## Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima

### NN 29/2005 (2.3.2005.), Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima

# ministar zdravstva i socijalne skrbi

511

Na
temelju članka 57. stavka 2. i članka 119. stavka 2. Zakona o lijekovima i
medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 121/03 i 177/04),  ministar zdravstva i socijalne skrbi donosi

## PRAVILNIK

### O PRAĆENJU NUSPOJAVA NAD LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM PROIZVODIMA

Članak
1.

Ovim
Pravilnikom utvrđuje se način praćenja i izvještavanja o nuspojavama lijekova i
medicinskih proizvoda.

Članak
2.

Pojmovi
u ovome Pravilniku imaju sljedeće značenje:

1.*Sumnja na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu* je svaka sum­nja na ozbiljnu i neočekivanu
nuspojavu povezana s lijekom koji je u postupku kliničkog ispitivanja, a nije
opisana u uputi za ispitivača ili s lijekom koji ima odobrenje za stavljanje u
promet u Republici Hrvatskoj, a nije opisana u odobrenome sažetku opisa
svojstava lijeka.

2. *Očekivana nuspojava* je nuspojava koja se nalazi u sažetku opisa svojstava lijeka
ili u uputi za ispitivača.

3. *Žurno prijavljivanje* jest postupak
prijavljivanja ozbiljnih i neočekivanih nuspojava koje se u Republici Hrvatskoj
provodi sukladno standardu  određenom
Smjernicom Europske medicinske agencije i njenog tijela *Committee for
Proprietary Medicinal Products: CPMP/ICH/377/95: Note for Guidance on Clinical
Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (E
2A).* Tekst Smjernice u prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u prilogu I.
ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

4. *Periodičko
izvješće o neškodljivosti* jest
ocjena djelotvornosti i štetnosti lijekova i medicinskih proizvoda koju u ime
nositelja odobrenja priprema odgovorna osoba, a u Republici Hrvat­skoj se
priprema sukladno  standardu određenom
Smjernicom Europske medicinske agencije i njenog tijela *Committee for
Proprietary Medicinal Products*: *(CPMP/ICH/288/95) Note for Guidance on
Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed
Drugs (E 2C)* Tekst Smjernice u prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u
prilogu II. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

5. *Nositelj
odobrenja* jest pravna osoba sa sjedištem u Repub­lici Hrvatskoj na koju
glasi odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet u Republici Hrvatskoj,
odnosno nositelj izjave o sukladnosti medicinskog proizvoda klase IIa, IIb i
III izdane od Agencije za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu
Agencija).

*6.
Nositelj prethodnog odobrenja* jest pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj
kojoj je dano prethodno odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje
kliničkih ispitivanja sukladno Zakonu o lijekovima i medicinskim proizvodima (u
daljnjem tekstu Zakon).

7. *Sponzor
kliničkog ispitivanja* jest pravna osoba koja je odgovorna za pokretanje, vođenje
i/ili financiranje kliničkog ispitivanja.

Članak 3.

Nositelji
odobrenja podnose periodičkoizvješće o neško­dljivosti lijeka i
medicinskog proizvoda  odmah po zahtjevu
zaprimljenom od nadležnih tijela ili u sljedećim rokovima:

–
svakih šest mjeseci u prve dvije godine nakon davanja odobrenja za stavljanje
lijeka u promet, odnosno upisa medicinskoga proizvoda u očevidnik Agencije,

– po
isteku roka iz podstavka 1. ovoga članka, jednom godišnje u sljedeće dvije
godine, kao i pri prvoj obnovi odobrenja,

– po
isteku roka iz podstavka 2. ovoga članka, periodička obnovljena izvješća o neškodljivosti
dostavljat će se svake pete godine zajedno za zahtjevom za obnovu odobrenja.

Članak
4.

Nositelji
odobrenja i nositelji prethodnog odobrenja obvezni su provesti postupak žurnog
prijavljivanja u slučaju sumnje na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu u roku ne
duljem od 15 dana od dana saznanja za nuspojavu.

Nositelji
prethodnog odobrenja obvezni su u postupku žurnog prijavljivanja uz Agenciju
obavijestiti i nadležno etičko povjerenstvo koje je prihvatilo kliničko
ispitivanje.

Članak
5.

Postupku
žurnog prijavljivanja ne podliježu očekivane nuspojave i ozbiljne očekivane
nuspojave.

Članak
6.

Nositelji
odobrenja i prethodnog odobrenja obvezni su sve prijave o sumnji na neočekivane
ozbiljne nuspojave koje su se javile na području drugih država, a o kojima su
saznali od zdrav­stvenih radnika, prijaviti u roku od 15 dana od dana saznanjasukladno postupku navedenom u prilogu I. ovoga Pravilnika.

Članak
7.

Za
vrijeme trajanja kliničkog ispitivanja, ispitivač je dužan prijaviti nositelju
prethodnog odobrenja sve nuspojave na način i u rokovima predviđenim planom
ispitivanja.

Za
vrijeme trajanja kliničkog ispitivanja, nositelji prethodnog odobrenja podnose
zbirno izvješće o svim zaprimljenim izvještajima o sumnji na nuspojavu uključivši
neočekivane ozbilj­ne nuspojave jednom godišnje od dana dobivanja prethodne
suglasnosti ili po zahtjevu zaprimljenom od nadležnih tijela.

Članak
8.

Svaki
zdravstveni radnik obvezan je prijaviti Agenciji svaku nuspojavu ili sumnju na
nuspojavu lijeka ili medicinskog proizvoda na obrascu za prijavljivanje štetnog
događaja.

Podaci
o identitetu prijavitelja štetnoga događaja su tajni.

Iznimno
od stavka 1. ovoga članka, na zahtjev proizvođača ili nositelja odobrenja,
Agencija može dati podatke o prijavitelju štetnog događaja uz suglasnost
prijavitelja.

O bilo
kojem štetnom događaju koji nije prijavio proizvođač, Agencija je obvezna
izvijestiti proizvođača u roku od 15 dana od dana primitka prijave.

Članak 9.

Podaci o identitetu bolesnika su tajna te se u
postupku prijav­ljivanja štetnog događaja navode samo inicijali ili druga
identifikacijska oznaka bolesnika.

U postupku prijavljivanja štetnog događaja nužno je
procijeniti stupanj uzročno posljedične veze između događaja i primijenjenoga
lijeka ili medicinskog proizvoda i to:

1. *ne postoji*– kategorija primjenjiva na nuspojave koje se smatraju jasno i
nepobitno uzrokovane drugim razlozima, kao što je bolest, okoliš i slično;

2. *nije vjerojatna*  – događaj ne slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene
lijeka te bi mogao biti uzrokovan kliničkim stanjem bolesnika, drugom terapijom
kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima te se ne pojavljuje
kada je lijek ponovno primijenjen;

3. *moguća* – slijedi logičan vremenski slijed
nakon primjene lijeka ali je vjerojatnije da je uzrokovan kliničkim stanjem,
drugom terapijom kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima;

4. *vjerojatna* – slijedi logičan vremenski
slijed nakon primjene lijeka te vjerojatno ne bi mogao biti uzrokovan drugim čimbenicima
i pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i iščezava odnosno smanjuje se po
prestanku primjene;

5. *sigurna* – događaj, uključujući odstupanje
laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti s logičnim vremenskim slijedom
nakon primjene lijeka, ne može biti objašnjen bolešću ili drugim lijekom kojim
je bolesnik istovremeno liječen ili drugim čimbenicima, pojavljuje se na
ponovnu primjenu lijeka i iščezava odnosno smanjuje se po prestanku primjene;

6. *neklasificirana* – događaj, uključujući
odstupanje laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti prijavljen kao
nuspojava, ali podaci za procjenu nisu dostatni ili se još ispituju;

*7. nije moguće klasificirati* – prijava događaja sugerira
nus­pojavu koja ne može biti procijenjena jer su podaci manjkavi ili
kontradiktorni te ne mogu biti nadopunjeni ili potvrđeni.

Predložak obrasca za prijavljivanje štetnog događaja
tiskan je u prilogu III. ovoga Pravilnika.

Minimum
podataka koji moraju biti navedeni u obrascu za prijavljivanje štetnog događaja
naveden je u prilogu I. dodatku I. stavku 1. ovoga Pravilnika. Ukoliko obrazac
ne sadrži minimum propisanih podataka, prijava će se smatrati nevažećom.

Članak
10.

Odgovorna
osoba za praćenje nuspojava iz članka 57. stavka 1. točke 1. Zakona (u daljnjem
tekstu: odgovorna osoba) mora biti trajno na raspolaganju nositeljima odobrenja
i nositeljima prethodnog odobrenja i zadužena je za:

–
ustroj i vođenje sustava kojim se osigurava da se sa-
kupljaju svi podaci o sumnji na ozbiljne nuspojave prijavljene nositeljima
odobrenja i njihovim zastupnicima te da se pohranjuju na način da budu dostupni
tijelima nadležnim za praćenje nuspojava;

– pripremu izvješća o štetnim događajima nadležnim
tijelima;

– dostavu cjelovitih i pravovremenih odgovora na
svaki zahtjev nadležnih tijela koji se odnosi na dostavu dodatnih podataka
potrebnih za ocjenjivanje djelotvornosti i štetnosti lijekova i medicinskih
proizvoda, uključujući i podatke o opsegu prodaje ili propisivanju određenog
lijeka i medicinskog proizvoda;

– dostavu nadležnim tijelima svih drugih podataka
koji se mogu koristiti kod ocjenjivanja djelotvornosti i štetnosti lijekova i
medicinskih proizvoda, uključujući i odgovarajuće podatke o studijama o neškodljivosti,
koje su provedene nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i
upisa medicinskog proizvoda u očevidnik.

U svrhu objektivnog izvještavanja o štetnim događajima,
nositelji odobrenja obvezuju se osigurati neovisnost odgovorne osobe. Odgovorna
osoba ne može biti pozvana na odgovornost od strane nositelja odobrenja zbog
sadržaja i podataka i izvještaja iz stavka 1. ovoga članka.

Odgovorna osoba je osobno odgovorna za točnost
podataka iz stavka 1. ovoga članka.

Članak 11.

U skladu s odredbama ovoga Pravilnika obvezne su
postupati osobe iz članka 56. Zakona i ispitivači navedeni u prethodnom
odobrenju kliničkog ispitivanja.

U slučaju sumnje na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu
gotovog lijeka uvezenog na temelju članka 48. Zakona, sukladno odredbama ovoga
Pravilnika obvezni su postupati
zdravstveni radnici koji dolaze u doticaj s lijekom ili korisnikom
lijeka te pravne osobe iz članka 47. stavka 1. Zakona.

Članak 12.

Odgovorna osoba iz članka 57. točke 1. Zakona, pored
uvjeta propisanih člankom 2. točkom 52. Zakona, mora ispunjavati još i sljedeće
uvjete:

– uvjete propisane člankom 6. Zakona o liječništvu
(»Narod­ne novine« br. 121/03)

– ako
odgovorna osoba nije zaposlenik nositelja odobrenja  za stavljanje lijeka u promet ili prethodnoga odobrenja, mora u
Republici Hrvatskoj  imati
registriranu  djelatnost za praćenje nus­­pojava
ili biti u radnom odnosu u pravnoj osobi koja u Repub­lici Hrvatskoj ima
registriranu djelatnost za praćenje nuspojava.

Članak
13.

Odredbe
ovoga Pravilnika koje se odnose na pravne osobe sa sjedištem u Republici
Hrvatskoj na koje glasi odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet u
Republici Hrvatskoj primjenjuju se do roka određenog člankom 149. Zakona i na
pred­stavništva stranih proizvođača lijekova u Republici Hrvat­skoj.

Članak
14.

Danom
stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o načinu praćenja
nuspojava lijeka i medicinskoga proizvoda (»Narodne novine«, br. 14/99).

Članak
15.

Ovaj
Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa:
011-02/03-04/54
Urbroj: 534-04-04/1-05-1
Zagreb, 24. veljače 2005.

Ministar
**doc. dr. sc. Neven Ljubičić,** v. r.

Prilog I.

Smjernica Europske medicinske agencije CPMP/ICH/377/95 1.
lipnja 1995.

POSTUPANJE S PODACIMA O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI:
DEFINICIJE I STANDARDI ZA ŽURNO IZVJEŠĆIVANJE E2A

I.
UVOD

Unutar širokog
područja postupanja s podacima o kliničkoj neškodljivosti za usklađivanje
potrebno je:

(1) izraditi standardne definicije i nazivlje za ključne
aspekte izvješćivanja o kliničkoj neškodljivosti i

(2) ustrojiti odgovarajuće mehanizme postupanja u slučaju
žurnog izvješćivanja u fazi ispitivanja (faza prije stavljanja na tržište).

Odredbe ovih smjernica valja primijeniti zajedno s
drugim ICH smjernicama Dobre kliničke prakse.

II.
DEFINICIJE I NAZIVI VEZANI UZ ISKUSTVO O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI

A. Osnovni izrazi

30
Collaborating Centres of the WHO International Drug Monitoring

Centre
(Uppsala, Sweden).

S preko
trideset centara za praćenje neškodljivosti lijekova koji surađuju sa Centrom
Svjetske zdravstvene organizacije u Upsali, utvrđene su sljedeće definicije:

1. Štetni
događaj

*Štetni
događaj* jest
svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u
laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka ili medicinskoga
proizvoda, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka
ili medicinskog proizvoda.

Štetni događaj može stoga biti svaki nepovoljan i slučajni
znak (npr. nenormalan laboratorijski nalaz), simptom ili bolest koji privremeno
prate uzimanje lijeka ili medicinskog proizvoda, bez obzira smatraju li se
povezanima s istim ili ne.

2.
Nuspojava

U *kliničkom
iskustvu u fazi* koja prethodi odobravanju novog lijeka ili medicinskog
proizvoda, ili njegove nove primjene, osobito ako nisu ustanovljene terapijske
doze:

*Nuspojava* jest svaka štetna i neželjena
reakcija na lijek koji je primijenjen u terapijskim dozama i na ispravan način
u odobrenoj indikaciji, uz uvjet da postoji uzročno-posljedična veza ili ona ne
može biti isključena*.*

Izraz
»reakcija na lijek ili medicinski proizvod« znači da je uzročna veza između
lijeka ili medicinskog proizvoda i neke štetne pojave u najmanju ruku razumno
moguća, što znači da se ta  povezanost
ne može isključiti.

U
pogledu izraza »lijek ili medicinski proizvod na tržištu«, opće prihvaćena
definicija nuspojave na lijek ili medicinski proizvod u fazi kada je već
stavljen u promet nalazi se u Tehničkom izvješću SZO br. 498 (1972.):

»Reakcija
na lijek koja je škodljiva i neželjena te koja se javlja pri dozama koje se
normalno primjenjuju na ljude radi profilakse, dijagnoze ili terapije bolesti
ili zbog djelovanja na fiziološku funkciju.«

Izraz
»popratna pojava« prije se koristio na razne načine, obično za opisivanje
negativnih (neželjenih) učinaka, ali također i za pozitivne (željene) učinke.
Preporuka je da se taj izraz više ne rabi, a osobito ne kao sinonim za štetnu
pojavu ili štetnu reakciju.

3.
Neočekivana nuspojava

Neočekivana
nuspojavajenuspojava čija priroda ili težina nije u skladu
s primjenjivim podacima o lijeku ili medicinskom proizvodu (npr. Uputa za
ispitivača za neodobren lijek ili medicinski proizvod koji je u fazi
ispitivanja \_ vidi odlomak III. C.)

B.
Ozbiljna nuspojava ili ozbiljan štetan događaj

Tijekom
kliničkih ispitivanja mogu se javiti štetni događaji koji, ako se sumnja u
njihovu povezanost s lijekom ili medicinskim proizvodom (nuspojave), mogu biti
toliko značajne da dovode do važnih promjena u razvoju tog lijeka ili
medicinskog proizvoda (npr. promjena doze, populacije, potrebnog praćenja,
obrasca za pristanak). To osobito vrijedi za reakcije koje, u svojim najtežim
oblicima, ugrožavaju život ili životne funkcije. O takvim reakcijama treba
odmah izvijestiti nadležna tijela.

Zbog toga su nužni posebni medicinski ili
administrativni kriteriji za definiranje reakcija koje, bilo radi svoje prirode
(»ozbiljne«) ili pružanja značajnih neočekivanih podataka, opravdavaju žurno
izvješćivanje.

Kako ne bi došlo do zabune ili krivog razumijevanja
razlike između pojma »ozbiljan« i »težak«, koji nisu sinonimni, daje se sljedeće
objašnjenje:

Izraz *»težak«* se često rabi za opis
intenziteta (težine) specifične pojave (kao npr. blagi, umjeren, ili težak
infarkt miokarda); sama pojava pri tom može imati relativno minorno medicinsko
značenje (kao npr. teška glavobolja). To nije isto kao »ozbiljan«, koji se
temelji na kriterijima ishoda ili djelovanja u odnosu bolesnik-ishod pojave,
obično vezano uz pojave koje predstavljaju prijetnju za bolesnikov život ili
funkcioniranje. Ozbiljnost (a ne težina) služi kao smjernica za definiranje
obveza pod­noše­nja izvješća nadležnim tijelima.

Odgovarajućim se smatra sljedeća definicija ozbiljnog
štetnog događaja:

*Ozbiljan
štetan događaj* jest svaki štetan događaj ili nuspojava koji uključuje sljedeće: smrt
osobe, po život opasno stanje, potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenje
već postojećega bolničkog liječenja, trajni ili teški invaliditet ili
nesposobnost, prirođenu anomaliju/manu od rođenja.

Ozbiljan
štetan događaj ili reakcija je svaka neželjena medicinska pojava koja uz bilo
koju dozu:

–
rezultira smrću,

– ugrožava
život.

*NAPOMENA:*izraz »ugrožavati
život« u definiciji »ozbiljan« odnosi se na pojavu zbog koje je bolesnik bio u
smrtnoj opasnosti u vrijeme te pojave; ne odnosi se na pojavu koja bi
hipotetski mogla uzrokovati smrt kada bi bila teža.

\*
zahtijeva bolničko zbrinjavanje ili produžetak boravka u bolnici,

\*
rezultira trajnom ili značajnom invalidnošću/nesposo­bnoš­ću ili

\* je
kongenitalna anomalija/prirođena mana.

Nužna
je medicinska i znanstvena prosudba u odlučivanju o prikladnosti žurnog  izvješćivanja u drugim situacijama, kao npr.
u slučaju značajnih medicinskih stanja koje ne moraju neposredno ugrožavati život
ili rezultirati smrću ili hospitalizacijom, već mogu na drugi način ugroziti
pacijenta ili zahtijevati intervenciju radi sprječavanja nekog drugog, naprijed
navedenog, ishoda. Takve situacije se uobičajeno smatraju ozbiljnima.

Primjeri takvih situacija su intenzivno liječenje na
odjelima za hitan prijem ili kod kuće zbog alergijskog spazma bronha; krvne
diskrazije ili konvulzije koje ne rezultiraju hospitalizacijom; nastanak
ovisnosti o lijeku ili njegova zloporaba.

C.
Očekivanost nuspojave lijeka ili medicinskog proizvoda

Svrha hitnog, ili žurnog, izvješćivanja je pobuditi
svijest kod nadležnih tijela, ispitivača, i drugih ljudi o novim važnim
informacijama o ozbiljnim nuspojavama. Tako će ovakvo izvješ­ćivanje obično
uključivati pojave koje prije nisu bile primijećene ili dokumentirane, pa je
potrebna uputa o tome kako definirati pojavu kao »neočekivanu« ili »očekivanu«
(očekivan/neočekivan s obzirom na prije uočeno, a ne na temelju onoga što bi se
moglo anticipirati s obzirom na farmakološka svojstva lijeka ili medicinskog
proizvoda).

Kao što je navedeno u definiciji (II.A.3.), »neočekivana«
nuspojava je ona čija priroda ili težina nisu sukladni informaciji u
relevantnom izvornom dokumentu (ili dokumentima). Dok se ne dopune izvorni
dokumenti, žurno izvješćivanje je potrebno zbog dodatnih pojava reakcije.

Za određivanje je li neka štetna pojava/reakcija očekivana
uzimaju se u obzir sljedeći dokumenti ili okolnosti:

1. Za lijek ili medicinski proizvod koji još nije
odobren za stavljanje u promet u nekoj državi, Uputa za ispitivača služit će
kao izvorni dokument u toj državi. (Vidi odlomak III.F. i *ICH* Smjernice
za dobru kliničku praksu – Uputa za ispitivača.)

2. Izvješća koja dodaju značajne informacije o
specifičnosti ili težini poznatih, već dokumentiranih  nuspojava  čine neočeki­va­ne
nuspojave. Npr., pojava koja je specifičnija ili značajnija od one opisane u
uputi za ispitivača smatrala bi se »neočekivanom«. Specifični primjeri bi bili:
(a) akutni zastoj u radu bubrega kao označena štetna reakcija na lijek s
dodatnim novim izvješćem o intersticijskom nefritisu, i (b) hepatitis u prvom
izvješću naveden kao »fulminantni« hepatitis.

III.
STANDARDI ŽURNOG IZVJEŠĆIVANJA

A.
O čemu treba izvijestiti?

1.
Pojedinačni slučajevi ozbiljnih, neočekivanih nuspojava lijekova ili
medicinskih proizvoda

Sve
nuspojave koje su i ozbiljne i neočekivane smatraju se razlogom žurnog izvješćivanja.
To se odnosi na izvješća iz spontanih izvora i podatke dobivene iz bilo kojeg
oblika kliničkog ili epidemiološkog ispitivanja, neovisno o njihovu planu i
svrsi. To se također odnosi na slučajeve o kojima sponzor ili proizvođač nisu
izravno obaviješteni (npr. oni koji se nalaze u zakonom utvrđenim registrima
ili publikacijama koje izdaju nadležna povjerenstva). Uvijek treba navesti
izvor izvješća (ispitivanje, spontani izvor, ili nešto treće).

Žurno izvješćivanje o reakcijama koje su ozbiljne ali
i očekivane ne smatra se prikladnim. Žurno je izvješćivanje neprikladno i u slučaju
ozbiljnih štetnih događaja u sklopu kliničkih ispitivanja za koje se smatra da
nisu vezane uz ispitivani lijek ili medicinski proizvod, bez obzira je li događaj
očekivan ili ne. Isto tako, nuspojave koje nisu ozbiljne, bez obzira jesu li očekivane
ili ne, neće biti predmetom žurnog izvješćivanja.

Informacije dobivene od sponzora ili proizvođača o
ozbiljnim, neočekivanim izvješćima iz bilo kojeg izvora treba podnijeti kao žurne
odgovarajućem nadležnom tijelu ako su zadovoljeni minimalni kriteriji žurnog
izvješćivanja. Vidi odlomak III.B.

Za slučajeve kliničkog ispitivanja potrebna je ocjena
uzročnosti. Svi slučajevi koje izvjestitelj-zdravstveni djelatnik ili sponzor
ocijene kao mogućnost za razumnu sumnju u uzročnu povezanost s lijekom ili
medicinskim proizvodom, smatraju se štetnim reakcijama na lijek. Izvješća o
nuspojavama vezanim uz lijekove koji se nalaze na tržištu (spontana izvješća)
obično pod­razumijevaju uzročnost radi svrhe izvješćivanja.

Mnogi se izrazi i ljestvice koriste za opis stupnja
uzročnosti (pripisivosti) između lijeka ili medicinskog proizvoda i nekog događaja,
kao što su sigurno, vjerojatno, moguće povezan ili nepovezan. Za opisivanje
uzroka i posljedica također se rabe i izrazi kao što su »uvjerljiva
povezanost«, »sumnja na uzročnost« ili »uzročna povezanost se ne može isključiti«.
Ipak, činjenica je da danas nema standardne međunarodne nomenklature. Izraz
»prih­vat­ljiva uzročna povezanost« trebao bi općenito značiti da postoje činjenice
(dokazi) ili argumenti koji ukazuju na uzročnu povezanost.

2.
Druga razmatranja

Osim izvješća o pojedinačnim slučajevima »ozbiljnih«
nus­pojava ili reakcija ima i drugih situacija kada je neophodno hitno o njima
izvijestiti nadležna tijela; za svaku je situaciju nužno primijeniti odgovarajuću
medicinsku i znanstvenu posudbu. Opće­nito, podaci koji bi materijalno mogli
utjecati na ocjenu ko­risti u odnosu na rizik od primjene lijeka ili
medicinskog proizvoda, ili koji bi bili dovoljni za razmatranje promjena u vođenju
lijeka ili medicinskog proizvoda ili sveukupnom vođenju klinič­kog ispitivanja,
predstavljaju takvu situaciju. Primjeri uključuju sljedeće:

a. Za »očekivane« ozbiljne nuspojave, svako povećanje
stope pojavljivanja koja se ocijeni klinički značajnom.

b. Značajna opasnost za bolesničku populaciju, kao što
je izostanak učinkovitosti lijeka ili medicinskog proizvoda koji se primjenjuje
u liječenju bolesti opasne po život.

c. Značajniji nalaz u pitanju neškodljivosti lijeka
ili medicinskog proizvoda na temelju novih završenih ispitivanja na životinjama
(npr. karcinogenost).

B.
Vremenski okviri za izvješćivanje

1.
Smrtonosne ili po život opasne neočekivane nuspojave

Neke
nuspojave mogu biti toliko alarmantne da zahtijevaju izrazito žurno obavješćivanje
nadležnih tijela u državama u kojima se lijek ili medicinski proizvod ili
indikacija, formulacija, ili populacija za lijek ili medicinski proizvod još
uvijek nisu odobreni za stavljanje u promet, jer takvi izvještaji mogu navesti
na razmišljanje o obustavi ili drugim ograničenjima programa za klinička
ispitivanja. Fatalne ili po život opasne neočekivane nus­pojave koje se jave u *kliničkim
ispitivanjima* traže vrlo žurno izvješćivanje. Što je brže moguće treba
izvijestiti nadležna tijela (npr. telefonom, telefaksom ili pisanim putem), ali
ne kasnije od 7 dana po prvom saznanju od strane sponzora da se radi o takvom
slučaju, a poslije čega se dostavlja što detaljniji izvještaj u roku od sljedećih
8 dana. To izvješće mora sadržati procjenu važnosti i implikacije nalaza, uključujući
relevantno prijašnje iskustvo sa istim ili sličnim lijekom ili medicinskim
proizvodom.

2.
Sve druge ozbiljne neočekivane nuspojave

Ozbiljne
neočekivane nuspojave koje nisu smrtonosne niti opasne po život moraju se
zabilježiti što je prije moguće, ali ne kasnije od 15 dana po prvom saznanju od
strane sponzora o tome da slučaj zadovoljava minimalne kriterije za žurno izvješćivanje.

3.
Minimalni kriteriji za izvješćivanje

Informacije
za konačni opis i evaluacije izvješća o pojedinom slučaju nisu uvijek dostupne
za podnošenje izvješća u naznačenomu vremenskom roku. Ipak, zbog zakonskih
odredbi treba podnijeti početna izvješća u propisanom roku u slučaju ako su
ispunjeni ovi minimalni kriteriji: identitet bolesnika; lijek ili medicinski
proizvod pod sumnjom; identitet izvora informacija te događaj ili ishod koje se
može identificirati kao ozbiljan i neočekivan, i za koji, u slučajevima kliničkog
ispitivanja, postoji opravdana sumnja u uzročnu povezanost. Treba stalno
zahtijevati informacije o praćenju i dostavljati ih čim su dostupne.

C.
Kako izvješćivati

Obrazac
CIOMS-I je opće prihvaćen standard za hitno izvješćivanje o štetnim događajima.
Međutim, bez obzira na obrazac ili format, važno je u žurno izvješće unijeti
neke osnovne podatke i elemente, kada oni postoje, bilo u tabelarnom ili
narativnom obliku. Ispis u Prilogu br. 1 navodi one elemente podataka koji se
smatraju poželjnima; ako nisu svi dostupni u vrijeme žurnog izvješćivanja,
treba svakako nastojati pribaviti ih. (Vidi odlomak III.B.)

Sve izvještaje treba dostaviti onim nadležnim i službenim
tije­lima zaduženima za njih (prema lokalnoj situaciji) u onoj državi u kojoj
se lijek ispituje.

D.
Postupanje u slučajevima »slijepe« (šifrirane) terapije

Kada niti sponzor niti ispitivač nisu upoznati s tim
koje sred­stvo dobiva svaki pojedini pacijent (kao u dvostruko slijepom ispitivanju),
nastanak ozbiljne pojave iziskuje odluku o tome treba li otkriti šifru dotičnog
pacijenta. Ako ispitivač otkrije šifru, za pretpostaviti je da će sponzor također
biti upoznat s lijekom koji dobiva dotični pacijent. Iako zadržavanje šifri do
završne analize rezultata ispitivanja za sve ispitanike ima svoju prednost,
kada se radi o ozbiljnoj štetnoj reakciji o kojoj treba hitno izvijestiti,
preporučuje se da sponzor otkrije šifru samo za dotičnog pacijenta čak i ako je
ispitivač nije otkrio. Također je preporučljivo, kada je to moguće i prikladno,
ne otkriti šifre onima koji su zaduženi za analizu i interpretaciju rezultata
po završetku ispitivanja, kao npr. osoblju za biometriju (statistiku).

Zadržavanje
šifre u navedenim okolnostima ima nekoliko nedostataka koji nadmašuju
prednosti. Zadržavanjem šifre, ispitanici koji primaju placebo i usporedni
preparat (obično je to proizvod koji je na tržištu) nepotrebno se evidentiraju.
Kada se šifra na kraju ipak otkrije, što može biti i nakon više tjedana ili mjeseci
poslije izvješćivanja nadležnih povjerenstava, valja osigurati reviziju baza
podataka tvrtke i povjerenstva. Ako je pojava ozbiljna, nova, i vjerojatno
povezana s  lijekom ili medicinskim
proizvodom, kao i ako su upute za ispitivača ažurirane, onda je neprikladno i
gotovo obmanjujuće izvijestiti zainteresirane strane o novim podacima na način
dvostruko slijepog ispitivanja. Što­više, otkrivanje šifre za pojedinog
pacijenta obično neće značajno utjecati na provođenje kliničkog ispitivanja
niti na analizu završnih podataka dobivenih tim ispitivanjem.

Nadalje,
kada smrtonosan ili drugi »ozbiljan« ishod predstav­lja krajnju točku prvobitne
učinkovitosti, integritet ispitivanja će biti kompromitiran ako se otkrije šifra.
U takvim i sličnim okolnostima bilo bi uputno unaprijed postići dogovor s nadležnim
tijelima o ozbiljnim nuspojavama koje bi se smatrale posljedicom bolesti i ne
bi bile predmetom rutinskoga žurnog izvješćivanja.

E.
Razno

1.
Reakcije vezane uz aktivni lijek usporedbe i liječenje placebom

Sponzor
bi trebao odlučiti treba li o reakcijama na aktivni lijek usporedbe izvijestiti
proizvođača i/ili samo nadležne agencije (tijela). Sponzori moraju o takvim
pojavama obavijestiti ili proizvođača aktivnog lijeka usporedbe ili nadležna
tijela. Pojave vezane uz placebo obično neće zadovoljavati kriterije za
nuspojave pa stoga neće biti ni žurnog izvješćivanja.

2.
Proizvodi u više od jednog oblika ili načina uporabe

Da bi
se izbjegle nejasnoće i nesigurnost, ako je nuspojava na lijek koja je u
kategoriji žurnog izvješćivanja vezana uz jedan oblik proizvoda (npr. oblik
doze, sastav, način farmaceutskog oblikovanja), ili jedan način uporabe (npr.
za posebnu indikaciju ili populaciju), nju treba evidentirati kod nadležnih
povjerenstava u rubriku drugi oblici i načini uporabe.

Nije
rijetkost da je u ispitivanju ili u postupku stavljanja na tržište više od
jednog oblika doze, sastava, ili načina primjene (oralno, IM, IV, lokalno,
itd.), farmakološki aktivnog sastojka ili više njih; za različite oblike mogu
postojati i velike razlike u profilu kliničke neškodljivosti. Isto to može
vrijediti i za određeni lijek ili medicinski proizvod koji se primjenjuje za
različite indikacije ili populacijske skupine (npr. jednokratna doza nasuprot
trajnom uzimanju). Prema tome, »očekivanost« može ovisiti kako o proizvodu tako
i o njegovoj uporabi, pa za tu situaciju valja konzultirati i odgovarajuću
posebnu uputu za ispitivača. Me­đutim, očekuje se da takvi dokumenti pokrivaju
informacije o nuspojavama koje uključuju sve oblike i sve načine primjene dotičnog
proizvoda. Kada je to potrebno, uključuju se i odvojene rasprave o odgovarajućim
informacijama specifičnima za neškod­ljivost određenog proizvoda ili načina
njegove uporabe.

Preporučuje
se da se sve nuspojave koje ulaze u kategoriju žurnog izvješćivanja, a koje su
uočene u primjeni jedne doze ili načina uzimanja nekog lijeka ili medicinskog
proizvoda usporede i preispitaju s postojećim mjerodavnim podacima za sve druge
oblike doza i načina uporabe dotičnog proizvoda. To može rezultirati u povećanom
obujmu izvješćivanja ili nepotrebnog izvješći­vanja u jasnim situacijama (npr.
izvješće o flebitisu poslije IV injekcije dostavljeno nadležnom tijelu u zemlji
gdje je u ispitivanju ili već na tržištu samo oblik i doza za oralnu primjenu).
Me­đutim, na taj se način potpuno izbjegava manjkavo ili nedostatno izvješćivanje.

3. Štetni
događaji poslije ispitivanja

Iako sponzor ne traži i ne prikuplja takve
informacije u rutinskom postupku, ispitivač će vjerojatno obavijestiti sponzora
o ozbiljnim štetnim događajima nastalim kada je pacijent već završio
sudjelovanje u kliničkom ispitivanju (uključujući praćenje situacije poslije
liječenja prema zahtjevima protokola). Takve slučajeve treba smatrati kao da su
u kategoriji žurnog izvješći­va­nja, odnosno kao da su izvješća o ispitivanju.
Stoga je za odlu­ku o potrebi  žurnog  izvješćivanja nužna ocjena uzročnosti i utvrđi­vanje
očekivanosti.

F.
Informiranje ispitivača i etičkih povjerenstava u ustanovama o novima
saznanjima o neškodljivosti

Međunarodni
standardi za ovakve komunikacije opisani su u ICH Smjernica za dobru kliničku
praksu, uključujući i dodatak o »Smjernicama za uputu za ispitivača«. Općenito,
sponzor ispitivanja treba prema potrebi nadopuniti uputu za ispitivača, a
sukladno lokalnim propisima kako bi informacije o neškodljivosti bile što ažurnije.

DODATAK I.

GLAVNI
ELEMENTI PODATAKA ZA UKLJUČIVANJE U ŽURNA IZVJEŠĆA O OZBILJNIM ŠTETNIM
NUSPOJAVAMA LIJEKA ILI MEDICINSKOG PROIZVODA

Minimum potrebnih informacija za žurno prijavljivanje
su: bolesnik kojeg je moguće identificirati, naziv lijeka ili medicinskog
proizvoda pod sumnjom, izvor informacija koji je moguće identificirati, i štetni
događaj ili ishod koji je moguće identificirati kao ozbiljan i neočekivan te za
koji, u slučajevima kliničkih ispitivanja, postoji opravdana sumnja u uzročnu
povezanost. Treba nastojati prikupiti informacije o praćenju što većeg broja
elemenata koji se odnose na dotični slučaj.

1. Pojedinosti o bolesniku

Inicijali

Druga relevantna identifikacija
(npr. broj dodijeljen u kliničkom ispitivanju)

Spol

Dob i/ili datum rođenja

Tjelesna težina

Tjelesna visina

2.
Lijek(ovi) ili medicinski proizvod(i) pod sumnjom

Zaštićeni naziv

Međunarodno uobičajeno ime

Broj serije

Indikacije za koje je propisan ili
testiran ljekoviti proizvod pod sumnjom

Doza i jačina

Dnevna doza i režim primjene
(navesti jedinice: npr. mg, ml, mg/kg)

Put primjene

Datum i vrijeme početka

Datum i vrijeme prestanka, ili
trajanje liječenja

3.
Drugo liječenje(a)

Kod istovremenog uzimanja drugih lijekova
ili medicinskih proizvoda uključujući lijekove u slobodnoj prodaji i druge
preparate), treba navesti jednake informacije kao i za lijek ili medicinski
proizvod pod sumnjom.

4.
Detalji o nuspojavi(ama) lijeka ili medicinskog proizvoda pod sumnjom

Treba dati cjelovit opis reakcije(a)
uključujući mjesto na tijelu i težinu, kao i kriterij(e) na temelju kojih se
izvješće smatra ozbilj­nim. Osim opisa uočenih znakova i simptoma, uvijek kad
je to moguće treba nastojati postaviti specifičnu dijagnozu za opisanu
reakciju.

Datum (i
vrijeme) početka reakcije

Datum (i
vrijeme) prestanka ili trajanja reakcije

Informacija
o prestanku i ponovnoj primjeni  spornog
lijeka ili medicinskog proizvoda

Mjesto (npr.
bolnica, ambulanta, stan, dom umirovljenika)

*Ishod:*podaci o
oporavku i eventualnim posljedicama; koje je pretrage i/ili postupke liječenja
trebalo poduzeti i koji su njihovi rezultati; kod smrtnog ishoda navesti uzrok
smrti i napomenu o vjerojatnoj povezanosti sa spornom reakcijom. Ako je
dostupan treba priložiti i obdukcijski ili neki drugi nalaz *post-mortem*
(uključujući i izvještaj mrtvozornika). Druge informacije: sve što je
relevantno za olakšavanje ocjene slučaja, kao npr. povijest bolesti uključujući
alergije, drogiranje, alkohol; obiteljska povijest bolesti; nalazi iz posebnih
ispitivanja.

5.
Pojedinosti o izvjestitelju štetnog događaja
(sumnja na nuspojavu)

Ime

Adresa

Broj telefona

Zanimanje (specijalnost)

6.
Administrativne pojedinosti i pojedinosti o
sponzoru/tvrtki

Izvor izvješća: spontan, kliničko
ispitivanje (navesti pojedinosti), literatura (priložiti kopiju), drugo

Datum kada
je sponzor/proizvođač prvi put primio izvješće o pojavi

Država u
kojoj se pojava dogodila

Vrsta izvješća
podnijetog službenim tijelima: početno, praćenje (prvo, drugo, itd.)

Naziv i
adresa sponzora/proizvođača/tvrtke

Ime, adresa,
telefon i telefaks osobe za kontakt u tvrtki ili ustanovi koja izvješćuje

Identifikacijska
šifra ili broj pod kojim se sporni proizvod vodi radi tržišne autorizacije ili
kliničkog ispitivanja (npr. INDF, CTX, NDA)

Identifikacijski
broj sponzora/proizvođača za dotični slučaj (taj broj mora biti isti za
inicijalne izvještaje i izvještaje praćenja za isti slučaj).

Prilog II.

Smjernica Europske medicinske agencije (CPMP/ICH/288/95)
lipanj 1995.

POSTUPANJE
S PODACIMA O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI:
PERIODIČKO IZVJEŠĆE O NEŠKODLJIVOSTI ZA LIJEKOVE KOJI IMAJU ODOBRENJE ZA
STAVLJANJE U PROMET
E2C

1.
UVOD

1.1.
Ciljevi Smjernica

Glavni
cilj ICH je uskladiti tehničke zahtjeve za odobravanje registracije lijeka ili
stavljanje lijeka u promet. S obzirom na činjenicu da se novi lijekovi ili
medicinski proizvodi uvode u različito vrijeme na različita tržišta te da isti
lijek ili medicinski proizvod može biti na tržištu jedne ili više država, a
istovremeno u fazi razvitka u drugim zemljama, izvješćivanje i korištenje
informacija o kliničkoj neškodljivosti treba smatrati dijelom trajnih
aktivnosti.

Zakonski propisi i uvjeti, osobito o učestalosti i
sadržaju periodičkog izvješća o neškodljivosti, nisu isti u sve tri regije (EZ,
Japan, SAD). Radi osiguravanja dostavljanja važnih podataka nadležnim tijelima,
izrađene su ove smjernice o formatu i sadržaju cjelovitih periodičkih izvješća
o neškodljivosti lijekova ili medicinskih proizvoda na tržištu.

1.2.
Osnovica

Kada se podnese zahtjev za stavljanjem novog lijeka u
promet, osim u posebnim situacijama, demonstracija njegove učin­kovitosti i
evaluacija njegove neškodljivosti temelje se na najmanje nekoliko tisuća
testiranih bolesnika. Ograničen broj bolesnika uključenih u klinička
ispitivanja, neuključivanje, barem u početku, nekih pacijenata iz rizične
skupine, izostanak značaj­noga dugoročnog iskustva u liječenju, kao i ograničenja
koja pro­izlaze iz paralelnih terapija onemogućuju temeljitu evaluaciju profila
neškodljivosti. U takvim okolnostima otkrivanje ili dokazivanje rijetkih
nuspojava osobito je otežano, ako ne i nemoguće.

Kako bi se dobila cjelovita
slika o kliničkoj neškodljivosti, lijekove i medicinske proizvode treba pomno
pratiti, posebno tijekom prvih godina komercijalizacije. Nadzor nad lijekovima
koji su stavljeni u promet obavljaju nadležna državna tijela i nositelji
odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Oni bilježe sve informacije o neškodljivosti
lijeka iz različitih izvora, a razrađeni su i postupci koji osiguravaju
pravovremeno otkrivanje i među­sobnu razmjenu podataka o neškodljivosti. Kako
je nemo­guće sve informacije evaluirati u jednakom stupnju prioriteta nadležna
tije­la su definirala informacije koje treba podnijeti u smislu žurnog izvješćivanja;
u većini država ovakav brzi prijenos obično je fokusiran na hitno izvješćivanje
o nuspojavama koje su i ozbiljne i neočekivane.

Ponovna evaluacija omjera
koristi i rizika uzimanja lijeka obično nije moguća za svaki pojedini slučaj
nuspojave, pa makar bila i ozbiljna. Stoga periodička izvješća o neškodljivosti
(PSUR-ovi) predstavljaju svjetsko iskustvo u neškodljivosti lijeka ili
medicinskog proizvoda u određeno vrijeme poslije njegova stav­ljanja u promet,
a svrha je sljedeća:

–
izvijestiti o svim relevantnim novim informacijama o neškodljivosti iz
odgovarajućih izvora;

–
staviti te podatke u odnos prema izloženosti bolesnika;

– sažeti
status o stavljanju u promet u različitim zemljama te sve značajne varijacije
vezane uz neškodljivost;

–
periodično pružiti priliku za cjelovitu reevaluaciju neškod­lji­vosti;

–
ukazati treba li unijeti promjene u informaciju o proizvodu radi optimalizacije
njegova korištenja.

Stanje
u pogledu periodičkih izvješća o neškodljivosti lijekova ili medicinskih
proizvoda koji se nalaze na tržištu razlikuje se u tri regije (EU, Japan, SAD).

– U
SAD-u zakonska je obveza kvartalno podnositi izvješća kroz prve tri godine, a
poslije toga se izvješća podnose jedanput godišnje.

– U
Europskoj zajednici Odredbom Savjeta EZ br. 93/39/EEC i Pravilnikom Savjeta br.
2309/93, određeno je podnošenje izvješća svakih 6 mjeseci kroz dvije godine,
zatim jedanput godišnje u sljedeće tri godine i jedanput u pet godina poslije
obnavljanja registracije.

– U
Japanu zakonodavac traži anketu nad skupinom od nekoliko tisuća pacijenata koje
biraju određene ustanove tijekom 6 godina poslije odobravanja. Jednom godišnje
podnosi se sustavno izvješće o ispitivanoj skupini pacijenata pomno vodeći računa
o denomitatoru. Što se tiče drugih iskustava s tržišta, svakih šest mjeseci
kroz tri godine podnose se izvješća o nuspojavama  koje nisu ozbiljne, već su bla­­ge u intenzitetu, i neoznačene
(neočeki­vane), a poslije tog razdoblja izvješća se podnose jedanput go­dišnje.

Poslije
rasprave o ciljevima i općim načelima za pripremu i podnošenje Periodičkih
izvješća o neškodljivosti, prikazan je mo­del njihova formata i sadržaja. Također
je priložen i rječnik zna­čaj­nijih relevantnih izraza.

1.3.
Svrha Smjernica – uputa

Ovakav
format i sadržaj periodičkog izvješća o neškodlji­vosti smatra se vrlo pogodnim
za sveobuhvatno izvješćivanje koje pokriva kratka razdoblja (npr. šest mjeseci,
jednu godinu), a koje se često podnosi tijekom prvih godina poslije odobravanja
lijeka. Također se može primijeniti i za dugoročnije intervale izvješći­va­nja;
međutim, druge opcije su možda prikladnije u takvim situacijama.

1.4.
Opća načela

**1.4.1.
Jedno izvješće za jednu aktivnu tvar**

Uobičajeno
je za jednu farmakološki aktivnu tvar izvijestiti o svim oblicima doza i
formulacijama te indikacijama u jednom izvješću. Unutar jednog izvješća također
je uputno odvojeno pri­kazati podatke o različitim oblicima doza, indikacijama
ili populaciji (npr. za djecu/za odrasle).

Kada se
radi o kombinaciji tvari koje su na tržištu i poje­dinačno, informacije o neškodljivosti
fiksne kombinacije mo­gu se prikazati u odvojenom izvješću ili ih se uključi
kao zasebni prikaz u izvješće  za svaku
odvojenu komponentu, ovisno o okolnostima. Ta­kođer je važno i upućivanje na
sva relevantna izvješ­ća.

**1.4.2.
Opća svrha informacije**

Svi
relevantni klinički i pretklinički podaci o neškodljivosti trebaju se odnositi
samo na razdoblje za koje se podnosi izvješće (podaci za određeno vremensko
razdoblje), osim informacije o zakonskom statusu vezanom uz zahtjeve za
autorizaciju i obnav­ljanje registracije, kao i podaci o ozbiljnim nenavedenim
nuspojavama (vidi 1.4.5), koje bi trebale biti kumulativne.

Glavni
naglasak u Izvješću treba biti na nuspojavama. U slučaju spontanih izvješća,
ako zdravstveni djelatnici nisu nazna­čili nešto drugo, sve štetne događaje
treba smatrati nuspojavama; kod kliničkih ispitivanja i slučajeva opisanih u
literaturi, isklju­čuju se samo one nuspojave za koje izvjestitelj i proizvođač,
odnosno sponzor ocijene da nemaju veze s dotičnim lijekom.

Izvješća
o izostanku učinkovitosti posebno za lijekove koji se primjenjuju kod bolesti
opasnih po život mogu predstavljati značajnu opasnost i u tom smislu se
tretiraju kao »problem neškodljivosti«. Iako ovakve slučajeve ne bi trebalo
uključiti u uobičajene prikaze nuspojava (npr. popise i zbirne tablice), o
takvim bi nalazima trebalo raspravljati u sklopu Izvješća (vidi odlomak 2.8), u
slučaju da ih se smatra medicinski relevantnima.

Povećana
učestalost izvješća o poznatim nuspojavama tradicionalno se smatra relevantnim
novim informacijama. Iako u Iz­vješ­ću treba upozoriti na povećano izvješćivanje,
nema preporuka u pitanju posebnih količinskih kriterija ili drugih pravila. U
takvim je situacijama važna prosudba o tome odražavaju li podaci znakovite
promjene u pojavnosti nuspojava ili profila neškodlji­vosti te je li moguće
objasniti takvu promjenu (npr. izložena populacija, trajanje izloženosti).

**1.4.3.
Lijekovi ili medicinski proizvodi proizvedeni i/ili prodavani od strane jedne
ili više tvrtki**

Svaki
je nositelj odobrenja za stavljanje lijekova u promet obvezan podnijeti  periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR),
čak i kada različite tvrtke trguju istim proizvodom u jednoj drža­vi. Ako su
tvrtke u ugovornom odnosu (npr. davatelj/primatelj licence), dogovor o
uzajamnom (zajedničkom) informiranju o neškodljivosti treba jasno precizirati.
Kako bi se osiguralo propisno izvješćivanje o svim relevantnim podacima nadležnih
zakonodavnih tijela, odgovornost svake pojedine strane u izvješ­ći­va­nju o neškodljivosti
također treba točno odrediti.

Kada podaci tvrtke-partnera mogu značajno pridonijeti
analizi neškodljivosti utjecati na predložene ili ostvarene promjene u
informaciji o proizvodu o kojem određena tvrtka izvješćuje, te podatke treba
uključiti i o njima raspravljati u Periodičkom iz­vješ­ću o neškodljivosti
(PSUR), bez obzira što se zna da su one uključene i u periodičko izvješće o neškodljivosti
(PSUR) neke druge tvrtke.

**1.4.4.
Međunarodni dan rođenja i učestalost revizije i izvješćivanja**

Svaki
lijek ili medicinski proizvod mora kao međunarodni dan rođenja (IBD) imati
datum svoga prvog odobrenja za stav­ljanje na tržište u bilo kojoj zemlji u
svijetu. Zbog administrativ­nih razloga, ako to želi nositelj odobrenja za
stavljanje u promet lijeka ili medicinskog proizvoda, IBD se može označiti i
kao posljednji dan istog mjeseca. Kada izvješće sadrži informacije o različitim
dozama, formulacijama, ili uporabi (indikacije, put primjene, populacija),
datum prvog odobrenja za stavljanje na tržiš­te, bez obzira na sva druga
odobrenja, smatra se IBD-om i prema njemu se određuju datumi za podnošenje
Periodičkog izvješća o neškodljivosti. »Data lock-point« točka zaključavanja
podataka je točka kod koje se prekida unos ili obrada podataka kao i  datum obustave uključivanja novih podataka u
PSUR.

Potreba
za izvješćima i učestalost njihova podnošenja ovise o lokalnim zakonskim
odredbama. Starost lijeka na tržištu može utjecati na taj proces. Osim toga, u
prvim godinama lijeka ili medicinskog proizvoda na tržištu, njegova će
odobrenja stizati u različito vrijeme u različitim zemljama; upravo u to početno
vrije­me osobito je značajno postići usklađeno izvješćivanje.

Međutim,
neovisno o utvrđenoj učestalosti izvješćivanja, zakonodavna tijela bi trebala
prihvaćati šestomjesečna Periodička izvješća o neškodljivosti, ili višestruka šestomjesečna
izvješća. Stoga bi se sve pripreme izvješća (PSUR) namijenjenih zakonodavnim
tijelima trebale temeljiti na podacima za šest mjeseci ili više puta po šest
mjeseci.

Kada je
lijek ili medicinski proizvod na tržištu već nekoliko godina, može se
revidirati potreba za podnošenjem cjelovitih Periodičkih izvješća o neškodljivosti
kao i učestalost izvješći­va­nja, ovisno o lokalnim propisima ili zahtjevima,
uz zadržavanje jedinstvenog IBD-a za sva zakonodavna tijela.

Nadalje,
odobrenja izvan onoga početnog za aktivnu tvar mogu se izdavati za nove
indikacije, doze, populacije ili status propisivanja (npr. djeca/odrasli, na
recept/bez recepta). Moguće posljedice za profil neškodljivosti koje mogu
nastati zbog novih oblika i raspona populacijske izloženosti trebaju biti
predmetom rasprave između zakonodavnih tijela i nositelja odobrenja za stav­ljanje
u promet jer to može značajno utjecati na periodičko izvješ­ćivanje.

Nositelj
odobrenja za stavljanje u promet lijeka ili medicinskog proizvoda bi trebao
podnijeti Periodičko izvješće o neškodlj­i­­­vosti u roku od 60 dana od dana
obustave uključivanja novih podataka (točka zaključavanja podataka).

**1.4.5.
Referentne informacije o neškodljivosti**

Cilj izvješća (PSUR) je utvrditi jesu li informacije
prikupljene tijekom izvještajnog razdoblja u skladu s prijašnjim saznanjima o
neškodljivost lijeka, kao i ukazati na to treba li unijeti promjene u sažetak
svojstava i uputu. Za tu su usporedbu potrebne referentne informacije. Jedan
zajednički referentni izvor informacija za sve tri regije ICH olakšao bi praktičan,
učinkovit i dosljedan pristup evaluaciji neškodljivosti i na taj bi način PSUR
postao jedinstven izvještaj prihvaćen u sve tri regije.

Uobičajena je praksa da nositelj odobrenja pripremi
svoju vlastitu listu ključnih podataka tvrtke, koji uključuje materijale o neškodljivosti,
indikacijama, doziranju, farmakologiji, kao i druge podatke o dotičnom lijeku
ili medicinskom proizvodu. Prak­tična opcija za svrhu periodičnog izvješćivanja
jest u tome da svaki nositelj odobrenja za stavljanje u promet kao referencu
koristi informacije o neškodljivosti koje su sadržane u njenom sre­diš­njem
dokumentu (CCDS), a koje će smatrati osnovnim informacijama tvrtke o neškodljivosti.

U pripremi periodičkog izvješćivanja o neškodljivosti,
CCSI služi kao osnova za određivanje je li nuspojava već uvrštena u Popis ili
nije. Ovi se izrazi uvode radi razlikovanja od uobičajenih naziva kao što su »očekivanost«
ili »označenost«, koji se rabe vezano uz službeno označavanje. Tako informacija
o lokalnom odobrenom proizvodu ostaje referentni dokument na kojem se temelji
»označenost/očekivanost«, a zbog lokalnoga hitnog iz­vješ­ći­vanja o neškodljivosti
poslije stavljanja lijeka ili medicinskog proizvoda u promet.

**1.4.6.
Prikaz podataka o pojedinačnim slučajevima**

Izvor
podataka

Općenito,
podaci iz četiri navedena izvora o pojedinačnim slučajevima nuspojava uglavnom
su dostupni nositelju odobrenja za stavljanje u promet i trebalo bi ih uključiti
u Periodička izvješća o neškodljivosti:

a)
Izravna izvješća nositelju odobrenja (ili pod njenim nadzorom)

•
Spontane obavijesti koje dostavljaju zdravstveni djelatnici

•
Spontane obavijesti koje dostavljaju drugi ne-zdravstveni stručnjaci ili
korisnici (bez medicinskih dokaza)

• Klinička
ispitivanja naručena od nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili korištenje
od strane imenovanog bolesnika ili milosrdne primjene lijeka

b)
Literatura

c)
Zakonom propisan sustav izvješćivanja o nuspojavama

d)
Drugi izvori podataka:

• izvješća
o nuspojavama koja se izmjenjuje među ugovornim partnerima (npr. davatelji
licenci-primatelji licenci),

•
podaci iz posebnih registara, kao oni koje posjeduju centri za praćenje toksičnosti
za organe, čija izvješća izrađuju centri za kontrolu otrova,

•
epidemiološke baze podataka.

Opis
reakcije

Sve dok
međunarodno dogovorena ICH terminologija za kodiranje ne postane dostupna i širom
primjenjivana, izrazi za pojedine pojave navedene u Periodičkom izvještaju o neškod­lji­vosti
općenito će biti sukladni bilo kojem standardnom nazivlju (»kontroliranom
vokabularu« ili »rječniku šifri«) koje rabi tvrtka što podnosi izvještaj.

Uvijek kada je to moguće, treba uzeti izraze koje
rabi osoba koja izvješćuje o nuspojavama. Ako međutim ti izrazi nisu medicinski
prikladni ili nemaju medicinskog značenja, onda nositelj odobrenja za
stavljanje lijeka u promet treba uzeti najbolje alternativne odgovarajuće
izraze za opis dotične pojave iz svog rječnika nuspojava, kako bi se osigurao
najtočniji mogući prikaz sukladno izvornom nazivlju. U takvim okolnostima
posebno treba voditi računa o sljedećem:

• kako bi bile dostupne na zahtjev, izvorne
informacije koje dostavlja izvjestitelj treba pohraniti (tako ih sačuvati na
izvornom jeziku i/ili medicinski razumljiv prijevod na engleski, gdje je to
primjenjivo);

• ako izvjestitelj-zdravstveni djelatnik nije naveo
dijagnozu, onda pretpostavljenu dijagnozu za kompleks simptoma može postaviti
nositelj odobrenja i koristiti je za opis slučaja, uz prikaz opisanih znakova,
simptoma i laboratorijskih nalaza za pojedini slučaj;

• ako se nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne
slaže s dijagnozom koju navede zdravstveni djelatnik koji podnosi izvještaj,
svoje neslaganje može naznačiti u linearnom popisu slučajeva;

• nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba
izvijestiti i nastojati razumjeti sve informacije sadržane u izvješću o
pojedinom slučaju. Primjer je laboratorijska abnormalnost koju nije
naglasio/ocijenio izvjestitelj.

Prema tome, uvijek kada je potrebno i relevantno, u
linearnom popisu mogu biti prikazana dva opisa znakova, simptoma ili dijagnoze:
prvi, reakcija kako je izvorno opisana; drugi, medicinska interpretacija
nositelja odobrenja, ako je drugačija od izvorne (označena zvjezdicom ili na
neki drugi način).

Linearan
popis i/ili zbirne tablice

Ovisno o tipu i izvoru,
dostupni slučajevi štetnih reakcija na lijekove prikazuju se kao linearan popis
pojedinačnih slučajeva ili u obliku zbirnih tablica.

Linearan popis daje ključne
informacije ali ne nužno i sve pojedinosti koje se uobičajeno prikupljaju u
pojedinim slučaje­vima; međutim, u svakom slučaju služi kao pomoć zakonodavnim
tijelima u identificiranju slučajeva koji bi možda željeli cjelovitije ispitati
traženjem cjelovitih izvještaja o dotičnim slučajevima.

Nositelj odobrenja za
stavljanje u promet može pripremiti linearan popis ujednačene strukture i sadržaja
za slučajeve o kojima se njima izravno izvješćuje (ili koji su pod njihovom
kontrolom) (vidi 1.4.6a), kao i za one koje dostavljaju nadležna zakonodavna
tijela. Isto to mogu učiniti i za objavljene slučajeve (koji su obično dobro
dokumentirani; ako nisu, moguće je njihovo pra­ćenje uz pomoć autora). Ipak,
uključivanje pojedinačnih slučajeva na temelju drugih ili trećih izvora, kao što
su ugovorni partneri ili posebni registri (vidi 1.4.6d), nije uvijek (1) moguće
bez standardizacije elemenata koje podaci sadrže, ili (2) prikladno zbog
premalog broja podataka, pa bi moglo predstavljati nepotrebno ponavljane unosa
ili obrade takvih informacija od strane nositelja odobrenja. Stoga se u takvim
okolnostima zbirni tabelarni ili narativni prikazi smatraju prihvatljivima.

Uz linearan popis pojedinačnih
slučajeva, obično bi trebalo prikazati i zbirne tablice naziva štetnih reakcija
na lijekove za znakove, simptome i dijagnoze za sve pacijente radi dobivanja općeg
pregleda. Takve tabelarne prikaze treba temeljiti na podacima iznijetima u
linearnim popisima (npr. sve ozbiljne štetne reakcije na lijekove i sve
nenavedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne), ali i onima koji su
dobiveni iz drugih izvora za koje nije potrebno izraditi linearne popise (npr.
navedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne). Pojedinosti su
iznijete u odlomku 2.6.4.

2.
MODEL PERIODIČKOG IZVJEŠĆA O NEŠKODLJIVOSTI (PSUR)

Sljedeći
odlomci su organizirani kao primjerak PSUR-a. U svakom odlomku je uputa o tome što
treba unijeti.

**UZORAK NASLOVNE STRANE**

**PERIODIČKO IZVJEŠĆE O NEŠKODLJIVOSTI ZA:**

**(naziv lijeka ili medicinskog proizvoda)**

IME I ADRESA NOSITELJA
ODOBRENJA

(Sjedište nositelja odobrenja
za stavljanje u promet ili drugog tijela koje je odgovorno za pripremu izvješća)

RAZDOBLJE KOJE POKRIVA OVO
IZVJEŠĆE

(navesti datume)

MEĐUNARODNI DATUM ROĐENJA

(država IBD i datum)

DATUM PODNOŠENJA IZVJEŠĆA

(Drugi identifikacijski
podaci prema izboru nositelja odobrenja za stavljanje u promet, kao npr. broj
izvješća)

2.1.
Uvod

Nositelj
odobrenja treba ukratko opisati proizvod tako da izvještaj može poslužiti kao
zaseban dokument ali biti i povezan s prijašnjim izvještajima i okolnostima.

Treba
se osvrnuti ne samo na proizvod(e) koji je predmetom izvještaja već i na one
koji su isključeni iz izvještaja i treba objasniti zašto su isključeni. Npr.,
možda su opisani u zasebnom izvještaju (npr. za kombinirane lijekove).

Ako se
zna da će Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) o istom lijeku (ili
lijekovima) podnijeti neki drugi nositelj odobrenja, a neki će tamo iznijeti
podaci biti uključeni i u ovaj Izvještaj (vidi 1.4.6), treba navesti da postoji
mogućnost dupliciranja podataka.

2.2.
Status odobrenja za puštanje na tržište širom svijeta

Ovaj
dio izvještaja sadrži zbirne informacije

Navode
se podaci, obično u tablici, o svim državama u kojima je donijeta zakonska
odluka o stavljanju u promet, a vezana uz sljedeće:

•
datume izdavanja odobrenja za stavljanje u promet i njeno daljnje obnavljanje;

• sve
navode oko izdavanja odobrenja, kao što su indikacijske granice ako su bitne za
neškodljivost lijeka ili medicinskog proizvoda;

• indikacije za liječenje i posebne populacijske
skupine radi kojih je izdano odobrenje, kada je to relevantno;

• izostanak odobrenja, uz objašnjenje, od strane
nadležnih zakonodavnih tijela;

• povlačenje od strane tvrtke koja je podnijela
zahtjev za odobrenjem ako je vezano uz neškodljivost ili učinkovitost
proizvoda;

• datum stavljanja u promet, ako je poznat;

• trgovački naziv(i) proizvoda.

Obično će indikacije za uporabu, populacijske skupine
(djeca/odrasli), i oblici doza biti isti u mnogim ili čak većini zemalja u
kojima je lijek ili medicinski proizvod odobren. Međutim, ako postoje značajne
razlike koje bi se odnosile na različite oblike izloženosti pacijenata, takve
informacije treba navesti. To posebno vrijedi za bitne razlike u novim izvještajima
o informacijama neškodljivosti koje se odnose na takve različite tipove izloženosti.
Ako je prikladno i korisno, bilo bi uputno priložiti odvojene tablice sa
zakonskim statusom za različite načine primjene i za različite oblike
proizvoda.

U rubriku država kronološki se unose države prema
datumima odobrenja. Kod višestrukih odobrenja u istoj državi (npr. nove doze),
IBD za aktivnu tvar navodi se kao prvi (inicijalni) datum odobrenja i on se
ponavlja u svakom periodičnom izvještaju.

Tablica br. 1, u kojoj su podaci o zamišljenom
antibiotiku, je primjer kako bi se mogla organizirati tablica. Lijek je
najprije odobren i proizveden u obliku krute oralne doze za izvanbolničko liječenje
različitih infekcija.

2.3.
Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili
nositelja odobrenja za stavljanje u promet

Ovo bi
poglavlje trebalo sadržati pojedinosti o sljedećim ak­ci­jama vezanim uz neškodljivost
lijeka ili medicinskog proizvoda koje su poduzete u razdoblju pokrivenom izvješćem,
a između datuma kada prestaje unos podataka i datuma podnošenja izvješ­ća:

• povlačenje
ili ukidanje odobrenja za stavljanje u promet;

•
uskrata odnosno propuštanje obnove odobrenja za stav­ljanje u promet;

•
ograničenja u distribuciji;

•
ukidanje kliničkog ispitivanja;

•
modifikacija doze;

•
izmjene u ciljnoj populaciji ili indikacijama;

•
izmjene u formulaciji (sastavu).

Treba
opisati razloge neškodljivosti zbog kojih su poduzete navedene akcije i ako je
moguće priložiti svu potrebnu dokumentaciju; također treba navesti i priložiti
kopije svake komunikacije s liječničkom strukom zbog poduzetih akcija (npr.
pisma tipa: Liječniku na znanje).

2.4.
Izmjene referentnih informacija o neškodljivosti

Kao
osnovna referenca uzima se verzija liste bitnih podataka tvrtke (CCDS) u kojima
su  navedene bitne informacije tvrtke o
neškodljivosti što važi za početak razdoblja koje pokriva iz­vještaj. To treba
numerirati, staviti datum i priložiti Periodičkom izvješću o neškodljivosti te
navesti datum posljednje revizije.

Izmjene
navedene u informaciji o neškodljivosti koje navodi tvrtka, kao što su
kontraindikacije, mjere opreza, upozorenja, nuspojave, ili interakcije, koje su
već izvršene u razdoblju koje pokriva izvješće, treba jasno opisati i prikazati
modificirana poglavlja. Revidiranu listu bitnih podataka o neškodljivosti treba
uzeti kao referencu za sljedeće izvješće i sljedeće razdoblje.

Osim u
hitnim situacijama, uvijek je potrebno određeno vrijeme da bi se potrebne
izmjene uvele u materijale s informacijama o lijeku i medicinskom
proizvodu  koje dobivaju osobe ovlaštene
za propisivanje lijekova, farmaceuti i potrošači. U tom je razdoblju moguće da
nadopunjeni referentni dokument sadrži više podataka nego postojeće informacije
u mnogim državama.

Kada
postoje značajne razlike između podataka u bitnim informacijama tvrtke o neškodljivosti
i službenih dokumenata s podacima o lijeku ili medicinskom proizvodu  u nekoj državi, tvrtka treba dati kratko
objašnjenje opisujući lokalne razlike i njihove posljedice za sveukupnu
procjenu neškodljivosti i za predložene ili započete akcije. Takav komentar se
može priložiti kao popratno pismo ili drugi dodatak uz lokalno podnošenje
PSUR-a.

2.5.
Izloženost pacijenta

Gdje je
moguće procjena točne izloženosti pacijenata treba se odnositi na isto
razdoblje kao i privremeni podaci o neškodljivosti. Iako se smatra da je teško
procijeniti točnost podataka o izloženosti, procjenu broja izloženih pacijenata
trebalo bi navesti zajedno s metodom primijenjenom za dobivanje tog broja. Također
treba navesti objašnjenje i razloge ako nije moguće izračunati broj pacijenata
ili ako je dobiveni broj beznačajan. Umjesto toga, uputno je navesti druge
mjere izloženosti, kao što su bolesnik/broj dana, broj recepata, ili broj
jedinica doze; treba objasniti primijenjenu metodu. Ako nema ove i drugih točnih
mjera, može poslužiti broj ukupne prodaje po težini (tonaža). Pojam definirane
dnevne doze može se koristiti za dobivanje procjene o izloženosti pacijenata.
Kada je moguće i relevantno također treba navesti podatke distribuirane prema
spolu i dobi (osobito pedijatrijski prema odraslim pacijentima).

Kada način
izvješćivanja ukazuje na potencijalni problem, treba navesti pojedinosti prema
državi (uz lokalno preporučenu dnevnu dozu) ili prema nekom drugom segmentu
(npr. indikaciji, dozi) ako postoji.

Kada su
u PSUR uključeni podaci o nuspojavama lijekova iz kliničkih ispitivanja, treba
svesti pod odgovarajući zajednički nazivnik. Za ispitivanja u tijeku i/ili
slijepa ispitivanja, treba dati procjenu izloženosti pacijenta.

2.6.
Prikaz pojedinih slučajeva

**2.6.1.
Općenito**

• Podaci
iz praćenja pojedinačnih slučajeva mogu se dobiti poslije njihova uključivanja
PSUR-a. Ako su takve informacije bitne za objašnjenje slučaja (značajan utjecaj
na opis ili analizu slučaja, na primjer), nove informacije treba unijeti u
sljedeći PSUR te navesti objašnjenje ili ispravak vezan uz prijašnji opis slučaja.

• S
obzirom na literaturu nositelj odobrenja treba pratiti standardne i priznate
medicinske i znanstvene časopise radi informacija o neškodljivosti njihovih
lijekova ili medicinskih proizvoda, ili za tu svrhu koristiti usluge dobivanja
sažetaka iz odgovarajuće literature. Objavljeni slučajevi također se mogu
smatrati kao spontani slučajevi, kao oni dobiveni iz sponzoriranih kliničkih
ispitivanja ili iz drugih izvora. Treba jedino voditi računa da se takvi slučajevi
navedu samo jedanput. Također, bez obzira kojem se »primarnom izvoru« pripisuje
određeni slučaj, ako postoji publikacija nju treba navesti i dati citat iz
literature.

U nekim
državama ne postoji obveza podnošenja medicinski nepotvrđenih spontanih izvješća
koja potječu od potrošača ili drugih nemedicinskih stručnjaka. Međutim, takva
su izvješća pri­hvat­ljiva ili se traže u drugim državama. Stoga medicinski
nepo­tvrđena izvješća treba priložiti kao dodatno linearno navođenje i/ili u obliku
zbirnih tablica samo na zahtjev zakonodavnih tijela. Ipak, smatra se da nije nužno
o takvim izvješćima raspravljati u sklopu samog PSUR-a.

**2.6.2.
Slučajevi prikazani kao linearno navođenje**

Sljedeće
vrste slučajeva treba uključiti u linearno navođenje (Tablica 2); treba
nastojati izbjeći dvostruko izvješćivanje o slučajevima iz literature i iz
izvora nadležnih povjerenstava;

• sve
ozbiljne nuspojave i neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su
dobivene iz spontanih izvora;

• sve
ozbiljne nuspojave (koje lijeku pripisuje ili ispitivač ili sponzor), dobivene
iz ispitivanja ili od strane imenovanog pacijenta;

• sve
ozbiljne nuspojave i sve neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su
navedene u literaturi;

• sve
ozbiljne nuspojave koje navode nadležna zakonodavna tijela.

Prikupljanje
i izvješćivanje o nuspojavama koje nisu ozbiljne a uvrštene su u sažetak opisa
svojstava lijeka nije obvezno u svim zemljama sudionicama ICH. Stoga linearno
navođenje spontano izvještenih i uvrštenih nuspojava koje nisu ozbiljne a
svejedno su prikupljene treba priložiti kao dodatak PSUR-a samo ako to traže
zakonodavna tijela.

**2.6.3.
Prikaz linearnog navođenja**

U
linearnom navođenju svaki se bolesnik uključuje samo jedanput bez obzira na to
koliko je nuspojava navedeno za svaki slučaj. Ako postoji više od jedne
nuspojave/štetnog događaja, treba ih navesti sve, ali slučaj se upisuje samo
pod najozbiljniju nuspojavu (znak, simptom ili dijagnoza), prema procjeni
nositelja odobrenja za stavljanje u promet. Moguće je da jedan te isti pacijent
osjeća različite štetne reakcije u različitim prilikama (npr. u razmaku od
mnogo tjedana tijekom kliničkog pokusa). Takva iskustva treba vjerojatno
tretirati kao odvojena izvješća. U tim bi okolnostima jedan pacijent mogao biti
spomenut više od jedan­put, a navode treba unakrsno povezati uvijek kad je to
moguće. Slučajeve treba organizirati (tabelarno prikazati) prema tjelesnom
sustavu (standardna shema klasifikacije organskih sustava).

Sljedeće stavke se obično uključuju u linearno navođenje:

• Referentni broj slučaja koji dodijeli nositelj
odobrenja za stavljanje u promet

• Država u kojoj se pojavio slučaj

• Izvor (npr. kliničko ispitivanje, literatura,
spontano izvješ­će, nadležno tijelo)

• Dob i spol

• Dnevna doza lijeka pod sumnjom (i, ako je
relevantno, oblik doze ili put primjene)

• Datum početka reakcije. Ako je nepoznat, navodi se
naj­bolja procjena prema početku terapije. Ako se zna da se neka štetna
reakcija javila poslije prestanka terapije, ako je moguće procijeni se koliko je
od tada proteklo vremena (može se navesti u poglavlju: Komentari).

• Datumi tretmana. Ako nisu dostupni, navodi se
najbolja moguća procjena trajanja tretmana.

• Opis
nuspojava prema navodu, a kada je potrebno prema interpretaciji nositelja
odobrenja za stavljanje u promet. (Vidi odlomak 1.4.6 za upute.)

• Ishod za bolesnika (na razini slučaja) (npr. neriješeno,
fatalno, poboljšano, posljedice, nepoznato). Ovo se područje ne odnosi na
kriterije za definiciju »ozbiljna« štetna reakcija na lijek. Ono treba ukazati
na posljedice nuspojave(a) za bolesnika, na­vodeći najgoru od različitih
posljedica kad se radi o više­strukim nuspojavama.

• Komentari, ako je relevantno (npr. ocjena uzročnosti
ako proizvođač nije suglasan s navodom izvjestitelja, istovremeni lijekovi za
koje se sumnja da izravno ili kroz interakcije imaju ulogu u nastanku reakcija;
indikacija za koju je primijenjen lijek pod sumnjom (ili više lijekova);
rezultati prestanka uzimanja/ili ponovnog uzimanja ako su dostupni).

Ovisno o lijeku ili medicinskom proizvodu, te
okolnostima, može biti korisno ili praktično imati više od jednog linearnog
navođenja, kao u slučaju različitih oblika doza ili indikacija, ako takva
diferencijacija olakšava prikaz i interpretaciju podataka.

**2.6.4. Zbirne tablice**

Obično treba predstaviti sažetak svih podataka za
svako linearno navođenje. Ove tablice obično sadrže više pojmova (izraza) nego
pacijenata. Bilo bi korisno imati odvojene tablice (ili stupce) za ozbiljne
reakcije i za reakcije koje nisu ozbiljne, za uvrštene i neuvrštene nuspojave;
drugi načini raščlanjivanja podataka također bi mogli biti prikladni (npr.
prema izvoru izvješća). Vidi Tablicu br. 3 kao primjer prikaza podataka o
ozbiljnim nuspojavama.

Zbirnu tablicu treba izraditi za nuspojave koje nisu
ozbiljne, za navedene nuspojave, kao i za spontano prijavljene nuspojave (vidi
također 2.6.2).

Izrazi navedeni u tim tablicama obično su oni koje
koristi nositelj odobrenja za promet za opisivanje slučaja (vidi odlomak
1.4.6).

Osim za slučajeve dobivene od zakonodavnih tijela,
podaci o ozbiljnim reakcijama iz Drugih izvora (vidi 1.4.6c) uobičajeno se
prikazuju samo kao zbirna tablica. Ako je korisno, zbirno nabrajanje može se
sortirati, na primjer, prema izvoru informacije ili državi.

Kada je
broj slučajeva vrlo mali ili su informacije neprikladne za tabelarno
prikazivanje, bolje je dati narativni opis nego formalnu tablicu.

Kao što
je već opisano, podaci u zbirnim tablicama moraju biti podaci za određeni
interval, kao što to mora biti i linearno navođenje tih istih podataka. Međutim,
za štetne reakcije koje su i ozbiljne i neuvrštene, treba dati kumulativan broj
u tablici (ili tablicama; npr. broj svih slučajeva do određenog datuma) ili
narativan opis.

**2.6.5.
Analiza pojedinih slučajeva koju priprema nositelj odobrenja za stavljanje u
promet**

U ovom
odlomku mogu biti kratki komentari o informacijama vezanima za pojedinačne slučajeve.
Na primjer, može se raspravljati o određenim teškim ili nepredviđenim nalazima
(njihovoj prirodi, medicinskom značenju, mehanizmu, kako često o njima treba
izvješćivati, itd.). Naglasak treba biti na raspravi o poje­dinačnom slučaju i
to nije vezano s globalnom ocjenom iznijetom u Evaluaciji sveukupne neškodljivosti
(Odlomak 2.9).

2.7.
Ispitivanja

Treba razložiti
sva završena ispitivanja (pretklinička, kli­nič­ka, epidemiološka) koja pružaju
informacije s potencijalnim utje­cajem na informacije o lijeku ili medicinskom
proizvodu, zatim ispitivanja koja su na poseban način planirana i koja su u
tijeku, kao i objavljene studije u kojima se govori o pitanjima neško­dlji­vosti.

**2.7.1.
Novoanalizirana ispitivanja koja sponzorira proiz­vo­đač**

Treba opisati sva relevantna ispitivanja koja sadrže
važne podatke o neškodljivosti ona novo-analizirana za vrijeme dok traje
razdoblje izvješćivanja, uključujući i ona koja se odnose na epidemiološka,
toksikološka ili laboratorijska istraživanja. Plan ispitivanja i rezultate
treba jasno i sažeto prikazati te posvetiti pozornost uobičajenim standardima
analize i opisa podataka koji se primjenjuju u izvješćima za kliničke i nekliničke
studije. Kopije cjelovitih izvještaja prilažu se samo ako je potrebno.

**2.7.2. Ciljana nova ispitivanja neškodljivosti
koja su planirana, započeta ili traju tijekom razdoblja izvješćivanja**

Treba opisati nova ispitivanja koja su posebno
planirana ili provođena radi ispitivanja problema neškodljivosti (stvarnih ili
hipotetskih) (npr. cilj, datum početka, predviđen datum završetka, broj
ispitanika, sažetak protokola).

Kada je moguće i relevantno, ako je privremena
analiza previđena planom studije, mogu se prikazati i privremeni rezultati
studije koja je u tijeku. Kada je studija završena i analizirana, završni
rezultati se prikazuju u sljedećem Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR)
kao što je navedeno u odlomku 2.7.1.

**2.7.3. Objavljene studije o neškodljivosti**

Treba sažeto prikazati i navesti referencu(e) za
izvještaje objavljene u znanstvenoj i medicinskoj literaturi, uključujući i
relevantne sažetke objavljene u sklopu stručnih sastanaka, a koji sadrže važne
nalaze o pitanjima neškodljivosti (pozitivne ili negativne).

2.8.
Druge informacije

**2.8.1.
Informacije vezane uz učinkovitost**

Kada se
radi o proizvodu namijenjenom liječenju ozbiljnih i po život opasnih bolesti,
treba opisati i objasniti izvješća o medicinski značajnom izostanku učinkovitosti,
koji bi mogao pred­stav­ljati značajnu opasnost za liječenu populaciju.

**2.8.2.
Kasno objavljivanje informacije**

U ovom
odlomku se navode sve važne i nove informacije primljene poslije zamrzavanja
baze podataka radi njihove analize i pripreme izvješća. Primjeri uključuju značajne
nove slučajeve ili važne podatke iz praćenja. Ove nove podatke treba uzeti u
obzir u Evaluaciji sveukupne neškodljivosti (odlomak 2.9.)

2.9.
Evaluacija sveukupne neškodljivosti

Sažeta
analiza prikazanih podataka, uzimajući u obzir sve kasno prispjele informacije
(odlomak 2.8.2) i koja slijedi ocjenu značajnosti podataka prikupljenih tijekom
tog razdoblja i iz perspektive kumulativnog iskustva od strane nositelja
odobrenja za stavljanje u promet, treba istaknuti sve nove informacije o:

•
Promjeni karakteristika navedenih nuspojava, npr. težina, ishod, ciljna
populacija

•
Ozbiljnim nenavedenim nuspojavama, stavljajući u perspektivu kumulativna izvješća

•
Nenavedenim nuspojavama koje nisu ozbiljne

• Povećanoj
učestalosti izvješćivanja o navedenim nuspojavama, uključujući komentare o tome
smatra li se da podaci odražavaju značajnu promjenu u pojavnosti nuspojava

U izvješću
također treba jasno naglasiti svako novo pitanje o neškodljivosti i to (manjak
značajnih novih informacija treba navesti za svaku točku):

•
interakcije lijekova

•
iskustva s predoziranjem, namjernim ili slučajnim, te nje­go­vim liječenjem

•
zloporaba ili kriva uporaba lijeka

•
pozitivna ili negativna iskustva za vrijeme trudnoće i laktacije

•
iskustva vezana uz posebne skupine pacijenata (npr. djeca, stariji, bez organa)

• učinci
dugotrajnog liječenja (uzimanja lijeka).

2.10.
Zaključak

Zaključak
treba:

–
ukazati na to koji podaci o neškodljivosti nisu u skladu s prijašnjim
kumulativnim iskustvom i s referentnim podacima o neškodljivosti;

–
specificirati i opravdati svaku preporučenu ili započetu akciju.

DODATAK:
Lista ključnih podataka tvrtke

Ovaj se
obrazac primjenjuje od početka opisivanog razdoblja i treba biti dodatak
Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR).

3. RjeČnik POSEBNIH IZRAZA

**Lista ključnih podataka tvrtke** *(CCDS)*

To je dokument koji priprema nositelj odobrenja za
stavljanje u promet, a koji osim podataka o neškodljivosti sadrži i materijale
koji se odnose na indikacije, doziranje, farmakologiju i druge informacije o
lijeku i medicinskom proizvodu.

**Ključne informacije o neškodljivosti koje posjeduje
tvrtka** *(CCSI)*

To su sve relevantne informacije o neškodljivosti
navedene u listi ključnih podataka tvrtke koje priprema nositelj odobrenja za
stavljanje u promet i za koje traži da ih uvrste sve zemlje gdje tvrtka ima
lijek ili medicinski proizvod u prometu, osim ako lokalno zakonodavstvo izričito
ne zahtijeva modifikacije. To su referentne informacije prema kojima se određuje
što će se uvrstiti a što neće u periodičko izvješće za lijekove i medicinske
proizvode, ali se prema njima ne određuje što je očekivano ili neočekivano
za  žurno izvješćivanje.

**Datum prestanka unošenja podataka**

Ovaj se datum određuje kao datum prestanka ili
prekida unošenja podataka koji se obrađuju za Periodičko izvješće o neškodljivosti
(PSUR). Temelji se na međunarodnom datumu rođenja (IBD) i obično se odnosi na šestomjesečno
razdoblje.

**Međunarodni datum rođenja** *(IBD)*

To je datum prvog odobrenja
za stavljanje novog lijeka ili medicinskog proizvoda u promet, a treba ga
dobiti svaka tvrtka u bilo kojoj zemlji u svijetu.

**Uvrštena nuspojava**

Nuspojava čija je priroda, težina,
posebnost i ishod sukladna informacijama navedenim u ključnim podacima o neškodljivosti
koje posjeduje tvrtka.

**Spontano izvješće ili
spontana obavijest**

Nepotaknuta (spontana)
komunikacija s tvrtkom, nadležnim zakonodavnim tijelima ili drugom
organizacijom u kojoj se opisuje nuspojava u bolesnika koji prima jedan ili više
lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo koje druge sheme
organiziranog prikupljanja podataka.

**Neuvrštena nuspojava**

Nuspojava
čija priroda, težina, posebnost ili ishod nije sukladan informacijama navedenim
u Osnovnim informacijama o neškodljivosti koje posjeduje tvrtka.

Tablica
1. PRIMJER PRIKAZA STATUSA ODOBRENOSTI NA TRŽIŠTIMA ŠIROM SVIJETA

Država; Postupak-Datum; Datum stavljanja na tržište; Trgovački
naziv(i); Napomene.

Kratice
za Postupak; A = autoriziran (odobren); AQ = odobren s kvalifikacijom; LA =
nema odobrenja; V = samostalno povlačenje zahtjeva za stavljanje na tržište od
strane tvrtke; AR = obnova autorizacije.

**Tablica
2.** PRIKAZ
POVIJESTI POJEDINOG SLUČAJA (za cjelovito objašnjenje vidi odlomke 2.6.2 i
2.6.4)

Izvor; Vrsta slučaja; Samo zbirne tablice; Linearno
navođenje i zbirne tablice.

1. Izravno izvješćivanje
nositelja odobrenja za stavljanje u promet – Spontano izvješćivanje o nuspojavama.
(Medicinski nepo­tvrđena izvješća prilažu se PSUR-u kao poseban dodatak samo na
zahtjev zakonodavca, kao linearno navođenje i/ili zbirna tablica.)

– ispitivanja koja sponzorira
nositelj odobrenja za stavljanje u promet

2. Literatura

3. Drugi izvori

– Zakonodavna tijela

– Ugovorne stranke

– Registri

S = ozbiljan, L = uvršten; A
= pripisiv lijeku bilo od strane ispitivača ili sponzora; NS = nije ozbiljna; U
= neuvrštena.

**Tablica 3.** PRIMJER ZBIRNE TABLICE
(ovo je samo jedan primjer različitih mogućnosti tabelarnog prikazivanja
podataka prema izboru nositelja odobrenja; npr. ozbiljne ili nuspojave koje
nisu ozbiljne u istoj tablici ili u odvojenim tablicama, itd.)

BROJ IZVJEŠĆA PREMA
KATEGORIJI (ZNAKOVI, SIMPTOMI I DIJAGNOZE) IZ SPONTANIH IZVORA (MEDICINSKI
POTVRĐENIH – DOKUMENTIRANIH), KLINIČKIH IS­PI­TIVANJA I SLUČAJEVA IZ
LITERATURE: SVE OZBILJNE NUSPOJAVE

(\* znači neuvrštenu
kategoriju)

Tjelesni sustav/kategorija nuspojave na lijek;
Spontano/zakonodavno tijelo; Klinička ispitivanja; Literatura

SŽS (središnji živčani
sustav)

– halucinacije\*

itd.

itd.

\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_

ukupno

CV (kardiovaskularni = srčanožilni
sustav)

Broj pacijenata – slučajeva
koji su prikazani u tabelarnim kategorijama može se navesti kao fusnota (ili
kao druga napomena); npr. x – spontano/zakonodavno, y – klinička studija, z –
slučajevi iz literature.

![](dodatni/354583.gif)
![](dodatni/354584.gif)

Pravilnik, NN 29/2005-511