## Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi

### NN 175/2003 (4.11.2003.), Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi

# MINISTARSTVO ZDRAVSTVA

2563

Na
temelju članka 5. stavka 2., članka 9. stavka 1., članka 116. i članka 118.
stavka 5. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br.
121/03), ministar zdravstva donosi

## PRAVILNIK

### O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI

Članak
1.

Ovim
Pravilnikom utvrđuje se postupak kliničkoga ispitivanja lijeka i medicinskoga
proizvoda te Dobra klinička praksa pri kliničkom ispitivanju lijeka i
medicinskoga proizvoda.

Članak
2.

Pojmovi
u ovome Pravilniku imaju sljedeće značenje:

*Naručitelj* kliničkoga ispitivanja
lijeka, odnosno medicinskoga proizvoda (u daljnjem tekstu: kliničko
ispitivanje) jest pravna osoba na čiji se zahtjev, pod propisanim uvjetima, i o
čijem se trošku provodi kliničko ispitivanje. Kliničko ispitivanje može se
provoditi i na zahtjev ministra nadležnog za zdravstvo i Agencije za lijekove i
medicinske proizvode.

*Ispitanik* jest osoba koja sudjeluje u
kliničkom ispitivanju, bilo da prima ispitivani lijek, odnosno medicinski
proizvod ili lijek, odnosno medicinski proizvod usporedbe.

*Ispitivač* jest osoba odgovorna za
kliničko ispitivanje na mjestu gdje se ono provodi. U slučaju kad je u jednoj
pravnoj osobi u kojoj se provodi kliničko ispitivanje, u kliničko ispitivanje
uključeno više ispitivača, imenuje se glavni ispitivač koji je odgovoran za
provođenje ispitivanja. Ostali ispitivači (suradnici ispitivača) mogu provoditi
specifične aktivnosti za koje ih je glav­ni ispitivač zadužio.

*Multicentrično* *kliničko* *ispitivanje*
jest kliničko ispitivanje za koje podnositelj zahtjeva traži od ministra
nadležnog za zdravstvo prethodno odobrenje za provođenje kliničkog ispitivanja
u skladu s jedinstvenim planom kliničkog ispitivanja na više od jednog mjesta,
a provodi ga više od jednoga ispitivača u Republici Hrvat­skoj.

*Značajne
izmjene i dodaci kliničkom ispitivanju* su oni koji mogu značajno utjecati na:

–
sigurnost ispitanika, tjelesni ili duhovni integritet ispitanika,

–
znanstvenu vrijednost (korist) ispitivanja,

–
postupke vođenja i provođenja ispitivanja,

– kvalitetu
ili sigurnost ispitivanog lijeka ili medicinskoga proizvoda.

*Helsinška
deklaracija*
jest preporuka Svjetskoga medicinskog udruženja liječnika koji provode
biomedicinska istraživanja na ljudima: *World Medical Association Declaration
of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects* (u
daljnjem tekstu: Helsinška deklaracija).

Članak
3.

Kliničko
ispitivanje provodi se u pravnoj osobi koja ispunjava sljedeće uvjete:

–
poslovnikom nadležnoga etičkog povjerenstva utvrđen postupak provjere
kliničkoga ispitivanja,

–
zapošljava stručnjake za provođenje aktivnosti predviđenih planom kliničkoga
ispitivanja te iskustvom na tom području,

–
raspolaže opremom koja omogućuje provedbu kliničkoga ispitivanja prema planu
kliničkoga ispitivanja,

–
uspostavljen sustav pohrane dokumentacije proizašle iz kliničkih ispitivanja
prema ovome Pravilniku.

Članak
4.

Kliničko
ispitivanje, osim u slučajevima iz članka 7. stavka 7. Zakona o lijekovima i
medicinskim proizvodima, ne može započeti prije davanja prethodnoga odobrenja
ministra nadležnog za zdravstvo.

Prije
podnošenja zahtjeva za davanje prethodnoga odobrenja iz stavka 1. ovoga članka,
kliničko ispitivanje mora biti prihva­ćeno od strane nadležnoga povjerenstva.

Članak 5.

Nadležno etičko povjerenstvo u smislu odredbe stavka
2. članka 4. ovoga Pravilnika u slučaju multricentričnih ispitivanja jest
Središnje etičko povjerenstvo.

U slučaju kada se kliničko ispitivanje provodi u samo
jednoj pravnoj osobi u Republici Hrvatskoj nadležno etičko povjerenstvo jest
etičko povjerenstvo te pravne osobe, odnosno etičko povjerenstvo koje ovlasti
ta pravna osoba.

Članak 6.

Etičko povjerenstvo koje je odobrilo plan kliničkoga
ispitivanja nadležno je za odobravanje svih izmjena i dodataka ranije
odobrenome planu kliničkoga ispitivanja te je nadležno za prihvaćanje konačnoga
izvješća o kliničkom ispitivanju.

Članak 7.

Način rada nadležnoga etičkog povjerenstva uređuje se
poslovnikom.

Članak 8.

Središnje etičko povjerenstvo jest samostalno tijelo
zdravstvenih radnika i drugih članova nemedicinske struke koje broji trinaest
članova i trinaest zamjenika članova.

Predsjednika, članove i zamjenike članova Središnjega
etičkog povjerenstva imenuje ministar nadležan za zdravstvo.

Po isteku razdoblja od pet godina od imenovanja,
prestaje mandat za šest članova i šest zamjenika članova te se imenuje novih
šest članova i šest zamjenika članova Središnjega etičkog povjerenstva.

Jedna osoba može biti predsjednik, član, odnosno
zamjenik člana Središnjega etičkog povjerenstva u najviše dva uzastopna
petogodišnja razdoblja.

Članak 9.

Središnje etičko povjerenstvo obvezno je o svim
svojim odlukama izvijestiti nadležno etičko povjerenstvo svake pravne osobe u
kojoj se provodi određeno kliničko ispitivanje.

Članak
10.

Podnositelj
zahtjeva kojem je ministar nadležan za zdravstvo dao prethodno odobrenje za
kliničko ispitivanje na temelju pozitivnoga mišljenja Središnjega etičkog
povjerenstva, a traži suglasnost za provođenje kliničkoga ispitivanja u
dodatnim pravnim osobama obvezan je pribaviti suglasnost Središnjega etičkog
povjerenstva za svaku sljedeću pravnu osobu koja će biti uključena u kliničko
ispitivanje kao i ishoditi prethodno odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo.

Podnositelj zahtjeva kojem je ministar nadležan za
zdravstvo dao prethodno odobrenje za kliničko ispitivanje na temelju
pozitivnoga mišljenja nadležnoga etičkog povjerenstva jedne pravne osobe, a
traži suglasnost za provođenje kliničkoga ispitivanja u dodatnim pravnim
osobama obvezan je pribaviti suglasnost nadležnoga etičkog povjerenstva svake
sljedeće pravne osobe koja će biti uključena u kliničko ispitivanje, kao i
ishoditi prethodno odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo.

Članak 11.

Središnje etičko povjerenstvo obvezno je dati pisano
mišlje­nje o prihvatljivosti predloženoga kliničkog ispitivanja u roku od 30
dana od dana zaprimanja potpune dokumentacije propisane ovim Pravilnikom.

Nadležno etičko povjerenstvo pravne osobe iz članka
5. stav­ka 2. ovoga Pravilnika obvezno je dati pisano mišljenje o
prihvatljivosti predloženoga kliničkog ispitivanja u roku od 21 dan od dana
zaprimanja potpune dokumentacije propisane ovim Pravilnikom.

Članak 12.

S ciljem zaštite dobrobiti ispitanika u postupku
odobravanja kliničkog ispitivanja nadležno etičko povjerenstvo treba utvrditi:

– prikladnost plana kliničkoga ispitivanja i
opravdanja predvidivih opasnosti i rizika u odnosu prema pretpostavljenoj
koristi za ispitanike,

– prihvatljivost ispitivača te mjesta predloženoga za
kliničko ispitivanje,

– prihvatljivost načina odabira i uključivanja
ispitanika u kliničko ispitivanje,

– potpunost, primjerenost i razumljivost svih
informacija koje se daju ispitanicima,

– postojanje zaštite privatnosti ispitanika te zaštite
podataka o ispitaniku,

– prihvatljivost naknada ispitivačima i ispitanicima,

– prihvatljivost ugovorenih obveza između naručitelja
ispitivanja te pravne osobe u kojoj se provodi kliničko ispitivanje,

– postojanje osiguranja naknade u slučaju smrti, odnosno
liječenja ispitanika koje je u vezi s kliničkim ispitivanjem te osiguranje za
slučaj odgovornosti ispitivača ili naručitelja,

– prihvatljivost izmjena i dodataka kliničkom
ispitivanju (ako postoje).

Za kliničko ispitivanje za koje je ministar nadležan
za zdrav­stvo dao prethodno odobrenje, nadležno etičko povjerenstvo prav­ne
osobekoja će biti naknadno uključena u kliničko ispitivanje mora
utvrditi prihvatljivost ispitivača te mjesta predloženoga za kliničko
ispitivanje.

Članak 13.

Radi pribavljanja prethodnoga odobrenja ministra
nadležnog za zdravstvo za kliničko ispitivanje potrebno je, uz ispunjeni
obrazac koji je tiskan u Prilogu III. ovoga Pravilnika, podnijeti i sljedeću
dokumentaciju:

1.
zahtjev na hrvatskome jeziku, s naznakom pravne osobe, odnosno pravnih  osoba u Republici Hrvatskoj u kojoj ili
kojima će se provoditi kliničko
ispitivanje,

2. upute za ispitivača,

3. listu država u kojima je do podnošenja zahtjeva u
Republici Hrvatskoj  kliničko
ispitivanje odobreno ili odbijeno,

4. potpisani protokol i eventualne izmjene i dopune
te primjerak test liste,

5. obrazac informiranog pristanka, ostale pisane
obavijesti za ispitanika na  hrvatskome
jeziku i latiničnome pismu te izvorni tekst, ako se radi o  prijevodu,

6. oglas za uključivanje ispitanika na hrvatskome
jeziku (ako je planirano  oglašavanje),

7. financijski podaci vezani uz ispitivanje,

8. dokaz o osiguranju ispitanika od mogućih štetnih
posljedica sudjelovanja u  kliničkom
ispitivanju,

9. pozitivno mišljenje nadležnoga etičkog povjerenstva,

10. pisano ovlaštenje pravnoj osobi koja podnosi
zahtjev za prethodno  odobrenje ministra
nadležnog za zdravstvo u slučaju kada zahtjev ne  podnosi proizvođač ispitivanoga lijeka ili medicinskoga
proizvoda,

11. dokaz o uplaćenim troškovima pribavljanja
stručnog mišljenja u postupku  davanja
prethodnoga odobrenja ministra nadležnog za zdravstvo za kliničko  ispitivanje,

12. dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

Podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan
je na zahtjev ministra nadležnog za zdravstvo podnijeti i dodatnu dokumentaciju
o lijeku i medicinskom proizvodu kao npr.:

1. potvrdu o nalazu kakvoće lijeka ili medicinskoga
proizvoda,

2. specifikaciju lijeka i medicinskoga proizvoda,

3. validaciju analitičkih metoda, ako će se
ispitivani lijek za vrijeme trajanja
ispitivanja mjeriti u biološkim uzorcima,

4. profil oslobađanja djelatne tvari, u slučaju
ispitivanja bioekvivalencije  generičkih
proizvoda,

5. podatke o analizi stabiliteta.

Članak 14.

Pravna osoba kojoj je dano prethodno odobrenje
ministra nadležnog za zdravstvo za kliničko ispitivanje obvezna je obavijestiti
nadležno etičko povjerenstvo o svim naknadnim izmjenama i dodacima planu
kliničkoga ispitivanja.

Značajne izmjene i dodaci kliničkom ispitivanju
podliježu postupku pribavljanja mišljenja nadležnoga etičkog povjerenstva i
prethodnoga odobrenja ministra nadležnog za zdravstvo.

Administrativne promjene ne podliježu postupku pribav­ljanja
mišljenja nadležnoga etičkog povjerenstva i prethodnoga odobrenja ministra nadležnog
za zdravstvo.

Članak 15.

Klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj provode se
u skla­du sa standardom određenom Smjernicom Europske medicinske agencije i
njenog tijela *Committee for Proprietary Medicinal Products: »Note for
Guidance on Good Clinical Practice« (CPMP/ICH/135/95).* Tekst Smjernice u
prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u Prilogu I. ovoga Pravilnika i čini
njegov sastavni dio.

Članak
16.

Uz
Smjernicu iz članka 15. ovoga Pravilnika, klinička ispitivanja nad maloljetnim
osobama provode se i u skladu sa standardom određenim Smjernicom Europske
medicinske agencije i njenog tijela *Committee for Proprietary Medicinal
Products: »Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric
Population» **(**CPMP/ICH/2711/99).* Tekst smjernice u prijevodu na
hrvatski jezik tiskan je u Prilogu II. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni
dio.

Članak 17.

Poštivanje
etičkih principa u provedbi kliničkoga ispitivanja osigurava nadležno etičko
povjerenstvo koje je dalo pozitivno mišljenje za kliničko ispitivanje.

U provedbi kliničkog ispitivanja treba osigurati
osobni integritet i dobrobit ispitanika sukladno Helsinškoj deklaraciji.

Članak 18.

U slučaju događaja koji utječe na sigurnost
ispitanika, ispitivač i naručitelj ispitivanja obvezni su bez odgađanja
poduzeti hitne mjere zaštite ispitanika te po poduzimanju tih mjera obvezni su,
bez odgađanja, o poduzetim mjerama i izmjenama plana kliničkoga ispitivanja
izvijestiti nadležno etičko povjerenstvo te ministra nadležnog za zdravstvo.

Članak 19.

Naručitelj, ispitivač, svaki zdravstveni radnik te
svaka osoba koja sazna za ozbiljan štetan događaj koji se dogodio za vrijeme
kliničkoga ispitivanja obvezni su o tom događaju, sukladno propisu o načinu
praćenja nuspojava lijeka i medicinskoga proizvoda, obavijestiti nadležno
etičko povjerenstvo te Agenciju za lijekove i medicinske proizvode.

Članak 20.

Ako je kliničko ispitivanje završeno prije nego što
je određeno planom kliničkoga ispitivanja ili je privremeno obustav­ljeno,
ispitivač i pravna osoba kojoj je dano prethodno odobrenje ministra nadležnog
za zdravstvo za kliničko ispitivanje, obvezni su uz navođenje detaljnog
objašnjenja uzroka izvijestiti o tome, u roku od 15 dana, nadležno etičko
povjerenstvo koje je dalo pozitivno mišljenje te ministra nadležnog za
zdravstvo.

Članak 21.

Pravna osoba kojoj je dano prethodno odobrenje
ministra nadležnog za zdravstvo za kliničko ispitivanje obvezna je dostaviti, u
roku od 90 dana, nadležnome etičkom povjerenstvu i ministru nadležnom za
zdravstvo obavijest o završetku kliničkoga ispitivanja.

 Završetkom
kliničkog ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka smatra se dan zadnjeg
pregleda/pretrage zadnjeg uključenog ispitanika u kliničko ispitivanje.

Članak 22.

Sažetak završnoga izvješća, nakon redovitoga
završetka kliničkoga ispitivanja pravna osoba kojoj je dano prethodno odobrenje
ministra nadležnog za zdravstvo za kliničko ispitivanje obvezna je dostaviti, u
roku od godine dana, nadležnome etičkom povjerenstvu i ministru nadležnom za
zdravstvo.

Članak 23.

Stupanjem na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti
Pravilnik o dobroj kliničkoj praksi (»Narodne novine«, br. 143/98.).

Članak
24.

Ovaj
Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa:
011-02/03-04/37
Urbroj: 534-05-01/1-03-1
Zagreb, 15. listopada 2003.

Ministar **mr. sc. Andro Vlahušić, dr. med.,** v. r.

**Prilog** **I**

DOBRA
KLINIČKA PRAKSA

SMJERNICE ZA DOBRU KLINIČKU PRAKSU

UVOD

Dobra klinička praksa (engl. *good clinical practice*,GCP) obuhvaća međunarodne etičke i znanstvene standarde za kvalitetu planiranja,
provođenja, praćenja i izvještavanja koja se provode na ljudima. Pridržavanje
ovih standarda pruža javna jamstva za zaštitu prava, sigurnost i dobrobiti
ispitanika u skladu s načelima čije je izvorište u Helsinškoj deklaraciji, kao
i da su podaci dobiveni kliničkim ispitivanjem vjerodostojni.

Cilj je ovih ICH Smjernica za dobru
kliničku praksu je osigurati jedinstveni standard za Europsku uniju (EU), Japan
i Sjedinjene Američke Države kako bi se olakšalo međusobno prihvaćanje
kliničkih podataka od strane nadležnih tijela tih zemalja.

Smjernice su izrađene imajući u vidu
važeće dobre kliničke prakse praksi Europske unije, Japana i Sjedinjenih
Država, ali i Australije, Kanade, nordijskih zemalja i Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO).

Ove Smjernice valja slijediti pri
pripremi podataka iz kliničkih ispitivanja koji se daju na uvid nadležnim
tijelima.

Načela utvrđena ovim Smjernicama
mogu se primijeniti i u drugim kliničkim ispitivanjima koja mogu utjecati na
sigurnost i dobrobit ispitanika.

1. POJMOVNIK

1.1.
Nuspojave

U kliničkim iskustvima s novim lijekom/medicinskim proizvodom
ili njegovom novom primjenom koja prethode odobrenju, posebno ako nisu utvrđene
terapijske doze: sve štetne i neželjene reakcije na lijek/medicinski proizvod
bez obzira na primljenu dozu smatraju se nuspojavama. Izraz »reakcija na
lijek/medicinski proizvod« znači da je uzročna veza između lijeka/medicinskog
proizvoda i nuspojave utvrđena makar kao mogućnost, tj. da se ona ne može
isključiti.

U smislu lijekova/medicinskih proizvoda
odobrenih za tržište: štetna i neželjena reakcija ljudi pri dozama koje se
obično primje­njuju u profilaksi, dijagnozi, odnosno liječenju bolesti ili
modifikaciji fiziološke funkcije (vidi ICH-ove Smjernice za up­rav­ljanje
kliničkim podacima o neškodljivosti: Definicije i norme za hitno
izvješćivanje).

1.2.
Štetni događaj

Svaki nepoželjni medicinski događaj u kliničkom ispitivanju u
bolesnika ili ispitanika koji je primio farmaceutski proizvod, a koji nije
nužno uzročno povezan s njegovom primjenom. Stoga se štetnim događajem može
smatrati biti bilo kakav nepovoljan i neželjeni znak (uključujući i odstupanje
u laboratorijskim nalazima), simptom ili bolest koja je vremenski povezana s
primjenom medicinskog (ispitivanog) lijeka/proizvoda, bez obzira je li on tome
uzrok ili nije (vidi ICH-ove Smjernice za upravljanje kliničkim podacima o
neškodljivosti: Definicije i norme za hitno izvješćivanje).

1.3.
Izmjene i dodaci (Planu kliničkog ispitivanja)

Vidi Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja.

1.4.
Važeći zakonski propis(i)

Zakon(i) i propis(i) vezani uz provođenje kliničke studije
ispitivanja lijekova/medicinskih proizvoda.

1.5.
Odobrenje (odnosi se na Vijeće za klinička ispitivanja)

Pozitivna odluka Vijeća za klinička ispitivanja o kliničkom
ispitivanju da se može provesti unutar ustanove u okvirima određenim od Vijeća
za klinička ispitivanja, ustanove, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih
propisa.

1.6.
Nadzor

Sustavna i neovisna provjera aktivnosti vezanih uz kliničko
ispitivanje i pripadajuće dokumentacije radi utvrđivanja jesu li aktivnosti na
kojima se obavlja nadzor provedene, podaci uneseni i analizirani i je li o
njima izviješteno sukladno Planu kliničkog ispitivanja, standardnim operativnim
postupcima naručitelja ispitivanja, dobroj kliničkoj praksi i važećim zakonskim
propisima.

1.7.
Potvrda o nadzoru

Izjava kojom se potvrđuje da je obavljen nadzor.

1.8.
Izvještaj o nadzoru

Pisana izjava kojom tijelo koje je izvršilo nadzor izvještava
naručitelja ispitivanja u rezultatima nadzora.

1.9.
Dokumentiranje nadzora

Dokumentacija koja omogućava praćenje slijeda događaja.

1.10.
Sljepoća/maskiranje kliničkog ispitivanja

Postupak u kojemu jedna ili više strana koja sudjeluje u kliničkom
ispitivanju ne zna kako je liječenje dodijeljeno. Jednostruko slijepo
ispitivanje uobičajeno se odnosi na bolesnika koji ne zna podjelu liječenja, a
dvostruko slijepo na ispitanika, ispiti­va­ča, motritelja, i u nekim
slučajevima, analitičara podataka.

1.11.
Test lista

Tiskani, optički ili elektronički dokument namijenjen
bilježenju svih podataka traženih Planom kliničkog ispitivanja kojim se
naručitelj ispitivanja izvještava o svakom ispitaniku.

1.12.
Kliničko ispitivanje/klinička studija

Svako istraživanje u ljudi namijenjeno otkrivanju ili
potvrđivanju kliničkih, farmakoloških i/ili drugih farmakodinamičkih učinaka
ispitivanog proizvoda, i/ili utvrđivanju nuspojava i/ili ispitivanju
apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja, s ciljem utvrđi­vanja
neškodljivosti i/ili djelotvornosti ispitivanog proizvoda. Pojmovi kliničko
ispitivanje i klinička studija su istoznačni.

1.13.
Izvještaj o kliničkome ispitivanju/kliničkoj studiji

Opis kliničkog ispitivanja/studije u pisanom obliku bilo
kojeg terapijskog, profilaktičkoga ili dijagnostičkog sredstva koje se provodi
u ljudi, a klinički i statistički opis, prikazi i analize čine cjelinu u jednom
izvještaju. (vidi ICH-ove Smjernice za strukturu i sadržaj izvještaja o
kliničkom ispitivanju).

1.14.
Proizvod usporedbe

Ispitivani ili tržišni proizvod (tj. aktivna kontrola), ili
placebo, koji se koristi u kliničkom ispitivanju kao proizvod usporedbe**.**

1.15. Sukladnost (odnosi se na postupke kliničkih
ispitivanja)

Pridržavanje svih zahtjeva vezanih uz kliničko ispitivanje,
dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa.

1.16.
Povjerljivost

Sprječavanje otkrivanja, osim ovlaštenim osobama, zaštićenih
podataka naručitelja ispitivanja, ili identiteta ispitanika.

1.17.
Ugovor

Pisani, datirani i potpisani sporazum između dvije ili više
strana kojim se određuju prenošenje i raspodjela zadaća i obveza, te
financijska pitanja tamo gdje je to potrebno. Ugovor se može zasnivati na Planu
kliničkog ispitivanja.

1.18.
Povjerenstvo za koordinaciju

Povjerenstvo koje može osnovati naručitelj ispitivanja radi
koordiniranja provedbe multicentričnoga kliničkog ispitivanja.

1.19.
Ispitivač koordinator

Ispitivač odgovoran za koordinaciju ispitivača u različitim
centrima koji sudjeluju u multicentričnome ispitivanju.

1.20.
Ugovorna istraživačka organizacija

Osoba ili organizacija (komercijalna, akademska ili druga) s
kojom je naručitelj ispitivanja ugovorio obavljanje jedne ili više dužnosti i
poslova vezanih uz kliničko ispitivanje.

1.21.
Izravan pristup

Odobrenje za pregled, analizu, provjeru i prenošenje svih
podataka i izvještaja važnih za procjenu kliničkog ispitivanja. Svaka strana
koja ima izravni pristup dokumentaciji (npr. domaća ili strana nadležna tijela,
motritelji i vršitelji nadzora naručitelja ispitivanja) obvezna je poduzeti sve
razumne mjere predostrožnosti u okviru važećih zakonskih propisa radi očuvanja
tajnosti identiteta ispitanika i podataka u vlasništvu naručitelja ispitivanja.

1.22.
Dokumentacija

Svi podaci u bilo kojemu obliku (uključujući, ali ne ograniča­vaju­ći
se na pisane, elektroničke, magnetske i optičke zapise i snimke, rendgenske
snimke i elektrokardiograme) koji opisuju ili bilježe metode, i provođenje
i/ili rezultate kliničkog ispitivanja, činitelje koji na njega utječu i poduzete
mjere.

1.23.
Osnovni dokumenti

Dokumenti koji pojedinačno ili zajedno omogućuju procjenu
provođenja kliničkog ispitivanja i kvalitete dobivenih podataka (vidi 8.
Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja).

1.24.
Dobra klinička praksa

Standard za klinička ispitivanja koji uključuje planiranje,
provedbu, motrenje, nadzor, načine bilježenja, analize i izvješća o
istraživanju na ljudima kojima se osigurava da su podaci i rezultati
vjerodostojni i točni, a da su prava, integritet i povjerljivost podataka o
ispitaniku zaštićeni.

1.25.
Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka (Odbor za motrenje podataka o
neškodljivosti lijeka, Povjerenstvo za motrenje, Povjerenstvo za motrenje
podataka)

Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka koje naručitelj
ispitivanja može osnovati radi povremene procjene napretka klinič­kog
ispitivanja, podataka o neškodljivosti (nuspojavama) i kritič­nim točkama
djelotvornosti te radi preporučivanja naručitelju ispitivanja treba li
nastaviti, prilagoditi ili prekinuti kliničko ispitivanje.

1.26.
Nepristrani svjedok

Osoba nezavisna o kliničkom ispitivanju, na koju ne mogu
pristrano utjecati ljudi uključeni u kliničko ispitivanje, koja je prisutna u
postupku davanja informiranog pristanka ako ispitanik ili njegov pravni
zastupnik ne može čitati, te koja čita ispitaniku obrazac za pristanak i bilo
koju drugu pisanu obavijest za ispitanika.

1.27.
Nezavisno etičko povjerenstvo

Nezavisno tijelo (ocjenjivačko vijeće ili povjerenstvo, bilo
da se radi o ustanovi, pokrajini, državi ili međunarodnom tijelu) sastav­ljeno
od profesionalaca medicinske struke i članova koji nisu medicinske struke, koji
su dužni osigurati zaštitu prava, sigurnost i dobrobit sudionika kliničkog
ispitivanja te javno jamče takvu zaštitu, između ostaloga, provjeravanjem i
odobravanjem/dava­njem povoljnog mišljenja o Planu kliničkog ispitivanja,
prihvatljivosti ispitivača, uvjeta, metoda i materijala koji će se koristiti za
dobivanje i dokumentiranje informiranog pristanka ispitanika u kliničkom
ispitivanju.

Pravni status, sastav, djelovanje i
zakonski propisi vezani uz nezavisna etička povjerenstava mogu se razlikovati
među zemljama, ali svakako moraju omogućiti nezavisnom etičkome povjerenstvu
djelovanje u skladu s dobrom kliničkom praksom, opisanom u ovim smjernicama.

1.28.
Informirani pristanak

Postupak kojim ispitanik svojevoljno potvrđuje svoju
spremnost da sudjeluje u određenome kliničkom ispitivanju nakon što je upoznat
sa svim aspektima kliničkog ispitivanja koji mogu utjecati na donošenje odluke
o sudjelovanju. Pristanak obavi­ještenog ispitanika dokumentira se pisanim
obrascem na koji se unosi potpis i datum.

1.29.
Inspekcija

Postupak nadležnog tijela kojim se vrši pregled dokumenata,
sred­stava, opreme i prostora, zapisa i svih drugih stvari koje to tijelo
smatra povezanim s kliničkim ispitivanjem i mogu se naći na mjestu provođenja
kliničkog ispitivanja, kod naručioca ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke
organizacije ili drugim ustanovama koje nadležno tijelo smatra primjerenim.

1.30.
Ustanova (medicinska)

Svaki javni ili privatni subjekt, zavod ili medicinska ili
stomato­loška ustanova u kojoj se provode klinička ispitivanja.

1.31.
Vijeće ustanove za klinička ispitivanja

Nezavisno tijelo sastavljeno od profesionalaca medicinske
struke i članova koji nisu medicinske struke čija je odgovornost osiguranje
zaštite prava, sigurnosti i dobrobiti ljudi koji sudjeluju u kliničkom
ispitivanju, između ostaloga pregledom, odobravanjem i osiguranjem stalnoga
uvida u Plan kliničkog ispitivanja i njegovih dodataka se koriste za dobivanje
i dokumentiranje pristanaka obaviještenog ispitanika u kliničkom ispitivanju.

1.32.
Međuizvještaj o kliničkom ispitivanju/studiji

Izvještaj o međurezultatima i njihovoj procjeni koji se
zasniva na analizi provedenoj tijekom kliničkog ispitivanja.

1.33.
Ispitivani proizvod

Farmaceutski oblik aktivne tvari ili placeba koji se ispituje
u kliničkom ispitivanju radi usporedbe, uključujući i proizvod koji je odobren
na tržištu ako se njegova primjena ili način (formulacija ili pakiranje)
razlikuju od odobrenog, ili, ako se primjenjuje za indikaciju koja nije
odobrena, ili se koristi za prikupljanje daljnjih podataka o odobrenoj
primjeni.

1.34.
Ispitivač

Osoba odgovorna za provođenje kliničkog ispitivanja na mjestu
gdje se ono provodi. Ako ispitivanje na nekom mjestu provodi skupina
pojedinaca, ispitivač je odgovorna osoba koja vodi tu skupinu te se još naziva
i glavni ispitivač. Također vidi Pomoćni ispitivač.

1.35. Ispitivač/Ustanova

Izraz koji označava »ispitivača i/ili ustanovu u skladu s
važećim zakonskim propisima«.

1.36.
Uputa za ispitivača

Skup kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom
proizvodu koji su važni za njegovo ispitivanja u ljudi (vidi 7. Upute za
ispitivača).

1.37.
Zakonski zastupnik

Pojedinac ili pravna osoba ili drugo tijelo ovlašteno važećim
zakonima da u ime ispitanika da pristanak za sudjelovanje u kliničkome
ispitivanju.

1.38.
Motrenje

Čin motrenja napretka kliničkoga ispitivanja i briga da su
njegova provedba, dokumentiranje i izvješćivanje u skladu s Planom kliničkog
ispitivanja, standardnim operativnim postupcima, dobrom kliničkom praksom i
važećim zakonskim propisima.

1.39.
Izvještaj o motrenju

Izvještaj u pisanom obliku koji motritelj podnosi naručitelju
ispitivanja nakon svakog posjeta mjestu ispitivanja i/ili nakon novih saznanja
vezanih uz ispitivanje u skladu sa standardnim operativnim postupcima
naručitelja ispitivanja.

1.40.
Multicentrično ispitivanje

Kliničko ispitivanje koje se provodi u skladu s jedinstvenim
Planom kliničkog ispitivanja na više od jednog mjesta te ga stoga provodi više
od jednoga ispitivača.

1.41.
Pretklinička istraživanja

Biomedicinska istraživanja koja se ne provode na ljudima.

1.42.
Mišljenje (odnosi se na nezavisno etičko povjerenstvo)

Ocjena i/ili preporuka koju izdaje nezavisno etičko
povjerenstvo.

1.43.
Izvorni zdravstveni podaci

Vidi Izvorni dokumenti.

1.44.
Plan kliničkog ispitivanja

Dokument u kojemu su opisani ciljevi, plan, metodologija,
statistika i organizacija ispitivanja. Uz to se u Planu kliničkog ispitivanja
obično razlaže pozadina i smisao ispitivanja, ali je to moguće naći i u drugim
dokumentima na koje se Plan kliničkog ispitivanja poziva. U ovim se ICH
Smjernicama pojam »Plan kliničkog ispitivanja« odnosi na sam Plan kliničkog
ispitivanja i njegove izmjene i dodatke.

1.45.
Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja

Izmjene Plana kliničkog ispitivanja u pisanom obliku, odnosno
njegovo službeno pojašnjenje.

1.46.
Osiguranje kvalitete

Sve planirane i sustavne aktivnosti kojima se želi osigurati
sukladnost kliničkog ispitivanja, dokumentiranja (bilježenja) rezultata i
izvješćivanja s dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.

1.47.
Kontrola kvalitete

Provedbene tehnike i djelatnosti u okviru osiguranja
kvalitete kojima je cilj potvrditi da su ispunjeni svi zahtjevi kvalitete
vezani uz ispitivanje.

1.48.
Slučajni odabir

Postupak slučajnog odabira ispitanika u skupine za liječenje
odnosno kontrolne skupine, čime se smanjuje pristranost.

1.49.
Nadležna tijela

Tijela nadležna za donošenje zakonskih propisa. U ovim
Smjernicama pojam nadležna tijela obuhvaća tijela koja razmatraju dobivene
kliničke podatke i ona koja provode inspekciju (vidi 1.29). Ova se tijela
katkada nazivaju i nadležna tijela.

1.50. Ozbiljni štetni događaj ili ozbiljna nuspojava

Svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi
uključuje sljedeće:

– smrt osobe

– po život opasno stanje

– potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenjem već
postojećeg bolničkog liječenja

– trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost

– prirođenu anomaliju/manu od rođenja

(vidi ICH Smjernice za postupanje s podacima o kliničkoj
neškodljivosti: Definicije i standardi za hitno izvješćivanje).

1.51.
Izvorni podaci

Svi podaci u izvornim dokumentima i ovjerenim kopijama
izvornih zapisa kliničkih nalaza zapažanja ili drugih postupaka u kliničkim
ispitivanjima potrebnim za praćenje tijeka i procjenu kliničkog ispitivanja.

Izvorni podaci nalaze se u izvornoj dokumentaciji (izvornim
zapisima ili ovjerenim kopijama).

1.52.
Izvorna dokumentacija

Izvorni spisi, podaci i zapisi (npr. bolnička dokumentacija,
bol­nički i zdravstveni kartoni,laboratorijske bilješke, dopisi,
dnevnici ispitanika ili kontrolne liste, liste izdavanja lijekova, snimljeni podaci
s automatiziranih uređaja, kopije i prijepisi ovjereni kao vjerodostojne
kopije, mikrofiši, negativi, mikrofilmovi i mag­netski mediji, rendgenske
snimke, dosjei ispitanika i evidencija iz ljekarni, laboratorija i
zdravstveno-tehničkih odjela uključenih u kliničko ispitivanje.

1.53. Naručitelj ispitivanja

Pojedinac, tvrtka, ustanova ili organizacija koja je
odgovorna za pokretanje, vođenje i/ili financiranje kliničkog ispitivanja.

1.54.
Naručitelj ispitivanja – ispitivač

Pojedinac koji pokreće i provodi, sam ili s drugima, kliničko
ispitivanje i pod čijim se neposrednim vođenjem ispitivani proizvod propisuje,
izdaje, ili ga ispitanik primjenjuje. Ovaj pojam ograni­čen je na fizičke osobe
(tj. ne obuhvaća pravne osobe kao što su korporacije ili agencije).

Obveze naručitelja – ispitivača uključuju i obveze
naručitelja kliničkog ispitivanja i one ispitivača u kliničkom ispitivanju.

1.55. Standardni operativni postupci (SOPs)

Detaljne pisane Upute radi postizanja ujednačenosti u
obavljanju određenih poslova.

1.56.
Pomoćni ispitivač

Svaki pojedini član tima za provođenje kliničkog ispitivanja
kojega ispitivač u ustanovi u kojoj se provodi kliničko ispitivanje rasporedi
ili nadgleda pri obavljanju postupaka vezanih za kliničko ispitivanje i/ili pri
donošenju odluka vezanih za kliničko ispitivanje (npr. suradnici,
specijalizanti, znanstveni suradnici). Također vidi Ispitivač.

1.57.
Ispitanik/sudionik kliničkog ispitivanja

Osoba koja sudjeluje u kliničkome ispitivanju bilo da prima
ispitivani proizvod ili služi kao kontrola.

1.58.
Identifikacijska oznaka ispitanika

Jedinstvena identifikacijska oznaka koju ispitivač dodjeljuje
svakom ispitaniku radi zaštite identiteta ispitanika, koja se koristi umjesto
imena ispitanika kad ispitivač izvještava o štetnom događaju i/ili drugim
podacima vezanim uz ispitivanje.

1.59.
Mjesto provođenja kliničkog ispitivanja

Mjesto na kojem se provode aktivnosti vezane uz kliničko
ispitivanje.

1.60. Neočekivana nuspojava

čija priroda ili težina nije u skladu s važećim podacima o proizvodu
(npr. Uputama za ispitivača za neodobreni ispitivani proizvod ili uputi o
lijeku/sažetku proizvoda ako se radi o odobrenom proizvodu) (vidi ICH Smjernice
za rukovanje podacima o klinič­koj neškodljivosti:

Definicije i standardi za hitno izvješćivanje).

1.61.
Posebno osjetljivi ispitanici

Pojedinci na čiju spremnost da sudjeluju u kliničkome
ispitivanju mogu neosnovano utjecati očekivanje, bilo opravdano ili ne, da će
im sudjelovanje donijeti određene pogodnosti odnosno da će u suprotnome biti
izvrgnuti osveti starijih ili nadređenih osoba. Kao primjer mogu poslužiti
pripadnici hijerarhijskih skupina kao što su studenti medicine, farmacije ili
stomatologije, bolničko i laboratorijsko osoblje, zaposlenici u farmaceutskoj
industriji, pripadnici vojske te osobe u pritvoru ili zatvoru. Među navedene
ispitanike ubrajaju se i bolesnici s neizlječivim bolestima, štićenici domova,
nezaposlene i siromašne osobe, bolesnici u hitnim slučajevima, pripadnici
etničkih manjina, beskućnici, nomadi, izbjeglice, malodobnici i osobe koje nisu
u stanju dati pristanak.

1.62.
Dobrobit (ispitanika)

Tjelesni i duhovni integritet ispitanika koji sudjeluje u
kliničkom ispitivanju.

2. ICH NAČELA DOBRE KLINIČKE PRAKSE

2.1. Klinička se ispitivanja moraju provoditi u skladu s etičkim
načelima kojima je ishodište u Helsinškoj deklaraciji i koja su u skladu s
dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.

2.2. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je dobro
prosuditi očekivane rizike i smetnje u odnosu na očekivane koristi za poje­­dinoga
ispitanika i društvo. Kliničko ispitivanje treba zapo­četi i nastaviti ga samo
ako očekivana korist opravdava rizik.

2.3. Prava, sigurnost i dobrobit ispitanika koji su ispred
interesa znanosti i društva.

2.4. Dostupni pretklinički i klinički podaci o ispitivanom
proizvodu moraju dostatno poduprijeti provođenje kliničkoga ispitivanja.

2.5. Znanstveni temelji kliničkih ispitivanja moraju biti
čvrsti, a Plan ispitivanja ih mora jasno i podrobno prikazati.

2.6. Ispitivanje valja provoditi sukladno Planu ispitivanja
koji je dobio odobrenje/pozitivno mišljenje Vijeća za klinička
ispitivanja/Nezavisnoga etičkoga povjerenstva.

2.7. Odgovornost za zdravstvenu skrb ispitanika i za odluke
vezane uz njegovo liječenje uvijek mora biti na kvalificiranome liječniku
odnosno, gdje je prikladno, kvalificiranome zubnome liječniku.

2.8. Sve osobe koje provode ispitivanje moraju imati
odgovaraju­će obrazovanje, stručnost i iskustvo kako bi mogli obavljati svoje
zadatke.

2.9. Prije uključenja bilo kojeg ispitanika u kliničko
ispitivanje valja ga upoznati s njime i dobiti njegov svojevoljni pristanak na
sudjelovanje u ispitivanju.

2.10. Sve podatke vezane uz kliničko ispitivanje valja
dokumentirati, a dokumentacijom rukovati i čuvati ju na način koji omogućuje
točno izvješćivanje, tumačenje i ovjeru.

2.11. Valja zaštititi povjerljivost dokumenata s pomoću kojih
je moguće identificirati ispitanike, poštujući načela privatnosti i
povjerljivosti u skladu s važećim zakonskim propisima zahtjevima.

2.12. Proizvodnja, rukovanje i skladištenje/čuvanje
ispitivanih proiz­voda moraju biti u skladu s važećom dobrom proizvođač­kom
praksom. U njihovoj primjeni valja se pridržavati odobrena Plana ispitivanja.

2.13. Valja primjenjivati one sustave postupaka koji
osiguravaju kakvoću svih aspekata ispitivanja.

3.
VIJEĆE ZA KLINIČKA ISPITIVANJA/NEZAVISNO ETIČKO POVJERENSTVO (irb/iec)

3.1.
Nadležnosti

3.1.1. Vijeće za klinička ispitivanja/nezavisno etičko
povjerenstvo (u nastavku: Povjerenstvo) mora štiti prava, sigurnost i dobrobit
svih ispitanika. Posebnu pažnju valja dati ispitivanjima u kojima sudjeluju
posebno osjetljivi ispitanici.

3.1.2. Povjerenstvo mora na uvid
dobiti sljedeće dokumente: Plan kliničkoga ispitivanja i njegove izmjene i
dodatke, obrasce izjava o pristanku i njihove dopune koje ispitivač namjerava
koristiti u ispitivanju, opis regrutiranja ispitanika (npr. putem oglasa),
pismene obavijesti namijenjene ispitanicima, Upute za ispitivača, dostupne
podatke o sigurnosti, podatke o naknadama za ispitanike, ispitivačev životopis
i/ili druge dokumente koji svjedoče o njegovim kvalifikacijama te ostalu
dokumentaciju koju ova povjerenstva mogu smatrati nužnom za izvršenje svojih
obveza. Na Povjerenstvu je da u razumnome roku pregleda i ocijeni predloženi
kliničko ispitivanje te dostavi svoje mišljenje u pisanome obliku, jasno
naznačivši datum mišljenja, o kojemu se ispitivanju radi i koji su dokumenti
pregledani za sljedeće:

– odobrenje/pozitivno mišljenje;

– nužne promjene prije davanja
odobrenja/pozitivnoga mišljenja;

– odbijanje / negativno mišljenje;
te

– prestanak/stavljanje izvan snage
ranije izdanoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja.

3.1.3. Povjerenstvo također treba razmotriti ispitivačeve
kvalifikacije za predloženo ispitivanje, a koje su evidentirane njegovim životopisom
i/ili drugim relevantnim dokumentima koje Povjerenstvo zatraži.

3.1.4. Povjerenstvo valja periodično revidirati svako
istraživanje koje je u tijeku i to u razmacima koji odgovaraju riziku za
ispitanike, a najmanje jednom na godinu.

3.1.5. Povjerenstvo ima pravo tražiti da se ispitaniku na
uvid pruži više informacija od onih navedenih u stavku 4.8.10. kada prema
njegovome mišljenju takve dopunske informacije mogu biti svrsishodne u zaštiti
prava, sigurnosti i/ili dobrobiti ispitanika.

3.1.6. Kada se namjerava provesti neterapijsko ispitivanje za
koje je potreban pristanak ispitanikova zakonskoga zastupnika (vidi 4.8.12,
4.8.14), Povjerenstvo treba ustanoviti je li predloženi Plan ispitivanja i/ili
druga dokumentacija dovoljno uzela u obzir etička pitanja i zadovoljava li
važeće zakonske propise za ovakva ispitivanja.

3.1.7. Tamo gdje Plan ispitivanja upućuje na to da nije
moguće dobiti prethodni pristanak ispitanika ili njegova zakonskoga zastupnika
(tj. u hitnim slučajevima, vidi 4.8.15), Povjerenstvo treba ustanoviti je li
predloženi Plan ispitivanja i/ili druga dokumentacija dovoljno uzela u obzir
etička pitanja i zadovoljava li važeće zakonske propise za ovakva ispitivanja.

3.1.8. Povjerenstvo valja razmotriti iznos i način plaćanja
naknade ispitanicima kako bi uklonilo eventualnu mogućnost prisile i
neprimjerena utjecaja na ispitanike. Isplatu naknade valja raspodijeliti na
rate, a ne da ona potpuno ovisi o ispitanikovu sudjelovanju do kraja
ispitivanja.

3.1.9. Povjerenstvo se treba pobrinuti da obavijesti o
naknadama za ispitanike, uključujući način, iznos i raspored isplata, budu
uključene u pisani obrazac izjave o pristanku, kao i u svaku drugu pisanu
obavijest za ispitanike. Valja navesti visinu i raspored isplata rata naknade.

3.2.
Sastav, zadaće i rad

3.2.1. Povjerenstvo se treba sastojati od razumnoga broja
članova koji zajedno objedinjuju stručnost i iskustvo potrebne za razmatranje i
ocjenu znanstvenih, zdravstvenih i etičkih aspekata predloženog ispitivanja.
Preporučuje se da Povjerenstvo:

(a) ima najmanje pet članova;

(b) da barem jedan član po svojoj vokaciji nije iz
znanstvenoga područja;

(c) da je barem jedan član neovisan o ustanovi koja provodi
ispitivanje odnosno o mjestu ispitivanja.

Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja o ispitivanju trebali
bi imati samo oni članovi Povjerenstva koji su neovisni o ispitivaču i
naručitelju ispitivanja. Valja napraviti i redovito ažurirati popis članova
Povjerenstva i njihovih kvalifikacija.

3.2.2. Povjerenstvo treba obavljati svoje zadaće u skladu s
pismenim operativnim postupcima, dokumentirati svoj rad i sastavljati zapisnike
sa svojih sastanaka te se treba pridržavati dobre kliničke prakse i važećih
zakonskih propisa.

3.2.3. Povjerenstvo treba najaviti na kojemu će se sastanku
donositi odluke, a za njihovo donošenje mora postojati kvorum u skladu s
pismenim operativnim postupcima.

3.2.4. Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja i/ili
preporuke trebali bi imati samo oni članovi Povjerenstva koji su sudjelovali u
razmatranju i raspravi o ispitivanju.

3.2.5. Od ispitivača se može tražiti da Povjerenstvu dostavi
podatke o bilo kojem aspektu ispitivanja, ali on ne smije sudjelovati u
raspravi Povjerenstva odnosno njegovu glasovanju/izricanju mišljenja.

3.2.6. Povjerenstvo može zatražiti pomoć stručnjaka iz
posebnih područja koji nisu njegovi članovi.

3.3.
Postupci

Povjerenstvo treba u pisanome obliku definirati postupke svo­jega
djelovanja i pridržavati ih se, a tim se postupcima:

3.3.1. Definira sastav Povjerenstva
(imena i kvalifikacije članova) i tijelo kojemu je Povjerenstvo odgovorno.

3.3.2. Definira raspored sastanaka,
njihovo vođenje i obavješ­ćivanja članova.

3.3.3. Definira provođenje prve
ocjene ispitivanja i njegovo stalno praćenje.

3.3.4. Definira učestalost
ocjenjivanja u skladu s potrebom.

3.3.5. U skladu s važećim zakonskim
propisima, definira provo­đenje ubrzane ocjene i davanje odobrenja/pozitivnoga
mišljenja o manjim promjenama ispitivanja u tijeku koji su već dobili prethodno
odobrenje/pozitivno mišljenje od Povjerenstva.

3.3.6. Definira da nijedan ispitanik
ne može biti uključen u ispitivanje prije nego li ono bude odobreno od
Povjerenstva.

3.3.7. Definira da nisu dopuštena
nikakva odstupanja od Plana ispitivanja ili njegove izmjene bez prethodnoga
pismenoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva, izuzev tamo gdje je
nužno odmah ukloniti neposrednu opasnost po ispitanika odnosno gdje se promjene
isključivo odnose na logističke ili administrativ­ne aspekte ispitivanja (npr.
promjenu telefonskoga broja motritelja) (vidi 4.5.2.).

3.3.8. Definira da je ispitivač
dužan odmah izvijestiti Povjerenstvo o:

(a) odstupanjima od Plana
ispitivanja ili njegovim izmjenama radi uklanjanja neposredne opasnosti po
ispitanika (vidi 3.3.7., 4.5.2., 4.5.4.);

(b) promjenama koje povećavaju rizik
za ispitanika i/ili značajno utječu na provođenje ispitivanja (vidi 4.10.2.);

(c) svim ozbiljnim i neočekivanim
nuspojavama lijeka;

(d) novim saznanjima koja mogu
nepovoljno utjecati na sigurnost ispitanika odnosno na provođenje ispitivanja.

3.3.9. Osigurava da Povjerenstvo
ispitivača/ustanovu odmah obavijesti o:

(a) svojim odlukama/mišljenima
vezanim uz ispitivanje;

(b) razlozima za donošenje
odluke/mišljenja;

(c) postupcima žalbe na odluku/mišljenje.

3.4. Dokumentacija

Povjerenstvo treba čuvati svu važnu dokumentaciju (npr. opis
postupaka, popis članova, popis zanimanja i matičnih ustanova članova,
zaprimljene dokumente, zapisnike sa sastanaka i korespondenciju) najmanje tri
godine nakon svršetka ispitivanja te ih dati na uvid nadležnim tijelima na
njihov zahtjev.

Ispitivači, naručitelji ispitivanja ili nadležna tijela mogu
od Povjerenstva tražiti da dostave opis postupaka i popis članova.

4.
ISPITIVAČ

4.1.
Kvalifikacije ispitivača i preduvjeti njegova djelovanja

4.1.1. Da bi mogao na sebe preuzeti pravilno provođenje
ispitivanja, ispitivač treba biti kvalificiran u smislu obrazovanja, stručnog
usavršavanja i iskustva, kvalifikacijama treba zadovoljiti važeće zakonske
propise te treba pružiti dokaze o svojim kvalifikacijama kroz ažurirani
životopis i/ili drugu relevantnu dokumentaciju koju zatraži naručitelj
ispitivanja, Povjerenstvo i/ili nadležno tijelo.

4.1.2. Ispitivač mora potpuno poznavati pravilnu primjenu
ispitivanoga proizvoda, kako je opisano u Planu ispitivanja, važećim Uputama za
ispitivače, podacima o proizvodu te drugim izvorima podataka dobivenim od
naručitelja ispitivanja.

4.1.3. Ispitivač mora biti upoznat s dobrom kliničkom praksom
i važećim zakonskim propisima te ih se pridržavati.

4.1.4. Ispitivač/ustanova trebaju naručitelju ispitivanja
dopustiti motrenje i nadzor, a odgovarajućim nadležnim tijelima inspekciju.

4.1.5. Ispitivač treba sastaviti popis kvalificiranih osoba
na koje je prenio obavljanje važnih zadaća vezanih uz ispitivanje.

4.2.
Odgovarajuće mogućnosti/sredstva

4.2.1. Ispitivač treba dokazati (npr. na temelju ranijih
pokazatelja) da je sposoban skupiti potreban broj odgovarajućih ispitanika u
dogovorenom razdoblju.

4.2.2. Ispitivač treba imati dovoljno vremena da pravilno
provede i dovrši ispitivanje u dogovorenome razdoblju.

4.2.3. Da bi ispitivanje proveo ispravno i sigurno, ispitivač
treba imati dovoljan broj kvalificiranoga osoblja te odgovarajućih prostorija i
opreme za predviđenoga trajanja ispitivanja.

4.2.4. Ispitivač se mora pobrinuti da su svi njegovi
suradnici dostatno obaviješteni o Planu ispitivanja, ispitivanome proizvodu i
svojim obavezama i zadaćama vezanim uz ispitivanje.

4.3.
Zdravstvena skrb za ispitanike

4.3.1. Kvalificirani liječnik – ispitivač (po potrebi, zubni liječnik)
odnosno liječnik koji provodi ispitivanje trebaju biti odgovorni za sve
zdravstvene odluke vezane uz ispitivanje.

4.3.2. Za vrijeme i nakon
ispitanikova sudjelovanja u ispitivanju, ispitivač/ustanova trebaju osigurati
odgovarajuću zdravstvenu skrb ispitanicima s nuspojavama vezanim uz
ispitivanje, uključujući klinički značajne laboratorijske nalaze. Ustanovi li
ispitivač/usta­no­va da je ispitanik u međuvremenu obolio od neke bolesti,
treba ga obavijestiti o potrebi njezina liječenja.

4.3.3. Preporučuje se da ispitivač
obavijesti ispitanikova liječnika opće prakse o njegovu sudjelovanju u
ispitivanju, ako ispitanik ima svojega liječnika opće prakse te ako se s time
slaže.

4.3.4. Premda ispitanik nije dužan
objasniti razloge svojeg prijev­remenog povlačenja iz ispitivanja, ispitivač se
treba u razumnoj mjeri potruditi da utvrdi razloge, poštujući pritom sva
ispitanikova prava.

4.4.
Komunikacija s Povjerenstvom

4.4.1. Da bi uopće započeo ispitivanje, ispitivač/ustanova
treba imati pisano i datirano odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o
Planu ispitivanja, pisanu ispitanikovu izjavu o pristanku i njezine dopune,
opis regrutiranja ispitanika (npr. putem oglasa) te ostale pisane obavijesti
namijenjene ispitanicima.

4.4.2. Sastavni dio pismenoga zahtjeva koji
ispitivač/ustanova podnosi Povjerenstvu je i aktualna verzija Uputa za
ispitivače. Dođe li do izmjena i dopuna Upute za ispitivače za vrijeme
ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su Povjerenstvu dostaviti ažurirane
Upute.

4.4.3. Za vrijeme ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su
Povjerenstvu dostaviti svu dokumentaciju potrebnu za razmatranje.

4.5.
Pridržavanje Plana ispitivanja

4.5.1. Ispitivač/ustanova trebaju provoditi ispitivanje
pridržavaju­ći se Plana ispitivanja dogovorenog s naručiteljem ispitivanja te,
po potrebi, s nadležnim tijelom, a koji je dobio odobrenje/pozitivno mišljenje
od Povjerenstva. U znak potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj
ispitivanja potpisuju Plan ispitivanja odnosno drugi ugovor.

4.5.2. Ispitivač ne smije odstupati od Plana ispitivanja
odnosno mijenjati i dopunjavati ga bez dogovora s naručiteljem ispitivanja te
bez prethodnoga pisanoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva, izuzev
tamo gdje je nužno odmah ukloniti neposrednu opasnost po ispitanika odnosno
gdje se promjene isključivo odnose na logističke ili administrativne aspekte
ispitivanja (npr. prom­jenu telefonskoga broja motritelja).

4.5.3. Ispitivač odnosno od njega
postavljena osoba treba dokumentirati i objasniti svako odstupanje od odobrena
Plana ispitivanja.

4.5.4. Ispitivač smije odstupati od
Plana ispitivanja odnosno mijenjati ga bez prethodnoga odobrenja/pozitivnoga
mišljenja Povjerenstva isključivo radi uklanjanja neposredne opasnosti po
ispitanika. Odstupanja od Plana ispitivanja odnosno njegove promjene, razlozi
za njihovo uvođenje te gdje je potrebno izmjene i dodaci Planu ispitivanja
valja čim prije dostaviti:

(a) Povjerenstvu na ocjenu i
odobrenje/pozitivno mišljenje,

(b) naručitelju ispitivanja na
prihvaćanje te, po potrebi,

(c) nadležnim tijelima.

4.6.
Ispitivani proizvod(i)

4.6.1. Ispitivač/ustanova odgovorni su za evidenciju ulaza i
izlaza ispitivanoga proizvoda na mjestu ispitivanja.

4.6.2. Tamo gdje je to dopušteno/potrebno, ispitivač/ustanova
može/treba svu ili dio obaveza za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga
proizvoda na mjestu ispitivanja prenijeti na ljekarnika odnosno drugu
odgovarajuću osobu pod motrenjem ispitivača/ustanove.

4.6.3. Ispitivač/ustanova i/ili
ljekarnik odnosno druga odgovaraju­ća osoba postavljene od ispitivača/ustanove
treba uredno evidentirati dostavu proizvoda i njegovo stanje na mjestu
ispitivanja, njegovu primjenu po ispitaniku te vraćanje naručitelju ispitivanja
ili drugi način uklanjanja neuporabljenoga proizvoda. Podaci trebaju obuhvaćati
datume, količine, serijske brojeve, rokove valjanosti (gdje je to prikladno) te
jedinstvenu oznaku koja povezuje ispitivani proizvod i ispitanika. Ispitivač
treba uredno evidentirati jesu li ispitanici primili doze naznačene Planom
ispitivanja te sravniti sve količine ispitivanoga proizvoda dobivenog od
naručitelja ispitivanja.

4.6.4. Ispitivani proizvod valja
čuvati u skladu s uputama naruči­telja ispitivanja (vidi 5.13.2. i 5.14.3.) i
važećim zakonskim propisima.

4.6.5. Ispitivač se treba pobrinuti
da primjena ispitivanoga proizvoda slijedi isključivo odobreni Plan
ispitivanja.

4.6.6. Ispitivač odnosno osoba
postavljena od ispitivača/ustanove dužna je svakome ispitaniku objasniti
pravilnu primjenu ispitivanoga proizvoda te povremeno, u odgovarajućim
razmacima, provjeravati pridržava li se svaki ispitanik dobivenih uputa.

4.7.
Postupci slučajnog odabira i dešifriranja

Ispitivač se treba pridržavati postupaka slučajnog odabira
(ako su predviđeni za ispitivanje) te se pobrinuti da se dešifriranje odvija
isključivo u skladu s Planom ispitivanja. Ako je ispitivanje slije­po,
ispitivač mora naručitelju ispitivanja odmah dostaviti dokumentaciju i razloge
svakog prijevremenog otkrivanja šifre koja povezuje ispitanika i ispitivani
proizvod (npr. slučajno ili zbog ozbiljne nuspojave lijeka).

4.8.
Pristanak ispitanika

4.8.1. U postupku dobivanja i evidentiranja ispitanikova
pristanka na sudjelovanje u ispitivanju, ispitivač se treba pridržavati važećih
zakonskih propisa, dobre kliničke prakse i etičkih načela kojima je ishodište u
Helsinškoj deklaraciji. Da bi moglo započeti ispitivanje, ispitivač treba imati
pismeno odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o obrascu izjave o pristanku
te ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima.

4.8.2. Nakon svake nove spoznaje koja bi mogla utjecati na
ispitanikov pristanak, obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti
namijenjene ispitanicima valja sukladno izmijeniti i dopuniti. Prije uporabe,
izmijenjeni i dopunjeni obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti
namijenjene ispitanicima trebaju dobiti odobrenje/pozitivno mišljenje
Povjerenstva. Ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja pravodobno
obavijestiti o novim spoznajama koje bi mogle utjecati na ispitanikovu
spremnost da i dalje sudjeluje u ispitivanju. Ovakvo obavješ­ćivanje valja
dokumentirati.

4.8.3. Ni ispitivač ni osoblje koje provodi ispitivanje ne
smiju prisiliti ili neprimjereno utjecati na ispitanika da sudjeluje odnosno
nastavi sudjelovati u ispitivanju.

4.8.4. Usmene i pisane obavijesti vezane uz ispitivanje,
uključu­jući obrazac izjave o pristanku ne smiju sadržavati jezične formulacije
koje bi ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika navele da se, makar
prividno, odrekne svojih zakonskih prava odnosno koje ispitivača, ustanovu,
naručitelja ispitivanja ili njihova zastupnika, makar prividno, oslobađa
odgovornosti za nemar.

4.8.5. Ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba
ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika, ako ispitanik nije
kompetentan dati pristanak, potpuno upoznati sa svim aspektima ispitivanja, što
obuhvaća i pismene obavijesti te odobrenje/pozi­tiv­no mišljenje Povjerenstva.

4.8.6. Izbor riječi i stil usmenih i
pismenih obavijesti o ispitivanju, uključujući obrazac izjave o pristanku,
trebaju što više izbjegavati tehničke izraze te biti razumljivi ispitaniku
odnosno njegovu zakonskome zastupniku i nepristranom svjedoku.

4.8.7. Prije dobivanja pristanka,
ispitivač odnosno od njega pos­tav­ljena osoba treba ispitaniku odnosno
njegovome zakonskome zastupniku pružiti dovoljno vremena i prilike da sazna
pojedinosti o ispitivanju koje ga zanimaju kako bi odlučio želi li sudjelovati
u njemu ili ne. Odgovori na sva pitanja vezana uz ispitivanje trebaju
zadovoljiti ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika.

4.8.8. Prije uključenja ispitanika u
ispitivanje od njega odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja dobiti
potpisanu i osobno datiranu izjavu, koju također potpisuje osoba koja je
razgovarala s ispitanikom/zakonskim zastupnikom.

4.8.9. Ako ispitanik odnosno njegov
zakonski zastupnik ne mogu čitati, za cijeloga trajanja razgovora treba biti
prisutan nepristrani svjedok. Nakon što ispitaniku odnosno njegovome zakonskome
zastupniku bude pročitan obrazac izjave o pristanku te ostale pisane obavijesti
namijenjene ispitanicima, i nakon što ispitanik odnosno njegov zakonski
zastupnik usmeno pristanu na ispitanikovo sudjelovanje u ispitivanju te, ako su
u stanju, potpišu i osobno datiraju obrazac izjave, obrazac također treba
potpisati i osobno datirati nepristrani svjedok. Potpisavši obrazac izjave,
svjedok potvrđuje da su podaci u obrascu te drugi podaci točno objašnjeni te ih
je, prema njegovoj procjeni, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik dobro
razumio i svojevoljno dao pristanak.

4.8.10. Razgovor radi dobivanja
pristanka, obrazac pristanka te druge pismene obavijesti namijenjene
ispitanicima moraju navesti i objasniti sljedeće:

(a) Da je ispitivanje istraživačke
naravi;

(b) Svrhu ispitivanja;

(c) Postupke liječenja u okviru ispitivanja te vjerojatnost
da će ispitanik biti nasumično dodijeljen u određenu skupinu za liječenje;

(d) Postupke predviđene u ispitivanju, uključujući invazivne
postupke;

(e) Obaveze ispitanika;

(f) Eksperimentalne aspekte ispitivanja;

(g) Predvidljive rizike i neugodnosti za ispitanika odnosno
embrij, fetus ili dojenče;

(h) Koristi koje se mogu očekivati. Tamo gdje se ne očekuje
nikakva klinička korist za ispitanika, s time ga valja upoznati;

(i) Alternativne postupke odnosno mogućnosti liječenja koji
su ispitaniku na raspolaganju te rizike i koristi koje oni mogu donijeti
ispitaniku;

(j) Naknadu i/ili liječenje koje je osigurano ispitaniku u
slučaju ozljede proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju;

(k) Očekivani raspored isplata rata eventualnih naknada
ispitanicima za sudjelovanje u ispitivanju;

(k) Eventualne očekivane troškove za ispitanika zbog
sudjelovanja u ispitivanju;

(m) Da je ispitanikovo sudjelovanje u ispitivanju svojevoljno
te da ispitanik može odbiti sudjelovati u ispitivanju odnosno povući se iz
njega bilo kada, a da pritom ne bude kažnjen ili izgubi prava koja i inače
ostvaruje;

(n) Da će motritelj(i), osobe koje vrše nadzor (i),
Povjerenstvo i nadležna tijela imati izravan pristup u ispitanikove izvorne
zdrav­stvene podatke radi ovjere postupaka u kliničkome ispitivanju i dobivenih
podataka, uz punu zaštitu tajnosti identiteta ispitanika u okvirima važećih
zakona i propisa, kao i to da ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik
svojim potpisivanjem izjave o pristanku izražava suglasnost s ovakvim pristupom
podacima;

(o) Da će osobni podaci ispitanika
biti povjerljivi te da, u okvirima važećih zakona i/ili propisa, neće biti
dostupni javnosti. Budu li objavljeni rezultati ispitivanja, identitet
ispitanika ostat će tajan;

(p) Da će se ispitanika odnosno
njegova zakonskoga zastupnika pravodobno obavijestiti o novim spoznajama koje
bi mogle utjecati na ispitanikovu spremnost da i dalje sudjeluje u ispitivanju;

(q) Ime kontakt osobe za informacije
vezane uz ispitivanje i prava ispitanika, kao i ime kontakt osobe za eventualnu
ozljedu proizišlu iz sudjelovanja u ispitivanju;

(r) Predvidljive okolnosti i/ili
razloge zbog kojih bi moglo doći do ispitanikova prestanka sudjelovanja u
ispitivanju;

(s) Očekivano trajanje ispitanikova
sudjelovanja u ispitivanju;

(t) Okvirni broj ispitanika
predviđenih za ispitivanje.

4.8.11. Prije ulaska u ispitivanje,
ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik trebaju primiti primjerak potpisane
i datirane izjave o pristanku, kao i druge pismene obavijesti namijenjene
ispitanicima. Za vrijeme sudjelovanja u ispitivanju, ispitanik odnosno njegov
zakonski zastupnik trebaju primiti potpisane i datirane primjerke ažuriranih
izjava o pristanku, kao i primjerke izmjena i dopuna obavijesti namijenjenih
ispitanicima.

4.8.12. Kada kliničko ispitivanje
(bez obzira očekuje li se terapijsko djelovanje ili ne) uključuje ispitanike za
čije je sudjelovanje potreban pristanak zakonskoga zastupnika (npr. malodobnike
odnosno bolesnike s izraženom demencijom), takve ispitanike valja upoznati s
ispitivanjem sukladno njihovoj sposobnosti razumijevanja te od onih koji su to
u stanju dobiti potpisanu i osobno datiranu pisanu izjavu o pristanku.

4.8.13. Uz izuzetak opisan u stavku 4.8.14., neterapijsko
ispitivanje (tj. ispitivanje u kojemu se ne očekuje izravna klinička korist za
ispitanika) treba provoditi samo u ispitanika koji mogu osobno izraziti
suglasnost te potpisati i datirati izjavu o pristanku.

4.8.14. Neterapijsko ispitivanje može se provesti i u
ispitanika za koje je potrebna suglasnost njihovih zakonskih zastupnika, ako su
zadovoljene sljedeće pretpostavke:

(a) Nije moguće ostvariti ciljeve
ispitivanja, ako se on provodi na ispitanicima koji mogu osobno dati pristanak;

(b) Predvidljivi rizici po
ispitanike su mali;

(c) Negativni utjecaj na dobrobit
ispitanika nizak je i sveden je na najmanju moguću mjeru;

(d) Ispitivanje nije zabranjeno
zakonom;

(e) Zatraženo je i dobiveno izričito
odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o uključivanju ovih ispitanika.

Uz opravdane iznimke, ova se
ispitivanja trebaju provoditi u bolesnika za čiju je bolest ili stanje
namijenjen ispitivani proizvod.

Valja strogo nadgledati ispitanike i
povući ih iz ispitivanja, doimlju li se pretjerano uznemirenima.

4.8.15. U hitnim slučajevima gdje
nije moguće dobiti prethodnu suglasnost ispitanika, nju valja zatražiti od
ispitanikova zakonskoga zastupnika. Kada nije moguće dobiti prethodni pristanak
ispitanika, a njegov zakonskih zastupnik nije dostupan, uključi­vanje
ispitanika treba slijediti mjere opisane u Planu ispitivanja i/ili drugdje, a
koje su odobrene od Povjerenstva, kako bi se zaštitila prava, sigurnost i
dobrobit ispitanika i osigurala sukladnost s važećim zakonskim propisima. Ispitanika
odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja što prije obavijestiti o
ispitivanju i zatražiti njihovu suglasnost da se sa sudjelovanjem nastavi
odnosno zatražiti kakav drugi odgovarajući pristanak (vidi 4.8.10.)

4.9.
Vođenje evidencije i izvješćivanje

4.9.1. Ispitivač se treba pobrinuti da naručitelju
ispitivanja pravodobno dostavlja test liste ispitanika i ostale potrebne
izvještaje s točnim, potpunim i razumljivim podacima.

4.9.2. Podaci u test listama
ispitanika koji su preuzeti iz izvornih dokumenata trebaju biti jednaki
podacima u izvornim dokumentima, a eventualne razlike valja objasniti.

4.9.3. Svaka promjena ili ispravak
test liste trebaju biti datirani, parafirani i (gdje je potrebno) objašnjeni te
ne treba obrisati ili prekriti izvorni zapis (tj. valja sačuvati trag za
nadzor); to jednako vrijedi za promjene i ispravke u pismenim i elektroničkim
dokumentima (vidi 5.18.4. (n)). Naručitelj ispitivanja je dužan ispitivaču
i/ili od njega postavljenoj osobi dati upute za unošenje ovih ispravaka. Naručitelj
ispitivanja treba u pisanom obliku definirati postupak kojim se osigurava da
promjene ili ispravci test lista koje unosi od njega postavljena osoba budu
potrebni, evidentirani i parafirani od strane ispitivača. Ispitivač treba
sačuvati evidenciju svih promjena i ispravaka.

4.9.4. Ispitivač/ustanova trebaju
čuvati dokumentaciju o ispitivanju u skladu s Uputama navedenim u poglavlju
Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja (vidi 8.), kao i s
važećim zakonskim propisima. Ispitivač/ustanova trebaju poduzeti mjere kojima
se sprječava slučajno ili prijevremeno uništenje ovih dokumenata.

4.9.5. Osnovne dokumente valja
čuvati najmanje 2 godine nakon ishodovanja posljednjega odobrenja zahtjeva za
stavljanje lijeka u promet u zemljama ICH odnosno najmanje dvije godine nakon
službenoga prestanka kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda. Traže li tako
važeći zakonski propisi ili sporazum s naručiteljem ispitivanja, ovi se
dokumenti trebaju čuvati i duže od više navedenog. Naručitelj ispitivanja je dužan
obavijestiti ispitivača/ustanovu kada više nije potrebno čuvati ovu
dokumentaciju (vidi 5.5.12.).

4.9.6. Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati
sporazumom između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove.

4.9.7. Ispitivač/ustanova dužni su
motritelju, osobi koja vrši nadzor, Povjerenstvu odnosno nadležnome tijelu na
njihov zahtjev omogućiti izravan pristup dokumentima vezanim uz ispitivanje.

4.10. Izvještaji o napredovanju ispitivanja

4.10.1. Ispitivač je jednom na
godinu dužan Povjerenstvu dostaviti pisani sažetak napredovanja ispitivanja, a
na poseban zahtjev Povjerenstva i češće.

4.10.2. Ispitivač je naručitelju
ispitivanja, Povjerenstvu (vidi 3.3.8.) i, gdje je potrebno, zdravstvenoj
ustanovi dužan odmah dostaviti pisani izvještaj o promjenama koje značajno
utječu na provedbu ispitivanja i/ili povećavaju rizik za ispitanike.

4.11.
Izvještavanje o sigurnosti proizvoda

4.11.1. Naručitelju ispitivanja valja odmah prijaviti svaki
ozbiljni štetni događaj, izuzev onih događaja za koje je u Planu ispitivanja
ili drugome dokumentu (npr. Uputama za ispitivača) navedeno da ih ne treba
odmah prijaviti. Odmah nakon prijave valja napisati podroban izvještaj o
događaju. U tome izvještaju umjesto imena, identifikacijskog broja (*npr.
JMBG*) i/ili adrese ispitanika valja koristiti njihovu pridruženu
jedinstvenu oznaku. Ispitivač se također treba pridržavati važećih zakonskih
propisa zahtjeva koji se odnose na izvještavanje nadležnih tijela i
Povjerenstva o neočekivanim ozbiljnim nuspojavama lijeka.

4.11.2. Izvještaje o štetnim
događajima i/ili abnormalnim laboratorijskim nalazima koji su Planom
ispitivanja utvrđeni kao ključni za ocjenu sigurnosti valja dostaviti
naručitelju ispitivanja u skladu s utvrđenim pravilima izvješćivanja, a u
razmacima koje je naručitelj ispitivanja odredio u Planu ispitivanja.

4.11.3. Kod prijave smrtnoga
slučaja, ispitivač treba naručitelju ispitivanja i Povjerenstvu na zahtjev
dostaviti dodatne podatke (npr. nalaze obdukcije i liječnički izvještaj o
uzroku smrti.)

4.12.
Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja

Ako se iz bilo kojeg razloga ispitivanje prijevremeno okonča
ili prekine, ispitivač/ustanova o tome odmah treba obavijestiti ispitanike,
osigurati njihovo odgovarajuće liječenje i praćenje te izvijestiti nadležna
tijela u skladu s relevantnim zakonskim propisima. Uz navedeno:

4.12.1. Ako ispitivač okonča ili
prekine ispitivanje bez prethodne suglasnosti naručitelja ispitivanja, dužan je
o tome obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova trebaju odmah obavijestiti
naru­čitelja ispitivanja i Povjerenstvo te im dostaviti podrobno objašnjenje
takvoga postupka.

4.12.2. Ako naručitelj ispitivanja
okonča ili prekine ispitivanje (vidi 5.21.), ispitivač je o tome dužan odmah
obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova treba odmah obavijestiti
Povjerenstvo te mu dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka.

4.12.3. Ako Povjerenstvo povuče
svoje odobrenje/pozitivno mišljenje o ispitivanju (vidi 3.1.2. i 3.3.9.),
ispitivač je o tome dužan obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova treba
odmah obavijestiti naručitelja ispitivanja te mu dostaviti podrobno objašnjenje
takvoga postupka.

4.13.
Konačni izvještaj(i) ispitivača

Po svršetku ispitivanja ispitivač o tome treba obavijestiti
ustanovu; ispitivač/ustanova treba Povjerenstvu dostaviti sažetak rezultata
ispitivanja, a nadležnim tijelima sve potrebne izvještaje.

5.
NARUČITELJ ISPITIVANJA

5.1.
Osiguranje i kontrola kakvoće

5.1.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za uspostavljanje
i odr­žavanje sustava osiguranja i kontrole kakvoće putem standardnih
operativnih postupaka kako bi osigurao sukladnost provo­đenja kliničkog
ispitivanja, njegova dokumentiranja (evidentira­nja) i izv­ješ­ćivanja s Planom
ispitivanja, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima.

5.1.2. Naručitelj ispitivanja je
odgovoran za postizanje dogovora između strana o izravnom pristupu (vidi 1.21.)
svim mjestima ispitivanja, izvornim podacima/dokumentima i izvještajima kako bi
mogao provoditi motrenje i nadzor ispitivanja odnosno kako bi domaće ili strano
nadležno tijelo moglo provesti inspekciju.

5.1.3. Kakvoću valja kontrolirati na
svakom stupnju rukovanja podacima radi osiguranja njihove pouzdanosti i
pravilne obrade.

5.1.4. Sporazumi između naručitelja
ispitivanja i ispitivača/ustanove i drugih strana uključenih u kliničko
ispitivanje trebaju biti u pismenom obliku kao sastavni dio Plana ispitivanja
ili kao poseban sporazum.

5.2.
Ugovorna istraživačka organizacija (UIO)

5.2.1. Sve svoje obveze i zadaće ili njihov dio naručitelj
ispitivanja može prenijeti na ugovornu istraživačku organizaciju, s time da
krajnju odgovornost za kakvoću i potpunost rezultata ispitivanja i dalje snosi
naručitelj ispitivanja. Posao UIO je provesti postupke osiguranja i kontrole
kakvoće.

5.2.2. Svaku obavezu i zadaću vezane
uz ispitivanje koji se prenose na UIO valja pojedinačno navesti u pisanom
obliku.

5.2.3. Naručitelj ispitivanja
zadržava one obaveze i zadaće koji nisu izričito prenijeti na UIO.

5.2.4. Sve što se u ovim Smjernicama
odnosi na naručitelja ispitivanja vrijedi i za UIO u onoj mjeri u kojoj je UIO
preuzeo obve­ze i zadaće od naručitelja ispitivanja.

5.3.
Stručno liječničko mišljenje

Treba odrediti zdravstveno osoblje s odgovarajućim
kvalifikacijama koje će uvijek moći dati svoje stručno mišljenje o pitanjima i
problemima vezanim uz ispitivanje. Bude li potrebno, naručitelj u tu svrhu može
postaviti i savjetnike izvana.

5.4.
Plan ispitivanja

5.4.1. Naručitelj ispitivanja treba u skladu s potrebama
angažirati kvalificirane osobe (npr. biostatističare, kliničke farmakologe i
liječnike) u svim fazama ispitivanja, od izrade Plana ispitivanja i test lista,
preko planiranja analize, do analize i pripreme privremenih i konačnih
kliničkih izvještaja o ispitivanju.

5.4.2. Za daljnje upute vidi 6. Plan kliničkoga ispitivanja i
njegove izmjene i dodaci, ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj
izvještaja o kliničkome ispitivanju te druge ICH-ove Upute vezane uz planiranje
ispitivanja, izradu Plana ispitivanja i provođenje ispitivanja.

5.5.
Upravljanje ispitivanjem, rukovanje podacima i vođenje evidencije

5.5.1. Naručitelj ispitivanja treba angažirati kvalificirane
osobe da nadgledaju cjelokupno provođenje ispitivanja, upravljaju dobivenim
podacima, provjeravaju njihovu točnost, provode statističke analize i pripremaju
izvještaje.

5.5.2. Naručitelj ispitivanja može
postaviti nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka radi povremene ocjene
napretka kliničkoga ispitivanja, uključujući podatke o sigurnosti i ključne
parametre učinkovitosti lijeka te radi preporuke treba li naručitelj
ispitivanja nastaviti ispitivanje, izmijeniti ga ili zaustaviti. Nezavisno
povjerenstvo za motrenje podataka treba u pismenome obliku definirati postupke
rada (operativne postupke) te čuvati bilješke sa svih svojih sastanaka.

5.5.3. Pri rukovanju elektroničkim
podacima izravno ili putem sustava za njihovo upravljanje na daljinu,
naručitelj ispitivanja treba:

(a) osigurati i evidentirati
sukladnost sustava obrade elektroničkih podataka sa zahtjevima naručitelja
ispitivanja potpunosti, točnos­ti, pouzdanosti i dosljednosti obrade (tj.
validacije);

(b) imati standardne operativne
postupke za uporabu ovih sustava;

(c) pobrinuti se da su sustavi
osmišljeni tako da omogućuju izm­je­nu podataka na način da je svaka izmjena
evidentirana te da ne­ma mogućnosti brisanja unesenih podataka (tj. da se čuva
trag nadzoru, podatkovni trag i trag njihova uređivanja);

(d) brinuti se za sigurnost sustava
kojim se sprječava neovlašteni pristup podacima;

(e) čuvati popis osoba koje su
ovlaštene mijenjati podatke (vidi 4.1.5. i 4.9.3.);

(f) čuvati kopiju podataka radi
zaštite od njihova gubitka;

(g) Ako je ispitivanje slijepo,
zaštiti njegovu sljepoću, (npr. pri unosu i obradi podataka).

5.5.4. Dođe li do promjene podataka
za vrijeme njihove obrade, uvijek valja ostaviti mogućnost usporedbe izvornih
podataka i primjedbi s obrađenim podacima.

5.5.5. Naručitelj ispitivanja treba
koristiti nedvosmislene identifikacijske oznake ispitanika (vidi 1.58.) koje
omogućuju povezivanje svih zabilježenih podataka sa svakim pojedinim
ispitanikom.

5.5.6. Naručitelj ispitivanja,
odnosno vlasnik podataka, treba ču­vati sve svoje osnovne dokumente koji se
odnose na ispitivanje (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog
ispitivanja).

5.5.7. Te dokumente naručitelj
ispitivanja treba čuvati u skladu s važećim zakonskim propisima zemalja u
kojima je lijek odobren za tržište i/ili u zemljama u kojima namjerava dati
zahtjev za njegovo odobrenje.

5.5.8. Ako naručitelj ispitivanja
prekine klinički razvoj ispitivanoga proizvoda (zbog neke ili svih indikacija,
putova primjene ili oblika doziranja) dužan je čuvati sve svoje osnovne
dokumente najmanje 2 godine od službenoga prestanka kliničkoga razvoja
ispitivanoga proizvoda odnosno toliko dugo koliko propisuju va­že­ći zakonski
propisi.

5.5.9. Ako naručitelj ispitivanja
prekine klinički razvoj ispitivanoga proizvoda, o tome treba obavijestiti sve
ispitivače/ustanove te sva nadležna tijela.

5.5.10. Odgovarajuća tijela također
treba obavijestiti o svakom prijenosu vlasništva nad podacima, u skladu s
važećim zakonskim propisima.

5.5.11. Osnovne dokumente naručitelj
ispitivanja treba čuvati najmanje 2 godine nakon ishodovanja posljednjega
odobrenja zahtjeva za stavljanje lijeka u promet u zemljama ICH odnosno sve dok
je u postupku zahtjev da se u tim zemljama lijek pusti u promet, odnosno
najmanje dvije godine nakon službenoga prestanka kliničkoga razvoja
ispitivanoga proizvoda. Ovisno o važećim zakonskim propisima ili potrebama
naručitelja ispitivanja, ovi se dokumenti trebaju čuvati i duže.

5.5.12. Naručitelj ispitivanja treba
u pisanom obliku obavijestiti ispitivača/ustanovu o potrebi daljnjeg čuvanja
podataka vezanih uz ispitivanje, kao i o prestanku potrebe za njihovim
čuvanjem.

5.6.
Izbor ispitivača

5.6.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za izbor
ispitivača/ustanove. Za pravilnu provedbu ispitivanja za koji je izabran, svaki
ispitivač treba biti kvalificiran svojim obrazovanjem i iskustvom te treba
raspolagati odgovarajućim mogućnostima/sredstvima (vidi 4.1., 4.2.). Naručitelj
ispitivanja je odgovoran za uspostav­ljanje koordinacijskog povjerenstva i/ili
izbor koordinatora koji su potrebni za organizaciju multicentričnih
ispitivanja.

5.6.2. Prije sklapanja sporazuma o
provođenju ispitivanja s ispiti­vačem/ustanovom, naručitelj ispitivanja
ispitivaču/ustanovi mora dostaviti Plan ispitivanja i ažurirane Upute za
ispitivača te mu mora omogućiti dovoljno vremena da prouči Plan ispitivanja i
dobivenu dokumentaciju.

5.6.3. Ispitivač/ustanova treba se
naručitelju ispitivanja obvezati da će:

(a) ispitivanje provoditi u skladu s
dobrom kliničkom praksom, važećim zakonskim propisima (vidi 4.1.3.) te Planom
ispitivanja koji je odobrio naručitelj ispitivanja i Povjerenstvo (vidi
4.5.1.);

(b) se pridržavati postupaka
evidentiranja podataka i izvješ­ći­vanja;

(c) omogućiti motrenje, nadzor i
inspekciju ispitivanja (vidi 4.1.4.) te

(d) čuvati sve osnovne dokumente
koji se odnose na ispitivanje dok od naručitelja ispitivanja ne dobije
obavijest da više ne postoji potreba za njihovim čuvanjem (vidi 4.9.4. i
5.5.12.).

U znak potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj
ispitivanja potpisuju Plan ispitivanja odnosno drugi ugovor.

5.7.
Podjela nadležnosti

Prije početka ispitivanja, naručitelj ispitivanja treba definirati,
utvrditi i podijeliti sve obaveze i zadaće vezane uz ispitivanje.

5.8.
Naknade ispitanicima i ispitivačima

5.8.1. Ako tako propisuju važeći zakonski propisi, naručitelj
ispitivanja treba ispitivača/ustanovu (zakonski i materijalno) osigurati od
tužbi proizišlih iz ispitivanja odnosno pružiti odštetu, izuzev kada se radi o
tužbi za nesavjesnost i/ili nehat.

5.8.2. Naručitelj ispitivanja u svojim odredbama i postupcima
treba utvrditi visinu troškova liječenja ispitanika u slučaju ozljede proizišle
iz njegova sudjelovanja u ispitivanju u skladu s važećim zakonskim propisima.

5.8.3. Postupak i način pružanja odštete ispitaniku treba
biti u skladu s važećim zakonskim propisima.

5.9.
Financiranje

Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati sporazumom
između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove.

5.10.
Obavješćivanje/slanje zahtjeva nadležnim tijelima

Prije početka kliničkoga ispitivanja, naručitelj ispitivanja
(odnosno naručitelj ispitivanja i ispitivač, ako je tako propisano važećim zakonskim
propisima) treba odgovarajućim tijelima podnijeti na ocjenu, prihvaćanje i/ili
odobrenje (u skladu s važećim zakonskim propisima) potrebne zahtjeve za početak
ispitivanja. Svaka obavijest/zahtjev treba biti datirana i sadržavati dovoljno
podataka za identifikaciju Plana ispitivanja.

5.11.
Potvrda o ocjeni Povjerenstva

5.11.1. Naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove treba
dobiti:

(a) Naziv i adresu Povjerenstva zdravstvene ustanove
ispitivača;

(b) Izjavu Povjerenstva da su njezin sastav i rad sukladni
dobroj kliničkoj praksi te važećim zakonima i propisima;

(c) Dokument s odobrenjem/pozitivnim mišljenjem Povjerenstva
te, na naručiteljev zahtjev, aktualni primjerak Plana ispitivanja, obrasca
izjave o pristanku te druge pisane obavijesti namijenjene ispitanicima, ovisno
o postupcima njihova regrutiranja, kao i dokumentaciju koja se odnosi na
naknade ispitanicima i ostale dokumente koje je zatražilo Povjerenstvo.

5.11.2. Ako Povjerenstvo svoje
odobrenje/pozitivno mišljenje uvjetuje promjenama u bilo kojem aspektu
ispitivanja kao što su izmjene Plana ispitivanja, Obrasca izjave o pristanku,
ostalih pisanih obavijesti namijenjenih ispitanicima i/ili ostalih postupaka,
naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove mora dobiti primjerak dokumenta s
izmjenama i datum odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva.

5.11.3. Naručitelj ispitivanja od
ispitivača/ustanove treba dobiti dokumentaciju i datume ponovnih
odobrenja/nadzora Povjerenstva, kao i povlačenja/stavljanja izvan snage
odobrenja/pozitivnoga mišljenja.

5.12.
Podaci o ispitivanome proizvodu

5.12.1. Prilikom planiranja ispitivanja, naručitelj
ispitivanja se treba pobrinuti da ima na raspolaganju dovoljno podataka o
sigurnosti i učinkovitosti lijeka iz pretkliničkih i/ili kliničkih ispitivanja koji
se odnose na izloženost vezanu uz put primjene, doze, trajanje i odgovarajuću
populaciju ispitanika.

5.12.2. Čim stekne uvid u nove podatke, naručitelj
ispitivanja je dužan sukladno ažurirati Upute za ispitivača.

5.13.
Proizvodnja, pakiranje i označavanje i kodiranje ispitivanoga proizvoda

5.13.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je
ispitivani proizvod (uključujući po potrebi i usporedni aktivni lijek i
placebo) obilježen sukladno fazi njegova razvoja, da je proizveden u skladu sa
svim važećim dobrim proizvođačkim praksama, da je kodiran i označen na način
kojim se, tamo gdje je to potrebno, štiti slijepi postupak. K tome, označavanje
treba biti u skladu s važećim zakonskim propisima.

5.13.2. Naručitelj ispitivanja treba
navesti odgovarajuće uvjete čuvanja lijeka kao što su temperatura, zaštita od
utjecaja svjetlosti, vrijeme čuvanja, zatim po potrebi postupke rekonstitucije
tekućina te pribor koji se koristi za infuziju ispitivanoga proizvoda.
Naručitelj ispitivanja o ovome treba obavijestiti sve zainteresirane strane
(tj. motritelje, ispitivače, ljekarnike, voditelje skladišta).

5.13.3. Pakovanje ispitivanoga
proizvoda treba biti takvo da spriječi njegovu kontaminaciju i neprihvatljive
promjene pri prijevozu i skladištenju.

5.13.4. U slijepim ispitivanjima,
sustav označavanja ispitivanoga proizvoda treba sadržavati i mehanizam koji
omogućuje brzu identifikaciju lijeka u hitnim slučajevima, ali koji ne dopušta
da otkrivanje identiteta ostane neprimijećeno.

5.13.5. Dođe li u kliničkoj fazi
razvoja do značajnih promjena u formulaciji ispitivanoga proizvoda odnosno
usporednoga lijeka, valja prije ispitivanja novih formulacija nabaviti
rezultate dodatnih ispitivanja (npr. stabilnosti, brzine otapanja,
bioraspoloživosti) koji su potrebni za ocjenu mogu li ove promjene značajno
promijeniti farmakokinetiku lijeka.

5.14.
Opskrba i rukovanje ispitivanim proizvodom

5.14.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za opskrbu
ispitivača/ustanove ispitivanim proizvodom.

5.14.2. Naručitelj ispitivanja ne smije opskrbiti
ispitivača/ustanovu ispitivanim proizvodom dok ne ishoduje svu potrebnu
dokumentaciju (npr. odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva i nadležnih
tijela).

5.14.3. Naručitelj ispitivanja se
treba pobrinuti da opis postupaka obuhvati i Upute za rukovanje i čuvanje
ispitivanoga proizvoda i pripadajuću dokumentaciju koje ispitivač/ustanova
treba slijediti. Ove Upute trebaju obuhvatiti pravilan i siguran primitak,
rukovanje, čuvanje i izdavanje ispitivanoga proizvoda, prikupljanje
neuporabljenog ispitivanoga proizvoda od ispitanika i njegov povrat naručitelju
ispitivanja (odnosno drugi način uklanjanja neuporabljenoga proizvoda sukladno
važećim zakonskim propisima).

5.14.4. Naručitelj ispitivanja
treba:

(a) pobrinuti se za pravodobnu
dostavu ispitivanoga proizvoda ispitivaču;

(b) čuvati evidenciju o slanju,
primitku, uklanjanju, povratu i uništenju ispitivanoga proizvoda (vidi 8.
Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja);

(c) održavati sustav povrata ispitivanoga
proizvoda i evidentiranja njegova povrata (npr. za povlačenje manjkavog
proizvoda, vra­ćanja po svršetku ispitivanja, povrata proizvoda kojemu je
istekla valjanost);

(d) voditi sustav uklanjanja
neuporabljenih ispitivanih proizvoda i evidentiranja njihova uklanjanja.

5.14.5. Naručitelj ispitivanja
treba:

(a) poduzeti potrebne mjere
osiguranja stabilnosti ispitivanoga proizvoda za vrijeme primjene;

(b) imati na raspolaganju dovoljne
količine ispitivanoga proizvoda radi potvrde njegovih specifikacija odnosno
voditi evidenciju analiza serije i svojstava proizvoda. U mjeri koju dozvoljava
stabilnost lijeka, uzorke valja čuvati ili do svršetka analize rezultata
ispitivanja ili do roka propisanog važećim zakonskim propisima, koji god od ta
dva termina dolazi kasnije.

5.15.
Pristup dokumentaciji

5.15.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je u
Planu ispitivanja ili drugom pisanom sporazumu jasno rečeno da
ispitivač/ustanova moraju omogućiti izravan pristup izvornim
podacima/dokumentima radi motrenja, nadzora, ocjene Povjerenstva i inspekcije
od strane nadležnih tijela.

5.15.2. Naručitelj ispitivanja treba
provjeriti je li svaki ispitanik dao svoj pisani pristanak da se njegovim
izvornim zdravstvenim podacima može izravno pristupiti radi motrenja, nadzora,
ocjene Povjerenstva i inspekcije od strane nadležnih tijela.

5.16.
Podaci o sigurnosti proizvoda

5.16.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za ocjenu
sigurnosti ispitivanoga proizvoda.

5.16.2. Naručitelj ispitivanja treba
bez odgađanja obavijestiti sve ispitivače/ustanove i nadležna tijela o
saznanjima koja mogu nepovoljno utjecati na sigurnost ispitanika, utjecati na
provedbu ispitivanja ili povlačenje odobrenja/pozitivnog mišljenja
Povjerenstva.

5.17.
Izvješćivanje o nuspojavama lijeka

5.17.1. Naručitelj ispitivanja treba hitno izvijestiti sve
ispitivače/ustanove, Povjerenstva (gdje je to potrebno) i nadležna tijela o
svim ozbiljnim i neočekivanim nuspojavama lijeka.

5.17.2. Ovi hitni izvještaji trebaju
biti u skladu s važećim zakonskim propisima i ICH-ovim Smjernicama za
upravljanje podacima o kliničkoj sigurnosti: Definicije i norme za hitno
izvješćivanje.

5.17.3. Naručitelj ispitivanja nadležnim tijelima treba
dostaviti sve nove podatke o sigurnosti i povremene izvještaje u skladu s
važećim zakonskim propisima zahtjevima.

5.18.
Motrenje

5.18.1. *Svrha*

Svrha motrenja nad ispitivanjem je provjeriti da:

(a) su prava i dobrobit ispitanika zaštićeni;

(b) da su podaci u izvještajima točni, potpuni i da se mogu
potvrditi/verificirati s pomoću izvornih dokumenata;

(c) da se ispitivanje provodi u
skladu s aktualnim odobrenim Planom ispitivanja i njegovim eventualnim
izmjenama i dodacima, s dobrom kliničkom praksom te s važećim zakonskim
propisima.

5.18.2. *Izbor i kvalifikacije
motritelja*

(a) Motritelje postavlja naručitelj
ispitivanja.

(b) Motritelji moraju imati
odgovarajuće obrazovanje te znanstveno i/ili kliničko znanje potrebno za
pravilan motrenja nad ispitivanjem. Treba postojati evidencija o motriteljevim
kvalifikacijama.

(c) Motritelj treba biti potpuno
upoznat s ispitivanim proizvodom, Planom ispitivanja, obrascem izjave o
pristanku, drugim pismenim obavijestima namijenjenim ispitanicima,
naručiteljevim standardnim operativnim postupcima te važećim zakonskim
propisima.

5.18.3. *Obujam i narav motrenja*

Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti za odgovarajuće
motrenje nad ispitivanjem. Naručitelj ispitivanja treba odrediti odgovara­jući
obujam i narav motrenja. Određivanje obujma i naravi motrenja treba se
temeljiti na okosnicama kao što su cilj, svrha, plan, složenost, sljepoća,
veličina i parametri ispitivanja. Motrenje na licu mjesta u načelu je potrebno
prije, za vrijeme i nakon ispitivanja. Međutim, u izuzetnim okolnostima
naručitelj može utvrditi da centralizirano motrenje vezano uz postupke kao što
su stručno obrazovanje ispitivača i stručni sastanci te podrobne pismene Upute
mogu osigurati odgovarajuću provedbu ispitivanja u skladu s dobrom kliničkom
praksom. Statistički kontrolirano uzimanje uzoraka može se pokazati prihvatljivom
metodom izbora podataka za provjeru.

5.18.4. *Nadležnosti motritelja*

Sukladno zahtjevima naručitelja
ispitivanja, motritelji se trebaju pobrinuti da se ispitivanje uredno provodi i
evidentira, provodeći sljedeće djelatnosti vezane uz ispitivanje ili mjesto
provođenja ispitivanja:

(a) služeći kao glavni
komunikacijski kanal između naručitelja i ispitivača;

(b) provjeravajući ima li ispitivač
odgovarajuće kvalifikacije i mogućnosti/sredstva (vidi 4.1., 4.2., 5.6.) za
cijelog trajanja ispitivanja te odgovaraju li prostorije, laboratoriji, oprema
i osoblje zahtjevima za sigurnu i pravilnu provedbu ispitivanja za cijelog
trajanja ispitivanja;

(c) provjeravajući sljedeće vezano
uz ispitivani proizvod:

(i) da su vrijeme i uvjeti
skladištenja prihvatljivi te da su zalihe dovoljne za cijelo trajanje
ispitivanja;

(ii) da se ispitivani proizvod daje
isključivo ispitanicima koji ga smiju primati i to u dozama navedenim u Planu
ispitivanja;

(iii) da su ispitanici dobili
odgovarajuće upute za pravilnu primjenu, rukovanje, čuvanje i vraćanje
ispitivanoga proizvoda;

(iv) da postoji odgovarajuće
motrenje i evidencija o primitku, korištenju i povratu ispitivanoga proizvoda
na mjestu ispitivanja;

(v) da je uklanjanje neuporabljenih
ispitivanih proizvoda na mjestu provedbe ispitivanja sukladno važećim zakonskim
propisima i zahtjevima naručitelja ispitivanja;

(d) provjeravajući pridržava li se ispitivač odobrenog Plana
ispitivanja i svih odobrenih izmjena i dodataka;

(e) pojedinačno provjeravajući je li
izjava o pristanku dobivena prije nego li je ispitanik uključen u ispitivanje;

(f) brinući se da ispitivač dobije
aktualne Upute za ispitivača, svu dokumentaciju i bude uredno opskrbljen kako
bi uredno provodio ispitivanje i pridržavao se važećih zakonskih propisa;

(g) brinući se da ispitivač i
njegovo osoblje budu dobro obaviješteni o ispitivanju;

(h) provjeravajući ispunjava li
ispitivač i njegovo osoblje utvrđene zadaće vezane uz ispitivanje u skladu s
Planom ispitivanja i drugim pismenim sporazumom između naručitelja ispitivanja
i ispitivača/ustanove te da nije svoje zadaće prenio na neovlaštene osobe;

(i) provjeravajući je li ispitivač u
ispitivanju uključio samo one ispitanike koji zadovoljavaju kriterije za
sudjelovanje;

(j) izvještavajući o broju
obuhvaćenih ispitanika;

(k) provjeravajući jesu li izvorni
dokumenti i druga dokumentacija o ispitivanju točni, potpuni, i ažurni;

(l) provjeravajući dostavlja li
ispitivač sve potrebne izvještaje, obavijesti i zahtjeve te jesu li oni točni,
potpuni i razumljivi; dostavljaju li se pravodobno te je li u njima naznačen
datum i naziv/broj Plana kliničkog ispitivanja;

(m) provjeravajući točnost i
potpunost test lista, uspoređujući ih s izvornim dokumentima i drugom
dokumentacijom o ispitivanju. Motritelj posebno mora provjeriti:

(i) Jesu li podaci u test listama
koje zahtijeva Plan ispitivanja točni te odgovaraju li u potpunosti podacima iz
izvornih dokumenata;

(ii) Jesu li sve promjene u
dozama/liječenju dovoljno dokumentirane za svakog pojedinog ispitanika;

(iii) evidentiraju li se u test
listama štetni događaji, istodobne primjene lijekova te novonastale bolesti u
skladu s Planom ispitivanja;

(iv) evidentiraju li se uredno u
test liste izostanci posjeta, neizvršene pretrage i pregledi;

(v) evidentiraju li se u test
listama povlačenje ili izlazak ispitanika iz ispitivanja i razlozi za to;

(n) obavješćujući ispitivača o
eventualnim greškama, propustima ili nečitkosti podataka u test listama;

Motritelj se treba pobrinuti za unos
ispravaka i dopuna odnosno brisanje podataka te ovjeru ovih promjena njihovim
datiranjem uz objašnjenje razloga promjene (gdje je to potrebno) i inicijalima
ispitivača ili njegova osoblja koje je ovlašteno parafirati promjene u test
listama u ispitivačevo ime. Ovo ovlaštenje treba biti evidentirano u
dokumentaciji;

(o) utvrđujući je li izvješćivanje o
svim štetnim događajima bilo uredno i u skladu sa zahtjevima dobre kliničke
prakse, Planom ispitivanja, Povjerenstva, naručitelja ispitivanja i važećih
zakonskih propisa;

(p) utvrđujući vodi li ispitivač
osnovnu dokumentaciju (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog
ispitivanja);

(q) obavješćujući ispitivača o
odstupanjima od Plana ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre
kliničke prakse i važećih zakonskih propisa te poduzimajući odgovarajuće mjere
da se uočena odstupanja ne ponove.

5.18.5. *Postupci motrenja*

Postupci motrenja moraju slijediti
utvrđene standardne operativne postupke i one postupke koje je naručitelj
utvrdio za motrenje određenoga ispitivanja.

5.18.6. *Izvještaj o motrenju*

(a) Motritelj nakon svakog posjeta mjestu provođenja
ispitivanja odnosno nakon svakog primitka obavijesti vezane uz ispitivanje
treba naručitelju podnijeti izvještaj.

(b) Izvještaji trebaju sadržavati datum, mjesto, ime
motritelja i ime ispitivača odnosno druge osobe s kojom je motritelj
komunicirao.

(c) Izvještaji trebaju sadržavati sažeti prikaz motrenja i
motriteljevu izjavu o važnim nalazima/saznanjima, odstupanjima i nedostacima,
zaključcima i mjerama koje su poduzete ili ih treba poduzeti i/ili o
preporučenim mjerama za pridržavanje zahtjeva.

(d) Predstavnik naručitelja ispitivanja treba evidentirati
naručite­ljevu ocjenu izvještaja o motrenju i daljnje djelatnosti proizišle iz
izvještaja.

5.19.
Nadzor

Pri provođenju nadzora koji je dio osiguranja kakvoće,
naručitelj treba uzeti u obzir sljedeće:

5.19.1. *Svrhu nadzora*

Svrha naručiteljeva postupka
nadzora, koji je neovisan i odvojen od rutinskoga motrenja odnosno kontrole
kakvoće, jest ocjena provedbe ispitivanja i njegova pridržavanja Plana
ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i važećih
zakonskih propisa.

5.19.2. *Izbor i kvalifikacije
osoba koje vrše nadzor*

(a) Za provedbu nadzora naručitelj
postavlja osobe koje nisu ovisne o kliničkome ispitivanju.

(b) Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti
da su osobe za pravilnu provedbu nadzora kvalificirane svojim obrazovanjem i
iskustvom. Treba postojati evidencija o kvalifikacijama osobe koja vrši nadzor.

5.19.3. *Postupak nadzora*

(a) Naručitelj se treba pobrinuti da
se nadzor kliničkih ispitivanja provodi u skladu s naručiteljevim pisanim
odredbama o tome što valja nadzirati, kako provoditi nadzor, koliko često te
kakvoga oblika i sadržaja trebaju biti izvještaji o nadzoru.

(b) Naručiteljev Plan i postupci
nadzora ispitivanja trebaju uzeti u obzir važnost ispitivanja za rješavanje
zahtjeva predanog nadležnim tijelima, broj ispitanika u ispitivanju, vrstu i
složenost ispitivanja, razinu rizika za ispitanike te sve uočene probleme.

(c) Primjedbe i nalazi osobe koja
vrši nadzor trebaju biti dokumentirani.

(d) Radi očuvanja neovisnosti i
vrijednosti nadzora, uvid nadležnih tijela u izvještaj o nadzoru ne treba biti
dio redovnog postupka. Nadležna tijela mogu zatražiti pristup izvještaju o
nadzoru u pojedinačnim slučajevima kada postoje pokazatelji ozbiljnog
odstupanja od dobre kliničke prakse odnosno tijekom sudskog postupka.

(e) Tamo gdje to zahtijeva važeći
zakon ili propis, naručitelj je dužan dostaviti potvrdu o nadzoru.

5.20.
Nepridržavanje

5.20.1. U slučaju nepridržavanja Plana ispitivanja, standardnih
operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i/ili važećih zakonskih propisa od
strane ispitivača/ustanove odnosno naručiteljeva osoblja, naručitelj mora odmah
reagirati da osigura sukladnost.

5.20.2. Ako se u postupku motrenja i/ili nadzora utvrdi
ozbiljno i/ili redovito nepridržavanje od strane ispitivača/ustanove, naruči­telj
treba okončati njegovo sudjelovanje u ispitivanju. Dođe li do prestanka
sudjelovanja ispitivača/ustanove zbog nepridržavanja, naru­čitelj o tome odmah
mora obavijestiti nadležna tijela.

5.21.
Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja

Dođe li do prijevremenoga prestanka odnosno prekida
ispitivanja, naručitelj o tome odmah treba obavijestiti ispitivača/ustanovu i
nadležna tijela te navesti razloge za njegov prestanak odnosno prekid. Također
valja odmah obavijestiti Povjerenstvo i navesti razloge za prestanak odnosno
prekid ispitivanja od strane naručitelja ili ispitivača/ustanove, sukladno
važećim zakonskim propisima.

5.22.
Izvještavanje o kliničkome ispitivanju/studiji

Bez obzira je li ispitivanje priveden kraju ili prijevremeno
okon­čan, naručitelj se treba pobrinuti da se izvještaji o kliničkome
ispitivanju pripremaju i dostavljaju nadležnim tijelima u skladu s važećim
zakonskim propisima. Naručitelj se također treba pobrinuti da izvještaji o
kliničkome ispitivanju koji su sastavni dio zahtjeva za stavljanje lijeka u
promet zadovolje ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o
kliničkome ispitivanju. (NAPOMENA: ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj
izv­ješ­taja o kliničkome ispitivanju u nekim slučajevima dopuštaju skraćene
izvještaje o tijeku kliničkoga ispitivanja).

5.23.
Multicentrična ispitivanja

Kada se radi o multicentričnim ispitivanjima, naručitelj se
treba pobrinuti da:

5.23.1. svi ispitivači provode
ispitivanje strogo se pridržavajući Plana ispitivanja kojeg je odobrio
naručitelj, Povjerenstvo i, gdje je tako propisano, nadležna tijela.

5.23.2. su test liste napravljene
tako da sadržavaju potrebne podatke iz svih mjesta na kojima se provodi
multicentrično ispitivanje. Također su ispitivačima koji skupljaju dodatne
podatke dostavljene dopunske test liste kojima je namjena bilježenje dodatnih
podataka.

5.23.3. su prije početka ispitivanja
dokumentirane nadležnosti koordinatora i ispitivača.

5.23.4. su svi ispitivači dobili
Upute o pridržavanju Plana klinič­kog ispitivanja, o pridržavanju jedinstvenih
normi za ocjenu kli­nič­kih i laboratorijskih rezultata te o popunjavanju test
lista.

5.23.5. je pojednostavljena
komunikacija između ispitivača.

6.
PLAN KLINIČKOGA ISPITIVANJA I NJEGOVE IZMJENE I DODACI

Plan kliničkog ispitivanja obično obuhvaća niže navedene
sadržaje. Ipak, on na posebnim stranicama može sadržavati i podatke vezane uz
mjesto ispitivanja, odnosno može se pozivati na poseban sporazum, a neki od
niže navedenih podataka mogu se nalaziti u drugim dokumentima na koje se Plan
ispitivanja poziva, kao što su Upute za ispitivača.

6.1.
Opći podaci

6.1.1. Naziv, broj i datum Plana ispitivanja. Izmjene i
dodaci Plana ispitivanja također trebaju imati broj i datum.

6.1.2. Naziv i adresa naručitelja
ispitivanja i motritelja (ako su drugačiji od naručiteljevih).

6.1.3. Ime i titulu osobe ovlaštene
da u ime naručitelja potpiše Plan ispitivanja i njegove izmjene i dodatke.

6.1.4. Ime, titulu, adresu i
telefonski broj naručiteljeva stručnog savjetnika (liječnika ili zubnog
liječnika) za ispitivanje.

6.1.5. Ime i titulu ispitivača koji
je odgovoran za provedbu ispitivanja te adresu i telefonski broj mjesta
ispitivanja.

6.1.6. Ime, titulu, adresu i telefonski
broj kvalificiranoga liječnika (ili zubnog liječnika) koji je odgovoran za sve
zdravstvene odluke vezane uz ispitivanje (ako se radi o osobi koja nije
ispitivač).

6.1.7. Naziv i adresu kliničkoga laboratorija i ostalih
zdravstvenih/tehničkih odjela i/ili ustanova koji sudjeluju u ispitivanju.

6.2.
Osnovni podaci

6.2.1. Naziv i opis ispitivanoga proizvoda.

6.2.2. Sažetak klinički važnih rezultata dobivenih iz
pretkliničkih istraživanja te relevantnih kliničkih ispitivanja.

6.2.3. Sažetak poznatih mogućih
rizika i pogodnosti za ispitanike.

6.2.4. Opis i obrazloženje određenog
puta primjene lijeka, njegova režima doziranja i trajanja liječenja.

6.2.5. Izjava da će se ispitivanje
provoditi u skladu s Planom kliničkog ispitivanja, dobrom kliničkom praksom i
važećim zakonskim propisima.

6.2.6. Opis populacije ispitanika.

6.2.7. Literaturne reference i datume važne za ispitivanje
koji pružaju osnovne podatke o ispitivanju.

6.3.
Cilj(evi) i svrha ispitivanja

Podroban opis ciljeva i svrhe ispitivanja.

6.4.
Plan ispitivanja

O Planu ispitivanja značajno ovisi znanstvena vrijednost
ispitivanja i pouzdanost podataka dobivenih u ispitivanju. Opis Plana
ispitivanja treba sadržavati:

6.4.1. posebnu definiciju primarnih i sekundarnih parametara
ispitivanja.

6.4.2. Opis vrste/izgleda ispitivanja (npr.
dvostruko-slijepi, usporedni, s placebo kontrolnom skupinom) te dijagram Plana
ispitivanja, postupaka i faza.

6.4.3. Opis mjera poduzetih za postizanje što veće
objektivnosti, uključujući:

(a) slučajni odabir;

(b) slijepu tehniku.

6.4.4. Opis liječenja u ispitivanju s dozama ispitivanoga
lijeka i režimima doza. To uključuje i opis oblika, pakiranja i označa­va­nja
ispitivanoga lijeka.

6.4.5. Očekivano trajanje sudjelovanja ispitanika u
ispitivanju i opis slijeda i trajanja svih dijelova ispitivanja, uključujući
praće­nje (gdje je ono potrebno).

6.4.6. Opis kriterija za prestanak
ili prekid dijela/cijelog ispitivanja odnosno za isključenje pojedinih
ispitanika iz ispitivanja.

6.4.7. Postupke za evidenciju ulaza
i izlaza ispitivanoga proizvoda, placeba i poredbenih lijekova.

6.4.8. Opis čuvanja šifri za
slučajni odabir i postupaka za njihovo dešifriranje.

6.4.9. Opis svih podataka koje valja izravno unijeti u Test
listu ispitanika (tj. onih koji se prethodno ne zapisuju u elektronički ili
pismeni dokument) i podataka koji se smatraju izvornima.

6.5.
Izbor ispitanika i njihovo povlačenje iz ispitivanja

6.5.1. Kriteriji uključivanja ispitanika u ispitivanje.

6.5.2. Kriteriji isključivanja ispitanika iz ispitivanja.

6.5.3. Kriteriji za povlačenje ispitanika iz ispitivanja (tj.
prekid liječenja ispitivanim proizvodom) i postupci kojima se određuje
sljedeće:

(a) Kada se i kako ispitanici mogu povući iz
ispitivanja/liječenja ispitivanim proizvodom;

(b) Vrstu podataka i raspored njihova prikupljanja od
ispitanika koji se povuku;

(c) Zamjenjuju li se ovi ispitanici drugima i kako;

(d) Praćenje ispitanika koji se povuku iz
ispitivanja/liječenja ispitivanim proizvodom.

6.6.
Liječenje ispitanika

6.6.1. Planirano liječenje, uključujući imena svih proizvoda,
njihove doze i rasporede doziranja, put/način primjene i razdoblja primjene,
uključujući razdoblje praćenja ispitanika iz svake skupine koja je primala
ispitivani proizvod.

6.6.2. Opis lijekova/liječenja koji jesu (uključujući
lijekove za hitne slučajeve) odnosno nisu dopušteni prije i/ili za vrijeme
ispitivanja.

6.6.3. Postupke motrenja kojima je cilj utvrditi pridržava li
se ispitanik propisanoga liječenja.

6.7.
Ocjena učinkovitosti

6.7.1. Popis parametara učinkovitosti lijeka.

6.7.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i
analize parametara učinkovitosti.

6.8.
Ocjena sigurnosti

6.8.1. Popis parametara sigurnosti lijeka.

6.8.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i
analize parametara sigurnosti.

6.8.3. Postupci evidentiranja štetnih događaja i novonastalih
bolesti te izvješćivanja o njima.

6.8.4. Oblik i trajanje praćenja ispitanika nakon štetnog
događaja.

6.9.
Statistička obrada

6.9.1. Opis statističkih metoda, uključujući raspored
eventualnih privremenih analiza za samoga trajanja ispitivanja.

6.9.2. Broj planiranih ispitanika. U
multicentričnim ispitivanjima valja navesti planirani broj ispitanika za svako
mjesto provođenja ispitivanja. Razlog za izbor određenog uzorka (broja
ispitanika), uključujući i razmatranja (kalkulacije) značajnosti ispitivanja i
njegovu kliničku opravdanost.

6.9.3. Razina značajnosti koja će se
koristiti u statističkoj obradi.

6.9.4. Kriteriji za okončanje
ispitivanja.

6.9.5. Postupci za evidenciju podataka
koji nedostaju, koji nisu rabljeni i koji su lažni.

6.9.6. Postupci za izvještavanje o
odstupanjima od izvornoga statističkoga plana (sva odstupanja od izvornoga
statističkoga plana valja opisati i opravdati u Planu ispitivanja i/ili
konačnom izvještaju).

6.9.7. Izbor ispitanika za analizu
(npr. svi ispitanici izabrani metodom slučajnog odabira, svi ispitanici koji su
dobili lijek, svi ispitanici koji zadovoljavaju kriterije za sudjelovanje u
ispitivanju, ispitanici koji iskazuju mjerljiv odgovor na liječenje).

6.10.
Izravan pristup izvornim podacima/dokumentima

Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da Plan ispitivanja
ili drugi pismeni sporazum jasno kaže da će ispitivač/ustanova dopustiti
motrenje i nadzor ispitivanja, ocjenu Povjerenstva i inspekcije nadležnih
tijela, tako što će omogućiti pristup izvornim podacima/dokumentima.

6.11.
Postupci za osiguranje i kontrolu kakvoće

6.12.
Etička pitanja

Opis etičkih razmatranja vezanih uz ispitivanje.

6.13.
Rukovanje podacima i vođenje evidencije

6.14.
Financiranje i osiguranje

Financiranje i osiguranje, ako nije uređeno posebnim
sporazumom.

6.15.
Politika objavljivanja

Politika objavljivanja rezultata ispitivanja, ako nije
uređeno posebnim sporazumom.

6.16.
Dodaci Planu kliničkog ispitivanja

(NAPOMENA: Budući da su Plan ispitivanja i izvještaj o klinič­kome
ispitivanju/studiji vrlo bliski, dodatne se informacije o tome mogu naći u
ICH-ovim Smjernicama za oblikovanje i sadržaj izvještaja o kliničkome
ispitivanju.)

7.
UPUTE ZA ISPITIVAČA

7.1.
Uvod

Upute za ispitivača zbir su kliničkih i pretkliničkih
podataka o ispitivanome proizvodu koji su važni za njegovo ispitivanje u ljudi.
Svrha je ovih Uputa pružiti ispitivačima i drugim osobama koje sudjeluju u
ispitivanju informacije koje olakšavaju razumijevanje i pospješuju pridržavanje
mnogih važnih stavki Plana kliničkog ispitivanja kao što su doze, učestalost i
način primjene te postupci motrenja sigurnosti lijeka. Upute također pružaju
uvid u kliničke postupke s ispitanikom za trajanja kliničkoga ispitivanja.
Izbjegavajući promidžbu proizvoda, podatke valja prikazati na kratak,
jednostavan, objektivan i uravnotežen način koji kliničaru ili ispitivaču
omogućuje puno razumijevanje i samostalno donošenje objektivne procjene rizika
i pogodnosti predloženoga ispitivanja. Stoga je u načelu potrebno da u
sastavljanju Uputa za ispitivače sudjeluje kvalificirano zdravstveno osoblje,
ali ih odobriti može samo struka koja je navela podatke u Uputama.

Ove Smjernice navode tek minimum
informacija koje trebaju biti sadržane u Uputama za ispitivače te predlažu
izgled Uputa. Očekuje se da će vrsta i raspon dostupnih informacija ovisiti o
fazi razvoja ispitivanoga proizvoda. Ako je ispitivani proizvod već na tržištu,
a njegova farmakološka svojstva širom poznata liječničkoj praksi, Upute za
ispitivača vjerojatno ne trebaju biti opsežne. Gdje to dopuštaju nadležna
tijela, odgovarajuća zamjena za Upute mogu biti osnovni podaci o proizvodu,
upute u pakovanju odnosno oznake na pakiranju, pod uvjetom da obuhvaćaju
opsežne i podrobne podatke o svim aspektima ispitivanoga proizvoda koji mogu
biti važni za ispitivača. Ako se tržišni proizvod ispituje za novu primjenu
(npr. novu indikaciju), valja pripremiti Upute koje se posebno odnose na tu
novu primjenu. Upute valja ponovno razmotriti najmanje jednom godišnje te po
potrebi promijeniti u skladu sa naručiteljevim pismenim postupcima. Mogu biti
potrebne i češće promjene, ovisno o fazi razvoja i novim važnim saznanjima.
Nova saznanja međutim mogu biti toliko važna da – držeći se dobre kliničke
prakse – o tome valja obavijestiti ispitivače, Povjerenstvo i/ili nadležna
tijela prije njihova uključivanja u Upute.

Za ažurnost Uputa za ispitivače
načelno je odgovoran naručitelj, a ispitivači su odgovorni za dostavljanje
ažuriranih Uputa povjerenstvu. U slučaju da ispitivanje naručuje ispitivač,
naručitelj-ispitivač treba utvrditi je li moguće Upute dobiti od proizvođača.
Ako ispitivani proizvod dobavlja naručitelj – ispitivač, tada je on dužan
osoblju koje sudjeluje u dostaviti potrebne podatke. U slučajevima gdje nije
moguće izraditi službene Upute, naručitelj –ispitivač treba u zamjenu proširiti
osnovne podatke u Planu ispitivanja koji sadržavaju minimum aktualnih podataka
opisanih u ovim Smjernicama.

7.2.
Opća pitanja

Upute trebaju sadržavati:

7.2.1. *Naslovnicu*

Na naslovnici se treba vidjeti naziv naručitelja,
identifikacija svakog ispitivanoga proizvoda (tj. broj istraživanja, kemijsko
ili odobreno generičko ime te, ako tako želi naručitelj, zaštićeno ime tamo
gdje je to zakonom dozvoljeno) te datum izdanja. Također se preporučuje da
naslovnica sadržava i broj izdanja i poziv na prethodni broj i datum izdanja.
Dodatak 1 donosi primjer naslovnice.

7.2.2. *Izjavu o povjerljivosti podataka*

Naručitelj ispitivanja može unijeti uputu kojom se od
ispitivača traži da Upute smatra povjerljivim dokumentom koji može dati na uvid
i korištenje isključivo svome osoblju i Povjerenstvu.

7.3.
Sadržaj Uputa za ispitivača

Upute trebaju sadržavati sljedeće odjeljke popraćene
literaturnim referencama gdje je to prikladno:

7.3.1. *Sadržaj*

Primjer sadržaja nalazi se u Dodatku 2.

7.3.2. *Sažetak*

Valja dati kratki sažetak (po mogućnosti ne dulji od dvije
stranice) u kojemu su navedeni najvažniji dostupni podaci o fizičkim,
kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksičnim, farmako­ki­ne­tičkim,
metaboličkim i kliničkim svojstvima ispitivanoga proizvoda za određenu fazu
njegova kliničkoga razvoja.

7.3.3. *Uvod*

Valja ukratko navesti kemijski naziv ispitivanoga proizvoda (te
generičko i zaštićeno ime, gdje je to dopušteno), sve aktivne sastojke,
farmakološku skupinu kojoj pripada te očekivane indikacije za profilaksu,
liječenje i dijagnozu. Konačno, u uvodu valja definirati opći pristup ocjeni
ispitivanoga proizvoda.

7.3.4. *Fizička, kemijska i farmaceutska svojstva i
formulacija proizvoda*

Treba opisati tvari od kojih se sastoji ispitivani proizvod
(uklju­čujući kemijske i/ili strukturne formule) te kratki pregled glavnih
fizičkih, kemijskih i farmaceutskih svojstava.

Kako bi se mogle poduzeti
odgovarajuće mjere zaštite tijekom ispitivanja, potrebno je navesti
formulacije, uključujući pomoćne tvari i obrazložiti njihovu primjenu tamo gdje
je to klinički značajno. Također valja navesti upute za čuvanje i rukovanje.

Svakako valja navesti svaku
strukturnu sličnost s ostalim poznatim spojevima.

7.3.5. *Pretklinička istraživanja*

Uvod:

Rezultate važnih pretkliničkih istraživanja farmakologije,
toksikologije, farmakokinetike i metabolizma ispitivanoga proizvoda valja navesti
u sažetom obliku. Sažetak treba sadržavati metodologiju, rezultate i raspravu o
važnosti rezultata za ispitane povoljne odnosno eventualne nepovoljne učinke u
ljudi.

Podaci mogu obuhvaćati sljedeće:

• Vrstu eksperimentalnih životinja;

• Broj i spol životinja u svakoj
skupini;

• Jedinične doze (npr.
miligram/kilogram (mg/kg));

• Razmak između doziranja;

• Put primjene;

• Trajanje doziranja;

• Podatke o sistemskoj raspodjeli;

• Trajanje praćenja nakon prestanka
izloženosti;

• Rezultate, uključujući sljedeće
aspekte:

– Narav i učestalost farmakoloških i
toksičnih učinaka;

– Ozbiljnost i intenzitet
farmakoloških i toksičnih učinaka;

– Vrijeme njihova početka;

– Reverzibilnost učinaka;

– Trajanje učinaka;

– Ovisnost učinaka o dozi.

Gdje je god moguće valja koristiti
tablice radi jasnijeg prikaza podataka.

U niže navedenim odjeljcima Uputa
valja raspraviti najvažnije rezultate pretkliničkih istraživanja, uključujući
zamijećenu ovisnost učinaka o dozi, važnost za primjenu u ljudi te ostale
aspekte koje valja ispitati u ljudi. Tamo gdje je to moguće, valja usporediti
rezultate djelotvornih netoksičnih doza primijenjenih u istoj vrsti životinja
(npr. valja raspraviti terapijski indeks). Valja razmotriti važnost ovih
podataka za odgovarajuću primjenu u ljudi. Gdjegod je to moguće, usporedbe
valja zasnivati na razinama u krvi/tkivu, a ne na mg/kg.

(a) Pretklinička farmakologija

Valja dati sažetak farmakoloških
aspekata ispitivanoga proizvoda te značajnih metabolita zamijećenih u
eksperimentalnih životinja, gdje je to moguće. Ovakav bi sažetak trebao
obuhvaćati istraži­vanja u kojima je ocijenjeno moguće terapijsko djelovanje
lijeka (npr. modeli djelotvornosti, vezanje na receptore i specificitet) i
njegova sigurnost (npr. posebna istraživanja ostalih farmako­loš­kih djelovanja
osim terapijskih).

(b) Farmakokinetika i metabolizam
ispitivanoga proizvoda u ži­vo­tinja

Valja dati sažetak farmakokinetike i
biotransformacije (metabolizma) i eliminacije ispitivanoga proizvoda u svih
životinja na kojima je provedeno pretkliničko istraživanje. U raspravi
rezultata valja se osvrnuti na apsorpciju te lokalnu i sistemsku
bioraspoloživost ispitivanoga proizvoda i njegovih metabolita, kao i njihovu
povezanost s farmakološkim i toksikološkim nalazima u životinjskih vrsta.

(c) Toksikologija

Tamo gdje je to prikladno, sažeti
opis zamijećenih toksičnih učinaka u različitih vrsta životinja valja slijediti
ovu strukturu:

– Jednokratna doza;

– Ponavljana doza;

– Kancerogenost;

– Posebna istraživanja (npr.
iritacija i senzibilizacija);

– Reprodukcijska toksičnost;

– Genotoksičnost (mutagenost).

7.3.6. *Učinci u ljudi*

Uvod:

Valja temeljito raspraviti poznate
učinke ispitivanoga proizvoda u ljudi, uključujući podatke o njegovoj
farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, ovisnosti o dozi, sigurnosti,
učinkovitosti (djelotvornosti) i drugim farmakološkim djelovanjima. Tamo gdje
je to moguće valja dati sažetak svih dovršenih kliničkih ispitivanja. Također
valja navesti podatke koji se odnose na primjenu ispitivanoga proizvoda izvan
kliničkih ispitivanja, kao što su iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

(a) Farmakokinetika i metabolizam
ispitivanoga proizvoda u ljudi

– valja sažeto prikazati
farmakokinetiku ispitivanoga proizvoda, uključujući sljedeće dostupne podatke:

– farmakokinetiku (uključujući
metabolizam i apsorpciju, vezanje bjelančevina u plazmi, raspodjelu i
eliminaciju;

– bioraspoloživost ispitivanoga
proizvoda (apsolutnu i relativnu gdje je to moguće) koristeći referentni
pripravak;

– Populacijske podskupine (npr.
prema spolu, dobi i oštećenoj funkciji organa);

– Interakcije (npr. interakcije
lijekova te utjecaj hrane);

– Ostale farmakokinetičke podatke
(npr. rezultate populacijskih ispitivanja provedenih u okviru kliničkih
ispitivanja).

(b) Sigurnost i učinkovitost

Valja dati sažetak podataka o
sigurnosti, farmakodinamici, učin­ko­vi­tosti (djelotvornosti) i ovisnosti o
dozi ispitivanoga proizvoda (uključujući njegove metabolite) iz ranijih
ispitivanja u ljudi (zdravih volontera i/ili bolesnika). Valja raspraviti
značenje ovih podataka. Tamo gdje je dovršeno više kliničkih ispitivanja,
pregledni sažeci dobivenih rezultata o sigurnosti i učinkovitosti prema
indikacijama u podskupinama mogu dati jasan prikaz podataka. Korisno bi bilo
objediniti u tablice sve nuspojave lijeka (za sve ispitivane indikacije)
zamijećene u svim kliničkim ispitivanjima. Valja raspraviti značajne razlike u
nuspojavama prema indikacijama i podskupinama ispitanika.

Upute za ispitivača trebaju opisati
očekivane rizike i nuspojave lijeka na temelju ranijih iskustava s ispitivanim
proizvodom i srodnim lijekovima. Također valja navesti mjere opreza i posebnoga
motrenja kao sastavnog dijela primjene ispitivanoga proizvoda.

(c) Iskustva nakon stavljanja
ispitivanoga proizvoda u promet

U Uputama valja navesti zemlje u
kojima je ispitivani proizvod odobren ili stavljen u promet. Valja dati sažetak
svih važnih podataka proizišlih iz njegove tržišne primjene (npr. formulacije,
doze, putovi primjene, nuspojave). U Uputama također valja navesti zemlje u
kojima ispitivani proizvod nije dobio odobrenje za stavljanje u promet ili je
povučen s tržišta odnosno poništena mu je registracija.

7.3.7. *Sažetak rezultata i
smjernice za ispitivača*

Ovaj odjeljak treba sadržavati jednu
sveobuhvatnu raspravu pretkliničkih i kliničkih podataka i dati sažetak
različitih aspekata ispitivanoga proizvoda na temelju podataka iz različitih
izvora. Time se ispitivaču daje opsežno tumačenje dostupnih podataka i ocjena
njihova značenja za buduća klinička ispitivanja.

Gdje je to prikladno, valja raspraviti
objavljene izvještaje o srodnim proizvodima. To ispitivaču može pomoći u
predviđanju nuspojava lijeka ili drugih poteškoća vezanih uz kliničko
ispitivanje.

Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa
pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće rizike i nuspojave, u specifične
testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti potrebne u provedbi kliničkoga
ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim fizičkim, kemijskim,
farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim podacima o ispitivanome
proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za prepoznavane i liječenje
kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na ranijim iskustvima s ljudima
i farma­kološkom profilu ispitivanoga proizvoda.

Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa
pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće rizike i nuspojave, u specifične
testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti potrebne u provedbi kliničkoga
ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim fizičkim, kemijskim,
farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim podacima o ispitivanome
proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za prepoznavanje i liječenje
kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na ranijim iskustvima s ljudima
i farmakološkom profilu ispitivanoga proizvoda.

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

**\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_7.4.
DODATAK 1:**

**if !supportEmptyParas endif**

**NASLOVNICA** (*Primjer*)

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

**NAZIV NARUČITELJA
ISPITIVANJA**

**if !supportEmptyParas endif**

**Proizvod:**

**if !supportEmptyParas endif**

**Broj istraživanja:**

**if !supportEmptyParas endif**

**Naziv(i) proizvoda:** Kemijsko ime, (odobreno) generičko ime, zaštićeno ime
(ako ga naručitelj želi navesti i ako je to zakonom dopušteno):

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

### UPUTE ZA ISPITIVAČA

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

Broj izdanja:

Datum izdanja:

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

Broj prethodnog izdanja:

Datum prethodnog izdanja:

**\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_7.5.
DODATAK 2:**

**if !supportEmptyParas endif**

**SADRŽAJ
UPUTA ZA ISPITIVAČA** *(Primjer)*

**8. OSNOVNI
DOKUMENTI ZA PROVOĐENJE KLINIČKOG ISPITIVANJA**

**if !supportEmptyParas endif**

**8.1. Uvod**

Osnovni dokumenti su oni
dokumenti koji zasebno ili zajedno omogućuju ocjenu provedbe ispitivanja i
kakvoće dobivenih podataka. Ti dokumenti služe kao dokaz da su se ispitivač,
naručitelj i motritelj pridržavali normi Dobre kliničke prakse i svih važećih
zakonskih propisa.

Uz to, osnovni dokumenti
imaju široku i važnu namjenu. Pravodobno pohranjivanje osnovnih dokumenata kod
ispitivača/ustanove i naručitelja može značajno pridonijeti uspješnoj provedbi
ispitivanja od strane ispitivača, naručitelja i motritelja.

Osim toga, upravo su ti
dokumenti najčešći predmet nadzora i inspekcije kao dijela postupka potvrde
valjanosti provedbe ispitivanja i cjelovitosti prikupljenih podataka.

Slijedi popis najnužnijih
osnovnih dokumenata. Različiti su dokumenti podijeljeni u tri skupine prema
fazi ispitivanja u kojem obično nastaju. 1) prije početka kliničke faze
ispitivanja, 2) za vrijeme kliničke faze ispitivanja te 3) nakon svršetka
odnosno prestanka provođenja ispitivanja . Navedena je svrha svakog dokumenta
te treba li ga pohraniti ispitivač/ustanova, naručitelj ili obje strane. Neke
je dokumente moguće spojiti pod uvjetom da se odmah mogu prepoznati zasebni
dijelovi.

Na početku ispitivanja
valja uspostaviti glavnu arhivu ispitivanja i kod ispitivača/ustanove i kod
naručitelja.

Konačno zatvaranje
ispitivanja moguće je tek kada motritelj pregleda sve pohranjene dokumente i
kod ispitivača/ustanove i kod naručitelja i potvrdi da su svi osnovni dokumenti
uredno pohranjeni.

Svi dokumenti navedeni u
ovim Smjernicama podložni su nadzoru naručitelja i inspekciji nadležnih tijela.

if !supportEmptyParas endif

**8.2. Prije početka
kliničke faze ispitivanja**

U ovoj fazi planiranja
treba prirediti sljedeće dokumente koji moraju biti pohranjeni prije službenog
početka ispitivanja.

**if !supportEmptyParas endif**

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja    if !supportLineBreakNewLine  endif** |
| **8.2.1. UPUTE ZA ISPITIVAČA** | Dokumentirati da su ispitivaču dostavljena relevantna aktualna znanstvena saznanja o ispitivanome proizvodu. | X | X |
| **8.2.2. POTPISANI PLAN ISPITIVANJA I EVENTUALNE IZMJENE I DODACI TE PRIMJERAK TEST LISTE** | Dokumentirati da su se ispitivač i naručitelj ispitivanja usuglasili oko Plana ispitivanja i eventualnih izmjena i dodataka Planu ispitivanja , kao i Test liste | X | X |
| **8.2.3. OBAVIJESTI NAMIJENJENE ISPITANICIMA** | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| **- OBRAZAC IZJAVE O PRISTANKU** (uključujući sve odgovarajuće prijevode) | Dokumentirati pristanak ispitanika | X | X |
| **- OSTALE PISMENE OBAVIJESTI** | Dokumentirati da će ispitanik dobiti odgovarajuće pismene obavijesti na temelju kojih se može samostalno odlučiti na sudjelovanje u ispitivanju | X | X |
| **- OGLAS ZA UKLJUČIVANJE ISPITANIKA (**ako je planirano oglašavanje**)** | Dokumentirati da je uključivanje ispitanika primjereno i bez prisile | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.2.4. FINANCIJSKI ASPEKTI ISPITIVANJA** | Dokumentirati financijski sporazum oko provedbe ispitivanja između ispitivača/ustanove i naručitelja ispitivanja | X | X |
| **8.2.5. IZJAVA O OSIGURANJU** (gdje je potrebna) | Dokumentirati da će biti osigurana odšteta ispitaniku za eventualne ozljede proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju. | X | X |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.2.6. POTPISANI SPORAZUMI između sudionika ispitivanja,**npr.**:** | Dokumentirati navedene sporazume | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ispitivača/ustanove i naručitelja ispitivanja | if !supportEmptyParas endif | X | X |
| - ispitivača/ustanove i ugovorne istraživačke organizacije | if !supportEmptyParas endif | X (gdje je potrebno) | X |
| - naručitelja i ugovorne istraživačke organizacije | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | X |
| - ispitivača/ustanove i nadležnih tijela (gdje je to potrebno) | if !supportEmptyParas endif | X | X |
| **8.2.7. DATIRANO I DOKUMENTIRANO ODOBRENJE/POZITIVNO MIŠLJENJE POVJERENSTVA ZA LIJEKOVE ZDRAVSTVENE USTANOVE / NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA O SLJEDEĆEM:** | Dokumentirati da je ispitivanje razmotrilo Povjerenstvo te dalo svoje odobrenje/pozitivno mišljenje. Identificirati broj verzije i datum dokumen(a)ta. | X | X |
| - Plana ispitivanja i njegovim izmjenama i dodacima | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - Test listi | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - Obrascu izjave o pristanku | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ostalim pismenim obavijestima namijenjenim ispitanicima | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - oglasu za regrutiranje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - naknadama za ispitanika (ako su određene): | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ostalim odobrenim dokumentima | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.2.8. SASTAV VIJEĆA ZA KLINIČKA ISPITIVANJA / NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA** | Dokumentirati da je sastav povjerenstva sukladan dobroj kliničkoj praksi. | X | X (gdje je potrebno) |
| **8.2.9. OVLAŠTENJE/ODOBRENJE/OBAVIJEST O PLANU ISPITIVANJA NADLEŽNOG TIJELA** (gdje je potrebno) | Dokumentirati da je dobiveno ovlaštenje/odobrenje/obavijest od nadležnoga tijela prije početka ispitivanja, a u skladu s važećim zakonskim propisima. | X (gdje je potrebno) | X (gdje je potrebno) |
| **8.2.10. ŽIVOTOPIS I/ILI DRUGI DOKUMENTI KOJI SVJEDOČE O KVALIFIKACIJAMA ISPITIVAČA I OSOBA KOJE PROVODE ISPITIVANJE** | Dokumentirati kvalifikacije i prikladnost za provedbu ispitivanja i/ili zdravstvenoga motrenja ispitanika. | X | X |
| **8.2.11. NORMALNE VRIJEDNOSTI/RASPONI VRIJEDNOSTI ZA LIJEČNIČKE/LABORATORIJSKE/TEHNIČKE POSTUPKE I/ILI TESTOVE PREDVIĐENE PLANOM ISPITIVANJA** | Dokumentirati normalne vrijednosti i/ili raspone vrijednosti testova. | X | X |
| **8.2.12. LIJEČNIČKI/LABORATORIJSKI/TEHNIČKI POSTUPCI/TESTOVI** | Dokumentirati prikladnost odjela/laboratorija za provedbu predviđenih testova i potvrditi pouzdanost nalaza. | X (gdje je potrebno) | X |
| - potvrda ili | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - opunomoćenje ili | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - utvrđena kontrola kakvoće i/ili vanjska ocjena kakvoće | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - drugi oblici validacije (gdje je to potrebno) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.2.13. UZORAK OZNAKA NA SPREMNIKU ispitivanoga PROIZVODA** | Dokumentirati poštivanje važećih propisa o označavanju i prikladnosti uputa za ispitanike. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.2.14. UPUTE ZA RUKOVANJE ISPITIVANIM PROIZVODOM I  MATERIJALIMA ZA ISPITIVANJE** (ako nije uključeno u Plan ispitivanja ili Upute za ispitivača) | Dokumentirati upute potrebne za pravilno čuvanje, pakovanje, raspodjelu i uklanjanje ispitivanoga proizvoda i materijala za ispitivanje . | X | X |
| **8.2.15. EVIDENCIJA OTPREME ISPITIVANOGA PROIZVODA I MATERIJALA ZA ISPITIVANJE** | Dokumentirati datum slanja, broj serije i način otpreme ispitivanoga proizvoda i materijala za ispitivanje. Omogućava praćenje serije proizvoda, provjeru uvjeta otpreme i evidenciju ulaza i izlaza | X | X |
| **8.2.16. POTVRDE O ANALIZI OTPREMLJENOG ISPITIVANOGA PROIZVODA** | Dokumentirati identitet, čistoću i snagu ispitivanoga proizvoda. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.2.17. POSTUPCI DEŠIFRIRANJA U SLIJEPIM ISPITIVANJIMA** | Dokumentirati način identificiranja ispitivanoga proizvoda u hitnome slučaju, bez otkrivanja ispitaniku koji se lijek dalje primjenjuje. | X | X (po potrebi treća strana) |
| **8.2.18. LISTA SLUČAJNOG ODABIRA** | Dokumentirati metodu slučajnog odabira ispitanika. | if !supportEmptyParas endif | X (po potrebi treća strana) |
| **8.2.19. IZVJEŠTAJ O MOTRENJU PRIJE POČETKA ISPITIVANJA** | Dokumentirati da je mjesto ispitivanja prikladno za njegovu provedbu (može biti objedinjeno s 8.2.20.). | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.2.20. IZVJEŠTAJ O MOTRENJU NA POČETKU ISPITIVANJA** | Dokumentirati da su postupci koji se koriste u ispitivanju razmotreni s ispitivačem i njegovim osobljem (može biti objedinjeno s 8.2.19.). | X | X |

**8.3.
Za vrijeme kliničke faze ispitivanja**

Osim
što treba pohraniti više navedene dokumente, njima valja pridodati sljedeće dokaze
da su svi novi podaci dokumentirani čim budu dostupni.

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **8.3.1. DOPUNE UPUTAMA ZA ISPITIVAČA** | Dokumentirati da je ispitivač pravodobno obaviješten o najnovijim podacima čim oni budu dostupni. | X | X |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.3.2. SVE IZMJENE:** | Dokumentirati izmjene navedenih dokumenata koje stupaju na snagu za vrijeme ispitivanja. | X | X |
| - izmjene i dodaci Planu ispitivanja i Test lista | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - obrasca izjave o pristanku | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - oglasa za uključivanje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.3. DATIRANO I DOKUMENTIRANO ODOBRENJE/POZITIVNO MIŠLJENJE VIJEĆA ZA KLINIČKA ISPITIVANJA/ NEZAVISNOG ETIČKOG POVJERENSTVA O SLJEDEĆEM:** | Dokumentirati da su izmjene i dodaci i/ili izmjene dane na uvid Povjerenstvu te da ih je ono odobrilo / dalo svoje pozitivno mišljenje. Identificirati broj verzije i datum dokumen(a)ta. | X | X |
| - izmjenama i dodacima Planu ispitivanja | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - izmjenama: | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - obrasca izjave o pristanku | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - oglasa za uključivanje ispitanika (ako je planirano oglašavanje) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - ostalih odobrenih dokumenata | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - stalnom praćenju ispitivanja (gdje je potrebno) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.3.4.** **OVLAŠTENJE/ODOBRENJE/OBAVIJEST NADLEŽNOGA TIJELA, GDJE JE POTREBNO, ZA:** | Dokumentirati sukladnost s važećim zakonskim propisima. | X (gdje je potrebno) | X |
| - izmjene i dodaci Planu ispitivanja i drugih dokumenata | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.5. ŽIVOTOPISI NOVIH ISPITIVAČA I/ILI OSOBA KOJE PROVODE ISPITIVANJE** | (vidi 8.2.10.) | X | X |
| **8.3.6. DOPUNE NORMALNIH VRIJEDNOSTI/RASPONA VRIJEDNOSTI ZA LIJEČNIČKE/LABORATORIJSKE/TEHNIČKE POSTUPKE I/ILI TESTOVE PREDVIĐENE PLANOM ISPITIVANJA** | Dokumentirati revidirane normalne vrijednosti i njihove raspone za vrijeme ispitivanja (vidi 8.2.11.). | X | X |
| **8.3.7. DOPUNE LIJEČNIČKIH/LABORATORIJSKIH/TEHNIČKIH POSTUPAKA/TESTOVA** | Dokumentirati prikladnost testova za cijelog trajanja ispitivanja (vidi. 8.2.12.). | X (gdje je potrebno) | X |
| - potvrda ili | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - opunomoćenje ili | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - utvrđena kontrola kakvoće i/ili vanjska ocjena kakvoće ili | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - drugi oblik validacije (gdje je to potrebno) | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.8. DOKUMENTACIJA OTPREME ISPITIVANOGA PROIZVODA I MATERIJALA ZA ISPITIVANJE** | (vidi 8.2.15.) | X | X |
| **8.3.9. POTVRDE O ANALIZI NOVIH SERIJA ISPITIVANOGA PROIZVODA** | (vidi 8.2.16.) | if !supportEmptyParas endif | X |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **naručitelja ispitivanja** |
| **8.3.10. IZVJEŠTAJI MOTRENJA NAKON POSJETE MJESTA PROVOĐENJA ISPITIVANJA** | Dokumentirati nalaze motrenja za vrijeme posjete mjesta provođenja ispitivanja. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.3.11. KOMUNIKACIJA IZVAN POSJETA MJESTA PROVOĐENJA ISPITIVANJA** | Dokumentirati sporazume i važne rasprave vezane uz administraciju, kršenje odredba Plana ispitivanja, provedbu ispitivanja, izvještavanje o štetnim događajima. | X | X |
| - pisma/dopisi | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - bilješke sa sastanaka | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| - bilješke telefonskih razgovora | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.12. POTPISANE IZJAVE O PRISTANKU** | Dokumentirati da je ispitanik dao svoj pristanak sukladno Dobroj kliničkoj praksi i Planu ispitivanja prije njegova sudjelovanja u ispitivanju. Uz to dokumentirati dopuštenje za izravan pristup podacima (vidi 8.2.3.). | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.13. IZVORNI DOKUMENTI** | Dokumentirati postojanje ispitanika i dokazati cjelovitost prikupljenih podataka iz ispitivanja. Obuhvatiti izvorne dokumente vezane uz ispitivanje, liječenje i povijest bolesti ispitanika. | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.14. ISPUNJENE, POTPISANE I DATIRANE TEST LISTE** | Dokumentirati da je ispitivač odnosno ovlašteno osoblje ispitivača potvrdilo zabilježena opažanja. | X (kopija) | X (original) |
| **8.3.15. DOKUMENTACIJA ISPRAVAKA TEST LISTA** | Dokumentirati sve izmjene/dopune odnosno ispravke test lista nakon unosa početnih podataka. | X (kopija) | X (original) |
| **8.3.16. OBAVIJEST O OZBILJNIM ŠTETNIM DOGAĐAJIMA I PRIPADAJUĆI IZVJEŠTAJI KOJE ISPITIVAČ DOSTAVLJA NARUČITELJU ISPITIVANJA** | Obavijest o ozbiljnim štetnim događajima i pripadajući izvještaji koje ispitivač dostavlja naručitelju ispitivanja sukladno odjeljku 4. 11. Smjernica. | X | X |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.3.17. Obavijest o neočekivanim ozbiljnim nuspojavama i drugi podaci o sigurnosti lijeka koje naručitelj ispitivanja i/ili ispitivač dostavlja NADLEŽNIM tijelima** | Obavijest o neočekivanim ozbiljnim nuspojavama odnosno drugi podaci o sigurnosti lijeka koje naručitelj ispitivanja i/ili ispitivač dostavlja nadležnim tijelima i Povjerenstvu u skladu s odjeljkom 5.17. i stavkom 4.11.1. odnosno stavcima 5.16.2. i 4.11.2. Smjernica. | X (gdje je potrebno) | X |
| **8.3.18. Obavijesti o sigurnosti koje naručitelj ispitivanja dostavlja ispitivaču** | Obavijesti o sigurnosti koje naručitelj ispitivanja dostavlja ispitivaču u skladu sa stavkom 5.16.2. Smjernica. | X | X |
| **8.3.19. PRIVREMENI ILI GODIŠNJI IZVJEŠTAJI POVJERENSTVU I NADLEŽNIM TIJELIMA** | Privremeni ili godišnji izvještaji Povjerenstvu u skladu s odjeljkom 4.10. i nadležnim tijelima u skladu sa stavkom 5.17.3. Smjernica. | X | X (gdje je potrebno) |
| **8.3.20. EVIDENCIJA PROBIRA ISPITANIKA** | Dokumentirati identitet ispitanika koji su sudjelovali u probiru za ispitivanje. | X | X (gdje je potrebno) |
| **8.3.21. POPIS IDENTIFIKACIJSKIH OZNAKA ISPITANIKA** | Dokumentirati da ispitivač/ustanova čuva povjerljivi popis imena svih ispitanika s pripadajućim oznakama koje su dobili po ulasku u ispitivanje. Omogućuje ispitivaču/ustanovi da utvrdi identitet svakog ispitanika. | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.22. EVIDENCIJA ISPITANIKA UKLJUČENIH U ISPITIVANJE** | Kronološki dokumentirati ulazak ispitanika u ispitivanje prema njihovoj oznaci. | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.3.23. EVIDENCIJA ULAZA I IZLAZA ISPITIVANOGA PROIZVODA NA MJESTU ISPITIVANJA** | Dokumentirati da se ispitivani proizvod koristi u skladu s Planom ispitivanja. | X | X |
| **8.3.24. POTPISNI LIST** | Dokumentirati potpise i parafe svih osoba ovlaštenih da unose podatke i/ili ispravke u test liste. | X | X |
| **8.3.25. EVIDENCIJA SAČUVANIH TJELESNIH TEKUĆINA/UZORAKA TKIVA** | Dokumentirati mjesto i identifikacijske oznake sačuvanih uzoraka u slučaju da treba ponoviti testove. | X | X |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Naziv dokumenta** | **Svrha** | **Pohranjen kod** | if !supportEmptyParas endif |
| if !supportEmptyParas endif | if !supportEmptyParas endif | **Ispitivača/ustanove** | **Naručitelja ispitivanja** |
| **8.4. Nakon završetka odnosno prestanka ispitivanja** | | | |
| Nakon svršetka odnosno prestanka ispitivanja sve dokumente navedene u odjeljcima 8.2. i 8.3. valja pohraniti sa sljedećim dokumentima: | | | |

if !supportEmptyParas endif

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **8.4.1. EVIDENCIJA ULAZA I IZLAZA ISPITIVANOGA PROIZVODA NA MJESTU PROVEDBE ISPITIVANJA** | Dokumentirati da se ispitivani proizvod koristio u skladu s Planom ispitivanja. Dokumentirati konačnu evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda: koliko je dostavljeno na mjesto provođenja ispitivanja, koliko podijeljeno ispitanicima, koliko vraćeno od ispitanika, koliko vraćeno naručitelju ispitivanja. | X | X |
| **8.4.2. DOKUMENTACIJA O UNIŠTENJUUNIŠTENJU ISPITIVANOGA PROIZVODA** | Dokumentirati uništenje neuporabljenih ispitivanih proizvoda na mjestu ispitivanja ili u organizaciji naručitelja ispitivanja. | X (ako je uništeno na mjestu provođenja ispitivanja ) | X |
| **8.4.3. POTPUNI POPIS IDENTIFIKACIJSKIH OZNAKA ISPITANIKA** | Omogućiti identifikaciju svih ispitanika koji su sudjelovali u ispitivanju za potrebe njihova praćenja. Popis valja čuvati u tajnosti u dogovorenom trajanju. | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.4.4. POTVRDA O NADZORU** (gdje je dostupna) | Dokumentirati da je obavljen nadzor. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.4.5. KONAČNI IZVJEŠTAJ O MOTRENJU KOD ZATVARANJA ISPITIVANJA** | Dokumentirati da su sve djelatnosti za zatvaranje ispitivanja dovršene, a primjerci osnovnih dokumenata pohranjeni u odgovarajuće spise. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.4.6. DOKUMENTACIJA O DODJELI TERAPIJE I DEŠIFRIRANJU** | Vraća se naručitelju ispitivanja radi dokumentiranja eventualnih postupaka dešifriranja. | if !supportEmptyParas endif | X |
| **8.4.7. KONAČNI IZVJEŠTAJ KOJI ISPITIVAČ DOSTAVLJA POVJERENSTVU I/ILI NADLEŽNIM TIJELIMA** | Dokumentirati dovršenje ispitivanja. | X | if !supportEmptyParas endif |
| **8.4.8. IZVJEŠTAJ O KLINIČKOME ISPITIVANJU/STUDIJI** | Dokumentirati rezultate ispitivanja i njihovo tumačenje. | X (gdje je potrebno) | X |

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

**Prilog II.**

**if !supportEmptyParas endif**

**Europska
agencija za ocjenu medicinskih proizvoda**

Ocjena lijekova za ljudsku uporabu

**if !supportEmptyParas endif**

London, 27. srpnja 2000.

CPMP/ICH/2711/99

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

ICH tema E 11

if !supportEmptyParas endif

**KLINIČKA ISPITIVANJA MEDICINSKIH
PROIZVODA\* U DJECE**

if !supportEmptyParas endif

4. korak ICH-ova postupka

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

**SMJERNICE ZA KLINIČKA
ISPITIVANJA MEDICINSKIH PROIZVODA U DJECE**

**(CPMP/ICH/2711/99)**

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

**if !supportEmptyParas endif**

Stupanje na
snagu: siječanj 2001.

**if !supportEmptyParas endif**

if !supportEmptyParas endif

\*Sukladno Smjernici Europskog parlamenta i Vijeća
2001/83/EZ na kodeks Zajednice o medicinskim proizvodima za ljudsku uporabu (European Parliament and Council Directive 2001/83/EC
on the Community code relating to medicinal products for human use), u prijevodu ove Smjernice navedeni pojam
«medicinski proizvod» objedinjuje pojmove «lijek» (engl. *drug*) i «medicinski proizvod» u užem smislu (engl. *medical device*)

if !supportEmptyParas endif

**KLINIČKA
ISPITIVANJE MEDICINSKIH PROIZVODA U DJECE**

**if !supportEmptyParas endif**

**1. UVOD**

**if !supportEmptyParas endif**

**1.1. Ciljevi
smjernice**

Izbor medicinskih
proizvoda registriranih za primjenu u djece zasada je ograničen. Cilj je ove smjernice
potaknuti i olakšati pravodoban razvoj medicinskih proizvoda za djecu na
međunarodnoj razini. Ova smjernica daje kratak pregled ključnih pitanja vezanih
uz razvoj medicinskih proizvoda za djecu te različitih pristupa za postizanje
sigurnih, uspješnih i etički opravdanih ispitivanja medicinskih proizvoda u
djece.

**if !supportEmptyParas endif**

**1.2. Polazište**

ICH-ovi dokumenti
važni za ispitivanja u djece obuhvaćaju:

E2: Upravljanje
podacima o neškodljivosti

E3: Sastavljanje
i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju

E4: Podaci o
ovisnosti učinkovitosti o dozi pri
registraciji medicinskog proizvoda

E5: Etnički
čimbenici koji utječu na prihvaćanje kliničkih podataka iz drugih zemalja

E6: Dobra
klinička praksa: objedinjene smjernice

E8: Opća
razmatranja vezana uz klinička ispitivanja

E9: Statistička
načela koja se primjenjuju u kliničkim ispitivanjima

E10: Izbor
kontrolne skupine za kliničko ispitivanje

M3: Pretklinička
ispitivanja neškodljivosti farmaceutskih proizvoda za provedbu kliničkih
ispitivanja u ljudi

Q1: Testiranje stabilnosti

Q2: Validacija
analitičkih postupaka

Q3: Testiranje nečistoće

**if !supportEmptyParas endif**

**1.3. Opseg
Smjernice**

Ova smjernica
obuhvaća sljedeća pitanja vezana uz klinička ispitivanja u djece: (1)
razmatranja vezana uz uvođenje programa ispitivanja medicinskog proizvoda u djece;
(2) planiranje početka ispitivanja u djece s obzirom na razvojnu fazu
medicinskog proizvoda ; (3) vrste ispitivanja (farmakokinetike, farmakokinetike
/ farmakodinamike, učinkovitosti, neškodljivosti); (4) dobne skupine i (5)
etičku opravdanost kliničkih ispitivanja u djece. Namjera ovih smjernica nije dati detaljan pregled svih pitanja; ona su
podrobnije razrađena u drugim ICH-ovim smjernicama i dokumentima regulacijskih
tijela i pedijatrijskih udruženja pojedinih zemalja.

if !supportEmptyParas endif

**1.4. Opća
načela**

Djeca smiju
dobivati samo one medicinske proizvode koji su primjereno provjereni i
ocijenjeni prikladnima za primjenu u djece. Za sigurno i učinkovito liječenje
djece potrebna su pravodobna saznanja o pravilnoj primjeni medicinskih
proizvoda u djece različite dobi, a često je potreban i razvoj formulacija koje
su prikladne za primjenu u djece. Napredak u kemiji formulacija te u izradi
plana ispitivanja za djecu olakšat će razvoj medicinskih proizvoda za primjenu
u djece. Općenito kada se radi o medicinskim proizvodima za bolesti ili tegobe
odraslih za koje se očekuje da će biti primjenjivani i u djece, programi
njihova razvoja trebaju obuhvatiti i dječju populaciju.  Jedan od važnih ciljeva jesu saznanja o
učincima medicinskih proizvoda u bolesne djece. Do toga cilja valja međutim
doći ne dovodeći u pitanje dobrobit djeteta koje sudjeluje u kliničkome
ispitivanju. Odgovornost za to dijele farmaceutske tvrtke, regulacijska tijela,
zdravstveni radnici i društvo u cjelini.

if !supportEmptyParas endif

**2. SMJERNICA**

**if !supportEmptyParas endif**

**2.1. Pitanja koja
valja razmotriti prilikom pokretanja razvoja medicinskog proizvoda za primjenu
u djece**

Valja skupiti
podatke o odgovarajućoj primjeni medicinskog proizvoda u djece, izuzev kada se
radi o medicinskom proizvodu čija je primjena u djece  neprimjerena. U odjeljku 2.3. raspravlja se o planiranju početka
kliničkoga ispitivanja u odnosu na ispitivanje u odraslih bolesnika, a na što
mogu utjecati potrebe javnoga zdravstva i zdravstvene skrbi pojedinih zemalja.
Već u samom početku razvoja medicinskog proizvoda te povremeno i kasnije valja
s regulacijskim tijelima jasno definirati kada su početak i pristup programa
kliničkog ispitivanja opravdani. Program razvoja primjene medicinskog proizvoda
u djece ne smije odgoditi dovršetak ispitivanja medicinskog proizvoda za
primjenu u odraslih, a time i njegovu dostupnost odraslim bolesnicima.

Odluka o provedbi
programa razvoja medicinskog proizvoda za primjenu u djece te narav programa
ovise o mnogim čimbenicima, uključujući ove:

• prevalenciji
tegobe koju valja liječiti u djece

• ozbiljnosti
tegobe koju valja liječiti u djece

•
postojanju/dostupnosti i prikladnosti drugih oblika liječenja tegobe,
uključujući njihovu učinkovitost i nuspojave (što obuhvaća i sva specifična
pedijatrijska razmatranja o neškodljivosti)

• da li je
medicinski proizvod nov ili pripada skupini spojeva čija su svojstva poznata

• postoje li
specifične pedijatrijske indikacije za primjenu medicinskog proizvoda

• potrebi
definiranja specifičnih pedijatrijskih parametara

• raspon dobi
djece u kojoj će se medicinski proizvod najvjerojatnije koristiti

• specifičnim
pedijatrijskim (razvojnim) pitanjima o neškodljivosti  primjene medicinskog proizvoda, uključujući sva pretklinička
pitanja

• eventualnoj
potrebi razvoja nove formulacije za djecu

Najvažnija među
ovim čimbenicima jest prisutnost ozbiljne odnosno po život opasne bolesti kod
koje primjena ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti važan napredak u
liječenju. U tim slučajevima potrebno je razmjerno hitno započeti ispitivanje
primjene medicinskog proizvoda u djece.

Razmatranja
podataka iz pretkliničkih ispitivanja neškodljivosti medicinskog proizvoda
važnih za klinička ispitivanja u djece opisana su u ICH-ovom dokumentu M3,
odjeljak 11. Valja primijetiti da su podaci o neškodljivosti medicinskog proizvoda
koji su najznačajniji za djecu dobiveni iz ispitivanja izloženosti odraslih
ljudi. Načelno bi trebalo napraviti
ponovljena ispitivanja toksičnosti doze te ispitivanja reprodukcijske
toksičnosti i genotoksičnosti. Valja razmotriti i potrebu za pojedinačnim
ispitivanjima razvojne toksikologije u mladih životinja prema pojedinačnim
slučajevima.

**if !supportEmptyParas endif**

**2.2.
Formulacije za djecu**

Formulacije za
djecu su potrebne jer omogućuju točno doziranje i pridonose pridržavanju režimu
liječenja u djece. U oralnoj primjeni, određena vrsta formulacija, okusi i boje
mogu se pokazati prihvatljivijima u nekoj zemlji ili regiji u odnosu na drugu.
Za djecu različite dobi mogu biti poželjne ili potrebne različite formulacije
kao što su tekućine, suspenzije i tablete za žvakanje. Također mogu biti
primjerenije različite koncentracije medicinskog proizvoda u ovim
formulacijama. Valja razmotriti i razvoj drugih oblika primjene medicinskog
proizvoda.

Kod injekcija
valja definirati odgovarajuće koncentracije medicinskog proizvoda koje
omogućuju točnu i sigurnu primjenu doze. Kada se radi o medicinskim proizvodima
u jednokratnim bočicama, valja razmotriti prikladno pakovanje tih jednokratnih
doza.

Moguća je razlika u toksičnosti nekih pomoćnih tvari između
djece različite dobi, kao i između djece i odraslih; npr. benzilni alkohol
toksičan je u nedonoščadi.

Ovisno o
aktivnome sastojku i pomoćnim tvarima, primjerena primjena medicinskog
proizvoda u novorođenčadi može uvjetovati novu formulaciju odnosno odgovarajuće
podatke o razrjeđivanju postojeće formulacije. Usklađivanje definicija
prihvatljivih pomoćnih tvari u formulaciji i postupci njihove validacije na
međunarodnoj razini omogućit će dostupnost odgovarajućih pedijatrijskih
formulacija svugdje u svijetu.

**if !supportEmptyParas endif**

**2.3. Vremensko
planiranje ispitivanja**

U kliničkoj fazi
razvoja medicinskog proizvoda planiranje njegove primjene u djece ovisit će o
samom medicinskom proizvodu, bolesti kojoj je namijenjen, neškodljivosti te o
učinkovitosti i neškodljivosti drugih mogućih oblika liječenja. Budući da
razvoj formulacija za djecu zna biti zahtjevan i dugotrajan, važno je ovakav
razvoj formulacija planirati u ranoj fazi razvoja medicinskog proizvoda.

***if !supportEmptyParas endif***

**2.3.1. Medicinski proizvodi za bolesti kojima su ponajviše ili isključivo
pogođena djeca**

U ovakvim će se
slučajevima cjelokupni razvojni program provoditi u djece, izuzev kada se radi
o ispitivanju neškodljivosti i podnošljivosti medicinskog proizvoda koji se obično
provodi u odraslih. Kod nekih medicinskih proizvoda čak i u ovim ranim fazama
ispitivanje ima smisla provoditi jedino u djece, npr. tamo gdje ispitivanja u
odraslih ne bi pružili nikakva nova saznanja ili bi ih izložili nepotrebnom
riziku. Jedan od primjera jest surfaktant za respiratorni distres sindrom u
nedonoščadi te medicinski proizvodi za bolesti metabolizma ili urođene bolesti
koje su jedinstvene za dječju populaciju.

*if !supportEmptyParas endif*

**2.3.2. Medicinski proizvodi za ozbiljne i po život opasne bolesti koje
se javljaju i u odraslih i u djece, a za koje zasada nema drugih mogućnosti
liječenja ili su one ograničene**

Prisutnost ozbiljne odnosno po život opasne bolesti kod
koje primjena ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti važan napredak u
liječenju zahtijeva razmjerno hitan početak ispitivanja primjene medicinskog
proizvoda u djece. U tom slučaju
razvoj medicinskog proizvoda u djece valja započeti rano, odmah nakon početnoga
uvida u neškodljivost medicinskog proizvoda i pokazatelje njegova mogućega
korisnog djelovanja. Rezultati ispitivanja medicinskog proizvoda u djece
trebaju biti uključeni u zahtjev za stavljanje medicinskog proizvoda u promet.
Tamo gdje to nije moguće, valja podrobno objasniti izostanak ovih podataka.

if !supportEmptyParas endif

**2.3.3. Medicinski proizvodi za liječenje ostalih bolesti i zdravstvenih
tegoba**

Premda će
medicinski proizvod biti primjenjivan i u djece, u ovome slučaju ispitivanje
može započeti u kasnijim fazama kliničkoga razvoja, a postoji li izvjesna
zabrinutost zbog škodljivosti medicinskog proizvoda, čak i nakon što se skupi
dovoljno iskustva s tržišnom primjenom u odraslih. Farmaceutske tvrtke moraju
imati jasan plan i opravdan vremenski raspored ispitivanja medicinskog
proizvoda u djece. Ispitivanje ovih medicinskih proizvoda u djece ne bi trebalo
započeti prije ispitivanja 2. ili 3. faze. U vrijeme podnošenja zahtjeva za
stavljanje u promet, dostupni su mahom ograničeni podaci koji se odnose na
djecu, a više se saznanja očekuje nakon puštanja medicinskog proizvoda u
promet.

 Naime, nakon ispitivanja 1. i 2. faze,
prekida se ispitivanje nemaloga broja novih kemijskih spojeva u odraslih zbog
njihove neučinkovitosti ili neprihvatljivih nuspojava. Stoga rano uključivanje
u ispitivanje može djecu nepotrebno izložiti djelovanju spoja koji će se
pokazati beskorisnim. Tamo gdje medicinski proizvod predstavlja važan napredak
u liječenju djece, čak i ako se ne radi o ozbiljnoj bolesti, ispitivanja bi
trebalo započeti u ranoj fazi razvoja medicinskog proizvoda, a zahtjev za
puštanje a u promet treba obuhvatiti i podatke o njegovoj primjeni u djece.

Eventualni
izostanak ovih podataka valja podrobno objasniti. Stoga je prije početka
ispitivanja medicinskog proizvoda u djece važno dobro odmjeriti moguću korist,
rizik liječenja i potrebu njegova uvođenja.

**if !supportEmptyParas endif**

**2.4. Vrste
ispitivanja**

Načela opisana u
ICH-ovim dokumentima E4, E5, E6 i E10 vrijede i za ispitivanja u djece. Treba
izdvojiti nekoliko problema specifičnih za djecu. Prilikom ispitivanja
medicinskog proizvoda u djece u jednoj zemlji ili regiji, valja imati na umu
unutrašnje (npr. farmakogenetičke) i vanjske čimbenike[if !supportFootnotes[1]endif](#_ftn1)
(npr. prehranu) koji mogu utjecati na primjenu rezultata u drugoj zemlji ili
regiji.

Podaci o
učinkovitosti medicinskog proizvoda za indikacije koje su ispitane i odobrene u
odraslih mogu se za iste indikacije pokazati primjenjivima i u djece, ako su
razvoj bolesti i vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije populacije. U
tome slučaju ispitivanja farmakokinetike u svih dobnih skupina djece koja
primaju medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno
podataka za primjenu putem pedijatrijskih doza koje će dovesti do razina
medicinskog proizvoda u krvi sličnih onima zamijećenih u odrasloj populaciji.
Pristupi li se ispitivanju na ovaj način, za planiranje ispitivanja u djece
potrebno je imati podatke o farmakokinetici medicinskog proizvoda u odraslih.

Podaci o
učinkovitosti medicinskog proizvoda u starije djece mogu se pokazati
primjenjivima u mlađe djece za iste indikacije, ako su razvoj bolesti i
vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije dobne skupine. U tome slučaju
ispitivanja farmakokinetike u odgovarajućih dobnih skupina djece koje primaju
medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno
podataka za primjenu medicinskog proizvoda u djece.

Pristup koji se
zasniva na farmakokinetici vjerojatno neće biti dovoljan za medicinske
proizvode za koje se zna ili očekuje da njihova razina u krvi ne odgovara
njihovoj učinkovitosti odnosno za koje se pretpostavlja da je odnos doze i
odgovora različit između odraslih i djece.

U tome se slučaju
očekuje provedba ispitivanja kliničkoga i farmakološkoga učinka medicinskog
proizvoda. Tamo gdje je za očekivati sličan tijek ili ishod bolesti između
djece i odraslih, ali gdje nisu poznate odgovarajuće razine medicinskog
proizvoda u krvi, radi potvrde njegove učinkovitosti i utvrđivanja doze i
koncentracije moguće je izmjeriti farmakodinamiku medicinskog proizvoda s
obzirom na njegovu kliničku učinkovitost. Ta ispitivanja jačaju povjerenje u
pretpostavku da određena izloženost medicinskom proizvodu može u djece dovesti
do željenog ishoda. Tako se ispitivanjem farmakokinetike i farmakodinamike,
neškodljivosti i drugih važnih čimbenika može izbjeći kliničko ispitivanje
učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece.

Tamo gdje se
farmakokinetika ne može primijeniti, kao kod medicinskih proizvoda za lokalnu
primjenu, primjena rezultata jedne skupine bolesnika na drugu može se zasnivati
na ispitivanjima koja obuhvaćaju farmakodinamičke parametre i/ili na drugim
odgovarajućim ispitivanjima. Moguća je i potreba za ispitivanjem podnošenja
medicinskog proizvoda na mjestu primjene. Za procjenu neškodljivosti
medicinskog proizvoda važno može biti i određivanje njegove razine u krvi i
sistemskih učinaka.

Radi li se o
novim indikacijama za primjenu medicinskog proizvoda u djece, odnosno očekuje
li se različiti tijek bolesti i ishod liječenja između odraslih i djece,
potrebno je provesti klinička ispitivanja učinkovitosti medicinskog proizvoda u
djece.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.4.1.
Farmakokinetika***

Ispitivanja
farmakokinetike uglavnom se provode radi provjere novo razvijene formulacije i
utvrđivanja farmakokinetičkih parametara za različite dobne skupine koji
podupiru preporučene doze.

Usporedbe
relativne bioraspoloživosti između formulacija za djecu i oralnih formulacija
za odrasle mahom valja provoditi u odraslih. U djece valja provoditi konačna
ispitivanja farmakokinetike kojima je svrha utvrditi odgovarajuće doze za svaku
pojedinu dobnu skupinu djece kojoj je medicinski proizvod namijenjen.

Načelno se ispitivanja
farmakokinetike provode u bolesne djece. To može značiti veću heterogenost među
ispitanicima nego li u zdravih volontera, ali dobiveni podaci bolje odražavaju
kliničku primjenu.

Radi li se o
medicinskim proizvodima koji iskazuju linearnu
farmakokinetiku u odraslih, u ispitivanjima farmakokinetike u djece
njihova jednokratna primjena može pružiti dovoljno saznanja za izbor doze.

Bude li potrebno,
ovaj se izbor može potvrditi povremenim uzimanjem uzoraka u kliničkim
ispitivanjima s višekratnim dozama. Bilo kakva nelinearnost u
apsorpciji, raspodjeli i eliminaciji medicinskog proizvoda te bilo kakve
razlike u vremenu djelovanja između jednokratne i višekratne doze u odraslih
upućuje na potrebu ispitivanja medicinskog proizvoda u djece kada je postignuta
njegova dinamička ravnoteža. Provedbu
svih ovih postupaka olakšava uvid u faramakokinetičke parametre u odraslih. U
planiranju ispitivanja u djece često se korisnim može pokazati poznavanje
puteva eliminacije medicinskog proizvoda (putem bubrega i metabolizmom) te
promjene ovih procesa ovisno o dobi.

Za većinu
medicinskih proizvoda preporučene doze za djecu temelje se na miligramima po
kilogramu tjelesne težine (mg/kg) i kreću se sve do najviše doze za odrasle.
Premda prvi izbor može biti doziranje temeljeno na mg/m2 površine
tijela, klinička iskustva ukazuju na to da su česte pogreške u mjerenju visine
ili dužine (posebno male djece i dojenčadi), kao i u izračunu površine tijela
koji polazi od tih mjerenja. Neke medicinske proizvode je važno dozirati na osnovi
tjelesne površine (npr. lijekove s uskim
terapijskim indeksom kakvi su onkološki lijekovi), ali valja iskazati
dodatan oprez kako bi izračun količine bio ispravan.

*if !supportEmptyParas endif*

*Praktična
razmatranja koja olakšavaju provedbu ispitivanja farmakokinetike*

Volumen krvi
uzete od djece treba biti što manji. On se mora opravdati unutar protokola. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja /
Nezavisna etička povjerenstva (Povjerenstva) razmatraju i mogu odrediti najvišu
količinu krvi (obično u mililitrima po kilogramu (mL/kg) odnosno u postotku od
ukupnog volumena krvi) koja se može uzeti radi ispitivanja. Postoji nekoliko
načina da se uzimanje krvi i broj uboda u venu svede na najmanju moguću mjeru.

• Primjenom
osjetljivih testova za lijek i njegove metabolite kojima je potreban manji
volumen krvi u uzorku

• Uključivanje
laboratorija s iskustvom u obradi uzoraka malog volumena krvi za analizu
farmakokinetike i neškodljivosti (krvne
pretrage, klinička kemija)

• Zajedničkim
prikupljanjem redovitih uzoraka krvi i za kliničku i za farmakokinetičku
analizu kad god je to moguće

• Primjenom stalnog katetera i sl. radi smanjenje osjećaja
neugode na minimum, o čemu se govori u odjeljku 2.6.5.

• Primjenom populacijske farmakokinetike i rijetkim
uzorkovanjem koje se zasniva na postavkama optimalnoga uzorkovanja kako bi se
broj uzoraka uzetih od svakog bolesnika sveo na minimum. Tehnike uzorkovanja obuhvaćaju:

• Rijetko
uzorkovanje u kojemu svaki bolesnik u unaprijed utvrđenom vremenu sudjeluje s 2
do 4 pretrage u ukupnoj populaciji obuhvaćenoj "površinom ispod
krivulje".

• Analizu populacijske
farmakokinetike i planiranjem
najoptimalnijeg rasporeda uzorkovanja prema
modelu za odrasle.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.4.2
Djelotvornost***

Načela planiranja ispitivanja, statističke obrade i izbora
kontrolnih skupina koja su opisana u ICH-ovim dokumentima ICH E6, E9 i E10, mahom vrijede i za ispitivanja učinkovitosti medicinskog
proizvoda u djece. Neke su pojedinosti
međutim jedinstvene za pedijatrijska ispitivanja. U odjeljku 2.4. raspravlja se
o primjenjivosti rezultata ispitivanja učinkovitosti u odraslih na djecu ili
ispitivanja u starije djece na mlađu. Tamo gdje je su ispitivanja učinkovitosti
nužna, valjalo bi razviti, ovjeriti i primijeniti različite parametre za
pojedine dobne i razvojne skupine. Za subjektivne simptome kao što je bol
potrebni su drugačiji mjerni instrumenti, primjereni svakoj dobnoj skupini
bolesnika. U djece s kroničnim bolestima, odgovor na medicinski proizvod može
biti neujednačen ne samo zbog trajanja bolesti i njezinih kroničnih učinaka,
nego i zbog stupnja razvoja u kojemu se bolesnik nalazi. Mnoge su bolesti
nedonoščadi i donošene novorođenčadi jedinstvene za te skupine ili su im
manifestacije jedinstvene, što onemogućuje primjenu rezultata učinkovitosti
medicinskog proizvoda na stariju djecu te zahtjeva nove metode ocjene ishoda
liječenja.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.4.3.
Neškodljivost medicinskog proizvoda***

Smjernice u
ICH-ovim dokumentima E2 i E6 koje opisuju evidentiranje nuspojava vrijede i za
ispitivanja u djece. Za evidentiranje nuspojava valja se osloniti na normalne
laboratorijske vrijednosti i klinička mjerenja koja su prilagođena dobi
djeteta. Nenamjerno izlaganje medicinskom proizvodu (slučajno progutani lijek i
sl.) pruža priliku za dobivanjem dodatnih podataka o neškodljivosti i
farmakokinetici medicinskog proizvoda i boljim uvidom u povezanost nuspojava s
dozom.

Medicinski
proizvodi mogu utjecati na tjelesni i mentalni razvoj, a djeca se međusobno
mogu razlikovati u iskazivanju nuspojava. Budući da organizmi u razvoju mogu
drugačije odgovoriti na liječenje od zrelih organizama, neke nuspojave i
interakcije s drugim medicinskim proizvodima uočene u djece ne moraju se
javljati i u odraslih. Usto, zbog dinamike rasta i razvoja neke se nuspojave ne
moraju javiti akutno, već u kasnijem stupnju razvoja i sazrijevanja. Žele li se
utvrditi eventualni učinci na sazrijevanje i razvoj skeleta, ponašanja,
kognitivne funkcije, spolnih organa i imunološkog sustava, potrebni mogu biti
dugoročna ispitivanja djece na kroničnom liječenju ili njihovo dugoročno praćenje
nakon liječenja.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.4.4.
Saznanja nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet***

Prilikom
dobivanja odobrenja za stavljanje medicinskog proizvoda u promet saznanja su
obično ograničena. Stoga je
posebno važno pratiti djecu nakon puštanja medicinskog proizvoda u promet.
Katkada je važno provesti dugoročno praćenje kako bi se
utvrdili učinci određenih medicinskih proizvoda na rast i razvoj djece.
Praćenje nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet i/ili u okviru
dugoročnih ispitivanja može pružiti uvida u neškodljivost i/ili učinkovitost
medicinskog proizvoda za pojedine skupine djece odnosno dodatna saznanja koja
se tiču cjelokupne dječje populacije.

**if !supportEmptyParas endif**

**2.5. Podjela
djece prema dobi**

Svaka podjela
djece prema dobi je donekle proizvoljna, ali može biti polazište za
razmišljanje o planu ispitivanja u djece. Za odlučivanje o tome kako
raspodijeliti ispitivanja i podatke prema dobi djeteta valja imati na umu razvojnu biologiju i farmakologiju.
Stoga je potreban prilagodljiv pristup koji će osigurati prisutnost najnovijih
saznanja iz dječje farmakologije u ispitivanjima. Izbor dobi za ispitivanje
treba ovisiti o pojedinom medicinskom proizvodu i valja ga potkrijepiti dobrim razlozima.

Ako su putovi eliminacije
medicinskog proizvoda i njihovo sazrijevanje (ontogeneza) poznati, podjela na
dobne skupine za farmakokinetičku ocjenu može polaziti od
"prekretnica" koje donose značajne promjene u eliminaciji.

 Katkada je prikladnije skupiti podatke o djeci
u širem dobnom rasponu te proučiti utjecaj dobi kao stalnog kovarijata. Različiti parametri
učinkovitosti medicinskog proizvoda mogu se definirati za različite dobne
skupine, a ta podjela ne mora odgovarati niže prikazanoj. Dijeljenje populacije
u mnogo dobnih skupina može nepotrebno povećati broj djece koja sudjeluju u
ispitivanju. Radi li se o dugoročnijim ispitivanjima, djeca mogu prelaziti iz
jedne dobne skupine u drugu, a plan ispitivanja i statistička obrada moraju
predvidjeti promjene u broju bolesnika u određenoj dobnoj skupini.

Niže je ponuđena
jedna od podjela u dobne skupine. Kroza sve je skupine međutim prisutno
značajno preklapanje u razvoju (npr. fizičkom, kognitivnom, psihosocijalnom).
Dob je definirana navršenim danima, mjesecima ili godinama.

• Novorođenčad
rođena prije termina (nedonoščad)

• Novorođenčad
rođena unutar termina (0-27 dana, donošena novorođenčad)

• Djeca u dobi od
28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca)

• Djeca u dobi od
2 do 11 godina

• Adolescenti (12
do 16-18 godina, ovisno o zemlji)

***if !supportEmptyParas endif***

***2.5.1.
Novorođenčad rođena prije termina (nedonoščad)***

Ispitivanje
medicinskih proizvoda u nedonoščadi otvara posebna pitanja budući da su i
patofiziologija i reakcija na liječenje jedinstveni za ovu skupinu. Složenost
ispitivanja u nedonoščadi i s time povezana etička pitanja upućuju na potrebu
pažljive izrade protokola u suradnji s neonatolozima i neonatalnim
farmakolozima. Tek će u rijetkim slučajevima biti moguće na nedonoščad
primijeniti rezultate učinkovitosti dobivene u odraslih, pa čak i starije
djece.

Novorođenčad kao
dobna skupina nije homogena. Velika je razlika između nedonoščeta teškog 500 g
rođenog u 25. tjednu trudnoće i 1.500 g teškog nedonoščeta rođenog u 30. tjednu
trudnoće.

Također valja
razlikovati jesu li djeca s niskom porođajnom težinom nezrela ili sa zastojem u
rastu.

Za ove je
bolesnika važno razmotriti sljedeće značajke: (1) gestacijsku i postnatalnu dob
(prilagođenu dob); (2) nezrelost mehanizama eliminacije putem bubrega i jetre;
(3) probleme s vezanjem bjelančevina i istisnućem (posebno bilirubina); (4)
prodor lijeka u središnji živčani sustav (SŽS); (5) zdravstvena stanja
jedinstvena za novorođenčad (npr. respiratorni stres sindrom, patent ductus
arteriosus, primarnu plućnu hipertenziju);

 (6) sklonosti svojstvene nedonoščadi (npr.
sklonost nekrotizirajućem enterokolitisu, intraventrikularno krvarenje,
retinopatija nedonoščadi); (7) brzo i neujednačeno sazrijevanje svih
fizioloških i farmakoloških procesa, što uvjetuje mijenjanje režima doziranja
pri dugoročnoj izloženosti lijeku te (8) apsorpciju medicinskog produkta i
drugih kemijskih spojeva putem kože.

 Pitanja koja valja razmotriti u planiranju
ispitivanja uključuju: (1) podjelu prema tjelesnoj težini i dobi (gestacijskoj
i postnatalnoj); (2) mali volumen krvi (nedonošče teško 500 g ima tek 40 mL
krvi); (3) mali broj takovih bolesnika u određenoj zdravstvenoj ustanovi i
razlike u njihovoj obradi među ustanovama te(4) poteškoće u ocjeni ishoda
liječenja.

if !supportEmptyParas endif

***if !supportEmptyParas endif***

***2.5.2.
Novorođenčad rođena unutar termina (0-27 dana, donošena novorođenčad)***

Premda je
novorođenčad rođena unutar termina zrelija u razvoju od nedonoščadi, i za njih
vrijede mnoge više opisane fiziološke i farmakološke postavke. U njih se
volumen raspodjele lijeka može razlikovati od onoga u starije djece zbog
različitoga omjera tjelesne tekućine i masnoća te zbog visokog omjera površine
kože i tjelesne težine. Krvno-moždana barijera još nije potpuno zrela, pa
lijekovi i endogene tvari (npr. bilirubin) mogu prodrijeti u SŽS i djelovati toksično.
Apsorpcija lijeka nakon oralne primjene manje je predvidljiva nego u starije
djece. Mehanizmi eliminacije putem jetre i bubrega još nisu zreli i prolaze
kroz brze promjene; stoga u prvim tjednima novorođenčetova života treba
prilagođavati doze lijeka. Mnogo je primjera osjetljivosti novorođenčeta na
toksičnost lijekova koja proizlazi iz ograničene eliminacije (npr. aplastična
anemija uzrokovana kloramfenikolom, engl. *chloramphenicol
grey baby syndrome*). S druge strane, novorođenčad rođena u terminu manje je
osjetljiva na neke nuspojave (npr. na nefrotoksičnost aminoglikozida) od
bolesnika starije dobi.

if !supportEmptyParas endif

***if !supportEmptyParas endif***

***2.5.3.
Djeca u dobi od 28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca)***

U ovoj dobi SŽS
sazrijeva brzo, razvija se imunološki sustav i cijelo tijelo raste. Apsorpcija
nakon oralne primjene sada je pouzdanija. Nastavlja se i brzo sazrijevanje
mehanizama eliminacije putem jetre i bubrega. Računavši u mg/kg, mnogi se
lijekovi u djece stare 1-2 godine eliminiraju brže nego u odraslih.

Razvojni put
sazrijevanja ovisi o specifičnim putovima eliminacije. Razlike u sazrijevanju
među djecom često su zamjetne.

if !supportEmptyParas endif

***2.5.4.
Djeca u dobi od 2 do 11 godina***

Većina putova
eliminacije (putem jetre i bubrega) sada je zrela, a eliminacija je često veća
nego u odraslih. Promjene u eliminaciji lijeka mogu ovisiti o sazrijevanju
specifičnih metaboličkih putova.

U protokolu valja
navesti primjerene strategije s pomoću kojih se mogu utvrditi svi učinci
medicinskog proizvoda na rast i razvoj djeteta. U ovoj dobi postoji nekoliko
prekretnica u psihomotornom razvoju djeteta na koje mogu negativno utjecati
lijekovi koji djeluju na SŽS. Polazak u školu i veće kognitivne i motoričke
vještine mogu utjecati na djetetovu sposobnostda sudjeluje u nekim ispitivanjima učinkovitosti. Čimbenici korisni
za mjerenje učinka medicinskog proizvoda u djece obuhvaćaju rast skeleta,
povećanje tjelesne mase, prisutnost u školi i školski uspjeh.

Odabir ispitanika
treba osigurati odgovarajuću reprezentativnost za cjelokupnu dobnu skupinu,
budući da je važno prikupiti dovoljan broj mlađih ispitanika.

Rijetko je u ovoj
dobnoj skupini potrebno dodatno dijeliti djecu prema godinama starosti, ali
može se pokazati svrsishodnim dijeliti ih s obzirom na parametre
farmakokinetike i/ili učinkovitosti.

Ulazak u pubertet
vrlo je neujednačen među djecom i javlja se ranije u djevojčica, u kojih je
normalan već od 9. godine starosti. Pubertet može utjecati na djelovanje enzima
koji razgrađuju lijekove, pa su, računavši u mg/kg, katkada nužna drastična
sniženja doza nekih lijekova (npr. teofilina). U nekim je slučajevima bolje
posebno ispitati utjecaj puberteta na ponašanje medicinskog proizvoda time što
će se usporediti djeca prije ulaska u pubertet i ona u pubertetu. U drugom je
pak slučaju prikladnije pratiti stupnjeve pubertetskog razvoja prema Tanneru
ili prikupiti biološke pokazatelje puberteta te proučiti eventualni utjecaj
promjena u pubertetu.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.5.5.
Adolescenti (12 do 16-18 godina, ovisno o zemlji)***

Ovo je doba spolnoga
sazrijevanja, a medicinski proizvodi se mogu sukobiti s djelovanjem spolnih
hormona te se ispriječiti razvoju.

U nekim je
ispitivanjima uputno napraviti test na trudnoću i pratiti spolnu aktivnost i
primjenu kontracepcije ispitanika.

Ovo je i razdoblje
ubrzanog tjelesnog rasta i nastavka razvoja neurokognitivnih funkcija.
Medicinski proizvodi i bolesti koji usporavaju ili ubrzavaju ulazak u pubertet
mogu snažno utjecati na pubertetski rast, a time i na konačnu visinu bolesnika.
Postupne promjene u kognitivnoj i emocionalnoj sferi mogu utjecati na ishod
kliničkih ispitivanja.

if !supportEmptyParas endif

Na mnoge bolesti
također utječu hormonalne promjene vezane uz pubertet (npr. veća otpornost na
inzulin kod dijabetesa melitusa, učestalo javljanje epileptičkih napada u razdoblju
oko menarhe, promjene u
učestalosti i intenzitetu napada migrene i astme). Hormonalne promjene isto
tako mogu utjecati i na rezultate kliničkih ispitivanja.

Ušavši u ovu
dobnu skupinu, adolescenti na sebe preuzimaju odgovornost za vlastito zdravlje
i liječenje. Nepridržavanje
režima liječenja ovdje je specifičan problem, posebno ako medicinski proizvodi
(npr. steroidi) utječu na izgled. Veoma je važno provjeravati pridržavaju li se
ispitanici režima liječenja u kliničkim ispitivanjima.

Posebnu pozornost
valja obratiti i na povremeno uzimanje lijekova koji nisu propisani i droga
te  na uživanje alkohola i duhana.

Gornja granica
ove dobne skupine razlikuje se od zemlje do zemlje. Starije adolescente može se
uključiti u ispitivanja odraslih, premda može biti poteškoća s pridržavanjem
režima liječenja. Zbog problema specifičnih za adolescentsko doba, svrsishodnim
se može pokazati provođenje ispitivanja (bez obzira jesu li uključeni u
protokol za odrasle ispitanike ili u zaseban protokol) u zdravstvenim ustanovama
koje imaju znanja i iskustva sa skrbi ove populacije bolesnika.

**if !supportEmptyParas endif**

**2.6. Etička
pitanja vezana uz ispitivanja u djece**

Djeca su ranjiva
skupina ispitanika. Stoga je potrebno uvesti posebne mjere zaštite njihovih
prava u kliničkim ispitivanjima i spriječiti njihovo izlaganje nepotrebnom
riziku. Svrha je ovoga odjeljka pružiti etički okvir za provedbu ispitivanja u
djece.

Da bi kliničko
ispitivanje bilo korisno njegovim sudionicima i drugoj djeci, njegov plan mora
biti takav da osigura kakvoću i jasnoću prikupljenih podataka. Usto se očekuje
da će ispitanici imati koristi od kliničkoga ispitivanja, izuzev u posebnim
okolnostima koje su opisane u ICH-ovu dokumentu E6, odjeljku 4.8.14.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.6.1.*** ***Vijeće
ustanove za klinička ispitivanja /
Nezavisno etičko povjerenstvo (Povjerenstvo)***

Uloga i
nadležnost Povjerenstva opisana u ICH-ovu dokumentu E6 ključni su u zaštiti
ispitanika. Kod razmatranja protokola koji obuhvaćaju djecu, Povjerenstvo među
svojim članstvom mora imati ili mora zatražiti stručno mišljenje osoba koje
dobro poznaju etička, klinička i psihosocijalna pitanja vezana uz djecu.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.6.2.
Uključivanje ispitanika***

Ispitanike valja
uključivati na način koji potpuno isključuje neprimjereno navođenje ispitanika
odnosno njihovih roditelja/skrbnika na sudjelovanje u ispitivanju.

Naknade i životni troškovi mogu biti obuhvaćeni
troškovima pedijatrijskoga kliničkog ispitivanja. Naknade bi trebale biti
odobrene od strane Povjerenstva.

Kod provedbe
ispitivanja u djece, dobro je obuhvatiti pojedince koji predstavljaju demografiju
zemlje/regije i ispitivanu bolest, osim tamo gdje postoje valjani razlozi za
ograničeno sudjelovanje u ispitivanju.

***if !supportEmptyParas endif***

***2.6.3.
Pristanak i suglasnost***

Djeca su u
pravilu zakonski nesposobna dati svojevoljni pristanak na sudjelovanje u
ispitivanju. Stoga njihovo sudjelovanje ovisi o odluci njihovih roditelja
odnosno skrbnika da preuzmu odgovornost za njihovo sudjelovanje u kliničkome
ispitivanju. Potpuno upoznavanje skrbnika s ispitivanjem i dobivanje njegova
pristanka treba biti u skladu s lokalnim zakonima i propisima. Valja sve
sudionike što bolje upoznati s ispitivanjem rabeći jezik i pojmove koji su
njima razumljivi. Gdje je to izvedivo, sudionici trebaju izraziti suglasnost s
uključivanjem u ispitivanje (dob u kojoj se daje suglasnost treba odrediti
Povjerenstvo odnosno treba biti u skladu s lokalnim zakonskim zahtjevima).

Sudionici koji su
za to mentalno zreli, osobno trebaju potpisati i datirati bilo poseban obrazac
o suglasnosti ili obrazac izjave o pristanku. Kako bilo, sudionici moraju biti upoznati
sa svojim pravom na odbijanje sudjelovanja odnosno na povlačenje iz ispitivanje
u bilo koje doba. Valja obratiti pozornost na znakove prekomjerne patnje u
bolesnika koji nisu u stanju jasno izraziti svoju patnju. Premda treba
poštovati ispitanikovu odluku da se povuče iz ispitivanja, u terapijskim
ispitivanjima ozbiljnih i po život opasnih bolesti moguće su takve okolnosti
koje, prema mišljenju ispitivača i roditelja/skrbnika, mogu ugroziti dobrobit
djeteta u slučaju njegova povlačenja. U tim okolnostima, daljnji pristanak
roditelja (skrbnika) dovoljan je da se nastavi djetetovo sudjelovanje u
ispitivanju. Samostalni odnosno
stariji maloljetnici (što je definirano lokalnim zakonima) mogu sami biti u
stanju dati pristanak.

Podatke koji se
mogu prikupiti u manje ranjivoj populaciji koja je dala pristanak na
sudjelovanje, nije uputno prikupljati u ranjivijim populacijama odnosno od
bolesnika koji nisu u stanju dati svojevoljni pristanak. Ispitivanja u
hendikepirane ili institucionalizirane djece valja ograničiti na one bolesti i
zdravstvena stanja koja su uglavnom ili isključivo povezana s tim populacijama,
odnosno na okolnosti u kojima se očekuje da će njihova bolest ili zdravstveno
stanje promijeniti ponašanje ili farmakodinamiku medicinskih proizvoda .

if !supportEmptyParas endif

***2.6.4. Kako
svesti rizik na najmanju moguću mjeru***

Kakva god bila
važnost ispitivanja u dokazivanju ili opovrgavanju vrijednosti nekog liječenja,
ono može dovesti do ozljeda u ispitanika čak i kada od ispitivanja cijela društvena
zajednica ima koristi. Stoga valja poduzeti sve napore da se predvide i
ograniče poznate opasnosti. Još prije početka kliničkoga ispitivanja,
ispitivači moraju imati potpuni uvid u sve pretkliničke i kliničke podatke o
toksičnosti medicinskog proizvoda. Da bi se rizik u pedijatrijskim kliničkim
ispitivanjima sveo na minimum, potrebno je da osoblje koje ih provodi bude
dobro obučeno i iskusno u ispitivanjima s djecom, što uključuje i prepoznavanje
i obradu eventualnih nuspojava u djece.

Pri izradi plana
ispitivanja valja učiniti sve da se na minimum svede broj sudionika i postupaka
u duhu dobroga planiranja ispitivanja

Valja osmisliti
mehanizme za brzo okončanje ispitivanja zamijete li se neočekivane opasnosti.

if !supportEmptyParas endif

***2.6.5. Kako
što više ublažiti patnju***

Učestali
invazivni postupci mogu boljeti i plašiti dijete.

 Neugodan se osjećaj može svesti na najmanju
moguću mjeru ako ispitivanje planiraju i provode ispitivači koji su iskusni u
liječenju djece.

Protokoli i
postupci ispitivanja moraju biti posebno osmišljeni za dječju populaciju (a ne
samo prilagođeni iz protokola za odrasle) te ih treba odobriti Povjerenstvo,
kako je opisano u odjeljku 2.6.1.

Niže su navedene
neke praktične pretpostavke koje mogu pridonijeti pozitivnome iskustvu
ispitanika u kliničkom ispitivanju i što manjem osjećaju neugode i patnje:

• Osoblje sa
znanjem i iskustvom u radu s djecom i prilagođavanju njihovoj dobi, uključujući
iskustvo u izvođenju pedijatrijskih postupaka

• Fizički prostor
s namještajem, igračke, dnevne aktivnosti i hrana prilagođeni dobi djece

• Provedba
ispitivanja u poznatome okruženju kao što je bolnica ili klinika u kojoj
ispitanici i inače primaju liječničku skrb

• Načine za
smanjenje neugode povezane s izvođenjem postupaka kao što su:

• lokalna
anestezija prije uvođenja intravenskoga katetera

• primjena
stalnih katetera umjesto učestalih uboda u venu radi uzimanja uzoraka krvi

• istodobno
prikupljanje uzoraka krvi za potrebe definirane protokolom kada se provodi
rutinsko kliničko uzorkovanje

Povjerenstvo
treba razmotriti koliko je uboda u venu prihvatljivo radi dobivanja uzoraka
krvi predviđenih protokolom te se pobrinuti za jasno razumijevanje postupaka u
slučaju da stalni kateter s vremenom postane neupotrebljiv. Mora se poštivati
ispitanikovo pravo da odbije dalje sudjelovati u postupcima ispitivanja, izuzev
u slučaju opisanom u odjeljku 2.6.3.

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

**Prilog III.**

###### Obrazac za pribavljanja prethodnoga odobrenja ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje kliničkog ispitivanja lijeka i medicinskoga proizvoda

if !supportEmptyParas endif

|  |
| --- |
| 1. EUDRACT    broj kliničkoga ispitivanja: |
| 2. Identifikacijska oznaka ispitivanja    nadležnoga etičkog povjerenstva: |
| 3. Naslov ispitivanja: |
| 4. Sažetak ispitivanja (opravdanje i značaj) |
| 5. Rezultati predkliničkih ispitivanja (ili    razlozi zašto ista nisu rađena) |
| 6. Primarna hipoteza ispitivanja (i sekundarna,    ako je značajna): |
| 7. Etička razmatranja ispitivanja (identificirati    i navesti bilo koji mogući problem, prikazati mogući dobitak znanja koji    se može ostvariti kliničkim ispitivanjem i njegovu važnost, procijeniti    potencijalni rizik ozljeda ili drugih opasnosti za sudionike, izložiti    evaluaciju odnosa rizik-korist): |
| 8. Ako je planirano navesti razloge za    uključivanje osoba iz posebno ugroženih skupina kao što su maloljetne    osobe, osobe koje nisu pri svijesti, osobe koje nisu sposobne za    rasuđivanje, osobe sa invaliditetom: |
| 9. Opis postupka regrutiranja ispitanika (svi    materijali koji će se koristi trebaju biti priloženi): |
| 10. Postupci davanja informacija i dobivanja     pristanka od potencijalnih ispitanika (roditelja ili zakonom     prihvatljivih zastupnika - ako su uključeni): |
| 11. Postupci u ispitivanju, navesti bilo koja     potrebna odstupanja od uobičajene prakse. |
| 12. Procjena rizika, predvidljivi rizici     liječenja i postupci koji će se koristiti (uključujući eventualnu bol,     nelagodu, povredu integriteta i načini izbjegavanja i/ili zbrinjavanja     nepredvidivih/neželjenih događaja) |
| 13. Prethodna iskustva u provođenju sličnih     postupaka u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će se provoditi kliničko     ispitivanje: |
| 14. Predviđene koristi za ispitanika: |
| 15. Opisati odnos između ispitanika i istraživača     (npr. Bolesnik - liječnik, student-nastavnik, i sl.) |
| 16. Postupci u cilju provjere da li potencijalni     ispitanik sudjeluje istovremeno u nekom drugom kliničkom ispitivanju ili     da li je prošlo dovoljno vremena nakon prethodnog sudjelovanja u     kliničkom ispitivanju (posebno važno kada se radi o uključivanju zdravih     ispitanika u klinička ispitivanja): |
| 17. Postupci koji se koriste radi osiguranja     zaštite privatnosti zabilježenih podataka, izvornih dokumenata ili     uzoraka: |
| 18. Plan liječenja ili njege nakon što završi     sudjelovanje u kliničkom ispitivanju (tko će biti odgovoran i gdje će se     provoditi): |
| 19. Statistička razmatranja i razlozi za     uključivanjem navedenog broja ispitanika u kliničko ispitivanje. |
| 20. Iznos i postupak povrat sredstava     ispitanicima (iznos i opis troškova plaćenih tijekom ispitivanja npr.     troškovi putovanja, povrat izgubljene zarade, naknada za bol i nelagoda,     itd.): |
| 21. Pravila za prekid (ili prijevremeni     završetak) kliničkoga ispitivanja u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će     se provoditi kliničko ispitivanje: |
| 22. Ugovor o pristupu podacima od strane     ispitivača, principi objavljivanja rezultata i sl. (ukoliko nije     određeno u planom kliničkoga ispitivanja): |
| 23. Izvori financiranja (ukoliko nisu navedeni u     planu kliničkoga ispitivanja) te informacije o financijskim ili drugim     interesima ispitivača. |
| if !supportLists24.  endifMotritelj kliničkoga ispitivanja: |
| if !supportLists25.  endifNaručitelj kliničkoga ispitivanja: |
| if !supportLists26.  endifPodnositelj zahtjeva (Ime, prezime ovlaštene osobe, adresa): |
| 27. Datum: |
| 28. Potpis: |

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportEmptyParas endif

if !supportFootnotes

---

endif

[if !supportFootnotes[1]endif](#_ftnref1) U ICH-ovim smjernicama E5 posvećenim Etničkim čimbenicima koji utječu na
prihvaćanje kliničkih podataka iz drugih zemalja, čimbenici koji mogu utjecati na
različiti odgovor na lijek u različitim populacijama podijeljeni su na
unutrašnje odnosno vanjske etničke čimbenike. Ovdje se te kategorije nazivaju samo unutrašnjim
odnosno vanjskim čimbenicima.

Pravilnik, NN 175/2003-2563
Opći uvjeti korištenjaZaštita privatnosti[Pristup podatcima](/data_access_hr.aspx)[ELI](/about_eli_hr.aspx)

©2026. g. Narodne novine d.d.

, izrada [Novena d.o.o.](http://novena.hr/)