## Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova

### NN 71/1999 (8.7.1999.), Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova

# **MINISTARSTVO ZDRAVSTVA**

Na temelju članka 10. stavka 5. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima
("Narodne novine" broj 124/97) ministar zdravstva donosi

## **PRAVILNIK**

### **O ISPITIVANJU BIORASPOLOŽIVOSTI I BIOEKVIVALENCIJI LIJEKOVA**

Članak 1.

Ovim Pravilnikom uređuju se postupci i metode utvrđivanja biološke raspoloživosti
odnosno provjere bioekvivalencije pripravaka koji sadrže istu djelatnu
tvar ili prolijek.

Pod prolijekom iz stavka 1. ovoga članka podrazumijeva se tvar iz koje
nastaje djelatna tvar u organizmu.

Članak 2.

U ovom Pravilniku u uporabi su pojmovi sa sljedećim značenjem:

Bioraspoloživost jest brzina i stupanj apsorpcije ljekovite tvari iz
farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosa koncentracije i vremena
u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu.

Bioekvivalencija lijekova postoji u slučajevima u kojima su dva lijeka
farmaceutski ekvivalentni i njihova bioraspoloživost (stupanj i širina
apsorpcije) nakon primjene u istom molarnom iznosu su slični do tog stupnja
da njihov učinak, uzimajući u obzir djelotvornost i neškodljivost će biti
isti.

Farmaceutski ekvivalenti jesu gotovi lijekovi koji sadrže isti iznos
iste djelatne tvari u istom farmaceutskom obliku koji odgovaraju istim
ili usporedivim standardima i namijenjeni su za isti put primjene.

Farmaceutska ekvivalencija ne znači nužno bioekvivalenciju budući da
razlike u pomoćnim tvarima mogu voditi bržem ili sporijem oslobađanju odnosno
bržoj ili sporijoj apsorpciji djelatnih tvari.

Generički lijek jest farmaceutski proizvod u pravilu namijenjen kao
zamjenski proizvod umjesto prvog originalnog lijeka, koji se obično proizvodi
bez dozvole proizvođača prvog originalnog lijeka i stavlja se u promet
nakon isteka patentnih prava.

Generički proizvod može biti stavljen u promet pod nezaštićenim imenom
ili pod novim zaštićenim imenom.

Generički proizvod može ponekad biti stavljen u promet i pod drugim
oblicima odnosno jačinama različitim od prvog originalnog lijeka.

Referentni lijek jest gotov lijek prvog originalnog proizvođača u svijetu
koji je registriran u Republici Hrvatskoj po cjelovitom postupku ili u
nekoj drugoj zemlji s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima.

Referentni lijek može biti i neki drugi gotov lijek tog sastava djelatne
tvari i istog farmaceutskog oblika registriran u Rupublici Hrvatskoj.

Farmaceutske alternative jesu gotovi lijekovi koji sadržavaju istu ljekovitu
tvar ali u različitom kemijskom obliku (npr. soli, ester itd.) ili su (iste
ljekovite tvari) u različitim oblicima ili dozama.

Terapijski ekvivalenti jesu farmaceutski ekvivalenti ili alternative
koji imaju istu djelotvornost i neškodljivost.

Farmaceutski ekvivalent ili farmaceutska alternativa jest terapijski
ekvivalentna drugom lijeku kad ima istu djelotvornost i neškodljivost kao
drugi lijek kojem je djelotvornost i neškodljivost utvrđena.

Istovrstan lijek je lijek koji ima isti kvalitativan i kvantitativan
sastav djelatnih tvari kao drugi lijek originalnog proizvođača koji ima
odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od država
s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima, jednak farmaceutski oblik i
jednakovrijednu bioraspoloživost odnosno bioekvivalenciju, provjerenu u
skladu s ovim Pravilnikom.

Istovrsnim se smatra i lijek koji ima različit farmaceutski oblik od
drugog lijeka istog sastava (kapsule/tablete) namijenjen za oralnu uporabu,
osim lijeka s kontroliranim oslobađanjem djelatne tvari.

Članak 3.

Rezultati ispitivanja bioraspoloživosti i bioekvivalencije prikazuju
se grafički.

Površina ispod krivulje, označena kraticom PIK, jest čimbenik kojim
se izražava količina djelatne tvari koja je sa mjesta apsorpcije ušla u
sistemsku cirkulaciju.

Površina ispod krivulje u vremenu mjerenja (PIK 0-T) jest površina ispod
krivulje izmjerenih koncentracija lijeka u biološkom materijalu kroz vremenski
period uzorkovanja.

Ukupna površina ispod koncentracijske krivulje (PIK 0-7 ili 0-inf) je
površina ispod krivulje koncentracija od trenutka uzorkovanja do vremena
pada koncentracije lijeka na ništicu.

Članak 4.

Vrijeme do vršne koncentracije lijeka (Tv) jest vrijeme od primjene
lijeka do najviše izmjerene koncentracije u periodu uzorkovanja.

Članak 5.

Vršna koncentracija (Cv) jest najviša izmjerena koncentracija u periodu
uzorkovanja.

Članak 6.

Vrijeme polueliminacije (T 1/2) jest vremenski period mjeren u razdoblju
nakon što je posve završena apsorpcija lijeka u kojem koncentracija padne
na polovicu od časa promatranja.

Članak 7.

Dokumentacija o referentnom lijeku i ispitivanom proizvodu koja se prilaže
Povjerenstvu za lijekove treba sadržavati podatke o:

1. nazivu proizvoda

2. imenu proizvođača i uvoznika

3. statusu u zemlji proizvođača

4. djelatnim sastojcima, uključujući podatke u izvoru i opisu proizvodnog
postupka

5. vrsti farmaceutskog oblika

6. putu primjene

7. kvantitativnom sastavu i opisu proizvodnje

8. postupku ispitivanja kakvoće djelatne tvari, međuproizvoda, gotovoga
lijeka, rezultatima ispitivanja serije

9. broju serije i datumu proizvodnje

10. stabilnosti i roku isteka valjanosti

11. spremniku, ambalaži, označavanju

12. načinu raspodjele na tržištu; droga, psihotropna tvar, način izdavanja

13. načinu na koji je pripravak nabavljen (izravno od proizvođača, preko
ljekarničke mreže ili drugi način)

14. ostale podatke (indikacije, način uporabe, kontraindikacije i druga
upozorenja, nuspojave, predoziranje, literaturni podaci o ispitivanju biološke
raspoloživosti odnosno bioekvivalencije).

Članak 8.

Pokusi utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere biološke
ekvivalencije u odnosu na referentni pripravak, mogu se obavljati:

1. praćenjem koncentracija djelatne tvari u krvi, krvnim tekućinama
ili u mokraći na skupini zdravih dobrovoljaca ili bolesnika,

2. praćenjem koncentracija djelatne tvari u krvi, krvnim tekućinama
ili u mokraći na skupini pokusnih životinja,

3. praćenjem farmakodinamskog djelovanja lijeka u skupini zdravih dobrovoljaca
odnosno bolesnika,

4. u kliničkom pokusu na skupini bolesnika,

5. pokusom brzine oslobađanja djelatne tvari iz pripravka u in vitro
uvjetima.

Rezultati pokusa iz točaka 1. do 5. prvog stavka ovog članka nemaju
jednaku vrijednost.

Provjera biološke ekvivalencije načinom sukladno točki 2. i 5. stavka
1. ovog članka može se obavljati u slučajevima kada postoji dokaz o dobroj
korelaciji s rezultatima koji se dobiju pokusom iz točke 1. stavka 1. ovog
članka i po odobrenju Povjerenstva za lijekove Ministarstva zdravstva.

Članak 9.

Provjera biološke ekvivalencije nije potrebna u slučajevima kada je:

1. pripravak vodena otopina namijenjena parentaralnoj primjeni i sadrži
istu djelatnu tvar odnosno pomoćne tvari u istim koncentracijama kao referentni
pripravak,

2. pripravak otopina djelatne tvari u potpuno jednakom otapalu namijenjen
primjeni preko probavnog sustava, sadrži djelatnu tvar u istoj koncentraciji
i istom kemijskom sastavu kao referentni pripravak, a ne sadrži pomoćne
tvari koje bi mogle utjecati na vrijeme zadržavanja u probavnom sustavu
ili na apsorpciju djelatne tvari,

3. djelatna tvar plin,

4. djelatna tvar u obliku praška za pripravu otopina i kada otopina
ispunjava uvjete iz točke 1. i 2. ovog članka,

5. pripravak vodena otopina namijenjena za lokalnu primjenu na koži,
u oku ili uhu i sadržava istu djelatnu tvar u istoj koncentraciji i u osnovi
iste pomoćne tvari u koncentraciji kao i referentni pripravak,

6. vodena otopina namijenjena za inhalaciju ili nazalnu primjenu koja
sadrži istu djelatnu tvar i iste pomoćne tvari u sličnim (osnovi istim)
koncentracijama kao referentni lijek.

Članak 10.

Provjera in vivo ekvivalencije odnosno ispitivanje bioekvivalencije,
poredbenim kliničkim farmakodinamskim ispitivanjem lijeka ili poredbenim
kliničkim pokusima potrebna je u slučajevima:

a) Farmaceutskim preparatima sa sistemskim djelovanjem namijenjenim
za oralnu primjenu koji se trenutno oslobađaju.

1. kada su indicirani za teška stanja gdje se traži pouzdani terapijski
odgovor,

2. ako imaju malu terapijsku širinu,

3. u slučajevima kada je apsorpcija djelatne tvari nepotpuna (<70%),

4. kada je dokazana nelinearna kinetika apsorpcije,

5. kada je presistemska eliminacija visoka (>70%),

6. ako djelatna tvar ima nepovoljna fizikalno kemijska svojstva kao
npr. slaba topivost, nestabilnost djelatne tvari, razlike u apsorpciji
kod različitih kristalnih modifikacija, slaba permeabilnost i sl.,

7. ako postoje evidentni problemi bioraspoloživosti uvjetovani kemijskom
strukturom ili formulacijom,

b) farmaceutski preparati sa trenutnim oslobađanjem sistemskog djelovanja
koji nisu namijenjeni za oralnu i parenteralnu primjenu,

c) pripravaka s odloženim djelovanjem ili na drugi način reguliranim
otpuštanjem a sa sustavnim djelovanjem,

d) pripravaka koji sadrže fiksne kombinacije djelatnih tvari,

e) lijekova koji nemaju sustavno djelovanje (oralno, nazalno, okularno,
dermalno, rektalno, vaginalno i sl. primjena).

U tom slučaju komparativna klinička i farmakodinamska ispitivanja potrebna
su da se dokaže terapijska ekvivalencija, ali ne isključuju potrebna mjerenja
neželjene apsorpcije lijeka.

Članak 11.

Provjera biološke ekvivalencije se može obavljati testovima ispitivanja
brzine oslobađanja djelatne tvari u in vitro uvjetima u slučaju:

1. da lijek nije naveden u članku 10. ovog Pravilnika,

2. lijekova velikog terapijskog indeksa,

3. pripravaka istog proizvođača različitih po dozi, istog oblika i sastava,
proizvedenih istim tehnološkim postupkom, kada djelatna tvar ima linearnu
kinetiku i biološka ekvivalencija je ispitana s jednom od doza,

4. ako postoji pouzdan dokaz o korelaciji s rezultatima ispitivanja
biološke ekvivalencije na zdravim dobrovoljcima ili bolesnicima.

Članak 12.

Provjera biološke ekvivalencije na životinji probavnog sustava sličnog
ljudskom (svinja, pas, majmun) se može obavljati u slučajevima kada postoji
pouzdan dokaz o korelaciji rezultata istraživanja na ljudskom i životinjskom
modelu te kada nisu u pitanju lijekovi naznačeni u točkama 1. do 5. stavka
1. članka 10. ovog Pravilnika.

Članak 13.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije
iz točke 1., 3. i 4. članka 8. ovog Pravilnika može se obavljati samo uz
odobrenje Ministarstva zdravstva u ovlaštenim zdravstvenim ustanovama.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije
iz točke 2. stavka 1. članka 8. ovoga Pravilnika može se obavljati u ustanovi
koja zadovoljava uvjete dobrih laboratorijskih pravila u staji i ima zaposlenog
djelatnika visoke stručne spreme sa specijalizacijom iz farmaceutske tehnologije
te odobrenje za navedena ispitivanja od ministra zdravstva.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije
iz točke 5. stavka 1. članka 8. ovog Pravilnika može se obavljati i u Hrvatskom
zavodu za kontrolu lijekova odnosno u nezavisnim i ovlaštenim laboratorijima.

Laboratorij koji se bavi mjerenjem koncentracija lijeka u pokusima iz
točaka 1. do 4. prvog stavka članka 8. ovog Pravilnika mora udovoljavati
uvjetima sukladno odredbama Pravilnika o dobroj laboratorijskoj praksi
i dobroj kliničkoj praksi, imati zaposlenog djelatnika visoke stručne spreme
sa specijalizacijom iz analitičke toksikologije i odobrenje za navedena
ispitivanja od ministra zdravstva.

Članak 14.

Prije svakog ispitivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere biološke
ekvivalencije, glavni istraživač mora izraditi plan pokusa sukladno Pravilniku
o dobroj kliničkoj praksi i predati ga na ocjenu nadležnom povjerenstvu
za lijekove i etičkom povjerenstvu.

Zabranjeno je započinjanje pokusa iz stavka 1. ovog članka bez odobrenja
ministra zdravstva.

Tijekom ispitivanja iz stavka 1. ovog članka nisu dopuštena odstupanja
od odobrenog plana pokusa koja zadiru u zdravstvenu etiku.

Članak 15.

Plan pokusa iz članka 14. ovog Pravilnika mora sadržavati sljedeća poglavlja:

1. "Cilj istraživanja" u kojem se detaljno opisuje što se namjerava
ispitivati odnosno provjeravati te osnovne smjernice iz literature kojima
se potvrđuje ispravnost postavljenog cilja.

2. "Opis pripravaka" u kojem su podaci o djelatnoj tvari, obliku pripravka,
primijenjenoj dozi, nazivu pripravaka i njihovom proizvođaču, porijeklu
pripravaka (način nabave), razlozima primjene, zabilježenim nuspojavama
i opasnostima kojima se izlažu ispitanici uzimanjem pripravaka.

3. "Izbor i karakterizacija ispitanika" gdje moraju biti navedeni podaci
o vrsti ispitanika u pokusu (zdravi dobrovoljci ili bolesnici), mjerilima
izbora ispitanika (prema spolu, dobi, stanju, bolesti i drugim čimbenicima)
sa jasno određenim čimbenicima isključivanja iz pokusa.

4. "Opis tijeka pokusa" u kojem se daje točan algoritam izvođenja pokusa
što uključuje podatak o tipu pokusa (križani, slijepi, randomizirani),
način primjene pripravaka, točan slijed uzorkovanja i postupanja s uzorkom,
ograničenja koja se postavljaju ispitanicima (kretanje, prehrana, itd.),
način nadzora pokusa (vrste test lista i način pokusa prije i za vrijeme
pokusa), postupci u slučajevima narušavanja tijeka pokusa odnosno ispadanja
ispitanika iz pokusa, način opažanja i bilježenja nuspojava, itd.

5. "Analitičke metode" u kojem se daje detaljan opis analitičke metode
sa svim podacima o njezinoj karakterizaciji (osjetljivost, preciznost,
točnost, selektivnost) ograničenjima i popis instrumenata na kojima se
analize obavljaju.

6. "Statistička provjera" u kojem se daje opis statističkih metoda za
provjeru nulte hipoteze i popis čimbenika koji će biti statistički uspoređivani.

7. "Popis istraživača" u kojem se daje popis svih istraživača i osoba
koje će sudjelovati u pokusu sa jasnim zaduženjima.

8. ostalo sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi ("Narodne novine"
broj 143/98).

U prilogu pokusa moraju se dati primjerci test lista za uključivanje
ispitanika u pokus, za praćenje tijeka pokusa i praćenje ispitanika u pokusu.

U slučaju kada se obavlja pokus praćenja brzine oslobađanja djelatne
tvari in vitro, plan pokusa ne sadrži točku 3. iz stavka 1. ovog članka.

Članak 16.

Broj ispitanika u pokusu utvrđivanja biološke raspoloživosti i provjeri
biološke ekvivalencije određuje se na temelju statističkih zahtjeva (raspon
rezultata određenih standardnom pogreškom) prema tipu pokusa i homogenosti
skupine koja sudjeluje u ispitivanju.

U križanom randomiziranom pokusu na homogenoj skupini zdravih dobrovoljaca
i u slučaju kada raspon rezultata prema literaturnim podacima ili iskustvima
iz ranijih ispitivanja nije velik (standardna pogreška je mala), mora pokus
završiti minimalno 12 ispitanika po pripravku.

Članak 17.

Pokus utvrđivanja biološke raspoloživosti ili provjere biološke ekvivalencije
uz mjerenje koncentracije djelatne tvari u biološkom materijalu ili uz
mjerenje farmakodinamskog učinka, obavlja se u pravilu na zdravim dobrovoljcima.

Pokusi iz stavka 1. ovog članka obavljaju se na bolesnicima u slučajevima
ako:

1. je primjena lijeka opasna za zdravlje ispitanika i može ga se uzimati
samo u bolničkim uvjetima,

2. su koncentracije lijeka (npr. zbog dugog vremena polueliminacije)
vrlo niske u biološkom materijalu nakon jedne doze pa se mjerenja moraju
obavljati u stanju dinamičke ravnoteže,

3. se zbog tehničkih ili drugih razloga opravdano očekuju bolji uvjeti
obavljanja pokusa na bolesnicima ili kada iz etičkih razloga nije moguće
pokus obavljati na zdravim osobama (npr. kod djece).

Pokusi iz stavka 1. ovog članka ne mogu se obavljati na trudnicama,
zdravoj djeci, zatvorenicima, vojnicima ili osobama kod kojih bi prisila
mogla utjecati na sudjelovanje u pokusu.

U slučaju kada se pokus obavlja na bolesnicima, u dokumentaciji pokusa
moraju biti priloženi dokazi o dijagnosticiranoj bolesti i potrebi primjene
ispitivanog lijeka na bolesniku radi njegova dobra.

Članak 18.

Pokusi utvrđivanja biološke raspoloživosti ili provjere biološke ekvivalencije
u kliničkom pokusu, obavljaju se na populaciji bolesnika kojima je ispitivan
lijek određen za terapiju na temelju objektivnih mjerila.

Članak 19.

Pokusi na bolesnoj djeci mogu se obavljati samo ako su ispunjeni sljedeći
uvjeti:

1. ako se prema literaturnim podacima očekuje drugačija farmakokinetika
u djece nego u odraslih,

2. ako postoje valjano dobro dokazane prednosti za dijete kod primjene
ispitivanog lijeka u odnosu na paralelne lijekove koji imaju odobrenje
za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj,

3. djetetu je normalno u terapiji propisan lijek koji treba ispitati,

4. roditelji odnosno skrbnik dali su pisani pristanak za sudjelovanje
djeteta u pokusu,

5. ako neće biti primijenjene invazivne odnosno rizične metode uzorkovanja
biološkog materijala odnosno mjerenja farmakodinamskog učinka lijeka.

Članak 20.

Ispitanicima u pokusima utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno
njihovim skrbnicima moraju se prije stupanja u pokus dati jasna objašnjenja
o:

1. razlozima obavljanja pokusa i njegovom tijeku,

2. svim eventualnim opasnostima odnosno poteškoćama (npr. nuspojave)
odnosno koristima koje se mogu očekivati tijekom sudjelovanja u pokusu,

3. njegovim pravima (npr. mogućnost istupanja iz pokusa bez objašnjenja)
i svim obvezama (npr. ustezanje od alkohola, obveza javljanja nuspojava,
itd.) tijekom sudjelovanja u pokusu.

Prije započinjanja pokusa, ispitanici moraju potpisati informirani pristanak,
koji je dio dokumentacije pokusa, o dragovoljnom sudjelovanju u pokusu.

Članak 21.

Prije stupanja ispitanika u pokus, utvrđuje se zdravstveno stanje organa
važnih za farmakokinetiku i opće stanje organizma na sljedeći način:

1. uzimanje općih podataka (dob, tjelesna težina, spol, tlak, stanje,
ovisnost, itd.) uz nastojanje da rasap po bilo kojem čimbeniku bude što
manji,

2. uzimanje anamnestičkih podataka kojima se otkrivaju podaci o bolestima
s eventualnim utjecajem na farmakokinetiku ispitivanog lijeka,

3. detaljnim internističkim a po potrebi i drugim specijalističkim pregledima,
ovisno o ispitivanom lijeku i tipu pokusa,

4. mjerenjem biokemijskih, hermatoloških i drugih čimbenika kojima se
provjerava funkcionalno stanje organa važnih za farmakokinetiku ili farmakodinamiku
lijeka koji se ispituje,

5. utvrđivanjem drugih čimbenika prikladnim dijagnostičkim postupkom
ako su oni važni za obavljanje pokusa odnosno zaštitu ispitanika (npr.
fenotip, psihički testovi, test trudnoće kod isključivanja trudnica iz
pokusa, itd.).

Dijagnostički postupci iz stavka 1. ovog članka obvezno se obavljaju
i tijekom odnosno na kraju pokusa ako je u literaturnim podacima navedeno
da bi ih lijek mogao promijeniti tijekom primjene u pokusu.

Svi postupci iz stavka 1. ovog članka mogu se obavljati u ovlaštenim
ustanovama koje udovoljavaju dobrim laboratorijskim odnosno kliničkim pravilima.

Rezultati svih ispitivanja iz stavka 1. i 2. ovog članka su sastavni
dio izvješća o pokusu, a nalazi se moraju čuvati u dokumentaciji ustanove
ispitivača najmanje 5 godina nakon završetka pokusa.

Članak 22.

Kod obavljanja ispitivanja na životinjskom modelu, potrebno je obaviti
odabir životinja i dijagnostičkih postupaka približno istih koji su propisani
u stavku 1. članka 21. kako bi se dobila što homogenija skupina, sukladno
dobroj laboratorijskoj praksi.

Pokus ispitivanja biološke ekvivalencije na čovjeku ili pokusnoj životinji
ne isključuje obvezu ispitivanja brzine oslobađanja djelatne tvari ih vitro
za svaku seriju.

Članak 23.

Pokusi uređeni ovim Prvilnikom mogu se obavljati ispitivanjem:

1. nakon jedne doze lijeka,

2. u dinamičkoj ravnoteži,

3. prije uspostavljanja dinamičke ravnoteže u slučaju kada je vrijeme
do uspostavljanja dinamičke ravnoteže toliko dugo da postoji mogućnost
promjene stanja ispitanika ili uvjeta u kojima se pokus obavlja.

Pokusi iz stavka 1. ovog članka moraju biti križani i randomizirani
osim u kliničkom pokusu kada to zbog tipa pokusa ili etičkih razloga nije
moguće, sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi.

Kod mjerenja farmakodinamskog učinka lijeka odnosno u kliničkom pokusu,
pokus treba biti u pravilu dvostruko slijep, križan i randomiziran.

Članak 24.

Kod obavljanja randomiziranog pokusa ispitivanja nakon jedne doze lijeka,
razmak između primjene provjeravanih pripravaka mora iznositi najmanje
7 vremena polueliminacije tog lijeka.

Ako se obavlja ispitivanje iz točke 3. stavka 1. članka 23. ovoga Pravilnika
iznimno se može odstupiti od odredbe stavka 1. ovog članka.

Članak 25.

Ispitivanje u dinamičkoj ravnoteži je potrebno:

1. kod lijekova s nelinearnom farmakokinetikom,

2. kada je osjetljivost analitičke metode preniska u pokusu nakon jedne
doze,

3. kod lijekova sa kontroliranim otpuštanjem djelatne tvari,

4. kod kombiniranih lijekova gdje je važan odnos između djelatnih tvari
za dinamičke ravnoteže,

5. u slučajevima kada se pokus obavlja na bolesnicima.

U slučaju kada se ispitivanje obavlja u dinamičkoj ravnoteži vrijeme
primjene svakog od pripravaka do dana ispitivanja mora iznositi barem 7
vremena polueliminacije tog lijeka.

Ako se ispitivanje obavlja sukladno točki 3. stavka 1. članka 23., razmak
među danima ispitivanja mora biti dovoljno dug da se ispitanik ne podvrgne
prevelikom naporu izazvanom uzorkovanjem.

Članak 26.

Uvjeti primjene lijeka tijekom ispitivanja moraju biti slični glede
ustezanja od određenih namirnica i napitaka, sredstava za uživanje, drugih
lijekova, načina prehrane i drugih čimbenika koji bi mogli utjecati na
farmakokinetiku ispitivanih pripravaka.

Na dan ispitivanja, ispitanici se moraju pridržavati jednakih obveza
glede uzimanja hrane i napitaka (npr. dolazak ili nedolazak na pokus natašte,
vrijeme uzimanja standardnih obroka i njihov sadržaj, način primjene pripravaka).

Članak 27.

Kod planiranja pokusa ispitivanja biološke ekvivalencije mjerenjem brzine
oslobađanja djelatne tvari in vitro, potrebno je uzeti najmanje 6 jediničnih
oblika svake od ispitivane serije pripravaka.

Kod ispitivanja biološke ekvivalencije u svhru izdavanja odobrenja za
stavljanje u promet lijeka moraju se uzeti najmanje dvije serije preparata.

U pokusu iz stavka 1. ovog članka mora se tijekom vremena ispitivanja
obaviti najmanje tri uzorkovanja materijala analize za svaki od ispitivanih
pripravaka.

Članak 28.

Nadzor nad pokusom obavlja ovlašteni istraživač koji tijekom obavljanja
pokusa mora biti stalno nazočan u prostorijama gdje se pokus obavlja i
u odgovarajuće test liste upisuje sva događanja odnosno odstupanja od plana,
a sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi i dobroj laboratorijskoj
praksi.

Članak 29.

Optimalni uzorci biološkog materijala u pokusima koje regulira ovaj
Pravilnik su plazma, serum ili puna krv.

Mokraća se kao uzorak analize može primijeniti, uz objašnjenje temeljeno
na podacima iz literature u slučajevima ako:

1. se pokus obavlja na djeci kada je mokraća uzorak izbora,

2. ne postoji prikladna analitička metoda za njegovo mjerenje u krvi,
a izlučivanje lijeka odnosno njegovih metabolita se odvija pretežno (70%)
preko bubrega.

Članak 30.

U pokusima koji se uređuju ovim Pravilnikom potrebno je na dan ispitivanja
uzeti uzorke krvi neposredno prije doze lijeka te tako da minimalno po
tri uzorka budu u:

1. fazi brzog rasta koncentracija,

2. fazi brzog pada koncentracija,

3. beta fazi gdje zadnji uzorak mora biti uzet u vremenu od barem 2
vremena polueliminacije nakon vršne koncentracije lijeka u krvi.

Iznimno od odredbi točke 3. stavka 1. ovog članka, uzorkovanje za beta
fazu se obavlja unutar intervala doziranja na dan pokusa tako da zadnje
uzorkovanje bude neposredno prije sljedeće doze kada se ispitivanje obavlja
u dinamičkoj ravnoteži ili nakon višekratne primjene lijeka.

Veći broj uzoraka od navedenih tri u stavku 1. ovog članka bit će potreban
u slučajevima:

1. lijekova s veoma dugim vremenom polueliminacije kada se povećava
broj uzoraka u beta fazi,

2. lijekova za koje je važan ulazak u sistemsku cirkulaciju (npr. visoka
presistemska biotransformacija, kontrolirana ili nekontrolirana spora apsorpcija,
itd.) kada treba uzeti veći broj uzoraka za trajanja faze apsorpcije,

3. lijekova kod kojih su izrazito visoke oscilacije koncentracija unutar
jednog intervala doziranja kada se povećava broj uzorkovanja u vremenu
očekivane vršne koncentracije.

Članak 31.

U slučaju kada se obavlja ispitivanje lijeka čija se djelatna tvar normalno
pojavljuje u organizmu, mora se prilikom izbora ispitanika odrediti koncentracija
te tvari u biološkom materijalu a u slučaju kada se njezine koncentracije
mijenjaju tijekom dana i dnevni profil.

Doza lijeka u slučajevima iz stavka 1. ovog članka mora biti takva da
analitička metoda može sa statistički visokom pouzdanošću zabilježiti promjene
koncentracija uzrokovane primijenjenom dozom te da se pouzdano mogu izračunati
svi farmakokinetski čimbenici.

Članak 32.

Analiza lijeka u biološkom materijalu obavlja se u ustanovi koja udovoljava
uvjetima Pravilnika o dobroj laboratorijskoj praksi, zapošljava barem jednog
analitičkog toksikologa i ima ovlaštenje od ministra zdravstva za obavljanje
takvih pokusa.

Analitička metoda za mjerenje lijeka u biološkom materijalu mora udovoljavati
glede osjetljivosti, preciznosti, točnosti i selektivnosti pravilima dobre
laboratorijske prakse.

Osjetljivost analitičke metode iz stavka 2. ovog članka mora biti takva
da u beta fazi koncentracijske krivulje koeficijent varijabilnosti bude
niži od 10%.

Članak 33.

Ako analiza koncentracija lijeka u biološkom materijalu nije obavljena
u jednom laboratoriju, u svim laboratorijama ispitivanja karakterizacije
metode moraju biti obavljena na isti način i u skladu s odredbama članka
31. ovog Pravilnika.

U slučajevima iz stavka 1. ovog članka, mora biti obavljeno ispitivanje
komparabilnosti rezultata svih laboratorija koji sudjeluju u mjerenju koncentracija
lijekova te dokazano da se rezultati statistički značajno ne razlikuju.

Kada se uspoređuju različita istraživanja i ako trebaju biti ispitani
uzorci iz različitih istraživanja različitim metodama, a metode pokrivaju
približno isto koncentracijsko područje u istom materijalu analize, tada
metode moraju biti križno vrednovane.

Članak 34.

Laboratorij koji je obavio mjerenje koncentracija lijeka odnosno njegovih
metabolita u biološkom materijalu mora sačuvati sve sirove rezultate analiza
kroz najmanje 5 godina nakon što je obavljena registracija lijekova u čijem
je ispitivanju sudjelovao.

Članak 35.

Farmakodinamski učinak koji se mjeri umjesto koncentracije lijeka može
dobiti:

1. mjerenje aktivnosti nekog enzima na čiju aktivnost djeluje lijek,

2. praćenje koncentracije nekog čimbenika na koji utječe primjena ispitivanog
lijeka,

3. izravno instrumentalno mjerenje nekog učinka lijeka,

4. kvalitativno zapažanje na bazi promatranja ispitanika.

Izbor čimbenika iz stavka 1. ovog članka mora biti napravljen tako da
niti uz jedan od ispitivanih pripravaka nije moguće polučiti maksimalni
učinak pri primijenjenoj dozi i načinu doziranja.

Članak 36.

Metodologija iz točki 1. i 2. stavka 1. članka 35. mora odgovarati pravilima
dobre laboratorijske prakse, jednako kao što je propisano za praćenje lijekova,
a laboratorij mora biti ovlašten od Ministarstva zdravstva za rečena ispitivanja.

Ustanova koja obavlja ispitivanja iz točke 3. stavka 1. članka 35. ovog
Pravilnika, mora udovoljavati odredbama Pravilnika o dobroj kliničkoj praksi
i imati dijagnostičku metodu u pogledu osjetljivosti, točnosti, preciznosti
i selektivnosti sukladno Pravilniku o dobroj laboratorijskoj praksi te
imati odobrenje ministra zdravstva za dijagnostički postupak koji je korišten
u ispitivanju.

U slučaju ispitivanja iz točke 4. stavka 1. članka 35. ustanova odnosno
ispitivač mora ispunjavati uvjete Pravilnika o dobroj kliničkoj praksi
te imati odobrenje ministra zdravstva za dijagnostičko i terapijsko područje
na kojem je lijek ispitivan.

Članak 37.

Farmakodinamski učinak iz članka 35. ovog Pravilnika treba biti mjeren
na instrumentu koji daje zapis o obavljenom mjerenju i koji je dio arhive
instrumenata.

U slučajevima kada ne postoji mogućnost dobivanja pisanog zapisa iz
instrumenta nego se podaci očitavaju vizualno ili samo kliničkim opažanjem
promjene, ispitivač mora zapisati očitani podatak u test listu ili odgovarajući
protokol te potpisom jamčiti svako mjerenje.

Članak 38.

Ako je u pokusu iz članka 33. ovog Pravilnika moguće očekivati znatniji
placebo učinak, pokus se mora tako organizirati da on bude izmjeren kod
svakog ispitanika dodavanjem još jedne faze pokusa u kojoj će biti primijenjen
placebo.

Članak 39.

U slučaju kada se biološka ekvivalencija obavlja ispitivanjem brzine
oslobađanja djelatne tvari in vitro uvjetima, analitička metoda mora biti
provedena prema pravilima dobre laboratorijske prakse.

Instrumenti na kojima se obavljaju mjerenja iz stavka 1. ovog članka,
moraju davati ispis sirovih rezultata a ako to nije moguće, svi rezultati
očitavanja moraju biti zapisani u odgovarajući protokol i ovjereni potpisom
operatera.

Ustanova koja obavlja ispitivanja iz stavka 1. ovog članka mora pohraniti
i čuvati sve sirove ispise ili zapise mjerenja kroz rok od najmanje 5 godina
po obavljenom pokusu.

Članak 40.

Statističke metode koje se koriste pri provjeri zaliha među ispitivanim
pripravcima moraju biti temeljene na prethodnom statističkom ispitivanju
uspoređivanih skupina tj. tipu raspodjele podataka unutar skupina.

Ako podaci unutar uspoređivanih skupina ne podliježu normalnoj raspodjeli
(npr. za PIK) potrebno je prije usporedbe podatke logaritmirati.

Svaka ispitivana skupina treba biti karakterizirana deskriptivnom statistikom
(aritmetička ili geometrijska sredina, tip raspodjele, varijanca).

Članak 41.

Za usporedbu razlika među pripravcima, koriste se testovi bazirani na
izračunavanju analize varijance dvofaktorijalno.

Interval povjerenja korišten u testovima iz stavka 1. ovog članka treba
biti u području 80-125% osim za lijekove male terapijske širine kada interval
povjerenja mora biti u području 85-120%.

Pripravci se smatraju bioekvivalentnima ukoliko su zadovoljeni za sve
provjeravane čimbenike, uvjeti postavljeni u stavcima 1. i 2. ovog članka.

Članak 42.

Pri statističkoj usporedbi iz članka 40. i 41. ovog Pravilnika obvezno
se procjenjuju sljedeći farmakokinetski čimbenici:

1. Površina ispod koncentracijske krivulje kroz interval ispitivanja
(PIK 0-T)

2. Površina ispod koncentracijske krivulje do beskonačnosti (PIK 0-T)

3. Vrijednost vršnih koncentracija Cv

4. Vrijeme do vršnih koncentracija (Tv).

Zavisno o ispitivanom lijeku (npr. lijekovi male terapijske širine,
lijekovi sa saturacionom kinetikom, lijekovi s visokim iznosom presistemske
biotransformacije, itd.) može se zatražiti statistička provjera drugih
farmakokinetskih čimbenika kao što su:

1. sve izmjerene koncentracije u periodu promatranja

2. vrijeme polueliminacije (T 1/2) i srednje vrijeme zadržavanja (MRT)

3. drugi farmakokinetski čimbenici.

Članak 43.

Završetkom ispitivanja ovlaštena ustanova koja ga je obavila podnosi
izvješće o obavljenom ispitivanju Ministarstvu zdravstva.

Izvješće o ispitivanju biološke ekvivalencije izrađuje ovlaštena ustanova
i potpisuje ovlašteni ispitivač u broju primjeraka utvrđenom sa naručiteljem
ispitivanja.

Izvješće mora biti napisano hrvatskim jezikom, a pojedini njegovi dijelovi
mogu uz to biti napisani istodobno i na engleskom jeziku.

Članak 44.

Sve stranice izvješća iz članka 43. ovog Pravilnika moraju biti numerirane
i ovjerene potpisom glavnog ispitivača.

Na kraju izvješća moraju biti potpisi svih istraživača koji su sudjelovali
u ispitivanju.

Izvješće se uvezuje tako da nije moguće izvaditi bilo koju stranicu
i dodati novu a od neovlaštenog rastavljanja se osigurava pečaćenjem.

Članak 45.

Izvješće o obavljenom ispitivanju u pravilu sadrži naslovnu stranicu,
sažetak ispitivanja, poglavlje s opisom materijala i metoda, poglavlje
rezultata i zaključak te priloge.

Uz dijelove naznačene u stavku 1. ovog članka, izvješće u posebnim slučajevima
može imati druge dijelove (npr. popis kratica i pojmova, uvodni dio, raspravu)
ako ispitivač ili Povjerenstvo za lijekove to ocijene potrebitim.

Članak 46.

Naslovna stranica izvješća iz članka 43. ovog Pravilnika sadržava oznaku
tajnosti, naslov istraživanja, naziv naručitelja istraživanja i ustanove
koja je obavila ispitivanje, imena svih istraživača koji su sudjelovali
u ispitivanju, naznaku o broju tiskanih primjeraka izvješća, datum završetka
izvješća, potpis glavnog istraživača i žig ustanove koja je obavila ispitivanje.

U posebnim slučajevima izvješće može imati na naslovnoj stranici broj
bibliotekarske klasifikacije, naznaku o vlasništvu nad rezultatima i druge
podatke koje dogovore ispitivač i naručitelj a odobri Povjerenstvo.

Članak 47.

Sažetak izvješća iz članka 43. mora sadržavati ključne podatke o cilju
ispitivanja, primijenjene materijale i metode, rezultate i zaključak ispitivanja.

Članak 48.

U poglavlju koje daje opis materijala i metoda mora biti sadržano:

1. detaljna karakterizacija ispitivanih pripravaka sa podacima o načinu
pribavljanja, njegovu nazivu, proizvođaču, broju serije pripravaka, rokom
trajanja, opisom sastava i drugim podacima koji karakteriziraju pripravak,

2. detaljan opis primijenjenih metoda i postupaka ispitivanja, uporabljenih
instrumenata i potrepština,

3. karakterizaciju ispitanika iz pokusa ako su pripravci bili ispitivani
na bolesnicima ili zdravim dobrovoljcima,

4. opis primijenjenih statističkih metoda za provjeru hipoteza.

Članak 49.

Poglavlje o rezultatima treba sadržavati sve pojedinačne rezultate ispitivanja
koji moraju biti obrađeni adekvatnim statističkim metodama.

Pojedinačni rezultati moraju biti navedeni tako da svatko može provjeriti
ispravnost primjene statističkih testova.

Članak 50.

U poglavlju zaključak, ispitivač mora dati jasno mišljenje o ispitivanom
pripravku i prijedlog Povjerenstvu da li ga i pod kojim uvjetima treba
registrirati.

Članak 51.

Prilozi izvješću moraju sadržavati:

1. Plan ispitivanja,

2. Odluku nadležnog povjerenstva o prihvaćanju plana pokusa sa stručnog
i etičkog stajališta,

3. Odobrenje Ministarstva zdravstva,

4. Sve pojedinačne test liste ako je ispitivanje rađeno na bolesnicima
ili zdravim dobrovoljcima,

5. Po potrebi i druge dokumente sukladno dobroj kliničkoj praksi i dobroj
laboratorijskoj praksi (npr. liste randomizacije u pokusu, primjerak informiranog
pristanka i dr.).

Članak 52.

Ako se za bilo koji ispitivani čimbenik iz stavka 1. i 2. članka 42.
odnosno u posebnim slučajevima iz stavka 2. članka 42. dokaže kako ne zadovoljava
kriterije postavljene člankom 41. ovog Pravilnika, smatra se kako pripravci
nisu bioekvivalentni.

Temeljem kliničko-farmakološke prosudbe može se unatoč izostanku bioekvivalencije
prihvatiti ispitivani pripravak za registraciju ako:

1. je vršna koncentracija ispitivanog pripravka statistički znatno niža
nego kod referentnog pripravka a povećane vršne koncentracije se mogu dovesti
u vezu s nuspojavama kada se daje prednost pripravku s nižim vršnim koncentracijama,

2. se sa kliničkog stanovišta smatra da je ispitivani pripravak prikladniji
npr. zbog dužih intervala doziranja odnosno potrebe za rijeđim doziranjem,
zbog manjih oscilacija u koncentracijama tijekom dinamičke ravnoteže ili
drugih razloga koji daju kliničku prednost ispitivanom pripravku,

3. ispitivani pripravak ima veću biološku raspoloživost (on je superbioraspoloživ)
nego referentni a to nema znatne kliničke posljedice,

4. referentni i ispitivani pripravak nisu bili u istom farmaceutskom
obliku zbog činjenice što na tržištu nema referentnog pripravka u istom
obliku kakav je ispitivani a nije bilo moguće primijeniti lijek intravenski
kada se samo treba dokazati da je ispitivani pripravak prihvatljiv s kliničkog
stanovišta.

U slučaju točke 3. stavka 2. ovog članka treba u kliničkom pokusu dokazati
prednost ispitivanog pripravka i ako se dokaže njegova prednost, proglašava
ga se referentnim pripravkom.

Članak 53.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objave u "Narodnim
novinama".

Klasa: 011-01/99-01/0050
Urbroj: 534-02-30-99-0002
Zagreb, 19. travnja 1999.

Ministar
**prof. dr. sc. Željko Reiner,** v. r.

Pravilnik, NN 71/1999-1305