnje,
te obrazloženje uskrate odobrenja.

Članak 14.

Popis lijekova za koje je dano odobrenje za stavljanje u promet te lijekova
za koje je oduzeto odobrenje za stavljanje u promet objavljuje se u "Narodnim
novinama".

Članak 15.

Nakon dobivanja odobrenja nositelj odobrenja obvezan je obavijestiti
ministra zdravstva o bilo kojem ograničenju ili zabrani koja se odnosi
na taj lijek, a donesena je u bilo kojoj zemlji u kojoj je lijek odobren
za promet, te je obvezan dostaviti svaku obavijest koja ima utjecaja na
ocjenu odnosa štetnost/korist pri primjeni lijeka na propisani način.

IV. IZMJENA ODOBRENJA

Članak 16.

Za svaku izmjenu u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je ministar
zdravstva odobrio stavljanje lijeka u promet, nositelj odobrenja obvezan
je ministru zdravstva podnijeti zahtjev za izmjenu odobrenja.

Zahtjev se može odnositi na manje izmjene ili veće izmjene.

Manje izmjene navedene su u članku 31. ovog Pravilnika.

Sve ostale izmjene, a koje nisu navedene u članku 31. ovog Pravilnika
smatraju se većim izmjenama.

Nakon odobrenih izmjena, lijek proizveden i stavljen u promet u Republici
Hrvatskoj prema ranije izdanom rješenju može biti u prometu do isteka roka
valjanosti toga lijeka.

Članak 17.

Za manje izmjene iz članka 31. ovog Pravilnika, uz zahtjev za odobrenje
izmjena potrebno je priložiti:

- dopunu izvješću o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji
s mišljenjem o predloženoj izmjeni kada ona može utjecati na kakvoću lijeka,
danu od Hrvatskog zavoda za kontrolu lijekova, odnosno Hrvatskog zavoda
za kontrolu imunobioloških preparata;

- odgovarajuću dokumentaciju iz članka 23. ovog Pravilnika ovisno o
predloženoj izmjeni i sve dokumente koji su izmijenjeni slijedom tražene
izmjene;

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka
izmjene odobrenja.

Članak 18.

Za veće izmjene iz članka 32. ovog Pravilnika, podnosi se novi zahtjev
za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet s odgovarajućom propisanom
dokumentacijom sukladno člancima 3.-6. ovog Pravilnika.

Za veće izmjene, koje nisu navedene u članku 32. i članku 19. ovog Pravilnika,
podnosi se zahtjev za odobrenje izmjene, uz koji je potrebno priložiti:

- dopunu izvješću o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji
s mišljenjem o predloženoj izmjeni kada ona može utjecati na kakvoću lijeka,
danu od Hrvatskog zavoda za kontrolu lijekova, odnosno Hrvatskog zavoda
za kontrolu imunobioloških preparata;

- odgovarajuće podatke u svezi tražene izmjene i sve dokumente koji
su izmijenjeni slijedom tražene izmjene;

- dopunu postojećim izvješćima stručnjaka ili obnovljena izvješća stručnjaka
na koje se odnosi izmjena;

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka
izmjene odobrenja.

Članak 19.

Za odobrenje izmjene načina izdavanja lijeka na recept u način izdavanja
bez recepta uz zahtjev za odobrenje izmjene potrebno je priložiti dokumentaciju
navedenu u članku 33. ovog Pravilnika.

V. OBNOVA ODOBRENJA

Članak 20.

Pravna osoba koja ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet može podnijeti
zahtjev za obnovu odobrenja ministru zdravstva najkasnije 90 dana prije
isteka roka važenja odobrenja.

Uz zahtjev je obvezno priložiti:

- izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom
o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu za kontrolu
lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove iz ljudske
krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivenih postupkom
visoke tehnologije/biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu imunobioloških
preparata. Izvješće uključuje i zabilježene neispravnosti u kakvoći lijeka
odnosno broj neodobrenih serija u vremenu od davanja odobrenja;

- izvješće o zabilježenim nuspojavama lijeka koje priprema proizvođač
ili nacionalni centar za nuspojave te koji sadrži sve utvrđene nuspojave
lijeka nakon stavljanja u promet u svim državama u kojima je odobreno njegovo
stavljanje u promet;

- dokumentaciju propisanu u članku 34. ovoga Pravilnika

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka
obnove odobrenja.

VII. IZVJEŠĆA DRŽAVNIH ZDRAVSTVENIH ZAVODA

Članak 21.

Zahtjev za davanje izvješća o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji
s nalazom o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu
za kontrolu lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove
iz ljudske krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivene
postupkom visoke tehnologije i biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu
imunobioloških preparata podnosi nadležnom zavodu proizvođač sa sjedištem
u Republici Hrvatskoj, predstavništvo stranog proizvođača ili ovlašteni
zastupnik stranog proizvođača sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, a za
cjepiva i serume i Hrvatski zavod za javno zdravstvo.

Uz zahtjev za davanje izvješća obvezno je priložiti dokumentaciju navedenu
u članku 49. ovog Pravilnika i propisanu količinu uzoraka i standarda za
provođenje analize.

Članak 22.

Izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom
o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka prihvaća Stručno vijeće
nadležnog zavoda kada utvrdi da je dostavljena propisana dokumentacija
sukladno članku 32. ovoga Pravilnika, da su predloženi zahtjevi kakvoće
prihvatljivi, da predloženi analitički postupci omogućuju provjeru kakvoće
lijeka i da dostavljeni uzorak lijeka odgovara propisanim zahtjevima.

Kada se utvrdi da je potrebno dostaviti dodatna objašnjenja za podatke
navedene u dokumentaciji ili da je količina lijeka nedovoljna za provođenje
ispitivanja, odnosno da nedostaje poredbena supstancija, zavod će pismeno
zatražiti da podnositelj zahtjeva u određenom roku dopuni dokumentaciju
ili dostavi potrebne uzorke. Rok za dopunu dokumentacije, odnosno za dostavu
potrebnih uzoraka ne uračunava se u vrijeme propisano za prihvaćanje izvješća
iz stavka 3. članka 13. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima.

VIII. DOKUMENTACIJA

Članak 23.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovoga lijeka u promet
podnositelj zahtjeva iz članka 4. ovog Pravilnika prilaže sljedeću dokumentaciju:

**Dio I: SAŽETAK DOKUMENTACIJE**

IA Administrativni podaci (na hrvatskom jeziku)

Proizvodna dozvola

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji proizvođača ako zahtjev
podnosi predstavništvo stranog proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik
u Republici Hrvatskoj

Uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva

Ugovor o zastupanju i registraciji ovlaštenog zastupnika odnosno rješenje
o upisu u registar stranih predstavništava ako zahtjev podnosi predstavništvo
stranog proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik u Republici Hrvatskoj

Sadržaj priložene dokumentacije

IB1 Sažetak opisa svojstava lijeka (na hrvatskom jeziku)

IB2 Pakiranje, označavanje i uputa

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom
jeziku, a za lijekove stranog podrijetla i originalno pakiranje

Prijedlog upute na hrvatskom jeziku, a za lijekove stranog podrijetla
i originalna uputa u zemlji proizvođača (po potrebi i u drugim zemljama)

IB3 Sažetak opisa svojstava lijeka odobrenog u zemlji proizvođača ako
zahtjev podnosi predstavništvo stranog proizvođača ili njegov ovlašteni
zastupnik u Republici Hrvatskoj a po potrebi i u drugim zemljama

IC Izvješća stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji

Izvješće stručnjaka o farmakološko-toksikološkoj dokumentaciji

Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

**Dio II: KEMIJSKA, FARMACEUTSKA I BIOLOŠKA DOKUMENTACIJA**

*II Sadržaj dokumentacije*

IIA Sastav lijeka

IIB Proizvodni postupak

IIC Provjera kakvoće sirovina

IID Provjera kakvoće međuproizvoda (ukoliko je potrebno)

IIE Provjera kakvoće gotovoga lijeka

IIF Stabilnost

IIG Bioraspoloživost/bioekvivalencija

IIH Podaci o opasnosti po okoliš, za lijekove koji sadržavaju genetski
izmijenjene mikroorganizme

IIQ Drugi podaci

**Dio III. FARMAKOLOŠKO-TOKSIKOLOŠKA DOKUMENTACIJA**

*III Sadržaj dokumentacije*

IIIA Toksičnost (pojedinačne doze, ponovljenih doza)

IIIB Ispitivanje utjecaja na reprodukciju

IIIC Embrio-fetalna i perinatalna toksičnost

IIID Mutagenost

IIIE Kancerogenost

IIIF Farmakodinamika

IIIG Farmakokinetika

IIIH Lokalna podnošljivost

IIIQ Drugi podaci

**Dio IV. KLINIČKA DOKUMENTACIJA**

*IV Sadržaj dokumentacije*

IVA Klinička farmakologija

IVB Klinička iskustva (provedena klinička ispitivanja, iskustva iz primjene
lijeka nakon stavljanja u promet, objavljeni i neobjavljeni podaci o kliničkim
ispitivanjima u tijeku ili o nedovršenim ispitivanjima)

IVQ Drugi podaci

Dostavljena dokumentacija treba prikazati stvarno stanje lijeka u vrijeme
podnošenja zahtjeva.

Dostavljena dokumentacija može biti na hrvatskom ili engleskom jeziku,
izuzev dijelova dokumentacije kod kojih je navedeno da trebaju biti na
hrvatskom jeziku.

Dijelovi dokumentacije IA, IB1 i IB2 dostavljaju se u dostatnom broju
primjeraka za sve članove povjerenstva.

Članak 24.

Gotovim lijekom smatra se i kombinacija lijeka i medicinskog proizvoda
koji omogućuje primjenu lijeka i s lijekom čini cjeloviti proizvod. Dokumentacija
koja se odnosi na medicinski proizvod mora udovoljavati zahtjevima propisanim
za odgovarajuću grupu medicinskih proizvoda sukladno Pravilniku o postupku
za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet medicinskog proizvoda.

Članak 25.

Dokumentacija za davanje odobrenja u skraćenom postupku iz stavka 3.
i 4. članka 3. ovoga Pravilnika sastoji se od Dijela I i II dokumentacije
navedene u članku 23. ovog Pravilnika.

Uz dokumentaciju navedenu u stavku 1. ovog članka potrebno je dostaviti:

a) suglasnost originalnog proizvođača lijeka i nositelja odobrenja za
lijek registriran u Republici Hrvatskoj za korištenje njegove izvorne dokumentacije
(Dio III. i IV. dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika) u
svrhu podnošenja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet
istovrsnog lijeka ili

b) dokaz da je lijek istovrstan lijeku originalnog proizvođača koji
ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od
država s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima.

c) obrazloženje podnositelja zahtjeva da se radi o lijeku provjerene
medicinske uporabe, poznate djelotvornosti i prihvatljive podnošljivosti.

Članak 26.

Sukladno stavku 3. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može
se primijeniti i na lijek koji se razlikuje od istovrsnog lijeka iz članka
4. ovog Pravilnika u slučajevima u kojima je uz dokumentaciju navedenu
u članku 5. i stavku 1. članka 25. ovog Pravilnika obvezno dostaviti obrazloženje
razlike u odnosu na istovrstan lijek, te dodatnu dokumentaciju i to:

a) za različite terapijske indikacije

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija, a ukoliko je potrebno
i farmakološko-toksikološka dokumentacija;

b) za različitu sol/ester/derivat iste ljekovite tvari

Dodatna dokumentacija: dokaz da nema promjena u farmakokinetici, farmakodinamici
i/ili u toksičnosti, što bi moglo utjecati na odnos neškodljivosti i djelotvornosti;

c) za različit način primjene ili drugi farmaceutski oblik uz isti način
primjene

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija, podaci o farmakokinetici
i po potrebi odgovarajući farmakološko-toksikološki podaci (primjerice
podaci o lokalnoj podnošljivosti);

d) za različit način doziranja i to smanjenje broja jedinica/doze

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku
o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

e) za promjenu u učestalosti i/ili dnevnoj dozi

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija (podaci o farmakokinetici
i odnos neškodljivosti i djelotvornosti);

f) za različitu jačinu uz isti način/oblik doziranja

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku
o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

g) za lijek više bioraspoloživosti s istim intervalima doziranja, ali
manjim dozama

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku
o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

h) za lijek bioraspoloživosti s različitim načinom doziranja

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija (podaci o farmakokinetici
i odnos neškodljivosti i djelotvornosti).

Članak 27.

Skraćeni postupak može se primijeniti i na kombinacijiu djelatnih tvari
koje udovoljavaju zahtjevu iz stavka 3. članka 3. ovog Pravilnika.

Ako su djelatne tvari bile u kombinaciji, ali su sadržane u gotovom
lijeku u novom odnosu ili je različit način doziranja ili je najmanje jedna
od djelatnih tvari s kontroliranim oslobađanjem potrebno je uz dokumentaciju
navedenu u članku 5. i stavku 1. članka 25. ovog Pravilnika dostaviti obrazloženje
razlike u odnosu na postojeću kombinaciju, kao i rezultate usporednih kliničkih
ispitivanja postojeće i nove kombinacije ili načina doziranja ili ispitivanje
bioraspoloživosti.

Ukoliko djelatne tvari iz stavka 1. ovog članka nisu bile u kombinaciji
u gotovom lijeku potrebno je dostaviti cjelovitu dokumentaciju propisanu
u članku 23. ovog Pravilnika koja se odnosi na kombinaciju djelatnih tvari
u gotovom lijeku.

Članak 28.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može
se primijeniti na prirodne lijekove koji sadržavaju djelatne tvari blagog
djelovanja, isključivo prirodnog podrijetla: biljnog, životinjskog i mineralnog,
pojedinačno ili u smjesi, a u farmaceutskim oblicima namijenjenim za oralnu
i vanjsku primjenu na koži, te lokalnu primjenu na sluznicama, a koji se
koriste u liječenju manjih tegoba i bolesnih stanja za koje nije potrebito
potražiti savjet liječnika.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet prirodnog lijeka
iz stavka 1. ovog članka obvezno je uz dokumentaciju navedenu u članku
5. ovog Pravilnika priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije propisane u članku 23. ovog Pravilnika osim dijela
IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije propisane u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava prirodnog lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti sastava prirodnog lijeka temeljenu
na stručnoj i znanstvenoj literaturi, odnosno dokumentiranim iskustvima
iz dugotrajne/tradicionalne primjene,

- dokumentaciju o djelotvornosti sastava prirodnog lijeka temeljenu
na stručnoj i znanstvenoj literaturi, odnosno dokumentiranim iskustvima
iz dugotrajne/tradicionalne primjene.

Članak 29.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može
se primijeniti i na lijekove koji sadrže jedan ili više vitamina i/ili
minerala ukoliko su namijenjeni isključivo za sprečavanje ili liječenje
nedostatka vitamina i/ili minerala u farmaceutskim oblicima za oralnu primjenu,
a njihov dnevni unos u organizam u preporučenom dnevnom doziranju prekoračuje
dnevne potrebe organizma u skladu s navedenim:

- ukoliko je prema preporučenom doziranju dnevni unos niacina (nikotinske
kiseline), vitamina B6 i folinske kiseline manji od trostrukog iznosa preporučenih
dnevnih potreba organizma,

- ako sadržavaju manje od 500 i.j. (1500.ug) vitamina A po pojedinačnoj
dozi, odnosno manje od 600 i.j. vitamina D po pojedinačnoj dozi,

- ako je prema preporučenom doziranju dnevni unos ostalih vitamina manji
od peterostrukog iznosa preporučenih dnevnih potreba organizma,

- ako je prema preporučenom doziranju dnevni unos minerala manji od
trostrukog iznosa preporučenih dnevnih potreba organizma.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka iz stavka
1. ovog članka obvezno je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. ovog Pravilnika
priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika osim dijela
IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava gotovog lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti i djelotvornosti lijeka temeljenu na
stručnoj i znanstvenoj literaturi.

Članak 30.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može
se primijeniti i na kombinaciju prirodnog lijeka iz stavka 1. članka 28.
ovog Pravilnika i lijeka s vitaminima i/ili mineralima iz stavka 1. članka
29. ovog Pravilnika.

Uz zahtjev za stavljanje u promet lijeka iz stavka 1. ovog članka obvezno
je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. ovog Pravilnika priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika, osim dijela
IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti i djelotvornosti lijeka pripremljenu
sukladno zahtjevu za istu dokumentaciju iz stavka 2. članka 28. i 29. ovog
Pravilnika.

Na lijek čiji sastav sadrži kombinaciju tvari sintetskog i prirodnog
podrijetla uključujući i kombinaciju tvari sintetskog podrijetla s vitaminima
i/ili mineralima ne mogu se primijeniti uvjeti iz stavka 2. ovog članka,
već odredbe za odgovarajući postupak iz stavka 3. i 5. članka 3. ovog Pravilnika.

Članak 31.

Manjim izmjenama smatraju se izmjene navedene u točkama ovog članka,
ukoliko su ispunjeni navedeni uvjeti.

1. Izmjena podataka u proizvodnoj dozvoli

Uvjet: prilaže se nova proizvodna dozvola odobrena od nad ležnog organa
ovlaštenoga za nadzor

2. Izmjena naziva lijeka (bilo zaštićenog ili generičkog naziva)

Uvjet: prijedlog naziva ne smije izazvati zabune u odnosu na druge nazive
lijekova uključujući INN

3. Izmjena imena i/ili adrese nositelja odobrenja

Uvjet: nositelj odobrenja mora ostati ista osoba

4. Zamjena pomoćne tvari drugom sličnom pomoćnom tvari (izuzev tvari
biološkog podrijetla ili pomoćne tvari za cjepiva)

Uvjet: uloga u formulaciji mora biti istovjetna kao za zamije njenu
tvar, a profil oslobađanja djelatne tvari iz gotovo ga lijeka (za krute
oblike) nepromijenjen

5. Izostavljanje boje ili zamjena drugom bojom

6. Dodavanje, izostavljanje ili zamjena korigensa okusa

Uvjet: predloženi korigens okusa mora biti u skladu s EZ Direktivom
88/388

7. Promjena mase ovojnice tableta ili mase praznih kapsula

Uvjet: nema promjene u profilu oslobađanja djelatne tvari

8. Promjena kvalitativnog sastava primarnog (unutarnjeg) pakovanja

Uvjet: predloženo pakiranje mora imati najmanje jednaka (ili bolja)
svojstva od odobrenog materijala, promjena se ne odnosi na sterilne proizvode

9. Izostavljanje jedne indikacije

Uvjet: neškodljivost lijeka nije bila upitna, valja dostaviti odgovarajuće
objašnjenje

10. Izostavljanje jednog načina primjene

Uvjet: neškodljivost lijeka nije bila upitna, valja dostaviti odgovarajuće
objašnjenje

11. Promjena proizvođača djelatne tvari

Uvjet: zahtjev kakvoće, put sinteze i postupak provjere kakvoće ostaju
jednaki odobrenima ili se prilaže Certi fikat Europske farmakopeje

12. Manje promjene u postupku proizvodnje djelatne tvari

Uvjet: promjene ne utječu neželjeno na zahtjeve kakvoće, nema promjena
fizikalnih svojstava tvari, ne nastaju nova onečišćenja niti se mijenja
količina onečišćenja

13. Izmjena veličine serije aktivne tvari

Uvjet: podaci moraju pokazati da ova promjena ne utječe na homogenost
proizvodnje niti na fizikalna svojstva tvari

14. Izmjena zahtjeva kakvoće djelatne tvari

Uvjet: novi zahtjev kakvoće treba biti stroži ili su propisana dodatna
ispitivanja s odgovarajućim granicama

15. Manje promjene u proizvodnji gotovoga lijeka

Uvjet: na zahtjev kakvoće gotovoga lijeka nema nepoželjnog utjecaja,
novim postupkom proizvodnje dobiva se lijek koji je u pogledu kakvoće,
podnošljivosti i djelotvornosti istovjetan lijeku proizvedenom bez ove
promjene

16. Promjena veličine serije gotovoga lijeka

Uvjet: promjena ne utječe na homogenost proizvodnje

17. Izmjena zahtjeva kakvoće za gotov lijek

Uvjet: predloženi zahtjev je stroži ili su propisana dodatna ispitivanja
s odgovarajućim granicama

18. Izmjena u sintezi pomoćne tvari

Uvjet: izmjena ne utječe nepoželjno na zahtjeve kakvoće, ne nastaju
nova onečišćenja niti se povećavaju ukupna onečišćenja koja zahtijevaju
kvalifikaciju, nema promjena u fizičko-kemijskim svojstvima tvari

19. Izmjena zahtjeva kakvoće za pomoćne tvari (izuzev za pomoćne tvari
kod cjepiva)

Uvjet: novi zahtjev kakvoće je stroži od odobrenoga ili su propisana
dodatna ispitivanja s odgovarajućim granica ma

20. Produljenje roka valjanosti

Uvjet: studij stabilnosti proveden sukladno protokolu prihvaćenom u
vrijeme odobravanja lijeka za promet pokazao je da je dosegnut predviđeni
rok valjanosti; rok valjanosti ne prelazi pet godina

21. Izmjena roka valjanosti nakon prvog otvaranja

Uvjet: studij stabilnosti je pokazao da je rok valjanosti dosti gnut

22. Izmjena roka valjanosti nakon rekonstitucije

Uvjet: studij stabilnosti je pokazao rok valjanosti za rekonsti tuirani
lijek

23. Izmjena u uvjetima čuvanja

Uvjet: studij stabilnosti proveden sukladno protokolu prihvaćenom u
vrijeme odobravanja lijeka za promet pokazao je da je dosegnut predviđeni
rok valjanosti

24. Izmjena postupka ispitivanja djelatne tvari

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti predloženog postupka pokazuju
da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom postupku

25. Izmjena postupka ispitivanja lijeka

Uvjet: rezultate ispitivanja valjanosti predloženog postupka koji pokazuju
da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom

26. Usklađivanje s dodacima farmakopeji

Uvjet: izmjenom je uveden novi farmakopejski propis (kada je zahtjev
kakvoće u dokumentaciji propisan prema važećoj farmakopeji promjenu valja
uvesti unutar 6 mjeseci od prihvaćanja novog farmakopejskog propisa i u
tom slučaju nije potrebna prijava izmjene)

27. Izmjena postupka ispitivanja nefarmakopejske pomoćne tvari

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti predloženog postupka pokazuju
da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom

28. Izmjena postupka ispitivanja primarnog pakiranja

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti pokazuju da je novi postupak
najmanje jednakovrijedan prethodnom

29. Izmjena postupaka ispitivanja medicinskog proizvoda koji je sastavni
dio opremljenoga gotovog lijeka i koristi se za uzimanje/davanje lijeka

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti pokazuju da su novi postupci
najmanje jednakovrijedni prethodnima

30. Izmjena oblika spremnika

Uvjet: nema izmjena u kvaliteti i stabilnost lijeka u sprem niku, ne
dolazi do promjena u interakciji lijeka sa spremnikom

31. Izmjena otisnutih ili drugih oznaka osim razdjelnog ureza na tabletama
i kapsulama

Uvjet: novo označavanje ne izaziva zabunu prema odobrenim lijekovima

32. Izmjena dimenzija tableta, kapsula, supozitorija ili pesarija bez
izmjene kvantitativnog sastava ili prosječne mase

Uvjet: ne mijenja se profil oslobađanja djelatne tvari.

Članak 32.

Većim izmjenama u dokumentaciji, za koje je potrebno podnijeti novi
zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet smatraju se:

*A. Promjene djelatne tvari*

(i) dodavanje jedne ili više djelatnih tvari u sastav lijeka (uključujući
antigen kod cjepiva)

(ii) izostavljanje jedne ili više djelatnih tvari (uključujući antigene
kod cjepiva)

(iii) promjena količine (kvantitativni sastav) djelatne tvari

(iv) zamjena djelatne tvari novim aktivnim oblikom (sol/ester/derivat)
s istim terapijskim dijelom molekule

(v) zamjena djelatne tvari drugim izomerom, drugom smjesom izomera ili
zamjena smjese izomera jednim izomerom (zamjena racemata izomerom)

(vi) zamjena biološke tvari ili lijeka dobivenog biotehnologijom s novom
tvari/lijekom različite molekularne strukture; modifiakcija vektora koji
se rabi da bi se proizveo antigen/izvor materijala, uključujući banku stanica
iz različitih izvora

(vii) novi ligand ili mehanizam vezanja za radiofarmaceutske lijekove

*B. Promjena terapijskih indikacija*

(i) dodavanje indikacije u drugom terapijskom području za liječenje,
dijagnosticiranje ili profilaksu

(ii) izmjena indikacije u drugom terapijskom području za liječenje,
dijagnosticiranje ili profilaksu

*C. Izmjena doze (jakosti), farmaceutskoga oblika ili načina primjene
lijeka (kod parenteralne primjene razlikuju se intraarterijska, intramuskularna,
subkutana i druge)*

(i) promjena bioraspoloživosti

(ii) promjena farmakokinetike (primjerice izmjena oslobađanja djelatne
tvari)

(iii) dodavanje novog farmaceutskog oblika ili izmjena odobrenoga oblika

(iv) dodavanje novog načina primjene

Članak 33.

Za izmjenu iz članka 19. ovog Pravilnika uz zahtjev za odobrenje izmjene
potrebno je priložiti sljedeću dokumentaciju:

- dio I: Sažetak dokumentacije iz stavka 1. članka 23. ovog Pravilnika
osim dijela IC: izvješća stručnjaka,

- kliničko mišljenje s kritičkom analizom predloženog načina izdavanja
lijeka bez recepta s obzirom na predloženu dozu lijeka i indikacije, te
obrazloženjem iz kojega je vidljivo da lijek ne predstavlja direktnu opasnost
(zbog toksičnosti, interakcija i ozbiljnih nuspojava koje može izazvati)
ili indirektnu opasnost (primjena lijeka može prikriti simptome stanja
koje zahtijeva liječenje pod nadzorom liječnika) pri primjeni bez liječničkog
nadzora iako se primjenjuje ispravno, odnosno u skladu s odobrenom uputom;

da nema opasnosti po ljudsko zdravlje zbog neispravne primjene lijeka;

da su djelotvornost kao i nuspojave lijeka dobro poznate i ne zahtijevaju
daljnja ispitivanja;

da lijek nije namijenjen za parenteralnu primjenu, odnosno da je izdavanje
lijeka bez recepta moguće s obzirom na veličinu pakiranja, farmaceutski
oblik, najvišu pojedinačnu ili dnevnu dozu ili druge uvjete uporabe lijeka.

- mišljenje o podnošljivosti lijeka temeljeno na literaturnim podacima
ili ispitivanjima koja pokazuju nisku toksičnost lijeka (reproduktivna
toksičnost, genotoksičnost i kancerogenost), kao i poseban komentar interakcija
lijeka i mogućih posljedica u primjeni, moguće posljedice neispravne primjene
lijeka glede duže uporabe lijeka od propisane ili uporabe više doza od
propisane i sl. temeljen na praćenju lijeka u primjeni nakon stavljanja
u promet, kliničkim ispitivanjima i znanstvenoj literaturi,

- izvješće o nuspojavama lijeka,

- iskustvo u primjeni lijeka u svijetu s obzirom na potrošnju lijeka,
te posebice iskustvo iz primjene uz način izdavanja lijeka bez recepta
ukoliko postoji,

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka
izmjene odobrenja.

Članak 34.

Dokumentacija potrebna za obnovu odobrenja za stavljanje u promet lijeka
prilaže se i označava kako slijedi:

**Dio I: SAŽETAK DOKUMENTACIJE**

IA Administrativni podaci (na hrvatskom jeziku)

Proizvodna dozvola

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji proizvođača

Uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva

Ugovor o zastupanju i registraciji poduzeća odnosno rješenje o upisu
u registar stranih predstavništava (za proizvođača izvan Republike Hrvatske)

Sadržaj priložene dokumentacije

IB1 Odobreni sažetak opisa svojstava lijeka u Republici Hrvatskoj i
prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka (na hrvatskom jeziku) s označenim
tekstom ako je izmijenjen

1B2 Pakiranje, označavanje i uputa

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom
jeziku, a za lijekove stranog podrijetla i originalno pakiranje kao i vanjsko
i unutarnje označavanje odobreno u prethodnom postupku davanja odobrenja
za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj

Odobrena uputa u Republici Hrvatskoj i prijedlog nove upute na hrvatskom
jeziku s označenim tekstom ukoliko je izmijenjen

Za lijekove stranog podrijetla i originalna uputa odobrena u zemlji
proizvođača (po potrebi i u drugim zemljama)

IB3 Za lijekove stranog proizvođača Sažetak opisa svojstava lijeka odobren
u zemlji proizvođača, a po potrebi i u drugim zemljama

IC Izvješće stručnjaka o izmjenama u kakvoći lijeka ili dopuna izvješću
stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji koja je
izmijenjena u odnosu na dokumentaciju iz postupka registracije,

Izvješće stručnjaka o farmakološko-toksikološkim podacima bitnim za
procjenu neškodljivosti lijeka ili dopuna farmakološko-toksikološkom izvješću
stručnjaka iz postupka registracije s pripadajućom dokumentacijom ukoliko
je potrebno

Izvješća stručnjaka o kliničkim ispitivanjima ili dopuna kliničkom izvješću,
ukoliko su nakon registracije lijeka provedena klinička ispitivanja bitna
za odobrene indikacije s pripadajućom dokumentacijom

ID Kronološki ispis izmjena odobrenih nakon davanja odobrenja za stavljanje
lijeka u promet.

IE Periodička izvješća o neškodljivosti

Za prirodne lijekove iz stavka 1. članka 28. ovog Pravilnika i lijekove
s vitaminima i/ili mineralima iz stavka 1. članka 29. ovog Pravilnika,
kao i za njihovu kombinaciju iz članka 30. Pravilnika, uz zahtjev nije
potrebno priložiti dokumentaciju navedenu pod IC: dopuna izvješću stručnjaka
u stavku 1. ovog članka. Umjesto navedene dokumentacije potrebno je dostaviti
izvješće s najnovijim saznanjima glede neškodljivosti i djelotvornosti
lijeka s pripadajućom dokumentacijom (literatura, dokumentirana iskustva).

Dostavljena dokumentacija iz stavka 1. i 2. ovog članka treba prikazati
stvarno stanje lijeka u vrijeme podnošenja zahtjeva, što podrazumijeva
da su dostavljeni dokumenti još uvijek pravovaljani i nisu izmijenjeni
ili povučeni.

Dijelovi dokumentacije IA, IB1 i IB2 dostavljaju se u dostatnom broju
primjeraka za sve članove povjerenstva.

Dokumentacija za koju nije navedeno da mora biti na hrvatskom jeziku,
može biti na hrvatskom ili engleskom jeziku.

Ako izvješće ili dopuna izvješću nisu potrebni dostavlja se obrazloženje
za njihovo izostavljanje te izjava ovjerovljena od javnog bilježnika kojom
proizvođač potvrđuje da nema novih saznanja (izmjena) u odnosu na dokumentaciju
predanu Ministarstvu zdravstva u prethodnom postupku davanja odobrenja
za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj.

IX. PRIPREMA DOKUMENTACIJE

Članak 35.

Administrativni podaci (IA) otiskani su u dodatku I ovoga Pravilnika.

Lijek treba jednoznačno identificirati, tako da se navede naziv lijeka,
naziv djelatne(ih) tvari, farmaceutski oblik lijeka, veličina pakiranja,
način primjene (uzimanja/davanja), jakost, kvalitativni i kvantitativni
sastav gotovoga lijeka, opis unutarnjeg i vanjskog pakiranja, tvornička
cijena lijeka, rok trajanja i uvjete čuvanja. Treba navesti i naziv i adresu
podnositelja zahtjeva, ime i adresu proizvođača svih mjesta proizvodnje
u kojima se odvijaju pojedini dijelovi proizvodnje, uključujući proizvođača(e)
djelatne(ih) tvari, te naziv i adresu pravne osobe odgovorne za kontrolu
kakvoće.

Podnositelj zahtjeva treba priložiti popis dokumentacije (broj volumena)
i uzoraka koje dostavlja u privitku zahtjeva.

U privitku zahtjeva se dostavlja proizvodna dozvola, odobrenje za stavljanje
lijeka u promet u zemlji proizvođača, popis zemalja u kojima je lijek odobren
za promet, ugovor o zastupanju i registraciji odnosno rješenje o upisu
u registar stranih predstavništava (za proizvođača izvan Republike Hrvatske),
sadržaj priložene dokumentacije, sažetak opisa svojstva lijeka odobren
u zemlji proizvođača, izuzev Republike Hrvatske, a po potrebi i u drugim
zemljama, te uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva. Obrazac
za ispunjavanje administrativnih podataka sastavni je dio ovog Pravilnika.

Članak 36.

Sažetak opisa svojstava lijeka (IBI) otiskan je u dodatku II ovoga Pravilnika.

Sažetak opisa svojstava lijeka namijenjen je zdravstvenim djelatnicima
kao izvor informacija o lijeku.

Sadržava navedenim redoslijedom sljedeće podatke:

1. Naziv lijeka

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav

3. Farmaceutski oblik

4. Klinički podaci

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način davanja

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

4.5. Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcije

4.6. Trudnoća i dojenje

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. Farmakološka svojstva

5.1. Farmakodinamska svojstva

5.2. Farmakokinetska svojstva

5.3. Pretklinički podaci o neškodljivosti

6. Farmaceutski podaci

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnosti

6.3. Rok valjanosti, kada je potrebno i nakon rekonstitucije lijeka

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Narav i sadržaj unutarnjeg pakiranja (spremnika)

6.6. Ime i adresa proizvođača/podnositelja zahtjeva

6.7. Način i mjesto izdavanja

- na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept
specijaliste)

- bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni)

6.8. Broj i datum rješenja u odobrenju za stavljanje lijeka u promet
u Republici Hrvatskoj

IB2 Pakiranje, označavanje i uputa

Označavanje lijeka

Članak 37.

Gotovi lijek mora imati sljedeće podatke na vanjskom i unutarnjem pakiranju
odnosno ako nema vanjskog pakiranja na unutarnjem pakiranju:

a) naziv gotovoga lijeka (zaštićeni naziv ili uobičajeni naziv sa zaštitnim
znakom ili imenom proizvođača). Ukoliko je ime tvornički odabrano, a lijek
sadrži samo jednu djelatnu tvar, uz naziv lijeka mora se navesti i INN
(na latinskom jeziku) ili drugo uobičajeno ime; kada lijek postoji u više
farmaceutskih oblika i/ili više doza tada se farmaceutski oblik i/ili doza
navode u nazivu lijeka

b) djelatne tvari navode se u INN ili drugim uobičajenim imenima i izražavaju
kvantitativno po jediničnoj dozi ili ovisno o načinu primjene i farmaceutskom
obliku iskazane za određeni volumen ili masu

c) farmaceutski oblik i sadržaj (veličina) pakiranja iskazan masom,
volumenom ili brojem doza

d) popis onih pomoćnih tvari koje imaju poznato djelovanje ili učinak,
a navedene su u Listi pomoćnih tvari (prilog 3); za lijekove u obliku injekcija
ili za lokalnu primjenu na koži treba navesti sve pomoćne tvari

e) način davanja (primjene) lijeka ukoliko je potrebno

f) način izdavanja lijeka (riječima navesti: na recept odnosno bez recepta)

g) posebne mjere čuvanja lijeka (propisana temperatura, ukoliko je različita
od sobne temperature, zaštita od vlage, zaštita od utjecaja svjetlosti
i drugo, ukoliko je potrebno)

h) jasno označen datum valjanosti lijeka (mjesec i godina), te rok valjanosti
lijeka nakon otvaranja unutarnjeg spremnika, ukoliko je potrebno

i) broj serije

j) posebna upozorenja

- upozorenje o čuvanju van dohvata djece,

- posebna upozorenja za pojedini lijek kada je potrebno,

- posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili ostataka lijeka,
kada je potrebno

k) ime i adresa proizvođača obvezno na vanjskom pakiranju ili unutarnjem
ukoliko nema vanjskog pakiranja, inače na unutarnjem ime ili zaštitni znak
proizvođača.

l) broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u
Republici Hrvatskoj

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom
jeziku potrebno je dostaviti u dva primjerka, a za lijekove stranog podrijetla
i originalno pakiranje.

Članak 38.

U svrhu pojašnjavanja određenih podataka iz članka 37. ovog Pravilnika
vanjsko pakiranje lijeka smije sadržavati znakove (simbole) ili crteže
ili druge podatke, koji su u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka
i korisni za zdravstvenu izobrazbu, ali ne takve koji služe promidžbi lijeka.

Članak 39.

Na unutarnjem pakiranju moraju se nalaziti svi podaci navedeni u članku
37. ovog Pravilnika. Ukoliko podatke iz članka 37. ovog Pravilnika nije
moguće navesti na unutarnjem pakiranju, obvezno je navesti najmanje sljedeće:

- naziv lijeka koji uključuje i farmaceutski oblik i/ili dozu kada lijek
postoji u više oblika i/ili doza, ima proizvođača/zaštitni znak proizvođača,

- datum isteka roka valjanosti,

- broj serije.

Na malom unutarnjem pakiranju, volumena do uključujući 10 ml moraju
se navesti najmanje sljedeći podaci:

- naziv lijeka koji uključuje i farmaceutski oblik i/ili dozu kada lijek
postoji u više oblika i/ili doza,

- postupak i način davanja ukoliko je potrebno,

- datum isteka roka valjanosti,

- broj serije,

- sadržaj pakiranja (iskazan masom, volumenom, brojem jedinica),

- ime proizvođača/zaštitni znak proizvođača.

Članak 40.

Označavanje prirodnog lijeka sukladno je članku 37. ovog Pravilnika
uz sljedeće posebnosti:

(a) naziv prirodnog lijeka je u pravilu zaštićeni naziv uz koji se ne
navodi ime ljekovite tvari; naziv lijeka uključuje i farmaceutski oblik
i/ili dozu kada lijek postoji u više oblika i/ili doza

(b) ljekovite tvari u obliku biljnih ili životinjskih droga navode se
latinskim i hrvatskim imenom biljne ili životinjske droge uz koji se može
navesti i aktivni sastojak droge; kada je ljekovita tvar pripravak (ekstrakt,
tinktura ili slično) navodi se naziv pripravka, omjer droge i pripravka,
fizičko stanje pripravka, upotrebljeno otapalo ili smjesa otapala. Može
se navesti i aktivni sastojak pripravka. Za ljekovite tvari mineralnog
podrijetla navodi se latinsko ime i uobičajeno hrvatsko ime.

(c) sadržaj djelatnih tvari u gotovom lijeku koji sadržava droge izražava
se količinom droge, odnosno pripravka, a kada se navodi aktivni sastojak
droge/pripravka deklarira se i sadržaj tog sastojka.

U nedostatku prostora za navođenje naziva djelatnih tvari na latinskom
i hrvatskom jeziku na vanjskom i unutranjem pakiranju lijeka, navodi se
samo hrvatski naziv.

Članak 41.

Podaci iz članka 37., 38., 39. i 40. ovog Pravilnika moraju biti lako
čitljivi, razumljivi i neizbrisivi, te na hrvatskom jeziku.

Navedeni podaci mogu biti i na drugim jezicima, ali moraju biti istovjetni
s podacima na hrvatskom jeziku.

Ministarstvo zdravstva može tražiti i navođenje dodatnih podataka za
označavanje lijeka.

Članak 42.

Prilaganje upute u pakiranje lijeka s podacima za korisnika lijeka obvezatno
je za sve lijekove ukoliko svi podaci iz stavka 4. ovog članka nisu prenijeti
na vanjsko ili unutarnje pakovanje lijeka.

Uputa mora biti jasna i razumljiva za bolesnika, pisana na hrvatskom
jeziku.

Moguće je korištenje i drugih jezika uz hrvatski, ukoliko su na svim
jezicima navedeni istovjetni podaci hrvatskima.

Uputa mora biti usklađena s podacima navedenim u Sažetku opisa svojstava
lijeka i mora navedenim redoslijedom uključivati sljedeće:

a) podaci za identifikaciju lijeka:

- naziv lijeka (uz navod INN - latinska verzija ili drugog uobičajenog
imena ako lijek sadrži samo jednu djelatnu tvar i ako je naziv odabrani
tvornički); ako lijek postoji u više farmaceutskih oblika i/ili više doza
naziv lijeka mora sadržavati i farmaceutski oblik i/ili dozu,

- sastav: potpuni kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari
te popis pomoćnih tvari navedenih u Listi pomoćnih tvari ako se radi o
lijeku u obliku injekcije ili lijeku za lokalnu primjenu na oku ili koži,
moraju biti navedene sve pomoćne tvari,

- farmaceutski oblik i sadržaj (veličina) pakiranja (iskazan masom,
volumenom ili brojem doza),

- farmakoterapijska grupa prema ATC klasifikaciji navedena riječima,

- ime i adresu nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,

- ime i adresu proizvođača;

- način i mjesto izdavanja,

- na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept
specijaliste),

- bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni),

b) terapijske indikacije,

c) informacije s kojima je neophodno upoznati korisnika prije uzimanja
lijeka:

\* kontraindikacije,

\* odgovarajuće mjere opreza pri uporabi,

\* interakcije s drugim lijekovima kao i drugi oblici interakcija (alkohol,
duhan, hrana) koje mogu utjecati na djelovanje lijeka,

\* posebna upozorenja:

- za određene kategorije korisnika (djeca, trudnice, dojilje, starije
osobe, osobe sa specifičnim oboljenjima),

- mogući utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, ako
je potrebno,

- pomoćne tvari koje mogu utjecati na neškodljivost i djelotvorno korištenje
lijeka;

d) upute koje su potrebne i uobičajene za ispravnu primjenu lijeka:

- doziranje, postupak i ako je potrebno, način davanja lijeka,

- učestalost primjene lijeka, a ako je potrebno i odgovarajuće vrijeme
kada se lijek mora ili smije uzeti.

Ovisno o naravi lijeka, ako je potrebno, navodi se:

- trajanje liječenja, ukoliko treba biti ograničeno,

- postupak u slučaju predoziranja (simptomi i načini suzbijanja),

- postupak u slučaju izostavljanja jedne ili više doza lijeka,

- opasnost od prestanka uzimanja lijeka;

e) opis nuspojava koje se mogu javiti uz uobičajenu uporabu lijeka i
ako je potrebno postupak koji se provodi u takvom slučaju.

Bolesnika treba izričito uputiti da o svakoj nuspojavi obavijesti svojeg
liječnika ili ljekarnika;

f) upućivanje na rok valjanosti naznačen na pakovanju s:

- upozorenjem o nekorištenju lijeka nakon navedenog datuma, te o roku
uporabe nakon prvog otvaranja spremnika,

- posebnim uvjetima čuvanja, ako je potrebno,

- posebnim upozorenjima u slučaju uočenih vidljivih promjena na lijeku,
ako je potrebno.

g) datum revizije upute

h) broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u
Republici Hrvatskoj.

Članak 43.

Ministarstvo zdravstva Republike Hrvatske može odlučiti da se određene
terapijske indikacije ne trebaju nalaziti u uputi ukoliko se ocijeni da
bi navođenje takvih podataka moglo biti nepovoljno za bolesnika.

U svrhu pojašnjenja određenih podataka uputa može sadržavati znakove
ili crteže kao i druge podatke sukladne podacima iz Sažetka opisa svojstva
lijeka koji su korisni za zdravstvenu izobrazbu, a nisu promidžbene naravi.

Uz prijedlog upute na hrvatskom jeziku za lijekove stranog podrijetla
dostavlja se i originalna uputa u zemlji proizvođača (po potrebi i u drugim
zemljama).

*IC Izvješća stručnjaka*

Članak 44.

Izvješće stručnjaka treba kritički procijeniti kakvoću lijeka (Izvješće
o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji ili Farmaceutsko izvješće),
neškodljivost i djelotvornost, odnosno istraživanja provedena na životinjama
(Izvješće o farmakološko-toksikološkoj dokumentaciji ili Farmakološko-toksikološko
izvješće) i na ljudima (Izvješće o kliničkoj dokumentaciji ili Kliničko
izvješće) i mora dati sve podatke bitne za vrednovanje lijeka.

Prema odabiru proizvođača izvješće može pripremiti i stručnjak koji
nije bio uključen u provođenje ispitivanja lijeka.

U izvješću stručnjak mora obraditi sve originalne podatke proizvođača
odnosno podatke iz literature i potvrditi izvješće svojim potpisom, mjestom
i datumom izradbe.

Uz izvješće je potrebno priložiti kratki životopis stručnjaka (ime,
temeljno obrazovanje, dodatna usavršavanja, zanimanje, profesionalni odnos
stručnjaka i podnositelja zahtjeva).

Izvješća stručnjaka ne smiju biti starija od 2 godine.

Članak 45.

Stručnjaci za pripremu izvješća iz pojedinih područja moraju udovoljavati
sljedećim zahtjevima:

- za farmaceutsko izvješće - formalna kvalifikacija iz područja farmacije
(ili druge odgovarajuće discipline za biotehnološke proizvode) i praktično
iskustvo u razvoju i istraživanju i/ili proizvodnji i/ili kontroli kakvoće
lijekova,

- za farmakološko-toksikološko izvješće - formalna kvalifikacija iz
toksikologije i/ili farmakologije, ili druge odgovarajuće discipline i
dostatno praktično iskustvo,

- za kliničko izvješće - formalna kvalifikacija iz područja medicine
s odgovarajućim radnim iskustvom u ispitivanju lijekova.

Članak 46.

Izvješće stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji
treba obuhvatiti kritički osvrt na svojstva lijeka. Nije dostatno nabrajati
činjenice, već stručnjaci trebaju sukladno znanstvenim saznanjima dati
svoj stav o lijeku. Dodatak izvješća stručnjaka treba sadržavati sažetak
svih važnih podataka, koji ako je moguće trebaju biti tablično ili grafički
prikazani. Stručnjak treba obraditi sve originalne podatke u dokumentaciji
i potvrditi pisani sažetak.

Uvod izvješća obuhvaća vrst zahtjeva, kemijska i farmakokinetička svojstva,
indikacije, mjere opreza, podatke iz prometa lijeka; podaci su izvod iz
sažetka opisa proizvoda, pa ga stručnjak ne mora potpisati. Tekst izvješća
stručnjak treba potpisati i navesti mjesto i datum izdavanja. U prilogu
izvješću trebaju biti podaci o stručnjaku: ime, obrazovni stupanj, dodatno
obrazovanje i zanimanje, te profesionalni odnos stručnjaka prema podnositelju
zahtjeva.

Kritička procjena metodologije, rezultata i zaključaka iznosi se sljedećim
redom: (i) sastav lijeka, razvoj lijeka, stereoizomerija, (ii) proizvodni
postupak i provjera njegove valjanosti, (iii) kontrola kakvoće sirovina:
aktivnog sastojka, drugih sastojaka, pakovnog materijala, (iv) kontrola
međuproizvoda, (v) kontrola gotovoga lijeka, (vi) stabilnost aktivnih sastojaka
i gotovoga lijeka, (vii) bioraspoloživost/bioekvivalencija, (viii) ostali
podaci, a zatim navesti zaključke izvješća i literaturu.

U sastavu izvješća stručnjaka (ili odvojeno) treba biti i izvješće o
znanstvenim podacima o aktivnim supstancijama.

Članak 47.

Svrha farmokološko-toksikološkog izvješća je kritički prikazati toksičnost,
farmakodinamiku i farmakokinetiku lijeka na osnovu pretkliničkog ispitivanja
na životinjama i drugim in vitro priznatim modelima, te potvrditi da dobiveni
rezultati opravdavaju primjenu lijeka u čovjeka u predloženoj terapijskoj
indikaciji.

Stručnjak treba posebnu pažnju obratiti na usporedbu djelovanja lijeka
iz pretkliničkih ispitivanja s očekivanim ili otprije poznatim kliničkim
djelovanjem, posljedice uporabe lijeka za vrijeme trudnoće i dojenja, mutagenost,
kancerogeni rizik te moguća trajna toksična oštećenja izazvana primjenom
lijeka. Farmakološko-toksikološko izvješće sadržava sljedeće:

1. Naslovna stranica s nazivom dokumenta, nazivom lijeka, nazivom proizvođača
imenom i potpisom stručnjaka, nadnevkom i mjestom izrade

2. Značajke lijeka

3. Sadržaj izvješća

4. Izvješće stručnjaka

Farmakološko-toksikološko izvješće ima sljedeće obvezne dijelove:

- *Uvod*

Navode se indikacije za primjenu lijeka, preporučeno doziranje, trajanje
liječenja, kemijski zahtjevi kakvoće za lijek koji se stavlja u promet
u odnosu na zahtjeve za formulaciju iz pretkliničkih ispitivanja i dr.

- *Farmakodinamika*

Obrazlažu se rezultati kliničkih ispitivanja koji daju znanstveni smisao
razvoju lijeka potvrđujući željeni učinak lijeka (posebna farmakodinamika),
dodatne učinke (opća farmakodinamika), te ispitivanja koja pokazuje interakcije
lijeka s drugim lijekovima

- *Farmakokinetika*

Potrebno je vrednovati podatke o apsorpciji, raspodjeli, metabolizmu
i izlučivanju lijeka s obzirom na korištene modele, farmakokinetičke modele
i farmakokinetičke parametre.

*- Toksikologija*

Toksikokinetika kod različitih životinjskih vrsta

Opća toksikologija: Toksičnost pojedinačne ili ponovljenih doza za pojedine
životinjske vrste i njeno moguće značenje za čovjeka.

Identifikacija organskih sustava koji su izloženi najvećem riziku bilo
kod najviših doza lijeka ili kod produljene izloženosti nižim koncentracijama
lijeka.

Utjecaj na reprodukciju: obrazlažu se rezultati ispitivanja toksičnog
djelovanja lijeka na proces razmnožavanja (promjene fertiliteta obaju spolova
životinja, utjecaj na graviditet, potomstvo i dr.)

Mutagenost: osvrt na rezultate ispitivanja mutagenosti, posebice ako
nije ispitano kancerogeno djelovanje ako je lijek srodan poznatim genotoksičkim
tvarima ili su provedena ispitivanja na životinjama dala proturječne rezultate.

Kancerogenost: Potrebno je raspraviti povećanu učestalost tumora na
- životinjama na kojima se lijek ispitivao, s posebnim osvrtom da li je
opaženi tip tumora relativno čest na pojedinoj životinjskoj vrsti, da li
se moglo odrediti vrijeme pojavljivanja tumora tijekom ispitivanja lijeka
na životinjama, te mišljenje da li je lijek uzrokovao neku genetsku promjenu
ili je njegova dugotrajna primjena dovela do hormonalne poremetnje hiperplazije
tkiva ili neoplazije.

Lokalna podnošljivost: Kod lokalne primjene lijeka, zatim inhalacije
ili parenteralne primjene potrebno je procijeniti moguće rizike s obzirom
na način primjene lijeka, te s obzirom na moguću neispravnu primjenu lijeka.

- *Posebna ispitivanja*

Ukoliko su s lijekom provedena neka posebna ispitivanja (ispitivanje
imugenosti, pirogenosti, inhibicije enzima i sl.) koja objašnjavaju mehanizam
njegovog djelovanja, potrebno ih je komentirati.

- *Zaključci*

Sažetak i kritička ocjena ranije prikazanih rezultata pretkliničkih
ispitivanja kao potpora predviđenoj primjeni lijeka u ljudi, te komentar
poštivanja smjernica Dobre laboratorijske prakse u provedenim ispitivanjima

- *Popis literature*

Bitni dijelovi izvješća vežu se brojem za popis literature.

- *Podaci o stručnjaku*

- *Dodaci*

Tablice s rezultatima pretkliničkih ispitivanja - obvezne za novootkrivenu
djelatnu tvar.

Članak 48.

Svrha kliničkog izvješća je da se sveobuhvatno i kritički prikažu svi
klinički podaci o lijeku objektivno ocjenjujući prednosti i nedostatke
lijeka u okviru postojećih terapijskih mogućnosti, te procjenjujući omjer
koristi i štetnosti lijeka tijekom primjene.

Kliničko izvješće sadržava sljedeće:

1. Naslovna stranica s nazivom dokumenta, nazivom lijeka, nazivom proizvođača,
imenom i prezimenom stručnjaka, nadnevkom i mjestom izrade

2. Značajke lijeka

3. Sadržaj izvješća

4. Izvješće stručnjaka nakon čega mogu slijediti tablični prikazi kliničkih
ispitivanja i pisani sažeci.

Kliničko izvješće ima sljedeće obvezne dijelove:

- *Uvod*

Navode se terapijske indikacije i doziranje lijeka, analiziraju postojeći
načini liječenja (drugi lijekovi, kombinacije, nemedikamentozna terapija)
u istom indikacijskom području uz kritičnu ocjenu značaja lijeka u postojećim
mogućnostima.

*- Klinička farmakologija*

Raspravlja farmakodinamiku i farmakokinetiku.

Opis metoda ispitivanja farmakokinetike na čovjeku uključuje značajke
ispitanika na kojima su istraživanja provedena, način djelovanja, kliničke
i laboratorijske rezultate za svaku ispitanu dozu lijeka, podatke o koncentracijama
lijeka u tjelesnim tekućinama, odnos doze i učinka, učinke na pojedine
organske sustave i fiziološke funkcije uključujući neželjene učinke.

Farmakokinetičke značajke djelatne tvari i djelatnih metabolita trebaju
biti opisane i raspravljene za različite populacije (zdravi dobrovoljci,
bolesnici, posebne rizične grupe: djeca, starije osobe, bolesnici sa smanjenom
funkcijom jetre ili bubrega). Ukoliko sve navedene grupe ispitanika nisu
bile uključene u ispitivanje, potrebno je obrazložiti njihovo neuključivanje.

Farmakokinetičke značajke uobičajeno obuhvaćaju: apsorpciju (brzina
i iznos, mogući utjecaj hrane), raspodjelu (vezanje za bjelančevine plazme,
volumen raspodjele), metabolizam (stvaranje djelatnih i nedjelatnih metabolita,
genetski polimorfizam i sl.) i izlučivanje (brzina i put izlučivanja djelatne
tvari i metabolita).

Posebno su važni klinički podaci o inter/intraindividualnim razlikama,
nelinearnost, prodiranje u ciljne organe i tjelesne tekućine u korelaciji
s indikacijama, nakupljanje lijeka, klinički značaj djelatnih metabolita.
Slijedi komentar utjecaja farmakokinetičkih podataka na doziranje u normalnim
uvjetima i u različitih grupa bolesnika. Potrebno je raspraviti uočene
razlike između čovjeka i životinja rabljenih u pretkliničkim ispitivanjima.
Također treba ocijeniti podatke koji potvrđuju svojstva farmaceutskog oblika
in vivo: bioraspoloživost i jednakovrijednost.

Zaključci trebaju biti utemeljeni na podacima obrađenim odgovarajućom
statističkom metodom.

Ukoliko se radi o farmaceutskom obliku s lokalnim učinkom, bez sustavnog
djelovanja, potrebno je raspraviti podatak o iznosu sustavne apsorpcije
i njeno kliničko značenje.

Treba opisati interakcije s drugim lijekovima, hranom, alkoholom, kofeinom,
nikotinom i sl.

*- Klinička ispitivanja*

Potrebno je kritički vrednovati rezultate provedenih kliničkih ispitivanja,
te prikazati sve kliničke pokuse pojedinačno s posebnim komentarom najvažnijih
ispitivanja. Pojedino kliničko ispitivanje ili sažetak najvažnijih kliničkih
ispitivanja mogu biti tablično prikazani (obrazac 1. i 2.) za prikaz jednog
kliničkog pokusa i sažetka kliničkih pokusa. Naglasak treba staviti na
pokuse najviše kvalitete koji su nedvojbeno pokazali učinke (posebno korisne,
ali i štetne) razmatranog lijeka.

Ocjena kliničkog pokusa mora obuhvatiti kakvoću ispitivanja i poštivanje
smjernica dobre kliničke prakse, te sve elemente plana ispitivanja; cilj,
vrsta, izbor ispitanika, kriteriji za ocjenu djelotvornosti i nuspojava,
statistička obrada. Odstupanje od plana pokusa treba posebno komentirati.
Klinička značajnost dobivenih rezultata je posebno važna. Pozornost treba
posvetiti dokazima o ispravnosti provedbe pokusa u skladu s planom pokusa.
Zaključci moraju obuhvatiti prednost preparata u usporedbi s postojećim
lijekovima istog terapijskog područja, nedostatke kao i odnos štete i koristi.

*- Iskustva nakon stavljanja u promet*

Ako je lijek već odobren za primjenu u nekoj zemlji, potrebno je prikazati
sve spoznaje koje su stečene u njegovoj primjeni, posebno u pogledu nuspojava
koje treba kritički raspraviti.

*- Ostali podaci*

Navode se podaci koji nisu obrađeni u drugim dijelovima izvješća.

Prvenstveno se odnose na kliničke pokuse koji su još u tijeku (svrha,
veličina i dr.), kao i na prekinute pokuse za koje je potrebno navesti
razlog prekida.

*- Zaključci*

Sveobuhvatna ocjena terapijskog značaja lijeka, kao i ocjena odnosa
štetnosti i koristi u odnosu na postojeće načine liječenja.

*- Popis literature*

Bitni dijelovi izvješća vežu se brojem za popis literature

*- Podaci o stručnjaku*

*- Dodaci*

Tablice s rezultatima kliničkih pokusa - obvezno za novo otkrivenu djelatnu
tvar (obrazac 1. i 2.)

Pisani sažeci.

Članak 49.

**Dio II: KEMIJSKA, FARMACEUTSKA I BIOLOŠKA
DOKUMENTACIJA**

Svi analitički postupci opisani u dokumentaciji trebaju odgovarati suvremenom
znanstvenom napretku i biti validirani; prilažu se rezultati dobiveni u
postupku ispitivanja valjanosti.

Sve postupke treba opisati s dovoljno pojedinosti kako bi se mogli provesti
u provjeri kakvoće lijeka. Također treba opisati posebne aparature i pribor
i po mogućnosti ih shematski prikazati. Recepturu za izradu laboratorijskih
reagenasa treba upotpuniti postupkom izrade. Ako su postupci uključeni
u Farmakopeju (pod oznakom Farmakopeja podrazumijeva se: Hrvatska farmakopeja,
Ph.Eur, farmakopeja zemlje-članice EU ili USP) umjesto opisa postupka može
se navesti točna oznaka farmakopejske monografije.

**A. Pojedinosti o kvalitativnom i kvantitativnom sastavu lijeka**

*1. Pojedinosti o kvalitativnom sastavu*

1.1. Kvalitativan sastav svih sastojaka lijeka treba obuhvatiti navođenje
ili opis:

- djelatne tvari odnosno djelatnih sastojaka

- pomoćnih tvari (ekscipijensa), bez obzira na njihovu narav i količine,
uključujući boje, konzervanse, punila, stabilizatore, omekšivače, emulgatore,
korigense mirisa i okusa,

- sastojke ovojnice lijeka koju pacijent uzima s lijekom - kapsule,
želatinske kapsule, rektalne kapsule i dr.

Ove podatke treba dopuniti svim podacima o spremniku, uključujući i
način zatvaranja spremnika zajedno s podacima o priboru (medicinskom proizvodu)
pomoću kojeg će se lijek primijeniti, a koji je sastavni dio lijeka opremljenog
za tržište. (Ukoliko se u sastavu pakovanja uz lijek nalazi i medicinski
proizvod koji omogućuje primjenu lijeka i čini s njim jedinstveni proizvod,
gotovi lijek, tada taj medicinski proizvod mora odgovarati zahtjevima za
davanje odobrenja za stavljanje u promet takvog medicinskog proizvoda.)

1.2. U radiofarmaceutskom kitu koji se radioobilježava (nakon što je
proizveden), djelatnom tvari smatra se onaj dio formulacije koji nosi ili
veže radionuklid. Treba navesti podatke o izvoru radionuklida, te sve spojeve
bitne za radioobilježavanje.

U generatoru se "majka i kći" radionuklida smatraju djelatnom tvari.

1.3. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja
dostaviti: svojstva djelatnih sastojaka i odnos prema drugim sličnim sastojcima,
definiranje i opis imunogenih sastavnica, uključujući podrijetlo i izradu
ovih sastavnica, definiranje bioloških/biokemijskih jedinica djelovanja,
podrijetlo, vrst, klasu.

*2. Uobičajena terminologija*

U opisu sastojaka (tvari i spremnika) koristi se propisana terminologija
i to:

- za supstancije koje se nalaze u Farmakopeji, navodi se naslov monografije
s pozivom na tu farmakopeju (na hrvatskom, latinskom ili engleskom jeziku)

- za supstancije koje nisu obuhvaćene nekom od gore navedenih farmakopeja
koristi se internacionalno nezaštićeno ime (INN), preporučeno od Svjetske
zdravstvene organizacije, koje može biti vezano s drugim nezaštićenim imenom
ili, u nedostatku takvih, egzaktnom znanstvenom oznakom; ostale supstancije,
za koje ne postoji nezaštićeno ime, niti egzaktna znanstvena oznaka, treba
opisati potrebnim pojedinostima

- boja se označava oznakom "E" kada odgovara europskoj direktivi za
boje odobrene za primjenu u lijekovima.

*3. Pojedinosti o kvantitativnom sastavu*

3.1. Djelatna tvar izražava se kvantitativno, ovisno o farmaceutskom
obliku lijeka, navođenjem mase ili broja jedinica biološke aktivnosti u
jedinici doze, mase ili volumena. Jedinice biološke aktivnosti rabe se
za supstancije koje se ne mogu kemijski definirati. Ukoliko postoje rabe
se internacionalne jedinice (IU) biološke aktivnosti, koje je definirala
Svjetska zdravstvena organizacija. Ukoliko ne postoje takve jedinice, jedinice
biološke aktivnosti treba iskazati nedvosmislenom informacijom o aktivnosti
supstancije. Gdje god je moguće treba navesti biološku aktivnost po jedinici
mase.

Gornje podatke treba dopuniti:

- za lijekove u obliku injekcija masom ili jedinicama biološke aktivnosti
svake djelatne tvari u pojedinačnom pakiranju uzimajući u obzir iskoristivi
volumen lijeka nakon otapanja (rekonstitucije), kada je potrebno

- za lijekove koji se primjenjuju u obliku kapi masom ili jedinicama
biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržanom u broju kapi koji odgovara
1 ml ili 1 g preparata

- za sirupe, emulzije, granulirane pripravke i druge farmaceutske oblike
koji se uzimaju u odmjerenim količinama masom ili jedinicom biološke aktivnosti
svake djelatne tvari u toj odmjerenoj količini.

3.2. Djelatne tvari koje dolaze u obliku spojeva ili derivata kvantitativno
se opisuju ukupnom masom i ako je potrebno masom aktivnog entiteta ili
entiteta molekule.

3.3. Kod lijekova koji sadrže djelatnu tvar za koju se po prvi puta
podnosi zahtjev za odobrenje za promet kvantitativni se navod o djelatnoj
tvari u obliku soli ili hidrata izražava kao masa aktivnog entiteta ili
entiteta molekule. Svi naknadno odobreni lijekovi trebaju imati na isti
način naveden sastav za istu djelatnu tvar.

3.4. Za alergene kvantitativni podaci trebaju biti izraženi jedinicama
biološke aktivnosti osim za potpuno definirane lijekove za koje se koncentracija
može izraziti masom u jedinici volumena.

3.5. Zahtjev da se sadržaj djelatne tvari izrazi kao masa aktivnih entiteta
(kao u točki 3.3.) ne može se primijeniti na radiofarmaceutske lijekove.
Za radionuklide radioaktivnost treba izraziti u bekerelima na određeni
dan i, ukoliko je potrebno, vrijeme prema vremenskoj zoni. Treba navesti
i vrst zračenja.

*4. Faza farmaceutskog razvoja lijeka*

4.1. Treba dati objašnjenje izbora sastava, sastojaka i spremnika, te
ulogu pomoćnih tvari u gotovom lijeku. Objašnjenje treba poduprijeti znanstvenim
podacima iz farmaceutskog razvoja lijeka. Treba navesti, uz obrazloženje,
eventualno predoziranje.

4.2. Kod radiofarmaceutskih lijekova treba uzeti u obzir kemijsku/radiokemijsku
čistoću i njen odnos prema bioraspoloživosti.

**B. Opis proizvodnog postupka**

1. Opisom metode pripremanja lijeka treba dati pregled i prirodu korištenih
operacija, a mora sadržavati najmanje sljedeće:

- navod o svim stupnjevima proizvodnje (proizvodni lanac) kako bi se
moglo procijeniti da li postupak proizvodnje farmaceutskog oblika može
izazvati neželjene promjene sastojaka lijeka

- pojedinosti o mjerama opreza poduzetim radi osiguranja homogenosti
lijeka, u slučaju kada se radi o kontinuiranoj proizvodnji

- važeću recepturu (proizvodnu formulu) s kvantitativnim podacima za
sve korištene tvari; količine pomoćnih tvari mogu se izraziti u približnim
vrijednostima, ovisno o farmaceutskom obliku; valja navesti i sve supstancije
koje se gube tijekom proizvodnje; svako predoziranje treba navesti i opravdati

- sve stupnjeve proizvodnje u kojima se uzrokuje proizvod za procesnu
kontrolu ukoliko drugi podaci koji potkrepljuju zahtjev pokazuju da je
takvo ispitivanje neophodno za provjeru kakvoće gotovoga lijeka

- eksperimentalnu studiju valjanosti postupka proizvodnje kada se radi
o nestandardnoj metodi proizvodnje ili o metodi koja je od ključne važnosti
za lijek, osobito za imunološke preparate

- podatke o postupku sterilizacije i/ili korištenim aseptičkim postupcima
ako se radi o sterilnim proizvodima

2. Za radiofarmaceutske kitove opis proizvodnog postupka uključuje i
pojedinosti o proizvodnji kita, kao i pojedinosti o preporučenoj završnoj
doradi kojom nastaje radioaktivni lijek.

Za radiaktionuklide treba obrazložiti nuklearnu reakciju.

3. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja
dostaviti:

**C. Provjera kakvoće sirovina**

1. Sirovinama se smatraju svi sastojci lijeka, a u posebnim slučajevima
i spremnika.

Ukoliko je proizvođač djelatne tvari različit od proizvođača gotovog
lijeka podnositelj zahtjeva mora dostaviti ili osigurati da proizvođač
djelatnog sastojka dostavi izravno nadležnom organu (zavodu i Ministarstvu
zdravstva) podroban opis proizvodnog postupka, podatke o razvojnoj kemiji
(kemijska struktura, mogući izomeri, fizičko kemijske osobine uključujući
topljivost, pH vrijednosti i dr.), podatke o ispitivanju kakvoće djelatne
tvari tijekom proizvodnje, podatke o ispitivanju onečišćenja djelatne tvari
uključujući analitička ispitivanja i granice određivanja, rezultate ispitivanja
stabilnosti djelatne tvari s opisom postupka ispitivanja i broja ispitane
serije, kao i ocjenu valjanosti navedenih postupaka. Podaci trebaju sadržavati
i rezultate ispitivanja kakvoće svih korištenih sastojaka uključujući i
analize serija djelatnih sastojaka.

1.1. Sirovine navedene u farmakopejama

Sve supstancije korištene u proizvodnji gotovog lijeka moraju odgovarati
monografijama Hrvatske farmakopeje odnosno Europske farmakopeje. Za supstancije
koje nisu obuhvaćene Hrvatskom niti Europskom farmakopejom može se primijeniti
nacionalna farmakopeja zemlje-članice Europske unije ili USP.

Kada sirovina nije navedena niti u jednoj naprijed navedenoj farmakopeji
mogu se prihvatiti zahtjevi monografije farmakopeje neke treće zemlje.
U tom je slučaju potrebno uz kopiju monografije priložiti i prijevod monografije
na hrvatski ili engleski jezik i priložiti rezultate ispitivanja valjanosti
navedenih postupaka propisanih farmakopejom.

Ukoliko je sirovina navedena u Farmakopeji pripremljena postupkom kojim
zaostaju onečišćenja, (uključujući i razgradne produkte) koja se navedenom
monografijom ne kontroliraju, ta se onečišćenja moraju deklarirati, njihove
dozvoljene granice propisati, te dostaviti rezultate njihovih određivanja.

Ako je proizvođač lijeka različit od proizvođača gotovog lijeka, a kakvoća
djelatne tvari deklarirana je prema Europskoj farmakopeji, prihvatljivost
navedenog potrebno je dokazati prilaganjem ovjernice Europske farmakopeje
o prikladnosti monografije Ph.Eur. za provjeru kakvoće djelatne tvari.

Boje moraju odgovarati zahtjevima europske direktive za boje odobrene
za primjenu u lijekovima.

Kada su zahtjevi postavljeni od proizvođača nedovoljni da osiguraju
kvalitetu supstancije, nadležni organ može zatražiti postavljanje prikladnijih
zahtjeva.

1.2. Sirovine koje nisu navedene u farmakopejskim monografijama

Sirovine koje nisu opisane niti u jednoj farmakopeji treba opisati u
obliku monografije u sljedećim cjelinama:

a) ime supstancije, koje uključuje sva trgovačka imena i/ili znanstvene
sinonime

b) definicija supstancije s molekulskom strukturom, opisom tijeka proizvodnje
ili sinteze, sastavom i djelovanjem, odnosno opis biljke i područje prikupljanja
biljne droge za supstancije biljnog podrijetla

c) metode identifikacije

d) ispitivanje čistoće koje treba obuhvatiti ukupna onečišćenja (uključujući
i razgradne produkte), posebice ona koja bi mogla imati štetno djelovanje,
te ona koja mogu djelovati na stabilnost supstancije ili na analitičke
rezultate.

e) određivanje: kod supstancija biljnog ili ljudskog/životinjskog podrijetla
valja razlikovati slučajeve kada je zbog većeg broja farmakoloških efekata
potrebna kemijska, fizička ili biološka kontrola glavnih sastojaka od slučajeva
kada supstancija sadržava jednu ili više grupa glavnih sastojaka istog
farmakološkog djelovanja, te je prihvatljiva zajednička metoda određivanja

f) kod supstancija životinjskog ili ljudskog podrijetla treba opisati
mjere kojima se osigurava odsutnost mogućih patogenih agenasa

g) kod supstancija biljnog podrijetla treba dostaviti rezultate ispitivanja
čistoće i određivanja mogućih onečišćenja - mikroorganizmi, njihove tvari,
pesticidi, toksični metali, radioaktivne tvari, fuminganti i dr.

h) za radionuklide treba navesti prirodu radionuklida, identitet izotopa,
moguća onečišćenja, nosač, uporabu i specifičnu aktivnost

i) treba navesti posebne mjere opreza neophodne za čuvanje sirovine
i, ako je potrebno, najdulji period čuvanja supstancije nakon kojeg se
supstancija mora ponovno ispitati

1.3. Fizikalno-kemijske osobine koje utječu na bioraspoloživost treba
navesti: kristalni oblik i koeficijent topljivosti, veličinu čestica, osim
ukoliko se supstancija rabi samo za pripremu otopina, te stanje solvatacije
i koeficijent razdjeljenja ulje/voda, pK odnosno pH.

2. Za biološke lijekove, kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni
i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme, sirovinom se smatra svaka
supstancija koja se rabi u proizvodnji lijeka, te ako je potrebno spremnika,
kao i izvorni materijal poput mikroorganizama, tkiva (biljnog i životinjskog
podrijetla), stanica ili tjelesne tekućine (uključujući krv) ljudskog ili
životinjskog podrijetla, te stanica za biotehnološke procese.

Opis sirovine treba uključiti proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja/inaktivacije
s rezultatima ispitivanja valjanosti, kao i sve postupke procesne kontrole
koji se provode kako bi se osigurala kakvoća, neškodljivost i homogenost
serijske proizvodnje gotovog lijeka.

2.1. Kada se koriste stanične banke treba pokazati da stanične karakteristike
ostaju nepromijenjene u proizvodnji.

2.2. Materijali za presađivanje, stanične banke, "pulovi" seruma ili
plazme i drugi materijali biološkog podrijetla, te kada je god moguće izvorni
materijali iz kojih se oni dobivaju, moraju biti ispitani na prisutnost
slučajnih agenasa.

2.3. Proizvodnja cjepiva

2.4. Kod alergena trebaju biti opisani zahtjevi kakvoće i metode provjere
izvornog materijala uključujući sakupljanje materijala, prethodnu obradu
i čuvanje.

2.5. Za lijekove dobivene iz ljudske krvi ili plazme treba opisati i
dokumentirati porijeklo i kriterije te postupke sakupljanja, transporta
i čuvanja izvornog materijala. Treba koristiti određene "pulove" izvornog
materijala.

3. Kod radiofarmaceutika sirovine uključuju ciljne tvari za zračenje.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja
za djelatni sastojak dostaviti: zahtjeve kakvoće i rutinska ispitivanja,
nomenklaturu (Ph.Eur., WHO, INN), genetski razvoj, sastav stanične banke,
proizvodni tijek, karakteristike, analitički razvoj, valjanost proizvodnog
tijeka, onečišćenja.

Za kontaktnu ambalažu potrebno je navesti vrst materijala, spremnik
i zatvarač, sklopove. Potrebno je navesti specifikaciju kakvoće prema farmakopejskim
standardima, a ukoliko ih nema treba navesti zahtjeve i metode ispitivanja
proizvođača.

**D. Provjera kakvoće međuproizvoda**

1. Prilaže se kako bi se osigurala ujednačenost tehničkih karakteristika
i proizvodnog postupka. Osobito je važna kada kontrola gotovoga lijeka
ovisi o kontroli proizvodnog postupka.

2. Za biološke lijekove kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni
i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme postupci i zahtjevi kakvoće
koje preporuča Svjetska zdravstvena organizacija trebaju poslužiti kao
smjernice u kontroli svih faza proizvodnje (ukoliko nisu obuhvaćeni u Ph.Eur.).
Za inaktivirana ili detoksicirana cjepiva treba potvrditi djelotvornost
inaktivacije ili detoksikacije tijekom svake faze proizvodnje.

3. Za modificirane ili adsorbirane alergene proizvod treba kvalitativno
i kvantitativno karakterizirati u što kasnijem dijelu proizvodnog procesa.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme potrebno
je dati detaljan opis imunogene sastavnice ili djelatne tvari glede prepoznatljivosti,
vrijednosti i neškodljivosti. Specifikacije kakvoće moraju, ukoliko je
to primjenjivo, biti u skladu s europskom farmakopejom ili odgovarajućim
nacionalnim standardima.

**E. Provjera kakvoće gotovog lijeka**

1. Navodi se propis za redovitu provjeru kakvoće gotovog lijeka uključujući
kvalitativno ispitivanje i kvantitativno određivanje djelatnih i pomoćnih
tvari s navođenjem propisane granice vrijednosti kao i ocjenom prikladnosti
postupka, te analizom serije.

Odredbe farmakopejskih monografija za ljekovite oblike, imunoserume,
cjepiva i radiofarmaceutske proizvode treba uvijek primijeniti na lijekove
iz skupine vakcina, seruma, toksina, alergena i lijekova dobivenih iz ljudske
krvi ili plazme, a u nedostatku takvih monografija postupa se sukladno
preporukama Svjetske zdravstvene organizacije.

1.1. Ispitivanja gotovog lijeka trebaju uključiti ispitivanja općih
karakteristika poput prosječne mase i dozvoljenih odstupanja mase, mehanička,
fizikalna i mikrobiološka ispitivanja, organoleptičke karakteristike, fizikalne
karakteristike poput gustoće, pH, indeksa refrakcije i drugo. Za svaku
karakteristiku treba navesti zahtjev kakvoće i granice odstupanja.

1.2. Identifikacija i određivanje djelatnost sastojka

Sadržaj djelatnog sastojka u gotovom lijeku mora biti unutar propisanih
granica. Na temelju rezultata ispitivanja stabilnosti proizvođač treba
predložiti i opravdati najveće dozvoljene granice djelatnog sastojka lijeka
u gotovom lijeku unutar roka valjanosti.

Ukoliko se fizičko-kemijskim metodama ne može identificirati i odrediti
sadržaj djelatnog sastojka obvezna su biološka određivanja in vivo i in
vitro. To ispitivanje treba obuhvatiti poredbeni materijal i statističku
obradu za računanje granica pouzdanosti.

1.3. Identifikacija i određivanje pomoćnih sastojaka

Za pomoćne sastojke (konzervansi, boje) treba propisati postupke identifikacije.
Postavljanje donje i gornje dozvoljene granice obvezno je za sadržaj konzervansa.
Postavljanje gornje i donje granice potrebno je za sve sastojke koji bi
mogli utjecati na fiziološke funkcije, a donje i gornje granice za ekscipijense
koji bi mogli utjecati na bioraspoloživost.

1.4. Ispitivanje podnošljivosti (neškodljivosti)

Potrebno je priložiti specifikaciju kakvoće koja uključuje zahtjeve
i metode redovitih ispitivanja sterilnosti, bakterijskih endotoksina, pirogenosti
i lokalne podnošljivosti na životinjama.

Za kontrolu bioloških lijekova kao što su cjepiva, serumi, toksini,
alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme, koji nisu navedeni
u farmakopeji, kao smjernice služe postupci i zahtjevi kakvoće koje preporuča
Svjetska zdravstvena organizacija.

Za radiofarmaceutske lijekove treba opisati čistoću radionuklida, radiokemijsku
čistoću i specifičnu aktivnost. Za sadržaj aktivnosti odstupanje ne smije
prelaziti 10%. Za generatore se navode pojedinosti ispitivanja za "majku
i kći" radionuklida. Za generator-eluate treba navesti ispitivanje za "majku"
radionuklida i za druge komponente sistema generatora. Za kitove, u zahtjev
kakvoće za gotov proizvod treba uključiti ispitivanje proizvoda nakon radioobilježavanja,
te odgovarajuću kontrolu radiokemijske i radionuklidne čistoće.

2. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme potrebno
je navesti specifikaciju kakvoće koja uključuje sve zahtjeve i metode ispitivanja
koje se redovito primjenjuju na svaku seriju; opća svojstva - potrebno
je dati podatke o izgledu i fizikalno-kemijskim svojstvima proizvoda; specifikacija
kakvoće; trebaju uključivati metode i zahtjeve za prepoznavanje i određivanje
količine djelotvornih i drugih sastojaka, kod kombiniranih cjepiva potrebno
je navesti podatke o međusobnom utjecaju djelatnih tvari; ispitivanje serija
- potrebno je dati kopiju najnovijeg protokola proizvodnje, protokol o
proizvodnji za svaku od 3 serija u nizu, podatke o vremenu i mjestu proizvodnje,
te veličinu serije; metode ispitivanja - potrebno je navesti standardni
postupak, tj. dati detaljni opis metoda za ispitivanje koje se koriste
za vrijeme proizvodnje i kontrole uključujući i ispitivanje stabilnosti/postojanosti,
te dati podatke o valjanosti metoda za ispitivanje kad god za to postoji
potreba.

**F. Ispitivanje stabilnosti**

1. Prilažu opis postupka i rezultate ispitivanja stabilnosti djelatne
tvari i gotovog lijeka prema kojima je postavljen rok trajanja, uvjeti
čuvanja i zahtjevi kakvoće unutar roka trajanja. Ukoliko je lijek podložan
razgradnji potrebno je navesti razgradne produkte i navesti postupke njihova
ispitivanja. Zaključci ispitivanja trebaju sadržavati rezultate provedenih
ispitivanja, broj serije ispitivanog lijeka i ocjenu prikladnosti postupka
ispitivanja, uz navođenje zahtjeva kvalitete za lijek. Potrebno je navesti
i ispitivanja stabilnosti koja su u tijeku. Također valja navesti dozvoljene
granice za razgradne produkte.

Treba priložiti ispitivanja mogućih interakcija između proizvoda i spremnika
gdje je god interakcija moguća, posebno za injekcije i aerosole za internu
primjenu.

2. Ako se za biološke lijekova kao što su cjepiva, serumi, toksini,
alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme ispitivanje stabilnosti
ne može provesti na gotovom lijeku, prihvaća se ispitivanje za vrijeme
proizvodnje, u što kasnijoj fazi. Stabilnost gotovog lijeka treba procijeniti
drugim ispitivanjima.

3. Za radiofarmaceutske lijekove podatke o stabilnosti treba dati za
generatore, kitove i radioobilježene lijekove. Stabilnost tijekom primjene
radiofarmaceutskog lijeka predviđenog za višekratno korištenje treba dokumentirati.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja
dostaviti: a) ispitivanje postojanosti aktivnog sastojka: ispitivanje serije
(datum proizvodnje, mjesto proizvodnje, veličina serije, uporaba serije,
proizvodna skala), metodologija općih ispitivanja, metode analitičkih ispitivanja,
validacije svih metoda ispitivanja uključujući granice detekcije s priloženim
početnim rezultatima, rezultate ispitivanja i zaključak, b) ispitivanje
postojanosti gotovog preparata: zahtjevi kakvoće za propisani rok trajanja
uključujući prihvatljive granice za stupanj onečišćenja koji se dozvoljava
u roku trajanja, ispitivane serije, sastav preparata i pakovanja koja su
uključena u studiju postojanosti (datum proizvodnje, mjesto proizvodnje,
veličina serije i proizvodna skala, upotreba serije), metode ispitivanja,
ispitivane karakteristike, vrednovanje test postupaka, rezultate ispitivanja
(uključujući početne podatke i one dobivene razgradnjom preparata); stvarni
rezultati, numerička vrijednost, kromatogram, slika gela peptidnog mapiranja
itd... moraju biti dostavljeni, zaključci, nastavak studije postojanosti.

Članak 50.

**Dio III: FARMAKOLOŠKO-TOKSIKOLOŠKA DOKUMENTACIJA**

*1. Toksičnost*

1.1. Jedne doze (akutno)

1.2. Više doza (subakutno, kronično)

1.3. Na reproduktivne funkcije (embrio, fetus, perinatalno)

1.4. Mutagenost

1.5. Karcinogenost

*2. Farmakodinamika*

3. Farmakokinetika (za topljene lijekove podaci o sustavnoj apsorpciji)

Za radiofarmake i biološke preparate (vakcine, serume, preparate krvi
alergene i dr.) ovi dokumenti moraju biti modificirani na način na koji
je to učinjeno treba opravdati.

Provodi se na 3 životinjske vrste kroz vrijeme koje odgovara prirodi
i namjeni lijeka.

Članak 51.

**Dio IV: KLINIČKA DOKUMENTACIJA**

*1. Klinički pokusi I-III faze*

Svi klinički podaci (uključujući i bioekvivalenciju) moraju biti dobiveni
sukladno pravilima Dobre kliničke prakse. To je posebno važno u pitanjima
etike i metodike.

Rezultati provedenih kliničkih pokusa moraju uključivati podatke o ispitivačkom
mjestu, ispitivačima i nadzoru nad provođenjem pokusa. Posebno se pojedinačno
analiziraju neusporedni i usporedni (randomizirani, otvoreni, dvostrukoslijepi,
prema placebui, prema standardnoj terapiji) pokusi, na osnovu, od etičkog
povjerenstva odobrenog, plana ispitivanja.

Izvješće o pokusu mora uključivati mišljenje ispitivača o komparativnom
značenju lijeka u pokusu i njegovom potencijalnom mjestu u liječenju, prevenciji
u usporedbi s lijekovima koji se nalaze na tržištu.

2. Interakcije (važno posebno ako se radi o lijeku za koji je vjerojatno
da će se uzimati s drugim lijekovima)

3. Bioekvivalencija

Jednakovrijednost preparata koji nije prvi na hrvatskom tržištu mora
se ispitati na ljudima, posebno u slučajevima kad su njegove koncentracije
varijabilne i kad je terapijska doza koncentracija blizu toksične.

4. Rezultati pokusa provedenih nakon registracije moraju prikazati podatke
o podnošljivosti i učinku dugotrajne primjene.

Kod posebnih terapijskih tvari vakcina, seruma, preparata (ljudske)
krvi, radiofarmaka, mogu postojati iznimke od gornjih zahtjeva ali iste
treba detaljno obrazložiti.

Članak 52.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u "Narodnim
novinama".

Klasa: 011-01/98-01/56
Urbroj: 534-02-30-98-0001
Zagreb, 25. rujna 1998.

Ministar
**prof. dr. sc. Željko Reiner,** v. r.

```
 ______________________________________________________________ DODATAK I
```

```
                            DIO I A

                     ADMINISTRATIVNI PODACI

NAZIV TVRTKE: __________________        Klasa:  __________________
                                        Broj:   __________________
NAZIV DJELATNE TVARI:__________________

OBRAZAC PRIJAVE ZA DOBIVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA
           U PROMET U REPUBLICI HRVATSKOJ

________________________________________________________________________
1.      Prijedlog naziva lijeka
1.a     nazivi lijeka u drugim zemljama (ako postoje)
________________________________________________________________________
1.1.    naziv djelatnih tvari (INN, Ph, EUR., nacionalna farmakopeja,
        kemijski naziv i uobičajeni naziv)
________________________________________________________________________
1.2.    farmakoterapijska klasifikacija
        (ATC klasifikacija)
________________________________________________________________________
2.      Farmaceutski oblik i doza
________________________________________________________________________
2.1.    način uporabe, odnosno davanja farmaceutskog oblika
________________________________________________________________________
2.2.    unutarnje pakovanje (spremnik)
________________________________________________________________________
2.3.    %
________________________________________________________________________
2.4.    prijava se odnosi na:
        1. lijek koji sadrži novu djelatnu tvar
          (dosad nije bila u uporabi u Republici Hrvatskoj)
        2. lijek koji sadrži novu kombinaciju poznatih djelatnih tvari
        3. lijek koji ima novu indikaciju primjene,
        4. lijek koji ima novi farmaceutski oblik ili dozu,
        5. skraćeni postupak - prema posebnoj uputi
        6. izmjene
        7. obnova registracije
                                                (zaokružiti)
________________________________________________________________________
3.      Podnositelj prijave
        - naziv
        - adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.1.    Adresa za kontaktiranje
        - ime i prezime osobe
        - adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.2.    %
________________________________________________________________________
3.3.    Proizvođač gotovog lijeka
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.4.    Ostala mjesta proizvodnje
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.5.    Ostali proizvođači (uz navod koji dio proizvodnje obavljaju)
        - naziv i adresa
        - država
________________________________________________________________________
3.6.    Proizvođač odgovoran za kontrolu kvalitete (ako to nije tražitelj
        odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba priložiti ugovor o
         kontroli kvalitete)
________________________________________________________________________
3.7.    Proizvođač djelatne tvari:
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
4.      Odobrenja za stavljanje lijeka u promet u drugim zemljama
        - zemlja
        - naziv lijeka
        - broj odobrenja
        - datum izdavanja
        - nadležni organ
________________________________________________________________________
4.1.    %
________________________________________________________________________
5.      %
________________________________________________________________________
5.1.    %
________________________________________________________________________
6.      Kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih i pomoćnih tvari
________________________________________________________________________
        Naziv                                           Zahtjevi
Red.    aktivne         Količina        Mjerna          kvalitete
broj    tvari                           jedinica        (Ph i sl.)
________________________________________________________________________

        Naziv
Redni   pomoćnih        Količina        Mjerna          Zahtjevi
broj    tvari                           jedinica        kvalitete
________________________________________________________________________
6.1. Dokumentacija
Prilaže se standardna dokumentacija:
        I A     -       Administrativni podaci (ovaj obrazac)
Sažetak I B     -       Sažetak opisa svojstva proizvoda
dosijea IC      -       Ekspertna izvješća o farmaceutskoj,
                        farmakološko-toksikološkoj i kliničkoj
                        dokumentaciji
        II              Kemijska, farmaceutska i biološka
                        dokumentacija
        III             Farmakološko-tosikološka dokumentacija
        IV              Klinička dokumentacija
        V A     -       Pakiranje, označavanje, uputa
Posebni V B     -       Uzorci (po traženju)
podaci  V C     -       Proizvodna dozvola
        V D     -       Odobrenja registracije (kopije), ako postoje
                                                (zaokružiti)
________________________________________________________________________
7.      Predloženi način izdavanja lijeka:
        - bez recepta   - izdavanje samo u ljekarnama
                        - izdavanje i izvan ljekarni
                        - s mogućnošću promicanja u sredstvima
                          javnog informiranja
                        - s mogućnošću promicanja samo
                          zdravstvenim djelatnicima
        - na recept     - samo u ljekarnama
                        - specijaliste
                        - samo u specijaliziranim zdravstvenim
                          ustanovama
                                        (podcrtati)
________________________________________________________________________
7.1.    Tvornička cijena lijeka u zemlji tražitelja odobrenja za
        stavljanje lijeka u promet
________________________________________________________________________
7.2.    Tvornička predložena cijena lijeka u Hrvatskoj
________________________________________________________________________
8.      Dokaz o plaćenim troškovima postupka izdavanja odobrenja za
        stavljanje u promet lijeka i uplaćenog na račun Ministarstva
        zdravstva te plaćenim upravnim pristojbama.
________________________________________________________________________
9.      Ovim se potvrđuje da su svi postojeći podaci koji su od značenja
         za utvrđivanje neškodljivosti i djelotvornosti priloženi u
        dijelovima II, III i IV standardne dokumentacije predviđene u
        toč. 6.1. ovog obrasca.
________________________________________________________________________

Mjesto, _______________         Potpis tražitelja
                                Ime i prezime
Datum   _______________         _______________

______________________________________________________________ DODATAK II

                                DIO I B
                SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
Sažetak sadrži sljedeće podatke:
1.      NAZIV LIJEKA
2.      KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
3.      FARMACEUTSKI OBLIK
4.      KLINIČKI PODACI
4.1.    Terapijske indikacije
4.2.    Doziranje i način davanja
4.3.    Kontraindikacije
4.4.    Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi
4.5.    Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija
4.6.    Trudnoća i dojenje
4.7.    Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
4.8.    Nuspojave
4.9.    Predoziranje
5.      FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1.    Farmakodinamska svojstva
5.2.    Farmakokinetska svojstva
5.3.    Pretklinički podaci o neškodljivosti
6.      FARMACEUTSKI PODACI
6.1.    Popis pomoćnih tvari
6.2.    Inkompatibilnost
6.3.    Rok valjanosti
6.4.    Posebne mjere pri čuvanju lijeka
6.5.    Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)
6.6.    Upute za uporabu/rukovanje
6.7.    Naziv i adresa proizvođača

1.      NAZIV LIJEKA
2.      KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV djelatnih tvari (INN nazivi)
3.      FARMACEUTSKI OBLIK (u skladu s usvojenom terminologijom)
4.      KLINIČKI PODACI
4.1.    Terapijske indikacije:
        -       izbjegavati načelni opis. Indikacije trebaju biti što je moguće više povezane s rezultatima kliničkih ispitivanja
        -       navesti: liječenje i/ili prevencija i/ili dijagnosticiranje
4.2.    Doziranje i način davanja (primjerice odrasli, dojenčad, djeca i starije osobe) te navesti doziranje za svaku starosnu kategoriju, ako postoje razlike
        -       doziranje (doza i vremenski razmak) i trajanje uporabe
        -       doziranje prilagođeno bolesnicima sa zatajenjem bubrega ili jetre, bolesnicima na trajnoj hemodijalizi, bolesnicima s drugim bolestima
        -       maksimalno dopuštena dnevna doza i maksimalna doza za ukupnu terapiju
        -       savjeti za praćenje djelovanja lijeka
4.3.    Kontraindikacije:
        -       ukazati na stanja u kojima bolesnik ne bi trebao uzimati lijek. Slučajevi kada se lijek NE SMIJE koristiti moraju se posebno naglasiti.
4.4.    Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi:
        Upućuju na moguće nuspojave koje se mogu pojaviti u uvjetima uobičajene primjene ili u posebnim slučajevima, kao što su oštećeno srce, jetra, bubrezi, starije osobe, djeca... (uz izuzimanje slučajeva iz točaka 4.5., 4.6., 4.7.).
        Opisuju uvjete uporabe za pacijente rizičnih grupa (pojačani nadzor, smanjenje doza, prekid liječenja).
        Osobito treba naglasiti ozbiljne opasnosti (npr. mogućnost smrti) i tiskati ih istaknutim slovima na početku odlomka.
4.5.    Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija:
        Interakcije koje su opažene ili su moguće na temelju iskustva s lijekovima iste farmakoterapijske grupe, a koje su ili mogu biti klinički značajne:
        - s lijekovima koji se koriste za iste indikacije
        - s lijekovima koji se koriste za druge indikacije
        - s hranom i drugo.
        Za svaku interakciju treba dati podatke o:
        a)      mehanizmu djelovanja (ako je poznat)
        b)      posljedicama na koncentraciju lijeka u plazmi i/ili na laboratorijske i kliničke parametre
        c)      preporuke:
                        -       kontraindikacije (u skladu s odlomkom 4.3.)
                        -       ne preporučuje se primjena s drugim
                tvarima/lijekovima mjere opreza pri uporabi
                (npr. prilagođavanje doze)
4.6.    Trudnoća i dojenje
        Ukazati na:
        a)      zaključke iz pretkliničkih ispitivanja na životinjama i iskustva iz humane uporabe
        b)      rizik uporabe u raznim razdobljima trudnoće i u fertilnom razdoblju
        Uporaba tijekom dojenja:
        Kada se djelatna tvar ili njezini metaboliti izlučuju mlijekom navesti preporuku o potrebi prekida ili nastavka dojenja, te mogućnost i stupanj neželjenih posljedica za dijete.
4.7.    Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima:
        Temeljem farmakodinamskih svojstava, poznatih nuspojava i/ili - smanjivanjem sposobnosti vožnje:
        1.      lijek nema poznatih štetnih djelovanja
        2.      lijek može imati umjereno štetno djelovanje
        3.      lijek može izazvati ozbiljne neželjene utjecaje.
        U slučajevima 2. i 3. potrebno je navesti posebne mjere opreza/upozorenja pri primjeni lijeka.
4.8.    Nuspojave
        -       kvantificirati (učestalost i ozbiljnost)
        -       ukazati na ozbiljnije nuspojave koje su već opažene ili se mogu očekivati obzirom na:
                        -       podatke iz toksikoloških ispitivanja,
                posebno nakon višekratne uporabe
                        -       prethodna klinička iskustva s lijekovima
                iste grupe
4.9.    Predoziranje
        -       iskustva na životinjama,
        -       iskustva iz humane uporabe,
        -       postupak u slučajevima predoziranja
5.      FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA (u dijelu važnom za terapijsku primjenu)
        Navodi trebaju biti kratki i točni.
5.1.    Farmakodinamska svojstva:
        -       farmakoterapijska grupa,
        -       mehanizam djelovanja (ako je poznat),
        -       farmakodinamski učinci, značajni za propisivanje (učinci za koje je dokazana ili barem zabilježena povezanost s terapijskim učinkom ili koji mogu izazvati neželjene učinke).
5.2.    Farmakokinetska svojstva:
        Treba prikazati podatke o:
        a)      općim svojstvima djelatne tvari:
                -       apsorpciji s biološkom valjanošću farmaceutskog oblika i za oralnu primjenu, da li postoji učinak prvog prolaza kroz jetru; nepotpunoj apsorpciji; utjecaju hrane,
                -       distribuciji, navesti vezanje na bjelančevine plazme, volumen distribucije, koncentracije u plazmi i/ili tkivu, istaći ponašanje u raznim odjeljcima tijela,
                -       biotransformaciji, u djelatne i nedjelatne metabolite i za predlijek, u djelatnu tvar,
                -       eliminaciji,
                *       poluvrijeme eliminacije (potpuni klirens)
                *       ekskreciji (s parcijalnim klirensima) nepromijenjene tvari i metabolita (i njihove djelotvornosti)
                *       linearna i nelinearna kinetika
        b)      posebnim svojstvima:
                -       svi poznati odnosi između koncentracija u plazmi/krvi i terapijske djelotovornosti i neželjenih reakcija lijeka
                -       varijacije uslijed različitih faktora (dob, ostale bolesti, bubrežna oštećenja, zatajenje jetre).
5.3.    Pretklinički podaci o neškodljivosti:
        Navesti podatke o svim nalazima iz pretkliničkih ispitivanja u svezi s neškodljivošću lijeka  pri odobrenim indikacijama ako nisu uključene u odgovarajuća poglavlja "Sažetka opisa svojstava lijeka".
        Podaci moraju biti prikazani na način koji omogućuje liječniku  prosudbu  odnosa  očekivane  koristi  i  moguće opasnosti primjene lijeka za pojedinog bolesnika.
6.      FARMACEUTSKI PODACI
6.1.    Popis pomoćnih tvari:
        Navesti sve pomoćne tvari.
6.2.    Inkompatibilnosti:
        Podaci o fizičkim i kemijskim inkompatibilnostima s drugim proizvodima s kojima je moguće lijek miješati ili rabiti. Posebice je to značajno za lijekove koji se razrijeđuju prije parenteralne primjene. Navesti mogućnosti međuodnosa lijeka i unutar
6.3.    Rok valjanosti:
        -       rok valjanosti u originalnom pakovanju,
        -       rok valjanosti nakon otapanja ili razrijeđivanja prema uputama,
        -       rok valjanosti nakon prvog otvaranja spremnika.
6.4.    Posebne mjere pri čuvanju lijeka:
        Naznačiti maksimalnu ili minimalnu temperaturu za čuvanje lijeka u stupnjevima C. Ukoliko je lijek stabilan i iznad 30 stupnjeva C posebne uvjete čuvanja ne treba navoditi.
        Posebna upozorenja koja se odnose na svjetlost i vlagu treba također navesti.
6.5.    Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika):
        Koristi se standardna terminologija kod opisa.
6.6.    Upute za uporabu/rukovanje:
        Upute su potrebne:
        -       ako je lijek potrebno otopiti ili razrijediti prije uporabe.
        Kompatibilnosti mogu biti navedene ukoliko su navedene u popratnoj dokumentaciji:
        -       ako narav lijeka ili pakovanja/zatvarača zahtijeva objašnjenje
        -       ako je za primjenu lijeka potrebno posebno pomagalo
6.7.    Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva.
6.8.    Način i mjesto izdavanja:
        -       na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept specijaliste)
        -       bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni)
6.9.    Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet

Obrazac 1

        PRIKAZ POJEDINOG KLINIČKOG POKUSA

________________________________________________________________________________
Proizvođač      NAZIV LIJEKA (zaštićeni)        INN - NAZIV (djelatne tvari)
________________________________________________________________________________
Naziv kliničkog pokusa
________________________________________________________________________________
Ispitivač
________________________________________________________________________________
Literaturna referenca
________________________________________________________________________________
Vrijeme kada je proveden klinički pokus
________________________________________________________________________________
Trajanje pokusa                    Pokus    I.    II.   III.    IV.     faze
________________________________________________________________________________
Cilj pokusa
________________________________________________________________________________
Vrsta pokusa - usporedni (kontrolirani), jednostruko, dvostruko slijepi,
individualna terapijska usporedba, grupa terapijska usporedba, nekontrolirani
________________________________________________________________________________
Broj ispitanika Ukupno  Po skupinama
________________________________________________________________________________
Kriteriji za uključenje
________________________________________________________________________________
Doza i način primjene lijeka koji se ispituje
________________________________________________________________________________
Lijek usporedbe - naziv, doza i način primjene
________________________________________________________________________________
Kriteriji učinka liječenja (mjerenja)
________________________________________________________________________________
Statističke metode
________________________________________________________________________________
Sažetak (po potrebi, na poleđini lista)
________________________________________________________________________________

```

```
Obrazac 2
```

```
                      SAŽETAK PRIKAZA KLINIČKIH POKUSA
```

```
Proizvođač                                    VRSTA POKUSA:
NAZIV LIJEKA                                  I. Usporedba s olacebom
(uključuje INN-naziv djelatne tvari)
                                              II. Kontrolirani pokusi s lijekom usporedbe
```

```
                                              III. Nekontrolirani pokusi
```

|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Broj | Pokus         Istraživač    Ustanova   Lit. referenca | Vrsta          pokusa | Br.         ispitanika     dob, spol | Izbor            bolesnika | Trajanje           primjene        lijeka | Lijek koji          se ispituje,       doza, put       primjene | Usporedni            lijek, doza            put         primjene | Mje-       renja | Rezul-            tati | Nus-         pojave |
|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |

```
Opaska: Svaki pokus treba prikazati u 4-5 redaka.
```

```
________________________________ PRILOG 1.

        LISTA POMOĆNIH TVARI
Umjetna sladila
Azo boje
Benzojeva kiselina (i soli)
Benzil alkohol
Forati borne kiseline
Butilirani hidroksiaruzol (BHA)
Butilirani hidroksitoulen (BHT)
Kalcij bezoat E213
Kalcij hidrogen sulfit E227
Kalcij sorbat E203
Kalcij sulfit E226
Celuloza (mikrokristalična i alfa-celuloza)
Bojila (E) 100 - 199
Krezol (E) 100-199
Dekstroza
Dimetil sulfoksid
EDTA (i soli)
Etanol
Etilendiamin
Etil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol
Fruktoza
Galaktoza
Galaktična kiselina (i alkil esteri)
Gluten
p-Hidroksibenzojeva kiselina (soli i esteri)
Laktoza
Lanolin
Živini konzervansi
Metil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol
Mononatrij glutamat E621
Fenolni konzervansi
Fenilalanin
Polietoksilirano ricinusovo ulje
Kalij benzoat E212
Kalij metabisulfit
Kalij sorbat E202
Propilen glikol
Propil - 4-hidroksibenzoat
Salicilna kiselina
Natrij benzoat E211
Natrij klorid
Natrij hidrogen sulfit E222
Natrij metabisulfit
Natrij sorbat E201
Natrij sulfit E221
Sorbinska kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
Sorbitol
Saharoza i invertni šećer
Sumporni dioksid
Sumporna kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
Tiomersal
Urea
Škrob

```

Pravilnik, NN 143/1998-1778
Opći uvjeti korištenjaZaštita privatnosti[Pristup podatcima](/data_access_hr.aspx)[ELI](/about_eli_hr.aspx)

©2026. g. Narodne novine d.d.

, izrada [Novena d.o.o.](http://novena.hr/)