## Pravilnik o farmakovigilanciji

### NN 125/2009 (19.10.2009.), Pravilnik o farmakovigilanciji

MINISTARSTVO ZDRAVSTVA I SOCIJALNE SKRBI

3091

Na temelju članka 73. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 71/07 i 45/09) ministar zdravstva i socijalne skrbi donosi

PRAVILNIK

O FARMAKOVIGILANCIJI

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuju se zahtjevi, postupci i način djelovanja zdravstvenih radnika, podnositelja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (u daljnjem tekstu: podnositelj zahtjeva), nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (u daljnjem tekstu: nositelj odobrenja), podnositelja zahtjeva za provođenje kliničkog ispitivanja, naručitelja kliničkih ispitivanja i Agencije za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija) u području farmakovigilancije, a u svrhu sigurne primjene lijeka.

Ovim Pravilnikom uređuje se farmakovigilancijski sustav radi otkrivanja, procjene, razumijevanja, prevencije i postupanja u slučaju nuspojava lijeka.

Farmakovigilancijski sustav iz stavka 2. ovoga članka obuhvaća i prikupljanje i svih drugih informacija radi njihove procjene i znanstvenog vrednovanja, a koje mogu imati utjecaj na procjenu odnosa koristi i rizika lijeka.

Članak 2.

Pojedini izrazi u smislu ovog Pravilnika imaju sljedeće značenje:

1. CIOMS-I obrazac jest standardizirani međunarodni obrazac za prijavu Sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-a) za ozbiljne neočekivane nuspojave/štetne događaje izdan 1990. godine od CIOMS I radne grupe Vijeća međunarodnih organizacija za medicinske znanosti (CIOMS).

2. Datum zaključavanja baze podataka (DLP) jest datum s kojim se prekida unošenje novih podataka koji će biti obrađeni u određenom Periodičkom izvješću o neškodljivosti (osim važnih naknadno pristiglih informacija).

3. Europski datum rođenja (EBD) određenog gotovog lijeka jest datum njegovog prvog odobrenja sa stavljanje u promet u Europskoj uniji (EU), odnosno dogovorni datum određen u Europskoj uniji u svrhu periodičkog izvješćivanja i vodi se po djelatnoj tvari.

4. Harmonizirani datum rođenja u Europskoj uniji (EU HBD) jest dogovoreni datum rođenja djelatne tvari u državama članicama Europske unije s ciljem istovremenog podnošenja Periodičkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-a) za lijekove koji sadrže istu djelatnu tvar.

5. Hrvatski datum rođenja (HBD) određenog gotovog lijeka jest datum njegovog prvog odobrenja u Republici Hrvatskoj i vodi se po djelatnoj tvari.

6. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use skraćeno International Conference on Harmonisation (ICH) jest projekt koji usklađuje regulatorna tijela Europe, Japana i Sjedinjenih Američkih Država (SAD) te predstavnike proizvođača lijekova tih regija u tumačenju i provedbi tehničkih smjernica i zahtjeva za stavljanje u promet lijekova u smislu smanjivanja ili uklanjanja potrebe za ponavljanjem testiranja provedenih tijekom istraživanja i razvoja novog lijeka.

7. Ispitivanje lijeka nakon njegovog stavljanja lijeka u promet (PAS) jest svako ispitivanje koje se provodi pod uvjetima iz u Sažetka opisa svojstava lijeka (SPC), odnosno drugim uvjetima koji su postavljeni prilikom davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili se provodi pod uobičajenim načinom uporabe lijeka. Ono može biti kliničko ispitivanje, neintervencijsko ispitivanje ili ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon njegovog stavljanja u promet.

8. Ključni podaci o sigurnosti koje posjeduje pravna osoba (CCSI) jesu svi značajni podaci o sigurnosti primjene lijeka sadržani u listi ključnih podataka pravne osobe koje priprema nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, odnosno proizvođač i za koje traži da budu uvršteni u informacije o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka i Uputa o lijeku) u svim državama u kojima je gotovi lijek u prometu, osim u slučaju da regulatorno tijelo za lijekove pojedine države izričito ne zahtijeva drukčije. To su referentni podaci prema kojima se određuje je li nuspojava uvrštena ili nije u svrhu periodičkog izvješćivanja o neškodljivosti, ali se prema njima ne određuje je li nuspojava očekivana ili nije u svrhu žurnog prijavljivanja.

9. Lista ključnih podataka pravne osobe (CCDS) jest dokument koji priprema nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, odnosno proizvođač, a koji osim podataka o sigurnosti primjene lijeka sadrži i podatke koji se odnose na indikacije, doziranje, farmakologiju i ostale podatke o lijeku.

10. Medicinski rječnik za regulatorne poslove (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) jest rječnik sa sistematičnom, medicinski valjanom terminologijom s naglaskom na jednostavan unos podataka, pretraživanje, analizu i prikaz, kao i s odgovarajućom ravnotežom između osjetljivosti i specifičnosti unutar regulatornog okružja.

11. Međunarodni datum rođenja (IBD) gotovog lijeka jest datum prvog odobrenja za stavljanje u promet danog određenom nositelju odobrenja u bilo kojoj državi u svijetu i vodi se po djelatnoj tvari. Zbog administrativnih razloga, proizvođač/nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet kao IBD može označiti posljednji dan istog mjeseca.

12. Milosrdno davanje lijeka jest davanje lijeka koji nema odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet i koji je predmet kliničkog ispitivanja u teško bolesnih i životno ugroženih pacijenata koji ili ne mogu sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili koju imaju indikaciju za koju ne postoji odobreni lijek.

13. Neuvrštena nuspojava jest svaka nuspojava čija priroda, težina, posebnost ili ishod nije u skladu s navedenim u CCSI-u.

14. Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR) jest periodičko izvješće o sigurnosti lijeka temeljeno na globalnim podacima s ocjenom koristi i rizika lijeka nakon njegovog stavljanja u promet, a predaje ga nositelj odobrenja, odnosno podnositelj zahtjeva Agenciji.

15. Poticana prijava jest svaka prijava nuspojave dobivena organiziranim prikupljanjem podataka (klinička ispitivanja, ispitivanje lijeka nakon stavljanja lijeka u promet, registri, ankete bolesnika i zdravstvenih radnika i sl.). Poticane prijave moraju sadržavati ocjenu uzročno-posljedične veze primjene lijeka i razvoja nuspojave od strane prijavitelja ili nositelja odobrenja. U Sigurnosnom izvješću o pojedinačnom slučaju (ICSR) vode se kao nuspojave dobivene iz kliničkog ispitivanja.

16. Projekt sinkronizacije PSUR-a u Europskoj uniji inicijativa za usklađivanje rasporeda predavanja PSUR-eva za lijekove koji sadrže iste djelatne tvari u državama članicama Europske unije.

17. Sigurnosno izvješće o pojedinačnom slučaju (ICSR), sinonim: sigurnosno izvješće, jest dokument koji sadrži najviše mogućih podataka o pojedinačnom slučaju dobivenih iz primarnog izvora prijave, a sadrži opis nuspojave/nuspojava ili sumnju na nuspojavu(e) povezane(ih) s primjenom jednog ili više lijekova kod pacijenta u određenom trenutku.

18. Spontana prijava jest svaka prijava nuspojave dobivena nepoticanom komunikacijom prijavitelja s regulatornim tijelom, centrom za praćenje nuspojava, tvrtkom ili nekom organizacijom (npr. Svjetska zdravstvena organizacija, regionalni centar za praćenje nuspojava, centar za trovanja) u kojoj se opisuje nuspojava kod pacijenta koji prima jedan ili više lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo kojeg drugog oblika organiziranog prikupljanja podataka. U slučaju kad npr. »Pismo zdravstvenom radniku«, napisi u tisku ili drugim javnim medijima ili upit predstavnika nositelja odobrenja utječu na prijavitelja tako da prijavi nuspojavu, predmetna će se prijava također smatrati spontanom. Spontana prijava podrazumijeva postojanje uzročno-posljedične veze primjene lijeka i razvoja nuspojave.

19. Sustav upravljanja rizicima obuhvaća farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije koje identificiraju, karakteriziraju, sprečavaju i minimiziraju rizike povezane s lijekovima, uključujući i ocjenu učinkovitosti tih intervencija.

20. Štetni događaj u kliničkom ispitivanju jest neželjeni događaj koji se javio tijekom kliničkog ispitivanja koji može nakon ocjene uzročno-posljedične povezanosti s primijenjenim lijekom biti klasificiran kao štetni događaj koji nije povezan s lijekom ili kao nuspojava.

21. Uvrštena nuspojava jest svaka nuspojava čija je priroda, težina, posebnost ili ishod u skladu s podacima navedenim u CCSI-u.

22. Vijeće međunarodnih organizacija za medicinske znanosti (Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)) jest međunarodna, nevladina, neprofitna organizacija koju su zajednički osnovali Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) i UNESCO 1949. godine. Članovi CIOMS-a su internacionalne, nacionalne i pridružene organizacije koje zastupaju biomedicinske discipline te se bave medicinskom znanosti i istraživanjima.

23. Zloupotreba lijeka jest trajna ili povremena hotimična pretjerana uporaba lijeka koja je praćena štetnim fizičkim ili psihičkim učinkom.

Članak 3.

Nuspojava iz članka 2. točke 73. Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon) može biti posljedica pretjeranog farmakološkog učinka lijeka, odnosno može se razviti neovisno o osnovnom farmakološkom učinku lijeka (preosjetljivost, idiosinkrazija, intolerancija). Terapijski neuspjeh također se ubraja u nuspojave lijeka.

Uzročno-posljedična povezanost između nuspojave i primijenjenog/ih lijeka/lijekova ocjenjuje se sukladno članku 23. ovoga Pravilnika.

Težina simptoma nuspojave dijeli se na blagu, umjerenu i tešku, što nema regulatorno već stručno medicinsko značenje.

Nuspojave mogu biti ozbiljne i ne-ozbiljne. Nuspojava iz članka 2. točke 76. Zakona smatra se ozbiljnom ako zadovoljava sljedeće kriterije:

– da je dovela do smrti osobe,

– da je dovela do po život opasnog stanja,

– da je dovela do potrebe bolničkog liječenja ili produljenja već postojećeg bolničkog liječenja,

– da je dovela do trajnog ili teškog invaliditeta ili nesposobnosti,

– da je dovela do razvoja prirođene anomalije ili mane od rođenja,

– da se radi o ostalim medicinski značajnim stanjima.

Nuspojave koje ne ispunjavaju kriterije iz stavka 4. ovoga članka smatraju se ne-ozbiljnim nuspojavama.

Nuspojava može biti i očekivana, odnosno neočekivana. Nuspojava se smatra neočekivanom ako ispunjava kriterije iz članka 2. točke 74. Zakona, a u ostalim slučajevima radi se o očekivanoj nuspojavi.

Članak 4.

Štetan događaj iz članka 2. točke 75. Zakona može biti ozbiljan i ne-ozbiljan.

Odredbe članka 3. stavka 4. i 5. ovoga Pravilnika odnose se i na štetne događaje iz stavka 1. ovoga članka.

II. ULOGA ZDRAVSTVENOG RADNIKA

1. Spontano prijavljivanje nuspojava

Članak 5.

Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s lijekom i korisnikom lijeka obvezan je o svim sumnjama na nuspojave lijekova koji se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano izvijestiti Agenciju.

Ako zdravstvenog radnika posjeti stručni suradnik nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet za čiji je lijek uočio nuspojavu, nuspojavu treba prijaviti i stručnom suradniku nositelja odobrenja. U slučaju da nuspojavu još nije prijavio Agenciji, prijava nositelju odobrenja smatra se ispunjavanjem obveze iz stavka 1. ovoga članka.

Ozbiljne nuspojave Agenciji zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30 dana od dana saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća. Ozbiljne nuspojave koje za posljedicu imaju smrt osobe treba prijaviti Agenciji u roku 24 sata od saznanja pisanim putem ili telefonski uz naknadnu pisanu obavijest.

Sve nuspojave lijekova, bez obzira na ozbiljnost ili očekivanost, koje Agencija posebno prati sukladno članku 57. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik treba prijaviti najkasnije 30 dana od saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.

Članak 6.

Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s korisnikom cjepiva obvezan je o svim sumnjama na nuspojave cjepiva koja se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano izvijestiti Agenciju te Hrvatski zavod za javno zdravstvo (u daljnjem tekstu: HZJZ). Ako zdravstveni radnik iz objektivnih razloga nije u mogućnosti prijaviti nuspojavu i Agenciji i HZJZ-u, smatrat će se da je ispunio obvezu prijavljivanja ako je pisanim putem poslao prijavu nuspojave jednoj od njih.

Ozbiljne nuspojave cjepiva Agenciji i HZJZ-u zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30 dana od dana saznanja te kasnije, po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.

U slučaju grupiranja nuspojava ili ozbiljnih nuspojava sa smrtnim ishodom cjepiva zdravstveni radnik je slučaj obvezan telefonski prijaviti odmah, a najkasnije u roku 24 sata od saznanja HZJZ-u i službi za epidemiologiju županijskog Zavoda za javno zdravstvo. HZJZ o tome odmah obavještava Agenciju uz naknadnu pisanu obavijest i prosljeđivanje prijava u pisanom obliku najkasnije 24 sata od saznanja.

Sve nuspojave cjepiva, bez obzira na ozbiljnost ili očekivanost, koje Agencija posebno prati sukladno članku 57. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik treba prijaviti najkasnije 30 dana od saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.

Članak 7.

Uz nuspojave lijekova iz članka 3. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik Agenciji treba prijaviti i sumnju na medikacijske pogreške koje su posljedično dovele do neželjenog štetnog učinka lijeka, kao i svaki slučaj predoziranja, ovisnosti i zloupotrebe lijekova te sumnju na krivotvoreni lijek zbog izostanka terapije ili razvijanja neželjenih štetnih učinaka.

Članak 8.

Prijava nuspojave pisanim putem podrazumijeva da je zdravstveni radnik popunjeni obrazac prijave nuspojave poslao Agenciji sukladno članku 55. ovoga Pravilnika, a u slučaju cjepiva i obrazac HZJZ-a, ili nuspojavu prijavio elektroničkim putem preko internetske stranice Agencije, odnosno druge elektroničke aplikacije na adresu Agencije.

Ako zdravstveni radnik nuspojavu nije prijavio elektroničkim putem, ispunjeni obrazac iz stavka 1. ovoga članka obvezan je poslati poštom, telefaksom ili kao privitak elektroničkoj pošti na adresu Agencije te u slučaju cjepiva i HZJZ-u.

Ako zdravstveni radnik prijavljuje nuspojavu predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, podaci se upisuju na lokalni obrazac nositelja odobrenja za nuspojave lijekova.

Valjana prijava nuspojave treba sadržavati najmanje sljedeće podatke o:

– prijavitelju kojeg je moguće identificirati,

– pacijentu/korisniku lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali i/ili dob i/ili spol),

– nazivu lijeka koji je pod sumnjom (tvorničko ime i/ili INN),

– nuspojavi.

Članak 9.

Podaci o identitetu prijavitelja su tajni.

Prilikom izravne prijave nuspojave Agenciji, Agencija podatke o identitetu prijavitelja nuspojave ne smije prosljeđivati trećim osobama osim u iznimnim slučajevima uz pismenu suglasnost prijavitelja.

Prilikom prijave nuspojave preko nositelja odobrenja, nositelj odobrenja dužan je štiti identitet prijavitelja na način da podatke o prijavitelju u prijavi Sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (u daljnjem tekstu ICSR-a) dostavlja isključivo Agenciji, i ne smije ga otkrivati trećim osobama.

Prilikom prijave nuspojave cjepiva HZJZ-u, HZJZ dužan je štiti identitet prijavitelja na način da podatke o prijavitelju u prijavi nuspojave cjepiva dostavlja isključivo Agenciji, i ne smije ga otkrivati trećim osobama.

Individualna prijava nuspojave, štetnog događaja, medikacijske pogreške, predoziranja, ovisnosti ili zlouporaba lijekova smatra se tajnim i stručnim dokumentom i ne može se upotrijebiti u postupku ocjene odgovornosti zdravstvenog radnika koji je propisao lijek ili onog koji ga je izdao.

2. Poticano prijavljivanje nuspojava

Članak 10.

Ako zdravstveni radnik sudjeluje u kliničkom ispitivanju u svojstvu ispitivača, obvezan je sve ozbiljne štetne događaje iz kliničkog ispitivanja prijaviti odmah naručitelju kliničkog ispitivanja, osim onih za koje plan ispitivanja i uputa za ispitivača to ne zahtijevaju. Zdravstveni radnik u prijavi treba odrediti uzročno-posljedičnu povezanost simptoma/događaja s ispitivanim lijekom sukladno članku 23. ovoga Pravilnika na temelju čega se određuje da li se radi o štetnom događaju koji nije povezan s lijekom ili nuspojavi lijeka. U prijavi zdravstveni radnik treba odrediti i ozbiljnost simptoma/događaja.

Članak 11.

Ako zdravstveni radnik sudjeluje u svojstvu ispitivača u neintervencijskom ispitivanju lijeka, obvezan je prijaviti sve sumnje na nuspojave lijeka i cjepiva sukladno članku 5. stavcima 1., 2. i 3. i članku 6. ovoga Pravilnika uz oznaku da se radi o nuspojavi u neintervencijskom ispitivanju.

III. ULOGA PACIJENTA/KORISNIKA LIJEKA

Članak 12.

Pacijent/korisnik lijeka o svim sumnjama na nuspojave lijekova i cjepiva treba obavijestiti svog liječnika ili ljekarnika, odnosno drugog zdravstvenog radnika s kojim je došao u doticaj.

Pacijent/korisnik lijeka može i izravno o svim sumnjama na nuspojave lijekova i cjepiva koji se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano izvijestiti Agenciju ili nositelja odobrenja za stavljanje gotovog. Nuspojavu može prijaviti korisnik lijeka, a za poslovno nesposobnu osobu, osobu s težom duševnom smetnjom ili maloljetnu osobu nuspojavu može prijaviti roditelj, zakonski zastupnik, odnosno skrbnik.

Članak 13.

Prijava nuspojave pisanim putem podrazumijeva da je pacijent/korisnik lijeka popunjeni obrazac prijave nuspojave poslao Agenciji sukladno članku 55. ovoga Pravilnika ili nositelju odobrenja, ili nuspojavu prijavio elektroničkim putem Internetske stranice Agencije na adresu Agencije. Ako se ne radi o elektroničkom prijavljivanju obrazac se šalje poštom, telefaksom ili kao dodatak elektroničkoj pošti na adresu Agencije, odnosno nositelja odobrenja.

Valjana prijava nuspojave treba sadržavati najmanje sljedeće podatke o:

– prijavitelju kojeg je moguće identificirati,

– pacijentu/korisniku lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali i/ili dob i/ili spol),

– nazivu lijeka koji je pod sumnjom (tvorničko ime i/ili INN),

– nuspojavi.

IV. ZADAĆA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Članak 14.

Nositelj odobrenja mora imati uspostavljen farmakovigilancijski sustav radi osiguranja sigurnih lijekova koji se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj i po potrebi poduzimanja odgovarajućih radnji za održavanje njihove sigurnosti.

Nositelj odobrenja mora izraditi detaljan opis farmakovigilancijskog sustava te je obvezan imati stalno na raspolaganju odgovornu osobu nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za farmakovigilanciju (u daljnjem tekstu: odgovorna osoba za farmakovigilanciju).

1. Odgovorna osoba nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za farmakovigilanciju

Članak 15.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora ispunjavati uvjete iz članka 2. točke 72. Zakona i članka 17. ovoga Pravilnika.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora imati prebivalište u Republici Hrvatskoj.

Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije zaposlenik nositelja odobrenja, nositelj odobrenja može imenovati ugovornu odgovornu osobu za farmakovigilanciju, koja mora imati registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije ili biti u radnom odnosu u pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije.

Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije doktor medicine, mora imati dostupnog doktora medicine, što mora biti odgovarajuće dokumentirano.

Nositelj odobrenja imenuje jednu odgovornu osobu za farmakovigilanciju za sve lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj te je obvezan istu prijaviti Agenciji.

Članak 16.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju:

– odgovorna je za uspostavljanje i provođenje farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja,

– mora imati pregled nad sigurnosnim profilom i svim sigurnosnim pitanjima lijekova za koje nositelj odobrenja ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet,

– jest kontakt osoba za Agenciju dostupna 24 sata,

– jest kontakt osoba za farmakovigilancijsku inspekciju.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju može dio poslova prenijeti odgovarajućim kvalificiranim i obučenim radnicima, ali tako da zadrži potpuni pregled nad sigurnosnim profilom i svim sigurnosnim pitanjima nad lijekovima nositelja odobrenja. Svaki takav prijenos poslova mora biti odgovarajuće dokumentiran.

Odgovorna osoba mora imati pregled nad farmakovigilancijskim sustavom kako bi osigurala rad najmanje sljedećih dijelova sustava:

– uspostavljanje i vođenje sustava koji osigurava da se informacije o svim sumnjama na nuspojave koje su prijavljene radnicima nositelja odobrenja prikupljaju i ujedinjuju tako da im se u potpunosti može pristupiti na najmanje jednom mjestu u Republici Hrvatskoj,

– priprema, pribavljanje i/ili prosljeđivanje sljedećih sigurnosnih dokumenata koji se predaju Agenciji:

o Sigurnosno izvješće o pojedinačnom slučaju (ICSR)

o Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR)

o Izvješća o ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet čiji je naručitelj ispitivanja nositelj odobrenja,

– provođenje stalne cjelokupne farmakovigilancijske procjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet,

– osiguranje da svaki upit Agencije za dodatnim informacijama nužnim za procjenu koristi i rizika pojedinog lijeka bude odgovoren potpuno i bez odlaganja, uključujući podatke o volumenu prodaje ili broju izdanih recepata za lijek koji je u pitanju,

– pružanje podataka Agenciji o svakoj drugoj informaciji relevantnoj za ocjenu koristi i rizika pojedinog lijeka, uključujući informacije o ispitivanjima primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet.

Aktivnosti odgovorne osobe za farmakovigilanciju nositelja odobrenja trebaju osigurati funkcioniranje farmakovigilancijskog sustava i u svim ostalim dijelovima uključujući kontrolu osiguranja kakvoće, standardne operativne procedure (SOP), baze podataka, ugovornih programa, pridržavanje odredaba kao što je npr. kvaliteta, kompletnost i vremensko prijavljivanje u žurnom izvješćivanju ili periodičnosti predavanja PSUR-a, pregledavanje i ocjenu pojedinačnih prijava nuspojava i edukaciju radnika iz područja farmakovigilancije.

Članak 17.

Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije specijalist kliničke farmakologije, već je doktor medicine, doktor stomatologije ili magistar farmacije i nema dokumentirano dvogodišnje radno iskustvo na području farmakovigilancije mora imati dokumentiranu edukaciju iz sljedećih područja:

– pojmova u farmakovigilanciji,

– spontanog i poticanog prijavljivanja nuspojava,

– načina prijava nuspojava, ocjene prijave nuspojave, izrade Sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-a),

– izrade Periodičkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR),

– poznavanje propisa na području farmakovigilancije (Republika Hrvatska, Europska unija).

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora se kontinuirano stručno usavršavati na području farmakovigilancije i o tome voditi evidenciju.

Članak 18.

Nositelj odobrenja može imenovati zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju (u daljnjem tekstu: zamjenik) koji preuzima poslove kontakta prema Agenciji u odsustvu odgovorne osobe za farmakovigilanciju i odgovarajuće druge prenesene poslove sukladno članku 16. ovoga Pravilnika. Zamjenik mora biti odgovarajuće kvalificiran sukladno stavku 2. i 3. ovoga članka i imati prebivalište u Republici Hrvatskoj.

Zamjenik može biti doktor medicine, doktor stomatologije ili magistar farmacije i mora obavljati poslove farmakovigilancije za nositelja odobrenja.

Ako zamjenik nema kvalifikacije iz stavka 2. ovoga članka, a radi na poslovima farmakovigilancije za nositelja odobrenja, mora imati dokumentiranu edukaciju iz područja:

– pojmova u farmakovigilanciji,

– spontanog i poticanog prijavljivanja nuspojava,

– poznavanja propisa na području farmakovigilancije (Republika Hrvatska, Europska unija).

Podatke o zamjeniku i odgovarajućim kontaktima nositelj odobrenja obvezan je prijaviti Agenciji.

Ako nositelj odobrenja ne imenuje zamjenika obvezan je o tome obavijestiti Agenciju uz obrazloženje i izjavu da je odgovorna osoba za farmakovigilanciju 24-satna kontakt osoba u osiguranju funkcioniranja njegovog farmakovigilancijskog sustava.

Članak 19.

Nositelj odobrenja je prilikom prijave odgovorne osobe za farmakovigilanciju iz članka 15. ovoga Pravilnika Agenciji obvezan priložiti:

– izjavu odgovorne osobe nositelja odobrenja o imenovanju odgovorne osobe za farmakovigilanciju,

– potpisani životopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju,

– presliku odgovarajuće diplome o završenom školovanju (doktor medicine, doktor stomatologije, magistar farmacije),

– presliku odgovarajuće diplome o završenoj specijalizaciji (klinička farmakologija), odnosno ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije specijalist kliničke farmakologije dokaz o dvogodišnjem radnom iskustvu osobe na području farmakovigilancije, odnosno dokaze da je osoba prošla edukaciju iz članka 17. ovoga Pravilnika,

– dokaz o prebivalištu odgovorne osobe za farmakovigilanciju,

– 24-satne kontakt podatke odgovorne osobe za farmakovigilanciju,

– dokaz o zaposlenju odgovorne osobe za farmakovigilanciju kod nositelja odobrenja ili u ugovornoj pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije, a s kojom je nositelj odobrenja sklopio ugovor za poslove farmakovigilancije.

– presliku ugovora o imenovanju ugovorne odgovorne osobe.

Nositelj odobrenja je prilikom prijave zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju iz članka 18. ovoga Pravilnika Agenciji dužan priložiti:

– presliku odgovarajuće diplome o završenom školovanju doktora medicine, doktora stomatologije ili magistra farmacije, odnosno dokaz o drugom završenom školovanju s dokumentiranom zajedno s dokazima da je osoba prošla edukaciju iz članka 18. stavka 3. ovoga Pravilnika,

– kontakt podatke zamjenika,

– dokaz o zaposlenju kod nositelja odobrenja ili u ugovornoj pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije, a s kojom je nositelj odobrenja sklopio ugovor za poslove farmakovigilancije,

– presliku ugovora sa ugovornim zamjenikom odgovorne osobe za farmakovigilanciju.

2. Izrada i zahtjevi za predavanje sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR)

Članak 20.

Izvor za izradu Sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (u daljnjem tekstu: ICSR) može biti spontana prijava zdravstvenog radnika, pacijenta, Agencije, poticane prijave kao što su prijave iz kliničkih ispitivanja i sl., podaci iz znanstvene i stručne literature te drugi podaci dobiveni s internetskih stranica ili pisanih i drugih javnih medija.

ICSR-om se prijavljuju spontano prijavljene nuspojave, nuspojave iz neintervencijskih ispitivanja i literature te nuspojave i štetni događaji iz kliničkih ispitivanja.

Članak 21.

Osnovni izvor za izradu ICSR-a nositelja odobrenja jest spontana prijava nuspojave zdravstvenog radnika, a takav zaprimljeni ICSR vodi kao prijavu od zdravstvenog radnika.

Nositelj odobrenja obvezan je osigurati uvjete za bilježenje prijava iz stavka 1. ovoga članka (obilaskom zdravstvenih radnika putem svojih stručnih suradnika, ali dodatno i drugim načinima). Način prikupljanja prijava nuspojava od zdravstvenih radnika treba biti dokumentiran i opisan u opisu farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja.

Nositelj odobrenja može zaprimiti ICSR od Agencije čiji je izvor prijave bio zdravstveni radnik, a takav zaprimljeni ICSR vodi kao prijavu od regulatornog tijela.

Članak 22.

Nositelj odobrenja je uz spontane prijave, koje saznaje od zdravstvenih radnika, obvezan pratiti i:

– opise slučajeva pacijenata s nuspojavama u stručnoj medicinskoj literaturi,

– informacije o nuspojavama lijekova na internetskim stranicama za koje je odgovoran ili je na drugi način uključen u njihovu izradu ili održavanje,

– slučajeve iz organiziranih sustava za praćenje podataka,

– prijave od pacijenata,

– opise slučajeva/nuspojave iz drugih nemedicinskih izvora.

Nositelj odobrenja obvezan je pratiti stručnu literaturu u pogledu znanstvenih i stručnih radova o nuspojavama i sigurnoj primjeni djelatnih tvari koje sadrže i lijekovi za koje ima odobrenje za stavljanje u promet. Sustavni pregled literature mora se provoditi najmanje jednom tjedno. Način provođenja ove obveze nositelja odobrenja mora biti dokumentiran u opisu farmakovigilancijskog sustava. Ako slučaj ispunjava uvjete iz članka 28. ili 29. ovoga Pravilnika, nositelj odobrenja obvezan ga je prijaviti Agenciji putem ICSR-a navodeći ga kao nuspojavu iz literature. Uz ICSR nositelj odobrenja šalje i kopiju članka.

Nositelj odobrenja obvezan je redovito pregledavati internetske stranice, koje održava i za koje je odgovoran, u pogledu pronalaska mogućih prijava nuspojava. Način provođenja ove obveze nositelja odobrenja mora biti dokumentiran u opisu farmakovigilancijskog sustava. Nositelj odobrenja nije obvezan pregledavati eksterne internetske stranice u pogledu traženja nuspojava za lijekove za koje ima odobrenje za stavljanje u promet, ali ako je stekao informaciju da takva prijava postoji, potrebno ju je ocijeniti i, ako zadovoljava uvjete propisane člancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika, obvezan ju je prijaviti Agenciji putem ICSR-a.

Ako nositelj odobrenja zaprimi prijavu nuspojave iz neintervencijskog ispitivanja, prijavljuje ju kao i spontanu nuspojavu zdravstvenog radnika s oznakom da se radi o neintervencijskom ispitivanju upisivanjem šifre i naziva ispitivanja, s razlikom da u CIOMS I obrascu ili u elektroničkoj prijavi označava prijavu kao nuspojavu iz studije.

Ako nositelj odobrenja primi prijavu nuspojave od pacijenta, treba pokušati dobiti pristanak pacijenta za kontaktiranje zdravstvenog radnika koji može dati više podataka, odnosno medicinski potvrditi prijavu. Ako zdravstveni radnik potvrdi nuspojavu, nositelj odobrenja ju prijavljuje putem ICSR-a sukladno članku 26. te člancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika kao medicinski dokumentiranu/potvrđenu prijavu od pacijenta. Također, ako pacijent potvrdi nuspojavu medicinskom dokumentacijom koju posjeduje, prijava se smatra medicinski dokumentiranom. Ako nema dodatnih podataka od zdravstvenog radnika ili putem medicinske dokumentacije, nositelj odobrenja prijavljuje nuspojavu putem ICSR-a kao medicinski nepotvrđenu prijavu od pacijenta sukladno članku 26. i 28. ovoga Pravilnika.

Ozbiljne neočekivane medicinski nepotvrđene nuspojave iz svijeta ne prijavljuju se Agenciji.

Ako nositelj odobrenja postane svjestan pojedinog slučaja nuspojave iz drugih nemedicinskih izvora, kao što su na primjer javna glasila, nuspojavu treba pratiti i prijaviti sukladno stavku 5. ovoga članka.

Članak 23.

Prilikom izrade ICSR-a nužno je procijeniti stupanj uzročno-posljedične veze između događaja/simptoma i primijenjenog lijeka i to tako da je ona:

– sigurna – što znači da se događaj, uključujući odstupanje laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti, s logičnim vremenskim slijedom nakon primjene lijeka, ne može objasniti bolešću ili drugim lijekom kojim je bolesnik istovremeno liječen ili drugim čimbenicima, a pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i iščezava, odnosno smanjuje se po prestanku primjene;

– vjerojatna – što znači da slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka te vjerojatno ne bi mogao biti uzrokovan drugim čimbenicima i pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i iščezava, odnosno smanjuje se po prestanku primjene;

– moguća – što znači da slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka, ali je vjerojatnije da je uzrokovan kliničkim stanjem, drugom terapijom kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima. Podatak o nestanku simptoma nakon prestanka primjene lijeka nije poznat ili tijekom ocjene događaj/simptom još traje;

– nije vjerojatna – što znači da događaj ne slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka te bi mogao biti uzrokovan kliničkim stanjem bolesnika, drugom terapijom kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima te se ne pojavljuje kada je lijek ponovno primijenjen;

– nepostojeća – kategorija primjenjiva na događaje/simptome koje se smatraju jasno i nepobitno uzrokovane drugim razlozima, kao što je bolest, okoliš i slično;

– neklasificirana – što znači da se za događaj, uključujući odstupanje laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti, sumnja da je postoji uzročno-posljedična povezanost s lijekom, ali podaci za procjenu nisu dostatni ili se još ispituju;

– nije moguće klasificirati – prijava događaja sugerira da postoji uzročno-posljedična povezanost s lijekom koja ne može biti procijenjena jer su podaci manjkavi ili kontradiktorni te ne mogu biti nadopunjeni ili potvrđeni.

Ako se za događaj/simptom procijeni da je uzročno-posljedično povezan s lijekom u kategorijama: sigurna povezanost, vjerojatna povezanost, moguća povezanost i povezanost nije vjerojatna, odnosno ako je neklasificirana ili je nije moguće klasificirati događaj/simptom se vodi kao nuspojava.

Ako se procijeni da između događaja/simptoma i lijeka uzročno-posljedična povezanost ne postoji događaj/simptom se vodi kao štetni događaj.

Članak 24.

Nositelj odobrenja za kodiranje medicinskih informacija u ICSR-u obvezan je koristiti Medicinski rječnik za regulatorne poslove (Medical Dictionary for Regulatory Activities, u daljnjem tekstu MedDRA).

Članak 25.

Podaci za ICSR nalaze se u Prilogu IV. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio. Uobičajeni obrazac za izvješćivanje ICSR-a jest CIOMS-I obrazac na engleskom jeziku koji se nalazi u Prilogu VII. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio. U elektroničkom obliku ICSR šalje se kao XML file u E2B formatu.

Članak 26.

Minimum podataka koje ICSR treba sadržavati prilikom izvješćivanja, a da prijava bude valjana, su sljedeći:

– prijavitelj kojeg je moguće identificirati,

– pacijent/korisnik lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali, dob, spol),

– naziv lijeka koji je pod sumnjom (tvorničko ime i/ili INN),

– opis nuspojave/štetnog događaja,

– procjena uzročno-posljedične povezanosti,

– obvezna administrativne informacije, u slučaju elektronskog prijavljivanja navedene u Prilogu IV. ovoga Pravilnika.

Članak 27.

Ako je nositelj odobrenja zaprimio prijavu nuspojave samo pod nazivom djelatne tvari, tj. INN-a bez podataka o proizvođaču ili nositelju odobrenja, mora pretpostaviti da se radi o njegovom lijeku i obvezan je putem ICSR-a nuspojavu prijaviti Agenciji sukladno člancima 28. i 29. ovoga Pravilnika.

Ako nositelj odobrenja ima saznanja da je zdravstveni radnik koji je nuspojavu prijavio predstavniku nositelja odobrenja istu prijavio i Agenciji, a nije dobio ICSR te prijave od Agencije, obvezan je poslati ICSR Agenciji uz upozorenje da će možda doći do dvostrukog prijavljivanja.

Nositelj odobrenja prijavljuje Agenciji, temeljem procjene uzročno-posljedične veze između simptoma/događaja i lijeka iz članka 23. ovoga Pravilnika, samo nuspojave.

Članak 28.

Nositelj odobrenja obvezan je nuspojave koje su se dogodile u Republici Hrvatskoj bez obzira na ozbiljnost i očekivanost te sumnje na prijenos infektivnih agensa putem lijeka odmah, a najkasnije 15 dana od saznanja minimalnih podataka iz članka 26. ovoga Pravilnika od strane bilo kojeg zaposlenika nositelja odobrenja, njegove središnjice ili ugovorne pravne osobe koja za njega vodi poslove farmakovigilancije, prijaviti Agenciji putem ICSR-a sukladno članku 72. stavku 1. točkama 3. i 4. Zakona.

Dan saznanja minimalnih podataka za valjanu prijavu smatra se danom 0 (nula). Isto vremensko razdoblje iz stavka 1. ovog članka primjenjuje se za slanje nastavnih izvješća te se 0 (nultim) danom smatra dan kada su se saznali novi podaci o nuspojavi.

Ako se radi o sumnji na ozbiljnu nuspojavu, prijava se vodi kao žurna.

Članak 29.

Nositelj odobrenja obvezan je sve sumnje na ozbiljne neočekivane nuspojave i sumnje na prijenos infektivnih agensa putem lijeka koje su se dogodile u svijetu odmah, a najkasnije u roku 15 dana od saznanja minimalnih podataka iz članka 26. ovoga Pravilnika od strane bilo kojeg zaposlenika nositelja odobrenja, njegove središnjice ili ugovorne pravne osobe koja za njega vodi poslove farmakovigilancije, žurno prijaviti Agenciji putem ICSR-a sukladno članku 72. stavku 1. točki 5. Zakona.

Dan saznanja minimalnih podataka za valjanu prijavu smatra se danom 0 (nula). Isto vremensko razdoblje iz stavka 1. ovog članka primjenjuje se za slanje nastavnih izvješća, te se 0 (nultim) danom smatra dan kada su se saznali novi podaci o nuspojavi.

3. Zahtjevi za prijavljivanjem nuspojava i drugih podataka u posebnim slučajevima

Članak 30.

Nuspojave i druge podatke važne za sigurnosni profil lijeka potrebno je prijaviti u sljedećim slučajevima:

– u periodu od podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Agenciji do dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,

– nakon privremene obustave ili povlačenja lijeka iz prometa zbog sigurnosnih ili komercijalnih razloga,

– uzimanja lijeka/ova tijekom trudnoće,

– uzimanja lijeka/ova tijekom dojenja,

– uzimanja lijeka/ova u djece,

– milosrdnog davanja i davanja lijeka na ime bolesnika,

– nedjelotvornosti/neučinkovitosti lijeka,

– prijenosa infektivnih agensa,

– predoziranja, zlouporabe i pogrešne uporabe lijekova,

– medikacijske pogreške,

– javnozdravstvenog događaja od izvanrednog značenja.

U periodu od podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Agenciji do dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, podnositelj zahtjeva obvezan je informacije za koje je saznao tijekom ovog perioda, a važne su za procjenu koristi i rizika primjene lijeka, dostaviti kao nadopunu dokumentaciji u Modulu 5 Zajedničkog tehničkog dokumenta, i/ili dodatno kliničko izvješće stručnjaka u Modulu 2 Zajedničkog tehničkog dokumenta.

U periodu nakon privremene obustave lijeka zbog sigurnosnih razloga ili povlačenja lijeka iz prometa zbog sigurnosnih ili komercijalnih razloga treba nastaviti s prijavljivanjem nuspojava sukladno zahtjevima koji se odnose za lijekove koje imaju odobrenje za stavljanje u promet. Predaja PSUR-a se nastavlja u periodičnosti u kojoj se zatekao nastankom ovih okolnosti ako se Agencija nije očitovala drukčije. Ukupno trajanje aktivnosti praćenja nuspojava nositelj odobrenja dogovara s Agencijom za svaki slučaj pojedinačno.

Nositelj odobrenja treba pratiti sve slučajeve kod trudnica za koje je saznao od zdravstvenog radnika ili pacijentica koje su uzimale jedan ili više lijekova tijekom cijele ili dijela trudnoće. Ako je trudnoća završila spontanim pobačajem, rođenjem mrtvorođenčeta ili nedonoščeta ili novorođenčeta s kongenitalnim malformacijama ili drugim nuspojavama kod novorođenčeta, ICSR treba prijaviti Agenciji kao žurnu sukladno člancima 26., 28. ili 29.ovoga Pravilnika. Uredan ishod trudnoće ne prijavljuje se Agenciji kao pojedinačni ICSR, već jedino na njen zahtjev. Sve slučajeve trudnoća koje su bile izložene lijeku i bile praćene od nositelja odobrenja potrebno je opisati u PSUR-u, odnosno treba navesti podatke iz registara koji prate trudnice koje su uzimale lijekove tijekom trudnoće ako su dostupni nositelju odobrenja. Ako nositelj odobrenja sazna za signal teratogenog potencijala lijeka, obvezan je o tome žurno izvijestiti Agenciju.

Nositelj odobrenja treba pratiti sve slučajeve dojilja za koje je saznao od zdravstvenog radnika ili pacijentica koje su uzimale jedan ili više lijekova tijekom dojenja. Ako je tijekom dojenja dojenče razvilo bilo kakvu nuspojavu, ICSR treba prijaviti Agenciji kao žurnu sukladno člancima 26., 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Ako tijekom dojenja nisu bile zapažene nuspojave u dojenčeta, ti slučajevi se ne prijavljuju Agenciji kao pojedinačni ICSR-i, već jedino na njen zahtjev. Sve slučajeve dojilja, koje su bile izložene lijeku i bile praćene od nositelja odobrenja, potrebno je opisati u PSUR-u, odnosno treba navesti podatke iz registara koji prate pacijentice koje su uzimale lijekove tijekom dojenja ako su dostupni nositelju odobrenja. Ako nositelj odobrenja sazna za signal razvoja nuspojava kod dojenčeta zbog uzimanja lijeka u dojilja, obvezan je o tome žurno izvijestiti Agenciju.

Prikupljanje i procjena podataka o izloženosti djece lijekovima i s tim povezanih rizika jest važna zadaća nositelja odobrenja zbog osiguranja sigurne uporabe lijekova u djece. Od posebne je važnosti da se prikupljaju podaci i prate slučajevi davanja lijekova djeci u indikacijama koje nisu odobrene, odnosno prepoznavanje i praćenje slučajeva medikacijskih pogrešaka, pre i subdoziranja. Ako je tijekom praćenja ovih slučajeva dijete razvilo bilo kakvu nuspojavu, ICSR treba prijaviti Agenciji sukladno člancima 26. te 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Ako nisu bile zapažene nuspojave u djeteta, ti slučajevi se ne prijavljuju Agenciji kao pojedinačni ICSR-i, već jedino na njen zahtjev. Svi slučajevi djece koja su bila izložena lijeku u indikacijama koje nisu odobrene, u slučaju medikacijske pogreške, pre i subdoziranja, praćeni od nositelja odobrenja, potrebno je opisati u PSUR-u. Ako nositelj odobrenja sazna za signal razvoja specifičnih nuspojava u djece, obvezan je o tome žurno izvijestiti Agenciju.

Milosrdno davanje lijeka ili davanje lijeka na ime bolesnika mora biti strogo pod nadzorom proizvođača ili njegovog pravnog zastupnika u Republici Hrvatskoj. Proizvođač ili pravna osoba treba razviti protokol za takav lijek tako da su mu poznati svi pacijenti koji lijek dobivaju, da adekvatno informira liječnika i pacijenta o načinu uzimanja lijeka u svrhu osiguranja maksimalnog sigurnog davanja lijeka. Protokol treba osigurati adekvatno prijavljivanje nuspojava sa strane propisivača i pacijenta sukladno člancima 5., 6. i 12. ovoga Pravilnika te se prijavljuje na isti način kao i lijekovi koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj. Umjesto nositelju odobrenja, prijave se šalju proizvođaču ili njegovom pravnom zastupniku u Republici Hrvatskoj.

Nositelj odobrenja mora pratiti slučajeve neučinkovitosti lijeka, posebno ako se radi o lijekovima koji se daju u terapiji bolesti koji ugrožavaju život, o kontraceptivima ili cjepivima. Prijavljuje ih Agenciji putem ICSR-a sukladno člancima 26., te 28. ili 29. ovoga Pravilnika te slučajeve obrađuje i ocjenjuje u PSUR-u.

Sumnja na prijenos infektivnog agensa putem lijeka smatra se ozbiljnom nuspojavom i prijavljuje se žurno bilo da se javila unutar Republike Hrvatske ili u svijetu te bez obzira na očekivanost sukladno člancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Prijenos infektivnog agensa putem lijeka ne treba miješati s neispravnošću u kakvoći lijeka. Mogućnost prijenosa infektivnog agensa putem lijeka treba opisati i ocijeniti u Planu upravljanju rizicima.

Nositelj odobrenja treba prikupljati informacije o predoziranju, zloupotrebi i krivoj uporabi lijekova. Prijave predoziranja, zloupotrebe i krive uporabe treba rutinski pratiti i dobiti što je moguće više informacija o događaju, posebno o ranim simptomima, liječenju i ishodu. Ako predoziranje, zloupotreba ili kriva uporaba dovede do nuspojave, potrebno ju je putem ICSR-a prijaviti u skladu s člancima 26., te 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Mogućnosti predoziranja, zloupotrebe ili krive uporabe lijeka treba biti opisano i ocjenjeno u PSUR-u.

Nositelj odobrenja obvezan je o svim medikacijskim pogreškama koje su izazvale nuspojave izvijestiti Agenciju putem ICSR-a u skladu s člancima 26. te 28 ili 29. ovoga Pravilnika. Ostale slučajeve medikacijskih pogrešaka koje nisu izazvale nuspojave treba opisati i ocijeniti u PSUR-u.

U slučaju javnozdravstvenog događaja od izvanrednog značenja, koje se proglašava ako je taj događaj prijetnja javnom zdravlju, redoviti način prijavljivanja nuspojava može biti promijenjen po smjernicama i preporukama koje daje Agencija za pojedinačne slučajeve, kojih se je nositelj odobrenja obvezan pridržavati.

4. Opis farmakovigilancijskog sustava

Članak 31.

Nositelj odobrenja obvezan je izraditi dokument pod nazivom Opis farmakovigilancijskog sustava i predati ga Agenciji na ocjenu i prihvaćanje.

Nositelj odobrenja čiji je proizvođač izvan Republike Hrvatske predaje dokument iz stavka 1. ovoga članka koji treba sadržavati opis globalnog farmakovigilancijskog sustava koji je izradio proizvođač i opis lokalnog farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja u Republici Hrvatskoj.

Opis farmakovigilancijskog sustava vrijedi za sve gotove lijekove za koje nositelj odobrenja ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj i za koje je podnositelj zahtjeva. Ako postoje specifičnosti u farmakovigilancijskom sustavu za pojedini lijek za koji se daje zahtjev za davanje odobrenja, predaje se dodatak opisu farmakovigilancijskog sustava kao dio dokumentacije uz zahtjev za davanje odobrenja.

Opis farmakovigilancijskog sustava i njegove dodatke treba izraditi na hrvatskom ili na engleskom jeziku.

Sadržaj dokumenta iz stavka 1. ovoga članka nalazi su u Prilogu I. ovog Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

Članak 32.

Obveze nositelja odobrenja u farmakovigilancijskom sustavu ako se radi o ugovornoj proizvodnji, a u slučaju da su oba izvršitelja ugovorne proizvodnje ujedno i nositelji odobrenja u Republici Hrvatskoj i/ili u najmanje jednoj državi svijeta navedene su u Prilogu VI. ovoga Pravilnika i čine njegov sastavni dio.

5. Plan upravljanja rizicima (RMP)

Članak 33.

Sustav upravljanja rizikom jest skup farmakovigilancijskih aktivnosti i mjera usmjeren na identificiranje, karakteriziranje, prevenciju ili minimalizaciju rizika povezanog s lijekom, uključujući ocjenu učinkovitosti tih aktivnosti i mjera koji se opisuje u planu upravljanja rizicima (RMP).

Cilj sustava upravljanja rizicima jest osigurati da korist primjene lijeka(ova) bude veća od rizika za pacijenta ili ciljanu populaciju. Iako se može postići kroz povećanje koristi ili smanjenjem rizika, upravljanje rizikom je primarno usmjereno na redukciju rizika. Međutim, treba razmotriti i svaku priliku za povećanjem koristi, pri čemu je bitno jasno definirati karakteristike onih pacijenata koji bi imali najveću vjerojatnost da im provedene mjere koriste.

Upravljanje rizikom načelno slijedi četiri koraka: prepoznavanje rizika (detekcija), ocjena rizika (analiza), minimalizacija rizika i komunikacija rizika. Uz određeni lijek bit će vezani višestruki rizici, a pojedini od njih će se razlikovati po ozbiljnosti i utjecaju na zdravlje pojedinca ili javno zdravlje. Stoga koncept upravljanja rizikom mora uzimati u obzir sve navedene čimbenike kako bi korist primjene lijeka koliko je god to moguće nadmašila rizik kako za pojedinca, tako i za stanovništvo.

Upravljanje rizikom zahtjeva ocjenu učinkovitosti aktivnosti kao dijela procesa praćenja sigurnosti lijeka. Ako se pojedine mjere pokažu neučinkovite, potrebno ih je izmijeniti u cilju zaštite javnog zdravlja.

Nositelj odobrenja treba se prije podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje pojedinog gotovog lijeka u promet dogovoriti s Agencijom u svezi s potrebom za Planom upravljanja rizicima kao i njegovim sadržajem.

Sastavni dijelovi Plana upravljanja rizicima (RMP) tiskani su u Prilogu II. ovoga Pravilnika i čine njegov sastavni dio.

Članak 34.

Plan upravljanja rizicima (RMP) potrebno je dostaviti u bilo kojem trenutku životnog ciklusa lijeka odnosno, tijekom faza prije odobrenja i nakon davanja odobrenja, a osobito u sljedećim okolnostima:

– sa zahtjevom za novim odobrenjem za stavljanje gotovog lijeka u promet za:

– bilo koji proizvod koji sadrži novu djelatnu tvar,

– biosličan lijek,

– generički lijek, gdje se sigurnosni problem, koji zahtijeva dodatne mjere minimalizacije rizika, povezuje s referentnim lijekom,

– sa zahtjevom za odobrenje pedijatrijske indikacije,

– sa zahtjevom koji uključuje značajnu izmjenu u odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet (npr. novi oblik doziranja, novi put primjene, novi proces proizvodnje proizvoda dobivenog biotehnologijom, značajne promjene u indikacijama, uključujući novu pedijatrijsku indikaciju), osim ako drukčije nije dogovoreno s Agencijom,

– na zahtjev Agencije (prije ili nakon davanja odobrenja),

– na zahtjev podnositelja zahtjeva/nositelja odobrenja,

– kod većih izmjena u dokumentaciji za koje je potrebno podnijeti novi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Članak 35.

Ako izmjene Plana upravljanja rizicima (RMP) ne uključuju izmjene Plana minimalizacije rizika (PMR) ili ne donose novi PMR i/ili se ne mijenja odgovorna osoba za farmakovigilanciju ili njezin kontakt, izmijenjeni RMP se predaje istovremeno uz PSUR sukladno njegovoj periodičnosti podnošenja.

Članak 36.

Sažetak opisa svih izmjena u Planu upravljanja rizicima (RMP-a) prije datuma zaključavanja baze podataka (DLP-a) PSUR-a trebaju biti uključene u PSUR.

6. Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR)

Članak 37.

PSUR treba pružati redovitu nadgradnju informacija o neškodljivosti primjene lijeka na svjetskoj razini u definiranim razdobljima nakon davanja odobrenja za stavljanje u promet sa sljedećom svrhom:

– izvješćivanja o svim relevantnim novim informacijama o neškodljivosti iz odgovarajućih izvora,

– stavljanja nađenih podataka u odnos prema izloženosti pacijenata,

– prikazivanja sažetog statusa o stavljanju u promet u različitim državama te sve značajne izmjene vezane uz neškodljivost,

– periodičke cjelovite ponovne procjene neškodljivosti lijeka,

– promjene u informaciji o lijeku radi optimalizacije njegova korištenja na temelju analiziranih podataka.

Pažnja PSUR-a mora biti usredotočena na prezentaciju, analizu i ocjenu novih ili promijenjenih podataka o neškodljivosti zaprimljenih tijekom perioda PSUR-a. U tom smislu treba analizirati ICSR-e, izraditi pregled zbirnih podataka, pregled podataka o sigurnosti dobivenih iz ispitivanja i ostalih relevantnih sigurnosnih informacija, kao i naknadnog praćenja plana upravljanja rizicima.

Podaci o neučinkovitosti, posebno lijekova koji se koriste u terapiji po život opasnih stanja, kao i određenih drugih lijekova (npr. kontraceptivi, cjepiva), mogu predstavljati opasnost i na taj način aktualizirati pitanja o sigurnosti primjene. Ovakvi slučajevi i podaci o primjeni lijekova u trudnoći trebaju biti raspravljeni u PSUR-u sukladno članku 30.ovoga Pravilnika.

Povećana učestalost izvješća o poznatim nuspojavama smatra se relevantnim novim informacijama. U PSUR-u treba upozoriti na povećano izvješćivanje o nuspojavama.

Članak 38.

Nositelj odobrenja može predavati PSUR-eve prema međunarodnom datumu rođenja (IBD-u) pod uvjetom da se datum zaključavanja baze podataka (DLP) proveo u prvih šest mjeseci od datuma dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj, odnosno hrvatskog datuma rođenja (HDR-a). O tome nositelj odobrenja u popratnom pismu uz PSUR u Republici Hrvatskoj obavještava Agenciju.

Usklađivanje HDR-a s IBD-om ne mijenja periodičnost podnošenja PSUR-a.

Članak 39.

Cilj PSUR-a jest utvrditi jesu li informacije prikupljene tijekom izvještajnog razdoblja u skladu s prijašnjim saznanjima o neškodljivosti lijeka, kao i ukazati na to treba li unijeti izmjene u Sažetak svojstava lijeka (SPC) i uputu o lijeku (PIL) ili Plan upravljanja rizicima (RMP). Za tu usporedbu potrebni su sljedeći referentni dokumenti:

– lista ključnih podataka pravne osobe (CCDS),

– ključni podaci o sigurnosti koje posjeduje pravne osobe (CCSI).

CCSI pri izradi PSUR-a predstavlja osnovu za određivanje je li nuspojava već uvrštena ili nije. Izrazi »uvrštenost« i »neuvrštenost« uvode se radi razlikovanja od naziva »očekivanost« i »neočekivanost« koji se koriste vezano uz obveze prijavljivanja nuspojava (ICSR-a), gdje SPC ostaje referentni dokument na kojem se temelji ocjena očekivanosti nuspojave.

U popratnom pismu uz dostavljeni PSUR potrebno je naglasiti značajne razlike između CCSI-ja i Sažetka opisa svojstava lijeka (SPC) te priložiti posljednji odobreni SPC u Republici Hrvatskoj. Ako navedene razlike uzrokuju izmjene SPC-a i/ili upute o lijeku nositelj odobrenja mora navesti i rok u kojem će predati zahtjev za izmjenom(ama). Za ocjenu razlika između CCSI-ja i SPC-a odobrenom u Republici Hrvatskoj odgovorna je odgovorna osoba za farmakovigilanciju nositelja odobrenja, koja vlastoručno potpisuje ocjenu.

Članak 40.

Podatke za sve indikacije, oblike doziranja i načine primjene za jednu djelatnu tvar treba uvrstiti u jedan zajednički PSUR s jedinstvenim DLP-om.

Unutar jednog izvješća treba odvojeno prikazati podatke o različitim oblicima doza, indikacijama ili populaciji (npr. za djecu/za odrasle).

Iznimno od stavka 1. ovoga članka, Agencija ili nositelj odobrenja mogu ocijeniti da je potrebno izraditi zaseban PSUR za novu dozu ili način primjene o čemu mogu postići dogovor tijekom postupka davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili nakon njegovog dobivanja.

Članak 41.

Svaki nositelj odobrenja obvezan je dostaviti PSUR, čak i kada postoji više nositelja odobrenja za isti lijek, odnosno djelatnu tvar u Republici Hrvatskoj. Ako su nositelji odobrenja u ugovornom odnosu, dogovor o uzajamnom (zajedničkom) informiranju o neškodljivosti treba jasno precizirati i dokumentirati. Kako bi se osiguralo propisno izvješćivanje o svim relevantnim podacima Agenciji, odgovornost svake pojedine strane u izvješćivanju o neškodljivosti također treba točno odrediti i dokumentirati sukladno uputi iz Priloga V. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.

Članak 42.

Nositelj odobrenja dostavlja PSUR Agenciji u sljedećim rokovima:

– svakih šest mjeseci do isteka dvije pune godine od davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,

– po isteku roka iz podstavka 1. ovoga članka, jednom godišnje u sljedeće dvije godine,

– po isteku roka iz podstavka 2. ovoga članka, PSUR se dostavlja svake tri godine,

– pri obnovi odobrenja sukladno članku 44. ovoga Pravilnika,

– na zahtjev Agencije.

Prvi šestomjesečni PSUR mora imati datum zaključavanja baze podataka (DLP) u prvih šest mjeseci od dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet. Svaki PSUR treba obuhvaćati period koji se izravno nastavlja na period prethodnog PSUR-a i treba biti predan Agenciji u roku od 67 dana od DLP-a (60 dana izrade + 7 dana za predaju).

Tijekom perioda koji obuhvaća podnošenje jednogodišnjeg ili trogodišnjih PSUR-eva, nositelj odobrenja može predati više šestomjesečnih ili jednogodišnjih PSUR-eva koji obuhvaćaju razdoblje jednogodišnjeg ili trogodišnjeg PSUR-a pod uvjetom da uz navedene PSUR-eve dostavi i Vezno izvješće za isti period.

U iznimnim okolnostima nositelj odobrenja može zatražiti od Agencije odgodu predavanja PSUR-a od najduže 30 dana. Taj zahtjev treba predati prije DLP-a, a odgovor Agencija mora dati u roku 3 radna dana od zaprimanja zahtjeva. Obrazloženje takvog zahtjeva sadrži:

– prevelik broj prijava nuspojava za predmetni period, pod uvjetom da nema otvorenih sigurnosnih pitanja,

– odgovori na zahtjeve Agencije u pogledu sigurnosnih pitanja iz prethodnog PSUR-a za koje nositelj odobrenja priprema dodatne analize i/ili

– sigurnosna pitanja koja je prepoznao nositelj odobrenja, a koja zahtijevaju dodatnu analizu.

Nositelj odobrenja takav zahtjev može predati samo za predmetni PSUR koji je u izradi. Odgoda roka podnošenja PSUR-a ne odnosi se i na naredne PSUR-eve koji moraju biti predani u skladu s izvornom periodičnošću.

Članak 43.

Ako se pojavi razmak između datuma zaključavanja baze podataka (DLP-a) redovnog PSUR-a i zahtjeva Agencije za izvanrednom predajom PSUR-a (npr. pri ponovnoj procjeni omjera rizika i koristi ili ad hoc zahtjeva Agencije), odnosno kod predaje PSUR-a u svrhu obnove, nositelj odobrenja može za taj prijelazni period predati:

– linearni popis i/ili zbirne tablice ako je prošlo manje od 3 mjeseca nakon 6-mjesečnog ili 1-godišnjeg PSUR-a, odnosno manje od 6 mjeseci od PSUR-a koji je pokrivao razdoblje duže od jedne godine

ili

– dodatno izvješće ako je prošlo više od 3 mjeseca nakon 6-mjesečnog ili 1-godišnjeg PSUR-a, odnosno više od 6 mjeseci od PSUR-a koji je pokrivao razdoblje duže od jedne godine.

Članak 44.

Nositelj odobrenja obvezan je prilikom predaje zahtjeva za prvu, drugu i svaku daljnju obnovu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet priložiti:

– PSUR ili

– PSUR i dodatno izvješće ili

– PSUR i linearan popis i/ili zbirne tablice

koji obuhvaćaju razdoblje od zadnjeg DLP-a do 240 dana prije isteka odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Vezno izvješće koje premošćuje sve PSUR-eve koji obuhvaćaju zadane 4 godine i 4 mjeseca od davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet predaje se obvezno kod prve obnove. Iznimno, vezno izvješće se ne mora predati ako je sadržaj podataka iz veznog izvješća uvršten u kliničko izvješće stručnjaka koje se predaje u svrhu obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Modulu 2.5 Zajedničkog tehničkog dokumenta.

Obnova odobrenja je nezavisan proces i ne mijenja datume zaključavanja baze podataka (DLP), odnosno periodičnost predaje PSUR-a.

Članak 45.

Nositelj odobrenja može zatražiti od Agencije izmjenu periodičnosti predaje PSUR-a, a podnositelj zahtjeva u postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet promjenu periodičnosti predaje PSUR-a koja je određena člankom 42. stavkom 1. ovoga Pravilnika.

U postupku izmjene periodičnosti PSUR-a nositelj odobrenja treba dostaviti u pisanom i elektroničkom obliku:

– mišljenje kliničkog eksperta izrađeno za potrebe promjene periodičnosti PSUR-a s dokumentacijom (reference, literatura, studije itd.) koja podupire zahtjev,

– životopis kliničkog eksperta (iz kojeg se jasno vidi kliničko iskustvo, odnosno certificirana edukacija u pogledu pisanja kliničkih izvješća),

– plan izrade PSUR-a za naredno razdoblje, a ne samo popis već dostavljenih PSUR-eva (s jasno naznačenim datumima zaključavanja baze podataka).

Članak 46.

Ako nositelj odobrenja prijavljuje izmjenu za koju je potrebno podnijeti novi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet periodičnost predaje PSUR-a vraća se na početnu kako je propisano člankom 42. ovoga Pravilnika. U tom slučaju nositelj odobrenja može tijekom postupka za davanje odobrenja predati zahtjev za promjenom periodičnosti PSUR-a s ciljem usklađivanja podnošenja PSUR-a s periodičnošću PSUR-eva za gotove lijekove s istom djelatnom tvari za koje već ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet.

Članak 47.

Periodičnost podnošenja PSUR-a za lijekove koji su u Europskoj uniji dobili odobrenje za stavljanje u promet na temelju postupka međusobnog priznavanja, centraliziranog ili decentraliziranog postupka, a u Republici Hrvatskoj na temelju Pravilnika o posebnim uvjetima za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za stavljanje u promet u državama Europske unije (»Narodne novine«, br. 10/08) treba biti usklađena s podnošenjem EMEA-i, odnosno nadležnom tijelu referentne države Europske unije. Nositelj odobrenja dopisom mora obavijestiti Agenciju o usklađivanju podnošenja PSUR-a s periodičnošću u Europskoj uniji te priložiti plan dostavljanja PSUR-eva u Europskoj uniji.

Periodičnost podnošenja PSUR-a iz stavka 1. ovog članka može biti izmijenjena na zahtjev Agencije. U tom slučaju se radi o većoj izmjeni (II).

Članak 48.

PSUR-evi lijekova za koje djelatne tvari imaju harmoniziran datum rođenja u Europskoj uniji, a koji su u Europskoj uniji dobili odobrenje za stavljanje u promet na temelju postupka međusobnog priznavanja, decentraliziranog ili nacionalnog postupka te u Republici Hrvatskoj na temelju Pravilnika o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (»Narodne novine«, br. 113/08) mogu se predavati istovremeno kada i referentnoj državi članici Projekta sinkronizacije PSUR-a u Europskoj uniji (odnosno u skladu s EU HBD-om).

Ako nositelj odobrenja za predmetni lijek ispunjava uvjete propisane stavkom 1. ovoga članka, može Agenciji dostaviti zahtjev za usklađivanjem podnošenja PSUR-a s podnošenjem u okviru Projekta sinkronizacije PSUR-a (u daljnjem tekstu: Zahtjev). U Zahtjevu za usklađivanjem treba navesti DLP s kojim se usklađuje podnošenje PSUR-a. Zahtjev treba dostaviti najkasnije u roku od 60 dana nakon DLP-a PSUR-a koji je trebao biti podnesen regularnom periodičnošću.

Nositelj odobrenja uz Zahtjev treba priložiti CSI (odnosno SPC, ako nositelj odobrenja nema CSI). CSI (SPC) koji se koristi za PSUR-eve generičkih lijekova za koje je podnošenje PSUR-eva temeljeno na EU HBD-u mora sadržavati informacije o sigurnosti primjene lijeka koje su sadržane u svim odobrenim SPC-ovima državama članica Projekta sinkronizacije PSUR-a u trenutku DLP-a. Ako postoje informacije koje nisu sadržane u SPC-ovima država članica, potrebno ih je navesti uz SPC-u.

Članak 49.

Sadržaj Periodičkog izvješća o neškodljivosti (PSUR) tiskan je u Prilogu III. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.

7. Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet

Članak 50.

Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet (PASS) obuhvaćaju sva ispitivanja (intervencijska i neintervencijska) koja se provode s ciljem procjene sigurnosti primjene lijekova za koje je dano odobrenje za stavljanje u promet i za koje je nositelj odobrenja odgovoran u pogledu početka, provođenja i/ili troška.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju treba biti uključena u izradu, pregled i ocjenu plana ispitivanja za neintervencijska ispitivanja sigurnosti primjene lijeka.

Članak 51.

Nositelj odobrenja obvezan je konačni plan neintervencijskog ispitivanja dostaviti Agenciji.

Nositelj odobrenja dužan je planom ispitivanja odrediti obveze prijavljivanja svih nuspojava iz neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Ako je planom ispitivanja određeno da nuspojave proizašle iz neintervencijskog ispitivanja prijavljuje nositelj odobrenja, obvezan je postupiti sukladno članku 28. ovoga Pravilnika.

Ako je protokolom određeno da nuspojave proizašle iz neintervencijskog ispitivanja prijavljuje ispitivač, obvezan je postupiti sukladno članku 11. ovoga Pravilnika u rokovima za prijavljivanje propisanim člankom 28. ovoga Pravilnika.

Članak 52.

Nositelj odobrenja obvezan je započeti i završiti Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet u vremenu definiranom RMP-om.

Nositelj odobrenja obvezan je predati završno izvješće Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet Agenciji najkasnije 90 dana od završetka ispitivanja.

V. ZADAĆE AGENCIJE ZA LIJEKOVE I MEDICINSKE PROIZVODE

Članak 53.

Agencija je obvezna ustrojiti vlastiti farmakovigilancijski sustav kojim će osigurati prikupljanje podataka o sigurnosti primjene lijekova, njihovu znanstvenu i stručnu procjenu, te prema potrebi odgovarajuću regulatornu akciju. Agencija je za te aktivnosti obvezna osigurati odgovarajuća neovisna novčana sredstva.

Agencija kontinuirano prati sigurnosni profil lijekova koji se nalaze u prometu i u kliničkim ispitivanjima na području Republike Hrvatske, i u vezi s time poduzima potrebne mjere, te prati izvršavanje obveza nositelja odobrenja i naručitelja kliničkih ispitivanja vezanih uz farmakovigilancijske obveze.

Članak 54.

Agencija je kao Nacionalni centar za nuspojave aktivno uključena u Program internacionalnog praćenja sigurnosti lijekova Svjetske zdravstvene organizacije i aktivno surađuje s njenim suradnim centrom The Uppsala Monitoring Centre (the UMC) kao predstavnik Republike Hrvatske.

Agencija nuspojave zabilježene u Republici Hrvatskoj redovito šalje u bazu nuspojava Svjetske zdravstvene organizacije sigurnim elektroničkim putem uz osiguranu povjerljivost podataka i zaštitu osobnih podataka u E2B formatu sukladno Prilogu V. ovoga Pravilnika. Za kodiranje nuspojava i slanje ICSR-a Agencija je obvezna koristiti Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA-u).

Agencija u svrhu razmjene farmakovigilancijskih podataka surađuje s EMEA-om u statusu promatrača i drugim stručnim i regulatornim tijelima Europske unije i ostalih državama te prati novosti vezane uz sigurnu primjenu lijekova u svijetu o čemu pravovremeno izvješćuje zdravstvene radnike i/ili javnost.

Članak 55.

Agencija izravno od zdravstvenih radnika i pacijenta zaprima prijave nuspojava lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili su uvezeni na temelju izvanrednog odobrenja (interventni uvoz) ili na recept na ime pacijenta.

Agencija potiče prijavljivanje nuspojava uspostavljanjem jednostavnog pristupa obrascima za prijavu nuspojava prilagođenih zdravstvenim radnicima, odnosno pacijentima.

Obrazac za prijavu nuspojava treba sadržavati najmanje sljedeće podatke:

– podaci o prijavitelju (ime prezime, kontakt adresa, telefonski broj, e-mail adresa),

– osnovni podaci o pacijentu (inicijali, dob, spol),

– osnovni podaci o nuspojavi (datum početka i završetka nuspojave, trajanje nuspojave, opis i dijagnoza nuspojave, da li je nuspojava nestala nakon prekida davanja lijeka, da li se nuspojava ponovno javila nakon ponovnog davanja lijeka),

– ishod nuspojave,

– ozbiljnost nuspojave,

– sumnjivi lijek(ovi) koji je (su) izazvao(li) nuspojavu,

– ostali lijekovi u primjeni,

– ostali važniji anamnestički podaci o pacijentu.

Agencija uz podatke iz stavka 3. ovoga članka u obrascu za prijavu nuspojava može dodati i podatke iz Priloga V. ovoga Pravilnika.

Sadržaj obrasca Agencija definira svojim standardnim operativnom postupcima (SOP-ovima) te isti mogu biti posebno prilagođeni lijekovima i cjepivima, odnosno posebnim situacijama intenziviranog praćenja nuspojava lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Obrasci se objavljuju kao doc. i pdf. verzija te kao elektronički obrazac na internet stranici Agencije, odnosno u stručnim časopisima i ostalim publikacijama za zdravstvene radnike te publikacijama namijenjenim pacijentima.

Agencija posebno vodi nuspojave zaprimljene od zdravstvenih radnika, a posebno od pacijenta.

Članak 56.

Nakon zaprimanja prijave nuspojave zabilježene u Republici Hrvatskoj od zdravstvenog radnika Agencija:

– ocjenjuje izvješće s obzirom na minimum podataka potrebnih za prijavu sukladno članku 8. ovoga Pravilnika. Ako minimum nije ispunjen, Agencija će pokušati prikupiti potrebne podatke za valjanu prijavu,

– ocjenjuje slučaj s obzirom na ozbiljnost, očekivanost i uzročno-posljedičnu povezanost,

– u roku od 15 dana od dana zaprimanja od strane zdravstvenog radnika ICSR prosljeđuje nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,

– nastoji prikupiti potrebne podatke za nastavno izvješće u slučaju da podaci u izvješću nisu dostatni za ocjenu slučaja.

Ako Agencija primi prijavu nuspojave od pacijenta, treba pokušati dobiti pristanak pacijenta za kontaktiranje zdravstvenog radnika koji može dati više podataka, odnosno medicinski potvrditi prijavu. Ako zdravstveni radnik potvrdi nuspojavu Agencija prijavu vodi kao medicinski dokumentiranu/potvrđenu prijavu od pacijenta i sukladno tome izrađuje ICSR. Ako pacijent potvrdi nuspojavu medicinskom dokumentacijom koju posjeduje, prijava se smatra medicinski dokumentiranom. Ako nema dodatnih podataka od zdravstvenog radnika ili putem medicinske dokumentacije, Agencija vodi nuspojavu kao medicinski nepotvrđenu prijavu od pacijenta.

Nakon zaprimanja prijave od pacijenta Agencija:

– ocjenjuje izvješće s obzirom na minimum podataka potrebnih za prijavu sukladno članku 13. ovoga Pravilnika. Ako minimum nije ispunjen, Agencija će pokušati prikupiti potrebne podatke za valjanu prijavu sukladno stavku 2. ovoga članka,

– ocjenjuje slučaj s obzirom na ozbiljnost, očekivanost i uzročno-posljedičnu povezanost,

– u roku od 15 dana od dana zaprimanja od pacijenta ICSR prosljeđuje nositelju odobrenja,

– nastoji prikupiti potrebne podatke za nastavno izvješće u slučaju da podaci u izvješću nisu dostatni za ocjenu slučaja sukladno stavku 2. ovoga članka.

Agencija sve zaprimljene nuspojave zabilježene u Republici Hrvatskoj unosi u jedinstvenu nacionalnu bazu nuspojava koja omogućuje njihovu analizu i otkrivanje mogućih sigurnosnih signala. Baza mora biti kompatibilna s ICH-E2B(R2) standardom određenim Prilogom V. ovoga Pravilnika. Agencija za kodiranje medicinskih informacija u bazi koristi Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA).

Članak 57.

Agencija može odrediti lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet kao lijekove koji se intenzivnije prate zbog njihovog sigurnosnog profila. Agencija jednom mjesečno na svojim internetskim strancima i u stručnoj medicinskoj literaturi objavljuje ažurirani popis lijekova koji se intenzivirano prate.

Nuspojave lijekova čija se sigurnost intenzivirano prati, zdravstveni radnici Agenciji prijavljuju sukladno članku 5. stavku 4. i članku 6. stavku 4. ovoga Pravilnika.

Članak 58.

Nuspojave koje je prijavio nositelj odobrenja, Agencija zaprima kao ICSR u pisanom obliku na CIOMS I obrascu na engleskom jeziku koji se nalazi u Prilogu VII. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio kodiran u MedDRA-i ili u elektroničkom XML obliku u E2B formatu kao što je određeno Prilogom V. ovoga Pravilnika. Prijava se vodi kao prijava nositelja odobrenja, a nositelj odobrenja u ICSR-u mora označiti ozbiljnost i očekivanost nuspojave te da li se radi o prijavi od zdravstvenog radnika ili od pacijenta.

Da bi zaprimljeni ICSR bio valjan mora sadržavati barem minimum podataka iz članka 26. ovoga Pravilnika. Ako ICSR ne sadrži minimum podataka, Agencija o tome obavješćuje nositelja odobrenja te traži dodatne podatke, odnosno ako je takva prijava poslana elektroničkim putem ICSR će biti odbijen s obrazloženjem da nisu ispunjeni minimalni kriteriji za valjanu prijavu.

Članak 59.

Agencija dodatno potiče zdravstvene radnike na prijavljivanje nuspojava slanjem stručnog odgovora na svaku prijavljenu nuspojavu, organizacijom tečajeva, objavljivanjem novosti na području sigurne uporabe lijekova putem stručnih glasila i vlastite internetske stranice i sl.

Agencija potiče pacijente na prijavljivanje nuspojava objavljivanjem novosti na području sigurne uporabe lijekova putem javnih glasila i vlastite internetske stranice i sl.

Članak 60.

Agencija prati nuspojave lijekova iz kliničkih ispitivanja koja se provode u Republici Hrvatskoj na način određen ovim Pravilnikom. Agencija ne zaprima nuspojave iz kliničkog ispitivanja izravno od ispitivača, već samo ICSR-e od naručitelja kliničkog ispitivanja, odnosno nositelja odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja.

Članak 61.

Agencija prihvaća odgovornu osobu za farmakovigilanciju i zamjenika na temelju dokumentacije iz članka 19. ovoga Pravilnika koju predaje nositelj odobrenja. Agencija o prihvaćanju odgovorne osobe i zamjenika obavješćuje pisanim putem nositelja odobrenja.

Agencija vodi registar odgovornih osoba za farmakovigilanciju i njihovih zamjenika sa svim kontakt podacima. Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora biti dostupna Agenciji 24 sata.

Članak 62.

Agencija ocjenjuje opis farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja kojeg predaje nositelj odobrenja sukladno članku 31. ovoga Pravilnika. Agencija o prihvaćanju opisa farmakovigilancijskog sustava pisano izvješćuje nositelja odobrenja.

Članak 63.

Sigurnost primjene cjepiva sukladno članku 71. Zakona prati Agencija i HZJZ. U smislu harmonizacije ocjene nuspojava cjepiva i usklađenog djelovanja na području sigurne primjene cjepiva djeluje Stručna grupa za nuspojave i sigurnu primjenu cjepiva koju čine zaposlenici Agencije koji rade na području farmakovigilancije i zaposlenici HZJZ – Službe za epidemiologiju zaraznih bolesti.

Članak 64.

Agencija o rezultatima provedene ocjene sigurnosti primjene lijekova kao i o novim podacima o sigurnosti primjene lijekova dobivenim iz drugih izvora (nositelji odobrenja, regulatorna tijela drugih država, Svjetska zdravstvena organizacija i dr.) pravovremeno i na odgovarajući način izvješćuje zdravstvene radnike i/ili javnost.

Članak 65.

Pismo zdravstvenim radnicima (u daljnjem tekstu: Pismo) kao jedan od osnovnih dijelova komunikacije rizika u farmakovigilanciji jest informacija kojom se osigurava sigurna i djelotvorna uporaba lijekova, a zdravstvenim radnicima može je uputiti Agencija ili nositelj odobrenja. Pismo ne smije sadržavati nikakav oblik promocije ili reklamiranja.

Pismo zdravstvenim radnicima šalje se prilikom:

– uvođenja važnih promjena u Sažetak opisa svojstava lijeka, kao što su npr.: nove kontraindikacije, smanjenje preporučene doze, ograničenja u indikacijama, ograničenja u načinu i mjestu izdavanja lijeka i slično, nove mjere opreza, novih važnih nuspojava koje mogu ugroziti sigurnost pacijenata i slično,

– oduzimanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet od strane Agencije iz sigurnosnih razloga,

– povlačenja odobrenja zbog sigurnosnih razloga,

– drugih slučajeva važnih za sigurnu primjenu lijeka.

Pismo mora upućivati na SPC lijeka kao jedinu odobrenu stručnu informaciju o lijeku, a pitanje sigurnosti primjene lijeka treba uvijek biti prikazano u kontekstu koristi primjene, a ne kao samostalna informacija.

Ako nositelj odobrenja samoinicijativno ili na zahtjev Agencije šalje Pismo, prije njegovog slanja Agencija mora odobriti prijedlog teksta i način slanja. Nositelj odobrenja Agenciji također mora dostaviti popis zdravstvenih radnika kojima će Pismo poslati, odnosno prije slanja Pisma s Agencijom dogovoriti kojim zdravstvenim radnicima pismo treba uputiti.

Istovremeno sa slanjem Pisma, Agencija tekst Pisma objavljuje i na svojim internetskim stranicama.

Članak 66.

Agencija objavljuje popis nuspojava koje se također smatraju ozbiljnima, a nisu jednoznačno određene kriterijima ozbiljnosti sukladno člancima 3. i 4. ovoga Pravilnika na svojim internetskim stranicama radi harmonizacije prijavljivanja određenih nuspojava. Popis se temelji na popisu ozbiljnih nuspojava CIOMS V radne grupe, te popisa ozbiljnih nuspojava objavljenih na stranicama EMEA-e. Ove nuspojave svrstavaju se u kategoriju »medicinskih ozbiljnih stanja«. Nositelj odobrenja obvezan je nuspojave koje se nalaze u popisu voditi kao ozbiljne te sukladno tome prijavljivati.

Članak 67.

Agencija najkasnije do 30. lipnja objavljuje Izvješće o prijavama nuspojava za proteklu kalendarsku godinu javno na svojim internetskim stranicama. Izvješće sadrži sljedeće točke:

– Ukupan broj prijava

– Prijave nuspojava lijekova i cjepiva

– Izvori prijava

– Karakteristike prijava nuspojava lijekova i cjepiva

■ Klasifikacija lijekova

■ Dob i spol bolesnika

■ Vrste nuspojava

■ Broj lijekova u istovremenoj primjeni

■ Ozbiljnost nuspojave

■ Ishod nuspojave

■ Stupanj povezanosti nuspojave i lijeka

■ Nuspojave po organskim sustavima

Nuspojave lijekova u Izvješću prikazuju se po INN-u i ATC-u i po organskim sustavima, s dodatnim osvrtima na lijekove koji su se posebno pratili u određenom kalendarskoj godini za koje se izvješće daje.

Članak 68.

Agencija objavljuje na svojoj internetskoj stranici ukupan popis nuspojava iz Nacionalne baze nuspojava koju ažurira tri puta godišnje (svaka 4 mjeseca), a koji je javno dostupan. Lijekovi se prikazuju po INN-u, odnosno po ATK klasifikaciji, a nuspojave po organskim sustavima po MedDRA terminologiji bez drugih podataka iz pojedinačnih prijava.

Članak 69.

Agencija na temelju značajnosti sigurnosnih izmjena u uputi o lijeku (PIL-u) i/ili Sažetku opisa svojstava lijeka (SPC) prilikom prihvaćanja sigurnosne izmjene može odrediti rok unutar kojeg je nositelj odobrenja obvezan distribuirati izmijenjeni PIL i/ili SPC.

Ako Agencija ne odredi drukčije, nositelj odobrenja obvezan je izmijenjeni PIL s novim sigurnosnim podacima priložiti pakovanju kod puštanja u promet prve nove serije lijeka nakon prihvaćanja sigurnosne izmjene, a najkasnije 6 mjeseci od dobivanja obavijesti Agencije o prihvaćanju sigurnosne izmjene.

Ako Agencija ne odredi drugačije, nositelj odobrenja mora osigurati dostupnost izmijenjenog SPC-a zdravstvenim radnicima nakon što je Agencija prihvatila sigurnosne izmjene, najkasnije 7 dana od dobivanja obavijesti o njihovom prihvaćanju.

Članak 70.

Ako Agencija na temelju prijavljenih nuspojava posumnja na neispravnost u kakvoću serije lijeka koji je u prometu u Republici Hrvatskoj, može tijekom posebne provjere kakvoće zatražiti od nositelja odobrenja privremenu obustavu prodaje i primjene serije lijeka.

Nakon dobivanja rezultata posebne provjere kakvoće i dodatnih sigurnosnih ocjena Agencija lijek u statusu privremene obustave ponovno pušta u promet ili lijek povlači iz prometa sukladno članku 28. Zakona o čemu obavještava farmaceutsku inspekciju i nositelja odobrenja.

Članak 71.

Agencija prati pridržavanje obveza i rokova propisanih Zakonom i ovim Pravilnikom te o slučajevima nepridržavanja izvješćuje farmaceutsku inspekciju.

VI. FARMAKOVIGILANCIJA U KLINIČKIM ISPITIVANJIMA

Članak 72.

Farmakovigilancijske obveze u kliničkim ispitivanjima počinju se primjenjivati od datuma davanja rješenja o odobrenju za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj i traju do datuma završetka kliničkog ispitivanja u svijetu.

1. Obveze ispitivača

Članak 73.

Zdravstveni radnik koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju u svojstvu ispitivača, obvezan je sve ozbiljne štetne događaje odmah prijaviti naručitelju kliničkog ispitivanja, osim onih za koje plan ispitivanja i upute za ispitivača to ne zahtijevaju.

Ispitivač je obvezan štetne događaje iz stavka 1. ovoga članka popratiti dodatnim detaljnim pisanim izvješćem i navesti jedinstvenu identifikacijsku oznaku ispitanika.

Štetne događaje u kliničkim ispitivanjima i/ili abnormalne laboratorijske nalaze koji su planom kliničkog ispitivanja utvrđeni kao ključni za ocjenu sigurnosti ispitivanog lijeka, ispitivač mora prijaviti naručitelju kliničkog ispitivanja u skladu s pravilima izvješćivanja i unutar vremenskih rokova koje je naručitelj kliničkog ispitivanja odredio u planu ispitivanja.

U slučaju prijave štetnog događaja ispitivač je obvezan na zahtjev naručitelja ispitivanja, Središnjeg etičkog povjerenstva (u daljnjem tekstu SEP) i/ili Agencije i/ili ministarstva nadležnog za zdravstvo (u daljnjem tekstu: ministarstvo), dostaviti dodatne medicinske podatke i dokumentaciju o ispitaniku, posebice u slučaju smrti ispitanika (npr. nalaze obdukcije i liječničko izvješće o uzroku smrti).

Članak 74.

Ispitivač je obvezan tijekom kliničkog ispitivanja pratiti, bilježiti i procijeniti sve štetne događaje u kliničkom ispitivanju s obzirom na njihovu ozbiljnost i uzročno-posljedičnu povezanost s primjenom lijeka koji se ispituje, usporednog lijeka, placeba i lijeka u istodobnoj primjeni.

2. Obveze naručitelja kliničkog ispitivanja

Članak 75.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je:

– provoditi kontinuiranu procjenu sigurnosti primjene ispitivanih lijekova,

– bez odlaganja obavijestiti sve ispitivače, SEP, ministarstvo i Agenciju o svim saznanjima koja bi mogla štetno utjecati na zdravlje ispitanika, na provedbu ispitivanja ili na ukidanje rješenja o odobrenju provođenja kliničkog ispitivanja.

Članak 76.

Obrada prijava štetnih događaja uključuje: procjenu pojedinačnih slučajeva, identifikaciju pojedinačnih slučajeva koji zahtijevaju posebnu obradu, prepoznavanje i analizu sigurnosnih upozorenja i analizu grupiranih slučajeva.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je voditi iscrpnu evidenciju o svim štetnim događajima koje mu je prijavio ispitivač i procijeniti ih s obzirom na njihovu ozbiljnost, uzročno-posljedičnu povezanost s primjenom ispitivanog lijeka i/ili lijekova u istodobnoj primjeni i njihovu očekivanost.

Svi štetni događaji iz kliničkog ispitivanja za koje ispitivač ili naručitelj smatraju da postoji razumna sumnja na uzročno-posljedičnu povezanost s ispitivanim lijekom smatraju se nuspojavama. Naručitelj ne smije umanjiti stupanj uzročno-posljedične povezanosti koji je procijenio ispitivač. Ako se naručitelj ne slaže sa stupnjem uzročno-posljedične povezanosti koju je procijenio ispitivač, obje ocjene, i ona ispitivača i ona naručitelja moraju biti navedene u sigurnosnom izvješću o pojedinačnom slučaju (ICSR-u) koje naručitelj šalje Agenciji i SEP-u.

Referentni dokument za procjenu očekivanosti nuspojave iz kliničkog ispitivanja je:

– uputa za ispitivača, odnosno

– sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj i koji se u kliničkom ispitivanju primjenjuju u skladu s odobrenjem za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj. U slučaju multicentričnog ispitivanja u koje su osim Republike Hrvatske uključene i druge zemlje u kojima lijek ima odobrenje za stavljanje u promet, ali s različitim odobrenim sažetkom opisa svojstava lijeka, naručitelj u planu ispitivanja treba odrediti koji je sažetak najprikladniji kao referentni dokument za ocjenu očekivanosti, s obzirom na podatke o sigurnosti primjene koje sadržava. U navedenom slučaju je referentni sažetak opisa svojstava lijeka potrebno priložiti zahtjevu za davanje odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja.

Članak 77.

Žurno prijavljivanje nuspojava iz kliničkih ispitivanja treba provesti sukladno članku 72. stavku 2. točkama 2. i 3. Zakona. Dan kada je naručitelj dobio minimalne podatke potrebne za valjanu žurnu prijavu smatra se danom 0 (nula).

U slučaju nepotpunih podataka dobivenih u vrijeme sastavljanja inicijalne prijave o ozbiljnoj neočekivanoj nuspojavi koja ispunjava minimalne podatke potrebne za valjanu prijavu, naručitelj od prijavljivača treba zatražiti sve dodatne podatke potrebne za odgovarajuću procjenu uzročno-posljedične povezanosti. Naručitelj naknadno dobivene podatke prijavljuje u obliku nastavnog izvješća o ozbiljnoj neočekivanoj nuspojavi. Kod slanja nastavnih izvješća, dan kada je naručitelj dobio nove podatke o nuspojavi smatra se danom 0 (nula).

Članak 78.

Žurno prijavljivanje nuspojava obvezno je za sve sumnje na ozbiljne neočekivane nuspojave (SUSAR) na ispitivani lijek uključujući lijek usporedbe i placebo u kliničkom ispitivanju koje ima odobrenje za provođenje u Republici Hrvatskoj.

Obveza prijave ozbiljnih neočekivanih nuspojava odnosi se na nuspojave zabilježene:

– u kliničkom ispitivanju iz stavka 1. ovoga članka koje su se dogodile u Republici Hrvatskoj i u svijetu,

– u drugim kliničkim ispitivanjima koje naručitelj provodi s istim ispitivanim lijekom u Republici Hrvatskoj i/ili u svijetu,

– iz spontanih izvora ili literature za ispitivani lijek,

– od drugog regulatornog tijela za taj ispitivani lijek a koje je naručitelj primio.

Ako lijek nema odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, nuspojave prijavljuje naručitelj, odnosno nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj.

Ako lijek ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, nuspojave iz stavka 2. podstavka 1. i 2. ovoga članka prijavljuje naručitelj, odnosno nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj. Nuspojave iz stavka 2. podstavka 3. i 4. ovoga članka prijavljuje nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Ako lijek ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, a ne nalazi se kliničkom ispitivanju u Republici Hrvatskoj, nositelj odobrenja obvezan je Agenciji prijaviti sve ozbiljne neočekivane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima iz drugih država u roku od 15 dana od dana saznanja.

Žurno prijavljivanje ozbiljnih neočekivanih nuspojava koje su povezane s lijekom usporedbe obveza je naručitelja kliničkog ispitivanja i u slučaju kada lijek usporedbe ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj. Naručitelj je obvezan ozbiljnu neočekivanu nuspojavu povezanu s lijekom proslijediti nositelju odobrenja za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, te ga izvijestiti da je predmetna nuspojava prijavljena Agenciji i SEP-u.

Članak 79.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je osigurati da se sve sigurnosne informacije koje bi mogle promijeniti poznati odnos rizika i koristi ispitivanog lijeka ili koje bi mogle biti dovoljne za razmatranje izmjena u načinu primjene ispitivanog lijeka ili cjelokupnog provođenja kliničkog ispitivanja Agenciji i SEP-u prijave bez odgađanja, a najkasnije u roku od 15 dana od dana saznanja naručitelja.

Sigurnosne informacije koje se obvezno prijavljuju su:

– klinički značajno povećanje učestalosti prijavljivanja očekivane ozbiljne nuspojave ili njena kvalitativna promjena koja se smatra klinički značajnom;

– neočekivana ozbiljna nuspojava koja je zabilježena u ispitanika nakon izlaska iz kliničkog ispitivanja, a koju je ispitivač prijavio naručitelju;

– novi događaj u provođenju kliničkog ispitivanja ili razvoju ispitivanog lijeka koji bi mogao imati utjecaj na sigurnost ispitanika, kao što je:

• ozbiljan štetni događaj koji se može povezati sa postupcima u kliničkom ispitivanju, a koji bi mogao dovesti do izmjena u provođenju ispitivanja,

• značajan rizik za ispitanike u ispitivanju kao što je nedostatak učinkovitosti ispitivanog lijeka koji se koristi za liječenje po život opasnih bolesti,

• važan sigurnosni podatak dobiven iz nekliničkog ispitivanja na životinjama (kao što je ispitivanje kancerogenosti, genotoksičnosti, teratogenosti i sl.),

• svaki prijevremeni završetak ili privremena obustava kliničkog ispitivanja iz sigurnosnih razloga, a koje se provodi s istim ispitivanim lijekom u drugoj zemlji od strane istog naručitelja.

– preporuke nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka naručitelja ispitivanja, ako su važne za sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju sukladno članku 87. ovoga Pravilnika.

Članak 80.

Žurnom prijavljivanju u kliničkom ispitivanju ne podliježu:

– nuspojave koje su ozbiljne, ali očekivane;

– nuspojave koje nisu ozbiljne, bez obzira na to jesu li očekivane ili ne.

Naručitelj kliničkog ispitivanja Agenciji i SEP-u ne prijavljuje štetne događaje za koje je procijenjeno da nisu povezani s ispitivanim lijekom, osim na njihov zahtjev.

Članak 81.

Ako naručitelj kliničkog ispitivanja nije ujedno i nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj, naručitelj je obvezan prijave ozbiljnih neočekivanih nuspojava (SUSAR-a) u obliku ICSR-a proslijediti nositelju odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj, koji zatim nuspojave prijavljuje Agenciji i SEP-u pisanim putem.

U iznimnim slučajevima ako postupak prijave SUSAR-a za pojedino kliničko ispitivanje iz stavka 1. ovoga članka nije moguć, naručitelj ispitivanja obvezan je Agenciji i SEP-u dostaviti zamolbu za izmjenu postupka uz obrazloženje.

Ako se nuspojave prijavljuju elektroničkim putem sukladno Prilogu IV. ovoga Pravilnika, a naručitelj nije ujedno i nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj, naručitelj u dogovoru s Agencijom može SUSAR prijaviti izravno Agenciji.

Članak 82.

Ako naručitelj kliničkog ispitivanja prijavljuje Agenciji ozbiljne neočekivane nuspojave (SUSAR-e) iz kliničkih ispitivanja elektroničkim putem, naručitelj je SEP-u obvezan pisanim putem žurno prijaviti samo pojedinačne slučajeve (ICSR-e) ozbiljnih neočekivanih nuspojava zabilježenih u Republici Hrvatskoj u kliničkom ispitivanju odobrenom u Republici Hrvatskoj, dok je za ostale SUSAR-e iz svijeta naručitelj obvezan SEP-u jednom u tri mjeseca poslati linearni popis za promatrano razdoblje, uz popratno izvješće naručitelja o glavnim sigurnosnim pitanjima. Kopiju izvješća naručitelj je obvezan proslijediti i Agenciji na uvid.

Sve izmjene koje povećavaju rizik za ispitanika i sva nova pitanja koja bi mogla utjecati na sigurnost ispitanika ili provođenje ispitivanja naručitelj je obvezan SEP-u prijaviti bez odgađanja, a najkasnije u roku od 15 dana.

Članak 83.

Svako inicijalno i nastavno izvješće o ozbiljnoj neočekivanoj nuspojavi mora sadržavati dovoljno informacija kako bi se omogućila identifikacija duplikata prijava. To se posebice odnosi na jedinstvenu identifikacijsku oznaku ispitanika koji je doživio ozbiljnu neočekivanu nuspojavu, a koja mora biti jednaka u istom kliničkom ispitivanju, bez obzira na broj ozbiljnih neočekivanih nuspojava i vrijeme kada su se dogodile.

Ako naručitelj identificira duplikat prijave, o tome mora obavijestiti Agenciju i SEP.

Članak 84.

Naručitelj u pravilu treba otkriti slijepu šifru terapije prije izvješćivanja o sumnji na ozbiljnu neočekivanu nuspojavu (SUSAR) Agenciji i SEP-u. Iako zadržavanje terapijskih šifri slijepima prije provođenja završne analize ima prednosti, u slučaju kada zabilježena ozbiljna nuspojava može biti neočekivana ili na drugi način može podleći obvezi žurne prijave, naručitelj treba otkriti slijepu šifru terapije samo za ispitanika kod kojeg je zabilježena ozbiljna nuspojava, čak i ako ispitivač to nije učinio. Kada je moguće, terapijske šifre se trebaju zadržati slijepima za osobe koje su uključene u ispitivanje kao biostatističari i kao osobe odgovorne za analizu podataka i interpretaciju konačnih rezultata ispitivanja. Otkrivanje slijepe šifre za pojedine slučajeve od strane ispitivača u tijeku kliničkog ispitivanja treba provesti ako je to važno za sigurnost ispitanika.

U slučaju slijepog kliničkog ispitivanja, štetni događaj treba se procijeniti s obzirom na ozbiljnost, očekivanost i uzročno-posljedičnu povezanost uz pretpostavku da je štetni događaj uzrokovan primjenom ispitivanog lijeka koji se ispituje, a ne lijeka usporedbe ili placeba. Ako procjena pokaže da je riječ o sumnji na ozbiljnu neočekivanu nuspojavu, treba otkriti slijepu šifru terapije te je potrebno:

a) ako je bio primijenjen lijek koji se ispituje ili placebo, sumnju na ozbiljnu neočekivanu nuspojavu (SUSAR) obvezno žurno prijaviti Agenciji i SEP-u;

b) ako je bio primijenjen lijek usporedbe koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, očekivanost nuspojave mora se ponovno procijeniti, ali ovaj put prema sažetku opisa svojstava lijeka određenom u planu ispitivanja. Ako se ozbiljna nuspojava procjeni kao neočekivana, mora se žurno prijaviti Agenciji i SEP-u.

Članak 85.

U kliničkim ispitivanjima oboljenja s visokim morbiditetom i/ili mortalitetom u kojima mjera ishoda djelotvornosti može ujedno ispunjavati kriterije za ozbiljnu neočekivanu nuspojavu, odnosno u slučajevima kada je mortalitet ili neki drugi ozbiljni ishod (koji može ispunjavati kriterije za ozbiljnu neočekivanu nuspojavu) mjera ishoda djelotvornosti, integritet kliničkog ispitivanja može biti ugrožen ako se slijepa šifra terapije sustavno otkriva u svrhu žurnog prijavljivanja. U tim i sličnim slučajevima, preporuka je da naručitelj s Agencijom unaprijed postigne dogovor o tome koje će se nuspojave smatrati povezane s bolešću i time neće podlijegati sustavnom otkrivanju šifre terapije i žurnom prijavljivanju. Način prijave takvih nuspojava moraju biti jasno definirani u planu ispitivanja.

Za klinička ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka, naručitelj imenuje nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka koje će redovito procjenjivati podatke o sigurnosti iz kliničkog ispitivanja u tijeku, te kada je to potrebno naručitelju preporučiti nastavak, izmjene ili završetak ispitivanja. Sastav i djelovanje nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka mora biti opisano u planu ispitivanja. Ako su mišljena i preporuke nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka važna za sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju naručitelj ih Agenciji i Središnjem etičkom povjerenstvu mora dostaviti najkasnije u roku od 15 dana od dana saznanja. Sve ostale ozbiljne neočekivane nuspojave ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka koje nisu mjere ishoda djelotvornosti podliježu žurnom prijavljivanju.

Članak 86.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je dostaviti zbirno izvješće za lijek u kliničkom ispitivanju za razdoblje od jedne godine, koje sadrži popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave koje su zabilježene u tom razdoblju u svim kliničkim ispitivanjima koja su se provodila za taj lijek i izvješće o sigurnosti ispitanika jednom godišnje Agenciji i SEP-u, a izvanredno i na zahtjev Agencije i/ili SEP-u. Cilj godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti je sažeto opisati sve nove podatke o sigurnosti koji su važni za jedno ili više kliničkih ispitivanja koja su u tijeku te ocijeniti sigurnosne uvjete za ispitanike u predmetnim kliničkim ispitivanjima.

Rok za izradu i dostavu godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti započinje s datumom prvog odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj državi Europske unije.

Datum zaključavanja podataka za godišnje zbirno izvješće o sigurnosti je godišnjica datuma prvog odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj državi Europske unije.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je godišnje zbirno izvješće o sigurnosti Agenciji i SEP-u predati u roku od 67 dana od datuma zaključavanja podataka (60 dana za izradu i 7 dana za predaju).

Ako naručitelj kliničkog ispitivanja s istim lijekom koji se ispituje provodi više ispitivanja u Republici Hrvatskoj i/ili Europskoj uniji, obvezan je pripremiti jedno zajedničko zbirno godišnje izvješće o sigurnosti koje obuhvaća sva ispitivanja. U ovom slučaju rok za izradu i dostavljanje godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti započinje s datumom prvog odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj državi Europske unije, a završava završetkom posljednjeg od tih ispitivanja.

Ako lijek koji se ispituje ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili u državi Europske unije, rok za izradu i dostavljanje godišnjeg zbirnog izvješća treba se uskladiti s međunarodnom datumu rođenja lijeka (odnosno hrvatskom ili europskom datumu rođenja lijeka). Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) i godišnje izvješće o sigurnosti moraju biti dva odvojena dokumenta.

U slučaju kliničkih ispitivanja u kojima se ispitivani lijek prvi puta ispituje u čovjeka, odnosno naknadnih kratkotrajnih ispitivanja metabolizma i farmakokinetike, naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je Agenciji i SEP-u izvješće o sigurnosti dostaviti u roku od 90 dana od završetka kliničkog ispitivanja zajedno sa obavijesti o završetku kliničkog ispitivanja. U tom slučaju, izvješće o sigurnosti mora sadržavati najmanje analizu sigurnosti ispitanika, linearni popis ozbiljnih nuspojava i ako je prikladno sažete tablične prikaze.

Sadržaj godišnjeg zbirnog izvješća tiskan je u Prilogu VI. ovoga Pravilnika.

Članak 87.

Naručitelj kliničkog ispitivanja obvezan je sve ispitivače u kliničkom ispitivanju redovito izvješćivati o ozbiljnim neočekivanim nuspojavama zabilježenim u predmetnom kliničkom ispitivanju u Republici Hrvatskoj i u svijetu, kao i drugim sigurnosnim podacima koji bi mogli imati utjecaj na sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju. Izvješćivanje ispitivača, ako je to prikladno, može imati oblik periodičke obavijesti koja sadrži linearni popis ozbiljnih neočekivanih nuspojava i koja je popraćena sažetim pregledom aktualnog sigurnosnog profila ispitivanog lijeka. Učestalost obavješćivanja ispitivača ovisit će o vrsti kliničkog ispitivanja i broju prijavljenih ozbiljnih neočekivanih nuspojava.

U slučaju slijepog ispitivanja, linearni popis treba prikazati sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave, bez navođenja primijenjenog lijeka, odnosno placeba, kako se šifra terapije ne bi otkrila ispitivačima.

Članak 88.

Nakon završetka kliničkog ispitivanja, svaki neočekivani sigurnosni problem koji mijenja analizu koristi i rizika i za koji je vjerojatno da bi mogao imati učinak na ispitanike koji su sudjelovali u ispitivanju, naručitelj je obvezan u roku od 15 dana od dana saznanja prijaviti Agenciji i SEP-u, istovremeno s predloženim mjerama za minimizaciju rizika.

VII. ELEKTRONIČKO PRIJAVLJIVANJE I RAZMJENJIVANJE FARMAKOVIGILANCIJSKIH INFORMACIJA MEĐU NOSITELJIMA ODOBRENJA I AGENCIJE

Članak 89.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja mogu ICSR-e prijaviti Agenciji elektroničkim putem sukladno vremenskim razdobljima za pojedine prijave nuspojava kako je određeno člancima 28., 29. i 77. ovoga Pravilnika.

Iznimno, ako iz opravdanih tehničkih razloga nositelj odobrenja nije u mogućnosti slati elektroničke ICSR-e Agenciji, za njega to može učiniti proizvođač (središnjica) ili naručitelj kliničkog ispitivanja za nositelja odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja, ali samo po odobrenju Agencije nakon što je nositelj odobrenja ili nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja podnio pismeni zahtjev uz obrazloženje Agenciji.

ICSR-i se prijavljuju putem EudraVigilance sistema u EudraVigilance Member State Edition bazu koju vodi Agencija. Prije započinjanja slanja ICSR-a elektroničkim putem nositelj odobrenja mora se prijaviti u sustav EudraVigilance i odrediti odgovornu osobu za EudraVigilance koja je u pravilu odgovorna osoba za farmakovigilanciju.

Članak 90.

Za elektroničko prijavljivanje ICSR-a među nositeljima odobrenja, naručitelja kliničkog ispitivanja i Agencije, te u komunikaciji i razmjeni ICSR-a među agencijama država članica Europske unije i EMEA-e obvezno je koristiti podatke određene ICH smjernicama M2 (R2) i E2B (R2) tiskanim u Prilogu IV. ovoga Pravilnika.

Članak 91.

Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji odgovorna osoba za farmakovigilanciju postaje nacionalna osoba za farmakovigilanciju nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet. Nacionalna osoba za farmakovigilanciju može istovremeno biti i odgovorna osoba za farmakovigilanciju u Europskoj uniji.

Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji zamjenik postaje zamjenik nacionalne osobe za farmakovigilanciju nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

Članak 92.

Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji Agencija je obvezna slati sve nuspojave lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet prijavljene iz Republike Hrvatske u obliku ICSR-a sigurnim elektroničkim putem uz osiguranu povjerljivost podataka i zaštitu osobnih podataka u E2B formatu u europsku bazu nuspojava (EudraVigilance) i aktivno sudjelovati u radu svih tijela EMEA-e i drugih organizacija regulatornih tijela država članica koje se bave pitanjem farmakovigilancije.

Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji Agencija je obvezna državama članicama Europske unije slati podatke o lijeku iz članka 70. ovoga Pravilnika.

Članak 93.

Elektroničko prijavljivanje ICSR-a nije obvezno do dana pristupanja Republike Hrvatske u Europsku uniju, nakon čega postaje obvezno u europskom farmakovigilancijskom sustavu EudraVigilance tako da nositelj odobrenja i nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja, odnosno naručitelj kliničkog ispitivanja prijavljuje elektroničkim putem Agenciji, agencijama drugih država članica i/ili EMEA-i, odnosno da Agencija prijavljuje elektroničkim putem EMEA-i, drugim agencijama država članica i/ili nositeljima odobrenja.

Članak 94.

Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 29/05).

Članak 95.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa: 011-02/09-02/68

Urbroj: 534-07-09-1

Zagreb, 30. rujna 2009.

Ministar
mr. Darko Milinović, dr. med., v. r.

PRILOG I.

SADRŽAJ DOKUMENTA »OPIS FARMAKOVIGILANCIJSKOG SUSTAVA«
(temeljeno na smjernicama Volume 9A – Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (version September 2008))

Opis farmakovigilancijskog sustava uključuje podatke globalnog i lokalnog sustava koji mogu činiti dio Opisa farmakovigilancijskog sustava izrađenog od strane proizvođača (središnjeg ureda) – i/ili Opisa farmakovigilancijskog sustava podnositelja zahtjeva/nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Dijelovi opisa farmakovigilancijskog sustava su sljedeći:

1. Podaci o odgovornoj osobi nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj:

– sažeti opis poslova odgovorne osobe za farmakovigilanciju,

– opis sustava podrške u slučaju odsutnosti odgovorne osobe,

– Dodatak 1 u kojem će se priložiti:

– životopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju – postoji mogućnost referiranja na priloženi životopis predan kao dio dokumentacije prilikom prijave odgovorne osobe za farmakovigilanciju Agenciji,

– životopis zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju – postoji mogućnost referiranja na priloženi životopis predan kao dio dokumentacije prilikom prijave zamjenika Agenciji,

– kontakt detalji odgovorne osobe za farmakovigilanciju i sustava podrške (adresa, telefon, mobilni telefon, adresa elektroničke pošte i sl.) koji moraju biti istovjetni s kontakt podacima predani prilikom prijave odgovorne osobe za farmakovigilanciju i njegovog zamjenika Agenciji,

2. Ustrojstvo farmakovigilancijskog sustava:

– naziv i sjedište središnjeg (globalnog) ureda za farmakovigilanciju,

– mjesta dostupnosti svih farmakovigilancijskih podataka (pojedinačnih slučajeva nuspojava, PSUR-ova i globalnih farmakovigilancijskih podataka),

– shematski prikaz organizacijskih jedinica farmakovigilancijskog sustava uz kratko navođenje poslova koje određena jedinica obavlja, uključujući ugovorom vezane organizacije,

– shematski prikaz tijeka obrade i prijavljivanja pojedinačnih slučajeva nuspojava, PSUR-ova i ostalih farmakovigilancijskih podataka (prikazati vezu prijavitelj – središnji ured – nositelj odobrenja-Agencija).

Dijelove opisa farmakovigilancijskog sustava iz točke 1. i 2. ovoga Priloga obvezan je opisati nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

3. Dokumentirani postupci:

Potrebno je navesti za koje od sljedećih poslova postoje pisani postupci:

– poslovi odgovorne osobe za farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj i podrška u slučaju odsutnosti odgovorne osobe,

– sakupljanje, obrada, kontrola kvalitete, kodiranje, klasifikacija, medicinska ocjena i prijavljivanje pojedinačnih slučajeva nuspojava (odvojeno za lokalne, a odvojeno za prijave nuspojava iz drugih zemalja),

– traženje dodatnih podataka za prijavljene nuspojave,

– otkrivanje duplikata prijava nuspojava,

– postupak žurnog prijavljivanja nuspojava,

– priprema, obrada, kontrola kvalitete, ocjena i dostavljanje PSUR-ova,

– kontinuirano praćenje sigurnosnih profila lijekova (otkrivanje signala, ocjena omjera rizika i koristi primjene lijeka, obavješćivanje regulatornih tijela i zdravstvenih djelatnika o promjenama u sigurnosnom profilu lijeka isl.),

– veza između sigurnosti primjene lijeka i neispravnosti u kakvoći lijeka,

– odgovor na zahtjeve regulatornih tijela,

– postupanje u slučaju izvanrednih sigurnosnih mjera i izmjena odobrenja na temelju podataka o sigurnosti primjene lijeka,

– izvršavanje zahtjeva regulatornih tijela,

– uporaba baza podataka i drugih sustava bilježenja podataka,

– unutarnji nadzor farmakovigilancijskog sustava,

– obučavanje zaposlenika,

– arhiviranje.

4. Baze podataka

Popis glavnih baza podataka, njihova lokacija i kratki opis (komercijalna baza ili lokalno razvijena baza), način validacije.

5. Ugovorni odnosi

Navođenje glavnih ugovornih odnosa vezanih uz farmakovigilanciju. Opis sustava treba sadržavati:

– uloge ugovornih partnera, zajednički marketing, odgovornu osobu za farmakovigilanciju, žurne prijave nuspojava, vođenje baze nuspojava, ocjenu rizika i koristi, pisanje PSUR-ova.

S obzirom da se podaci o ugovornim partnerima mogu razlikovati za svaki gotovi lijek, podatke o ugovornim partnerima nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj treba prikazati u obliku dodatka »Opisu farmakovigilancijskog sustava« za svaki pojedinačni zahtjev kojeg prilaže Modulu 1, točka 1.8.1.

6. Edukacija zaposlenika

Potrebno je opisati sustav edukacije i navesti gdje se pohranjuju zapisi o obuci, životopisi i opisi poslova. Farmakovigilancijsku obuku trebaju proći ne samo zaposlenici koji se izravno bave farmakovigilancijom, već i svi zaposlenici koji sudjeluju u prodaji/promociji lijekova nositelja odobrenja.

7. Dokumentacija

Potrebno je napraviti opis lokacije izvornih dokumenata (prijave nuspojava od Agencije, od zdravstvenih radnika, zapisi sa sastanaka i sl.) uključujući arhiviranje.

8. Sustav osiguranja kakvoće

Ukratko opisati sustav osiguranja kakvoće koji nadzire farmakovigilancijski sustav uključujući i nadzor ugovornih organizacija.

9. Prateća dokumentacija

Opis farmakovigilancijskog sustava treba pokazati da takav sustav postoji i da je adekvatno tome dokumentiran. Prateća dokumentacija se ne prilaže (SOP-ove, upute, i sl.), ali ona mora biti dostupna i, na zahtjev Agencije, dostavljena.

Za pojedine lijekove uz »Opis farmakovigilancijskog sustava« potrebno je priložiti Dodatak opisu farmakovigilancijskog sustava ako neki postupci odnose samo na određeni lijek. Dodatak se predaje prilikom davanja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, u Modulu 1, točka 1.8.1.

U izradi lokalnog opisa farmakovigilancijskog sustava podnositelja zahtjeva u pojedinim točkama lokalnog plana može se referirati na globalni da se ne prepisuju dijelovi koji su sadržani u globalnom planu.

PRILOG II.

SADRŽAJ PLANA UPRAVLJANJA RIZICIMA
(temeljeno na Guideline for EU RMP Template EMEA/192632/2006 od 27. lipnja 2006. i ICH smjernici E2E: Note on guidance planning pharmacovigilance activities (CPMP/ICH/5716/03))

Sastavni dijelovi Plana upravljanja rizicima (RMP) su (navedenim redoslijedom), a sukladni su dijelovima Plana upravljanja rizicima u Europskoj uniji (EU-RMP):

Dio I:

– Pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka

– Farmakovigilancijski plan

Dio II:

– Procjena potrebe za mjerama minimizacije rizika ako postoji potreba za takvim dodatnim aktivnostima

– Plan minimalizacije rizika

Prvi dio Plana upravljanja rizicima, a koji se tiče Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka, daje sažetak sigurnosnog profila lijeka u određenom trenutku njegovog životnog ciklusa te Farmakovigilancijski plan koji se temelji na Pregledu sigurnosnih pojedinosti lijeka.

U Drugom dijelu RMP-a, na temelju Pregleda sigurnosnih pojedinosti, podnositelj zahtjeva/nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet mora pažljivo razmotriti potrebu za uvođenjem mjera minimalizacije rizika. Te mjere mogu biti ‘rutinske’ ili ‘dodatne’. U dijelu procjene potrebe za mjerama minimalizacije rizika, podnositelj zahtjeva/nositelj odobrenja treba detaljno razmotriti upotrebu rutinskih mjera za minimalizacijom rizika te odrediti postoji li potreba za dodatnim mjerama minimalizacije rizika. Ako su potrebne samo rutinske mjere, Plan minimalizacije rizika se ne predaje. Ako se dodatne mjere minimalizacije rizika smatraju potrebnima, Podnositelj/nositelj odobrenja treba predati Plan minimalizacije rizika u Dijelu II. Plana upravljanja rizicima.

1.0 Pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka

Pregled sigurnosnih pojedinosti treba biti usmjeren na identificiranje rizika, potencijalnih rizika i važnih informacija koje nedostaju. Niže navedeni dijelovi predstavljaju primjer kojim se treba voditi pri izradi, međutim Pregled sigurnosti može uključivati i dodatne dijelove ovisno o naravi lijeka i programu razvoja.

Sljedeće dijelove obvezno treba uključiti:

1.1 Ne-klinički dio:

1.1.2 Toksičnost

1.1.3 Opća farmakologija (kardiovaskularni sustav, QT prolongacija, živčani sustav)

1.1.4 Interakcije lijekova

1.1.5 Ostali podaci vezani uz toksičnost

Klinički dio:

1.2. Ograničenja baze podataka o sigurnosti primjene lijeka na ljudima – treba razmotriti navedena ograničenja i njihov utjecaj na predviđanje sigurnosti primjene lijeka na tržištu (npr. izloženost, veličina populacije, kriteriji uključivanja/isključivanja) s posebnim osvrtom na populacije koje će najvjerojatnije biti izložene lijeku nakon stavljanja na tržište. Potrebno je raščlaniti ispitivanu populaciju kako prema broju pacijenata, tako i u odnosu na vrijeme izloženosti (pacijent/godina, pacijent/mjesec), te prema dobi, spolu, tipu ispitivanja i svakom drugom relevantnom čimbeniku poput doze ili indikacije.

– Izloženost nakon stavljanja lijeka u promet (isključujući ispitivanja) – Nositelj odobrenja treba pružiti podatke o izloženosti pacijenata nakon stavljanja lijeka na tržište. Podaci o izloženosti na temelju prodanog broja kilograma lijeka podijeljeni s prosječnom dozom nisu dovoljno precizni, jer se lijekovi vrlo često ne primjenjuju u skladu s preporučenim doziranjem i trajanjem terapije. Stoga treba preciznije razložiti izloženost lijeku temeljenu na ispitivanju tržišta. Pri tome valja uzeti u obzir način na koji se lijek koristi (npr. kod lijekova za kronične bolesti je prikladno izloženost izraziti kao pacijent/godina). Informacije treba podijeliti prema bitnim varijablama kao što su dob, indikacija, doza i trajanje tretmana.

1.3. Populacije koje nisu ispitivane prije davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet – u Pregledu sigurnosti treba raspraviti na kojim populacijama nisu napravljena ispitivanja ili su napravljena samo do određenog stupnja prije davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Ako su ispitivanja pedijatrijske populacije bila ograničena po pitanju dobnih kategorija tada posebno treba raspraviti implikacije po ostale pedijatrijske dobne skupine. Te implikacije eksplicitno treba raspraviti u smislu predviđanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja na tržište u odnosu na one skupine na kojima su provedena ograničena ispitivanja ili ispitivanja uopće nisu provedena. Treba prikazati ograničenja baze podataka vezana uz kriterije uključivanja i isključivanja u pogledu ciljane populacije, posebice kad kriterij isključivanja nije predložen kao kontraindikacija. U raspravi razlika između ciljane populacije i populacije koja je bila izložena u kliničkim ispitivanjima treba istaknuti da neke razlike mogu proizaći iz okruženja u kojem se ispitivanje odvijalo (npr. bolnički uvjeti, ambulante), a ne biti posljedica kriterija uključivanja/isključivanja.

Populacije koje treba uključiti u analizu:

1.3.1 Djeca i adolescenti

1.3.2 Stariji

1.3.3 Trudnice i dojilje

1.3.4 Pacijenti s oštećenjem bubrega

1.3.5 Pacijenti s oštećenjem jetre

1.3.6 Pacijenti s bolešću čija je ozbiljnost veća od ispitivanih do sada

1.3.7 Sub-populacije s genetskim polimorfizmima

1.4 Postmarketinško iskustvo – u novim podatcima koji se uvrštavaju u Pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka treba se svakako osvrnuti na to koliko se stvarni uzorak izloženosti razlikovao od onoga koji je predviđen, te koliko se taj uzorak razlikovao u smislu indikacija i kontraindikacija od navedenih u Sažetku opisa svojstava lijeka (SPC).

Treba navesti novoidentificirana sigurnosna pitanja, posebice svako pitanje povezano s populacijom koja nije ispitivana u fazi prije davanja odobrenja s implikacijama na (SPC). Jednako tako, ako su poduzete ikakve regulatorne mjere po pitanju sigurnosnih pitanja, treba ih spomenuti.

1.4.1 Podaci o predviđenom korištenju nakon davanja odobrenja

1.4.2 Realni podaci o izloženosti

1.4.3 Poduzete regulatorne mjere

1.5 Štetni događaji/Nuspojave – u ovom odjeljku treba popisati važne identificirane i potencijalne rizike koji zahtijevaju daljnje opisivanje i evaluaciju.

1.5.1 Identificirani rizici za koje je potrebna daljnja evaluacija – dokazi o uzročnoj povezanosti, ozbiljnosti, težini, učestalosti, reverzibilnosti i rizičnim skupinama.

1.5.2 Potencijalni rizici za koje je potrebna daljnja evaluacija – dokazi koji su doveli do zaključka da postoji određeni potencijalni rizik. Za svaki važan potencijalni rizik treba postojati i daljnja evaluacija kojom se opisuje povezanost.

1.6 Identificirane i potencijalne interakcije s drugim lijekovima, hranom i drugim tvarima – za svaku farmakodinamsku i farmakokinetsku interakciju treba predočiti dokaze i mogući mehanizam koji je podupiru. Nadalje, treba raspraviti i potencijalne rizike za zdravlje koje te interakcije predstavljaju pri različitim indikacijama i u različitim populacijama.

1.6.1 Interakcije s hranom

1.6.2. Interakcije lijek-lijek

1.6.2.1 Identificirani rizici

1.6.2.2 Potencijalni rizici

1.7 Epidemiologija vezana uz indikaciju i važni štetni događaji – osim niže navedenih stavaka za praćenje, za važni štetne događaje koji zahtijevaju daljnje istraživanje korisno je pružiti pregled učestalosti tih događaja među pacijentima za koje je lijek indiciran, kao i podatke o faktorima rizika za razvoj tog štetnog događaja.

1.7.1 Incidencija, prevalencija, mortalitet i demografski profil ciljane populacije

1.7.2 Komorbiditet u ciljanoj populaciji

1.7.3 Epidemiologija potencijalnih/identificiranih stanja u ciljanoj populaciji koja nije bila izložena

1.8 Farmakološki učinak razreda – identificirati rizike koji su zajednički ispitivanoj klasi lijekova. Ako se smatra da rizik koji se pripisuje predmetnoj razreda lijekova ne predstavlja sigurnosno pitanje, to treba i objasniti.

1.9 Dodatni zahtjevi prema Podnositelju zahtjeva/Nositelju odobrenja – ako se smatra da je mogućnost da se dogodi jedna od niže navedenih stavki značajna, tada ona treba biti identificirana kao važan potencijalni faktor rizika, a načini za umanjivanje tog rizika raspravljeni u dijelu procjene potrebe za mjerama minimalizacije rizika. U ovom kontekstu, »značajan« znači da postoji realna mogućnost da će se dogoditi.

1.9.1 Mogućnost predoziranja

1.9.2 Mogućnost za prijenos infektivnog agensa

1.9.3 Mogućnost zlouporabe u nezakonite svrhe

1.9.4 Mogućnost za korištenje izvan odobrenih indikacija

1.9.5 Mogućnost za korištenje izvan odobrenih indikacija u pedijatrijskoj populaciji

1.10. Sažetak – na kraju Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka treba sažeti:

– važne identificirane rizike,

– važne potencijalne rizike i

– važne informacije koje nedostaju.

Na temelju ovog sažetka Podnositelj zahtjeva/Nositelj odobrenja predaje farmakovigilancijski plan i evaluaciju potrebe za mjerama minimalizacije rizika.

2.0 Farmakovigilancijski plan

Farmakovigilancijski plan treba se temeljiti na Pregledu sigurnosnih pojedinosti lijeka i predlagati akcije kako bi se uklonila prepoznata sigurnosna pitanja. Planom je moguće predvidjeti tek dio rizika pa je on tek komplementaran svim postojećim radnjama korištenim za detekciju sigurnosnih signala.

2.1. Rutinska farmakovigilancija

Za sve lijekove gdje ne postoje posebni sigurnosni rizici, rutinska farmakovigilancija je dovoljna za post-autorizacijsko razdoblje sigurnosnog nadzora i poklapa se sa opisom farmakovigilancijskog sustava.

2.2. Dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i akcijski plan

Za sve lijekove kod kojih postoje važni sigurnosni rizici, odnosno mogući rizici ili nedostaju važni podaci, potrebno je postaviti dodatne aktivnosti kako bi se obuhvatila ova sigurnosna pitanja.

Ciljevi dodatnih aktivnosti mogu biti mjerenje stope incidencije u široj populaciji ili u različitim populacijama, mjerenje procjene omjera (RR) ili procjena razlike (RD) koji pokazuju kako se rizik razlikuje kod primjene različitih doza i s različitom duljinom izlaganja, odnosno istraživanja mogućnosti rizika ili pružanja potvrde o nepostojanju rizika. Prag za istragu sigurnosnih pitanja ovisi o indikaciji, ciljanoj populaciji i mogućem utjecaju na javno zdravlje.

2.2.1.Akcijski plan za sigurnosne rizike

Unutar farmakovigilancijskog plana, potrebno je izraditi akcijski plan za svako sigurnosno pitanje prema sljedećoj strukturi:

1. Definiranje sigurnosnog pitanja

2. Ciljevi predloženih mjera

3. Predložene mjere

4. Temelj za predložene mjere

5. Nadzor nad mjerama od strane nositelja odobrenja

6. Miljokazi za evaluaciju i prijavljivanje

3.0 Evaluacija potrebe za mjerama minimalizacije rizika

Na temelju Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka, proizvođač/nositelj odobrenja mora pružiti procjenu potrebe za mjerama minimalizacije rizika za svako sigurnosno pitanje.

Mjere minimalizacije rizika mogu biti ograničene na pružanje odgovarajućih upozorenja u Uputi o lijeku ili označavanju i pakiranju, tj. rutinskim aktivnostima minimalizacije rizika.

Ako nositelj odobrenja smatra da nisu potrebne dodatne aktivnosti, ovo treba biti obrazloženo i poduprto dokazima.

Sve dodatne aktivnosti minimalizacije rizika potrebno je opisati u planu minimalizacije rizika koji čini dio II RMP-a.

Unutar procjene potrebe za aktivnostima minimalizacije rizika, potrebno je osvrnuti se na mogućnost medikacijskih pogrešaka i navesti kako taj rizik može biti smanjen konačnim izgledom farmaceutskog oblika, Uputom o lijeku i/ili pakovanjem.

Nositelj odobrenja uvijek mora revidirati mjere minimalizacije rizika svaki put kad je obnovljen pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka u svjetlu novih sigurnosnih informacija. Ako se tijekom vremena dok je lijek u prometu pokaže da mjere minimalizacije više nisu potrebne, one se mogu zaustaviti i time se mijenja Plan upravljanja rizicima za taj lijek.

3.1. Mogućnost medikacijskih pogrešaka

Nositelj odobrenja obvezan je rutinski ocjenjivati mogućnost, odnosno vjerojatnost medikacijskih pogrešaka s određenim lijekom. Potrebno je prije stavljanja lijeka u promet, posebno u fazi razvoja lijeka i tijekom oblikovanja proizvoda, ispitati češće moguće uzroke ovakvih pogrešaka.

Ako lijek ima životno ugrožavajući potencijal u slučaju krive primjene, svakako treba pokrenuti mjere izbjegavanja mogućnosti krive primjene lijeka.

Potreba za vizualnim razlikovanjem između lijekova koji se mogu uzimati u isto vrijeme treba se raspraviti u ovom dijelu. Posebnu pažnju usmjeriti na lijekove za koje se može pretpostaviti da će ih koristiti većinom slabovidne ili slijepe osobe.

4.0 Plan minimalizacije rizika (PMR)

PMR sadrži detaljan opis mjera koje će se poduzeti kako bi se smanjio rizik vezan za pojedino sigurnosno pitanje. Kada je PMR unutar RMP-a, treba obuhvatiti rutinske i dodatne mjere minimalizacije rizika. Svako sigurnosno pitanje može imati više od jedne aktivnosti za pojedinu mjeru minimalizacije rizika. U PMR-u treba navesti sigurnosna pitanja za koje su predložene aktivnosti mjere minimalizacije rizika.

4.1. Aktivnosti minimalizacije rizika

Nositelj odobrenja može konzultirati Agenciju u odluci koje aktivnosti treba provesti, odnosno sam ih mora predložiti prema težini sigurnosnog pitanja.

4.1.1. Komunikacija rizika

Točna i pravovremena komunikacija podataka o riziku je jedan od osnovnih dijelova farmakovigilancijskog plana. Komunikacija rizika je važan korak u upravljanju rizikom kao i važna aktivnost minimalizacije rizika. Pacijentima i zdravstvenim radnicima potrebno je na ispravan način prenijeti točne informacije o riziku povezanom s lijekom i indikacijama u kojima se lijek koristi kako bi donijeli informirani izbor oko najprikladnijeg načina liječenja.

Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC) i Uputa o lijeku važan su načini komunikacije, ali dodatno se mogu koristi i dodatni načini komunikacije, kao što su pisma zdravstvenim radnicima i sl. U ovom dijelu potrebno je opisati način komunikacije nositelja odobrenja s pacijentima i zdravstvenim radnicima, na način da se prikažu edukacijski materijali za pacijente i zdravstvene radnike. Ako su takvi materijali neophodni za sigurnu i učinkovitu uporabu lijeka, oni će biti i uvjet za dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

5.0 Sažetak mjera minimalizacije rizika

RMP treba sadržavati ukupni sažetak mjera minimalizacije rizika koje treba poduzeti za lijek. Sastoji se od dva dijela:

– sažetak mjera za svako važno sigurnosno pitanje

– sažetak svih mjera i vremenski okviri za njihovo provođenje miljokazi

Sažetak mjera za svako važno sigurnosno pitanje treba biti prikazan kao jednostavna tablica sa svim sigurnosnim pitanjima i mjerama (kako farmakovigilancijskog plana tako i plana minimalizacije rizika) koje će biti poduzete.

Rokovi i miljokazi trebaju se uključiti u sažetak s rokom za predaju rezultata. U razvoju miljokaza treba uzeti u obzir:

– kada će biti moguće detektirati nuspojavu sa unaprijed određenom frekvencijom i intervalom sigurnosti. Ova frekvencija mora biti izabrana tako da predstavlja prihvatljivu razinu rizika za pacijenta i javno zdravlje; ili

– kada će biti moguće ocijeniti sa dovoljnom preciznošću učinak rizičnih čimbenika povezanih s pojavom nuspojava;

– kada će rezultati sigurnosnih studija koje su u tijeku ili se predlažu biti dostupni;

– ozbiljnost i jačina rizika za kojeg su predložene mjere minimalizacije rizika. Ocjena učinkovitosti mjera treba biti što ranija i češća što je rizik veći/teži.

Veza između mjera i sigurnosnih pitanja može se prikazati tablicom u kojoj se prikazuje koja mjera se bavi kojim sigurnosnim pitanjem.

PRILOG III.

SADRŽAJ PERIODIČKOG IZVJEŠĆA O NEŠKODLJIVOSTI LIJEKA (PSUR)
(temeljeno na ICH smjernici E2C: Note on guidance on clinical safety data managment: Periodic safety data report for marketed drugs(CPMP/ICH/288/95) od 18.lipnja 1997. i njegovog dodatka od kolovoza 2003)

Sadržaj Periodičkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-a) sadrži najmanje sljedeće točke i naslove:

Izvršni sažetak

Nositelj odobrenja treba prirediti sažeti pregled svakog PSUR-a u obliku Izvršnog sažetka kako bi pružio čitatelju opis najvažnijih podataka.

Izvršni sažetak treba biti postavljen na početak PSUR-a, odmah nakon naslovne stranice i treba uključivati kratki pregled:

– statusa odobrenja za puštanje lijeka u promet širom svijeta (uključujući i popis zemalja u kojima je lijek odobren/stavljen na tržište, te popis odobrenih indikacija)

– drugih važnih regulatornih podataka u vezi s razdobljem koje PSUR obuhvaća (primjerice treba istaknuti svaku izvanrednu sigurnosnu mjeru)

– podataka o izloženosti pacijenata

– broja novih izvještaja o pojedinačnim slučajevima prijava nuspojava tijekom razdoblja PSUR-a sa kumulativnim podatcima

– specifičnih i sigurnosnih pitanja koja se ispituju

– sveukupnih nalaza PSUR-a

– zaključke.

Ako je nositelj odobrenja napravio pregled jednog ili više specifičnih sigurnosnih pitanja to treba biti navedeno u ovom Izvršnom sažetku (kao i narav sigurnosnih pitanja koja se istražuju).

1. Uvod

Nositelj odobrenja treba ukratko predstaviti lijek tako da PSUR bude samostojeći, ali ujedno i stavljen u odnos naspram prethodnih PSUR-eva i okolnosti.

Potrebno je dati poveznice kako sa lijekovima – djelatnim tvarima koje PSUR obuhvaća tako i s onima koji su izostavljeni. Izuzimanje pojedinih aktivnih supstanci treba objasniti; primjerice, neki mogu biti obuhvaćeni zasebnim PSUR-om (na primjer za kombinirani lijek).

Ako je nositelj odobrenja svjestan da PSUR za isti lijek predaje i drugi nositelj odobrenja čiji su pojedini podaci uključeni u PSUR, treba navesti mogućnost dupliciranja podataka.

2. Status odobrenja za puštanje na tržište širom svijeta

Ovaj dio PSUR-a daje uvid u zbirne podatke.

Sljedeći podaci trebaju biti predočeni za svaku indikaciju, obično u obliku tablica, za sve zemlje u kojima je lijek ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet u vezi sa:

– datumima dobivanja odobrenja za stavljanje u promet ili obnovom odobrenja;

– svim navodima oko izdavanja odobrenja, kao što su indikacijske granice ako su bitne za neškodljivost lijeka

– indikacijama za liječenje i posebnim populacijskim skupinama koje se obuhvaćene odobrenjem za stavljanje lijeka u promet, kada je to relevantno;

– izostankom odobrenja za stavljanje lijeka u promet, uz objašnjenje, od strane nadležnih zakonodavnih tijela;

– povlačenjem zahtjeva za odobrenjem za stavljanje lijeka u promet sa strane tvrtke koja je podnijela zahtjev ako je vezano uz neškodljivost ili učinkovitost proizvoda;

– datumima stavljanja lijeka u promet, ako su poznati (popis datuma treba pokrivati odvojeno sve proizvode u slučaju da se radi o podudarnim PSUR-evima za identične lijekove s različitim nazivima lijeka ili generičkim paralelama);

– naziv lijeka.

Obično će indikacije za uporabu, populacijske skupine (djeca/odrasli), i oblici doza biti isti u mnogim ili čak većini država u kojima je lijek odobren. Međutim, ako postoje značajne razlike koje bi se odnosile na različite oblike izloženosti pacijenata, takve informacije treba navesti. To posebno vrijedi za bitne razlike u novim izvještajima o informacijama o neškodljivosti koje se odnose na takve različite tipove izloženosti.

Ako je prikladno i korisno, treba priložiti odvojene tablice sa statusom odobrenja za različite načine primjene i za različite oblike proizvoda.

U rubriku »država« kronološki se unose države prema datumima odobrenja stavljanja lijeka u promet. Kod višestrukih odobrenja u istoj državi (npr. nove doze), IBD za aktivnu tvar navodi se kao prvi (inicijalni) datum odobrenja i on se ponavlja u svakom periodičnom izvješću.

Primjer organizacije tablice prikazan je u tablici 1, u kojoj su podaci o zamišljenom antibiotiku. Lijek je najprije odobren i proizveden u obliku čvrste oralne doze za izvanbolničko liječenje različitih infekcija.

Tablica 1. PRIMJER PRIKAZA STATUSA ODOBRENJA NA TRŽIŠTIMA ŠIROM SVIJETA

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Država | Postupak – Datum | Datum stavljanja na tržište | Trgovački naziv(i) | Napomene |
| Švedska | A – 7/90  AR – 10/95 | 12/90  6/92 | Bacteroff | –  – |
| UK | A – 1/93 | 10/95 | Bactoff | i.v. |
| Brazil | AQ – 3/92 | 7/94 | Bactgone | topički |
| \*Kratice za postupak; A = autoriziran (odobren); AQ = odobren s kvalifikacijom; LA = nema odobrenja (autorizacije); V = samostalno povlačenje zahtjeva za stavljanje na tržište od strane tvrtke; AR = obnova odobrenja. | | | | |

3. Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili nositelja odobrenja za stavljanje u promet

Ovo poglavlje treba sadržavati pojedinosti o mjerama vezanim uz neškodljivost lijeka koje su poduzete u razdoblju pokrivenim izvješćem, a između datuma kada prestaje unos podataka (DLP) i datuma podnošenja izvješća:

– povlačenje, opoziv ili ukidanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet;

– uskrata odnosno propuštanje obnove odobrenja za stavljanje u promet;

– ograničenja u distribuciji;

– ukidanje kliničkog ispitivanja;

– modifikacija doze;

– izmjene u ciljnoj populaciji ili indikacijama;

– izmjene u formulaciji (sastavu);

– izvanredna sigurnosna mjera.

Treba opisati sigurnosne razloge zbog kojih su poduzete navedene mjere i ako je moguće priložiti svu dostupnu dokumentaciju; također treba navesti i priložiti preslike svake komunikacije s liječničkom strukom zbog poduzetih akcija (npr. Pisma liječnicima i sl.)

4. Izmjene referentnih informacija o neškodljivosti

Kao referentnu informaciju za šestomjesečne i jednogodišnje PSUR-eve treba koristiti Listu ključnih podataka tvrtke (CCDS) s pripadajućim Ključnim podacima o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI) koji stupa na snagu početkom perioda kojeg PSUR obuhvaća. Za PSUR koji obuhvaća period dulji od jedne godine kao referentna informacija se koristi CCSI koji je na snazi na kraju perioda kojeg PSUR obuhvaća.

CCSI treba numerirati, staviti datum i priložiti PSUR-u te navesti datum posljednje revizije. Izmjene navedene u informacijama o neškodljivosti koje navodi tvrtka, kao što su kontraindikacije, mjere opreza, upozorenja, nuspojave, ili interakcije, koje su već izvršene u razdoblju koje pokriva izvješće, treba jasno opisati i prikazati izmijenjena poglavlja. Revidirane Ključne podatke o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI) treba uzeti kao referencu za sljedeći PSUR i sljedeće razdoblje.

Osim u hitnim situacijama, uvijek je potrebno određeno vrijeme da bi se potrebne izmjene uvele u dokumente s informacijama o lijeku. Stoga je moguće da u tom razdoblju nadopunjeni referentni dokument (CCSI) sadrži više podataka nego postojeći SPC i Uputa o lijeku u mnogim državama.

Kada postoje značajne razlike između podataka u bitnim informacijama tvrtke o neškodljivosti i službenih dokumenata s podacima o lijeku (SPC, PIL), Nositelj odobrenja treba dati kratko objašnjenje opisujući lokalne razlike i njihove posljedice za sveukupnu procjenu neškodljivosti i za predložene ili započete akcije. Takav komentar se prilaže kao popratno pismo ili drugi dodatak uz lokalno podnošenje PSUR-a.

5. Izloženost pacijenata

Procjena izloženosti pacijenata za lijekove u prometu često se oslanja na bruto aproksimacije volumena prodaje što nije uvijek pouzdano ili dostupno za sve lijekove. Na primjer, bolnički podaci iz velikih nadzornih centara su često nedostupni. Nadalje, može biti teško dobiti precizne podatke o lijekovima za koje su u uporabi generički oblici. Bezreceptni lijekovi se često koriste prema potrebi, a pojedina pakiranja koristi više članova obitelji različite dobi i težine.

Gdje je moguće, procjena točne izloženosti pacijenata treba se odnositi na isto razdoblje kao i privremeni podaci o neškodljivosti. Iako se smatra da je teško procijeniti točnost podataka o izloženosti, procjenu broja izloženih pacijenata treba prikazati zajedno s metodom primijenjenom za dobivanje tog broja. Također treba navesti objašnjenja i razloge ako nije moguće izračunati broj pacijenata. Umjesto toga, uputno je navesti druge mjere izloženosti, kao što su bolesnik/broj dana, broj recepata, ili broj jedinica doze; treba objasniti primijenjenu metodu. Imajući u vidu složenost procjene, preporučljivo je izraziti izloženost pacijenata kao osoba/trajanje izloženosti (dan, mjesec, godina). Nositelj odobrenja treba biti dosljedan u metodi izračunavanja za sve PSUR-eve za isti proizvod. Ako je potrebno promijeniti metodu, obje korištene metode se trebaju prikazati u PSUR-u u kojem se promjena uvodi. Ako nema ove i drugih točnih mjera, može poslužiti broj ukupne prodaje po težini (tonaža). Za dobivanje procjene o izloženosti pacijenata može se koristiti pojam definirane dnevne doze. Kada je moguće i relevantno također treba navesti podatke distribuirane prema spolu i dobi (osobito pedijatrijski prema odraslim pacijentima). Podatke o izloženosti pedijatrijske populacije treba također razložiti prema dobnim skupinama. Nadalje, potrebno je predočiti i procjenu uporabe lijeka izvan odobrenih indikacija i doza kao i metodu korištenu za procjenu. Treba izvršiti procjenu izloženosti u trudnoći, pogotovo u slučaju kad Registri trudnica imaju iste datume zaključavanja baze podataka kao i PSUR.

Kada način izvješćivanja ukazuje na potencijalni problem, treba navesti pojedinosti prema državi (uz lokalno preporučenu dnevnu dozu) ili prema nekom drugom segmentu (npr. indikaciji, dozi) ako postoji.

Kada su u PSUR uključeni podaci o nuspojavama lijekova iz kliničkih ispitivanja, treba ih svesti pod odgovarajući zajednički nazivnik. Za ispitivanja u tijeku i/ili slijepa ispitivanja, treba dati procjenu izloženosti pacijenta.

Kada su podaci o izloženosti temeljeni na informacijama iz perioda kojeg period PSUR-a ne obuhvaća u potpunosti, nositelj odobrenja može ekstrapolirati koristeći dostupne podatke. Ako ovako postupi treba jasno pokazati koji su podaci korišteni i zašto su valjani za ekstrapoliranje za period predmetnog PSUR-a (npr. stabilna prodaja tijekom duljeg vremenskog razdoblja, sezonska uporaba proizvoda).

Izloženost u Veznom izvješću treba prikazati kroz čitavo razdoblje izvješćivanja uz pojašnjenje svake razlike u ovoj procjeni od pojedinačnog zbroja procjene izloženosti prikazane u zasebnim PSUR-evima obuhvaćenih Veznim izvješćem. Nadalje, trebaju biti prikazane i zbirne procjene izloženosti iz Plana upravljanja rizicima.

6. Prikaz pojedinih slučajeva

6.1. Prikaz podataka o pojedinačnim slučajevima

6.1.1. Izvor podataka

Općenito, podaci iz četiri dolje navedena izvora o pojedinačnim slučajevima nuspojava uglavnom su dostupni Proizvođaču/Nositelju odobrenja za stavljanje u promet i treba ih uključiti u PSUR:

a) Izravna izvješća nositelju odobrenja (ili pod njegovim nadzorom)

– Spontane obavijesti koje dostavljaju zdravstveni djelatnici

– Spontane obavijesti koje dostavljaju drugi ne-zdravstveni stručnjaci ili korisnici/pacijenti (medicinski nepotvrđene prijave)

– Klinička ispitivanja naručena od Nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili kod milosrdne primjene lijeka

b) Literatura

c) Zakonom propisan sustav izvješćivanja o nuspojavama

d) Drugi izvori podataka:

– Izvješća o nuspojavama koja se izmjenjuje među ugovornim partnerima (npr. davatelji licenci-primatelji licenci),

– Podaci iz posebnih registara, kao oni koje posjeduju toksikološki centri isl.

– Epidemiološke baze podataka.

6.1.2. Opis reakcije

Izrazi koji se koriste u PSUR-u trebaju biti u skladu s Medicinskim rječnikom za regulatorne poslove, odnosno MedDRA-om.

Uvijek kada je to moguće treba koristiti izraze koje rabi osoba koja izvješćuje o nuspojavama. Ako, međutim, ti izrazi nisu medicinski prikladni ili nemaju medicinskog značenja, onda treba uzeti najbolje alternativne odgovarajuće izraze za opis dotične pojave iz svog rječnika nuspojava, kako bi se osigurao najtočniji mogući prikaz sukladno izvornom nazivlju. U takvim okolnostima posebno treba voditi računa o sljedećem:

– kako bi bile dostupne na zahtjev, izvorne informacije koje dostavlja prijavitelj treba pohraniti (tako ih sačuvati na izvornom jeziku i/ili medicinski razumljiv prijevod na engleski jezik, gdje je to primjenjivo);

– ako prijavitelj nije naveo dijagnozu, onda pretpostavljenu dijagnozu za kompleks simptoma može postaviti nositelj odobrenja i koristiti je za opis slučaja, uz prikaz opisanih znakova, simptoma i laboratorijskih nalaza za pojedini slučaj;

– ako se nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne slaže s dijagnozom koju navede zdravstveni djelatnik koji podnosi izvještaj, svoje neslaganje može naznačiti u linearnom popisu slučajeva;

– nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba izvijestiti i nastojati razumjeti sve informacije sadržane u izvješću o pojedinom slučaju. Primjer je laboratorijska abnormalnost koju nije naglasio/ocijenio izvjestitelj.

Prema tome, uvijek kada je potrebno i relevantno, u linearnom popisu mogu biti prikazana dva opisa znakova, simptoma ili dijagnoze: prvi, reakcija kako je izvorno opisana; drugi, medicinska interpretacija Proizvođača/Nositelja odobrenja, ako je drugačija od izvorne (označena zvjezdicom ili na neki drugi način).

Ovaj odlomak treba sadržavati opis i analizu odabranih pojedinačnih slučajeva koji sadrže nove ili važne sigurnosne informacije grupirane prema MedDRA-i, odnosno klasifikaciji organskih sustava (SOC-u). Potrebno je predočiti opis kriterija koji su korišteni za odabir pojedinačnih slučajeva. Moguće je da se podaci iz naknadnog praćenja dobiju nakon uvrštavanja tih slučajeva u PSUR. Ako je takva informacija važna za interpretaciju samog slučaja (npr. značajan utjecaj na opis slučaja ili analizu), nove informacije treba prikazati u sljedećem PSUR-u, te navesti ispravak ili pojašnjenje u odnosu na raniji opis slučaja. Informacije dobivene naknadnim praćenjem koje nemaju utjecaja na ukupnu ocjenu samog slučaja, niti uzrokuju promjene u kodiranju nuspojava ne trebaju biti obrađene u sljedećem PSUR-u. Međutim, takve informacije trebaju biti uvrštene u zbirne tablice i analize.

S obzirom na literaturu, proizvođač/nositelj odobrenja treba pratiti standardne i priznate medicinske i znanstvene časopise radi prikupljanja informacija o neškodljivosti njihovih lijekova ili medicinskih proizvoda, ili za tu svrhu koristiti usluge dobivanja sažetaka iz odgovarajuće literature. Objavljena izvješća o pojedinačnim slučajevima koja su zaprimljena iz drugih izvora (npr. kliničkih ispitivanja), trebaju biti uključena samo jednom. Također, bez obzira kojem se »primarnom izvoru« pripisuje određeni slučaj, ako postoji publikacija, nju treba navesti i dati citat iz literature.

Obveze proizvođača/nositelja odobrenja u pogledu spontanih izvješća koja potječu od pacijenata/korisnika su sljedeće:

– osigurati pregled podataka zaprimljenih od pacijenata/korisnika ili ostalih ne-medicinskih stručnjaka;

– uključiti analizu ovih podataka u poglavlju PSUR-a »Evaluacija sveukupne neškodljivosti« ukoliko postoji povezanost sa sigurnosnim pitanjem (jasno navodeći izvor prijave)

– unijeti podatke kao linearan popis i zbirne tablice (ako se smatra prikladnim).

6.2. Slučajevi prikazani kao Linearan popis

Treba nastojati izbjeći dvostruko izvješćivanje o slučajevima iz literature i iz izvora nadležnih povjerenstava, a sljedeće vrste slučajeva treba uključiti u Linearan popis (Tablica 2.):

– sve ozbiljne nuspojave i neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su dobivene iz spontanih izvora;

– sve ozbiljne nuspojave (koje lijeku pripisuje ili ispitivač ili Naručitelj), dobivene iz post-marketinškog ispitivanja ili drugog ispitivanja (uključujući ona navedena u planu upravljanja rizicima), ili kod milosrdne primjene lijeka;

– sve ozbiljne nuspojave i sve neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su navedene u literaturi;

– sve ozbiljne nuspojave koje navode nadležna zakonodavna tijela.

Sljedeće vrste izvješća trebaju biti uključena u linearan popis u obliku priloga PSUR-u:

– sve spontano prijavljene ne-ozbiljne uvrštene nuspojave

– sve ozbiljne i ne-ozbiljne (uvrštene i neuvrštene) prijavljene od pacijenata i ostalih nemedicinskih stručnjaka (medicinski nepotvrđene)

Tablica 2. PRIMJER TABLICE LINEARNOG POPISA NUSPOJAVA

|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Broj\* | Država | Izvor | Dob/Spol | Dnevna doza | Datum početka nuspojave | Trajanje terapije (datumi) | Opis nuspojave | Ishod | Komentar |
|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |

\*dodjeljuje proizvođač/nositelj odobrenja

Sumnja na prijenos infektivnih agensa putem lijeka smatra se ozbiljnom nuspojavom.

U linearnom navođenju svaki se pacijent uključuje samo jedanput bez obzira na to koliko je nuspojava navedeno u prijavi. Ako postoji više od jedne nuspojave, treba ih navesti sve, ali slučaj se upisuje samo pod najozbiljniju nuspojavu (znak, simptom ili dijagnoza), prema procjeni Proizvođača/nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Moguće je da isti pacijent doživi više nuspojava pod različitim okolnostima (npr. u razmaku od nekoliko tjedana tijekom kliničkog ispitivanja) koje tada treba navesti kao odvojena izvješća. U tom slučaju isti pacijent može biti uključen u linearan popis više puta što treba kad god je moguće napomenuti putem unakrsnih referenci. Slučajeve treba organizirati (tabelarno prikazati) prema organskom sustavu (standardna shema klasifikacije organskih sustava – SOC-u).

Kada se predaju podudarni PSUR-evi, u linearan popis treba unijeti isti zaštićeni naziv lijeka (ili naziv djelatne tvari, ako zaštićeno ime nije poznato) kojeg je naveo i prijavljivač.

Sljedeći podaci se obično uključuju u linearan popis:

– Referentni broj slučaja dodijeljen od proizvođača/nositelja odobrenja za stavljanje u promet;

– Država u kojoj se pojavio slučaj

– Izvor (npr. kliničko ispitivanje, literatura, spontano izvješće, nadležno tijelo)

– Dob i spol

– Dnevna doza lijeka pod sumnjom (i, ako je relevantno, oblik doze ili put primjene)

– Datum početka reakcije. Ako je nepoznat, navodi se najbolja procjena prema početku terapije. Ako se zna da se neka štetna reakcija javila poslije prestanka terapije, ako je moguće procijeni se koliko je od tada proteklo vremena (može se navesti u poglavlju: Komentari).

– Datumi terapije. Ako nisu dostupni, navodi se najbolja moguća procjena trajanja terapije.

– Opis nuspojava prema navodu, a kada je potrebno prema interpretaciji nositelja odobrenja za stavljanje u promet

– Ishod za pacijenta (na razini slučaja) (npr. neriješeno, fatalno, poboljšano, posljedice, nepoznato). Ovo se područje ne odnosi na kriterije za definiciju »ozbiljna« nuspojave na lijek. Ono treba ukazati na posljedice nuspojave(a) za bolesnika, navodeći najgoru od različitih posljedica kad se radi o višestrukim nuspojavama.

– Komentari, ako je relevantno (npr. ocjena uzročnosti ako proizvođač nije suglasan s navodom izvjestitelja, istovremeni lijekovi za koje se sumnja da izravno ili kroz interakcije imaju ulogu u nastanku reakcija; indikacija za koju je primijenjen lijek pod sumnjom (ili više lijekova); rezultati prestanka uzimanja/ili ponovnog uzimanja ako su dostupni).

Ovisno o lijeku, te okolnostima, može biti korisno ili praktično imati više od jednog linearnog navođenja, kao u slučaju različitih oblika doza ili indikacija, ako takva diferencijacija olakšava prikaz i interpretaciju podataka.

6.3. Slučajevi prikazani kao Zbirne tablice

Obično treba predstaviti sažetak svih podataka za svaki linearan popis. Ove tablice obično sadrže više nuspojava nego pacijenata. Bilo bi korisno imati odvojene tablice (ili stupce) za ozbiljne nuspojave, za reakcije koje nisu ozbiljne, tj. za ne-ozbiljne nuspojave, za uvrštene i neuvrštene nuspojave; drugi načini raščlanjivanja podataka također bi mogli biti prikladni (npr. prema izvoru izvješća). Vidi Tablicu br. 3 kao primjer prikaza podataka o ozbiljnim nuspojavama.

Tablica 3. PRIMJER ZBIRNE TABLICE.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| Organski sustav/AR Term | Spontana prijava/ Regulatorno tijelo | Kliničko ispitivanje | Literatura |
| CNS |  |  |  |
| halucinacije\* | 5 | / | / |
| itd. |  |  |  |
| itd. |  |  |  |
|  |  |  |  |
| Sub total |  |  |  |
| KV |  |  |  |
| itd. |  |  |  |
| itd. |  |  |  |
| Sub total |  |  |  |
| Total |  |  |  |

Izrazi navedeni u tim tablicama obično su oni koje koristi Proizvođač/Nositelj odobrenja za opisivanje slučaja.

Osim za slučajeve dobivene od regulatornih tijela, podaci o ozbiljnim reakcijama iz drugih izvora uobičajeno se prikazuju samo kao zbirna tablica. Ako je korisno, zbirno nabrajanje može se sortirati, na primjer, prema izvoru informacije ili državi.

Kada je broj slučajeva vrlo mali ili su informacije neprikladne za tabelarno prikazivanje, bolje je dati narativni opis nego formalnu tablicu.

Kao što je već opisano, podaci u zbirnim tablicama moraju biti podaci za određeni period kojeg PSUR pokriva, kao što to mora biti i linearan popis tih istih podataka. Međutim, za štetne reakcije koje su i ozbiljne i neuvrštene, treba dati kumulativan broj u tablici (ili tablicama; npr. broj svih slučajeva do određenog datuma) ili narativan opis.

6.4. Analiza pojedinih slučajeva (priprema proizvođač/nositelj odobrenja za stavljanje u promet)

U ovom odlomku mogu biti kratki komentari o informacijama vezanima uz pojedinačne slučajeve. Na primjer, može se raspravljati o određenim teškim ili nepredviđenim nalazima (njihovoj prirodi, medicinskom značenju, mehanizmu, kako često o njima treba izvješćivati, itd.). Naglasak treba biti na raspravi o pojedinačnom slučaju i to nije povezano s globalnom ocjenom iznijetom u »Evaluaciji sveukupne neškodljivosti«.

7. Ispitivanja

Treba razložiti sva završena ispitivanja (neklinička, klinička, neintervencijska) koja pružaju informacije s potencijalnim utjecajem na informacije o lijeku, zatim ispitivanja koja su na poseban način planirana i koja su u tijeku, kao i objavljene rezultate ispitivanja u kojima se govori o pitanjima neškodljivosti lijeka. proizvođač/nositelj odobrenja ne treba neselektivno nabrajati niti opisivati sva ispitivanja. Treba spomenuti ispitivanja koja su dio Plana upravljanja rizicima.

7.1. Novoanalizirana ispitivanja koja sponzorira proizvođač

Treba opisati sva relevantna ispitivanja koja sadrže važne podatke o neškodljivosti i novo-analizirana za vrijeme dok traje razdoblje izvješćivanja, uključujući i ona koja se odnose na epidemiološka, toksikološka ili laboratorijska istraživanja. Gdje je moguće, treba se referirati na Plan upravljanja rizicima. Plan ispitivanja i rezultate treba jasno i sažeto prikazati te posvetiti pozornost uobičajenim standardima analize i opisa podataka koji se primjenjuju u izvještajima za kliničke i nekliničke studije. Kopije cjelovitih izvještaja prilažu se samo ako je to potrebno (npr. u slučaju postmarketinškog ispitivanja neškodljivosti kao i za ispitivanja sa značajnim pronalascima o neškodljivosti).

7.2. Ciljana nova ispitivanja neškodljivosti koja su planirana, započeta ili traju tijekom razdoblja izvješćivanja

Treba opisati nova ispitivanja koja su posebno planirana ili provođena radi ispitivanja problema neškodljivosti (stvarnih ili hipotetskih) (npr. cilj, datum početka, predviđen datum završetka, broj ispitanika, sažetak protokola).

Kada je moguće i relevantno, ako je privremena analiza predviđena planom studije, mogu se prikazati i privremeni rezultati ispitivanja koje je u tijeku. Kada je ispitivanje završeno i analiza gotova, završni rezultati se prikazuju u sljedećem Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR) kao što je navedeno i u odlomku 7.1.

Ako se radi o ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet ili drugom ispitivanju sa značajnim pronalascima o neškodljivosti, te ako se smatra prikladnim, prilažu se preslike kompletnih izvještaja.

Planirana ispitivanja treba raspraviti u planu upravljanja rizicima kao i u pripadajućem dijelu PSUR-a.

7.3. Objavljene studije o neškodljivosti

Treba sažeto prikazati i navesti reference za izvješća o pojedinačnim slučajevima objavljena u znanstvenoj i medicinskoj literaturi, uključujući i relevantne sažetke objavljene u sklopu stručnih sastanaka, a koji sadrže važne nalaze o pitanjima neškodljivosti (pozitivne ili negativne).

7.4 Ostala ispitivanja

Proizvođač/nositelj odobrenja treba predočiti sve važne informacije dobivene putem registara izloženosti tijekom trudnoće, te raspraviti pozitivna i negativna iskustva povezana s primjenom lijeka tijekom trudnoće.

8. Druge informacije

8.1. Informacije vezane uz učinkovitost

Treba opisati i objasniti izvješća o medicinski značajnom izostanku učinkovitosti za proizvode koji se koriste u prevenciji bolesti (npr. cjepiva) ili u terapiji ozbiljnih i po život opasnih bolesti (npr. antibiotici i antivirotici) ili proizvoda koje koriste zdravi potrošači (npr. kontraceptivi), zbog moguće značajne opasnosti po liječenu populaciju.

Sva ostala izvješća o medicinski značajnom izostanku učinkovitosti trebaju biti raspravljena u ovom odlomku.

8.2. Naknadno zaprimljene informacije

U ovom odlomku se navode sve važne i nove informacije primljene nakon zaključavanja baze podataka radi njihove analize i pripreme izvješća. Primjeri uključuju značajne nove slučajeve ili važne podatke iz praćenja. Ove nove podatke treba uzeti u obzir u »Evaluaciji sveukupne neškodljivosti« (odlomak 9.)

8.3. Plan upravljanja rizicima

U slučaju kada postoji Plan upravljanja rizicima potrebno ga je i obrazložiti. Status Plana upravljanja rizicima, te nadopune i izmjene koje su uvedene prije datuma zaključavanja baze podataka treba prikazati zajedno sa svim raspoloživim rezultatima ispitivanja. Nadalje, potrebno je prikazati i ocjenu učinkovitosti plana upravljanja rizicima.

8.4. Izvješće o analizi omjera rizika i koristi

Ako je odvojeno provedena iscrpnija analiza omjera rizika i koristi (npr. obuhvaćene su sve indikacije), sažetak te analize je potrebno prikazati u ovom odlomku.

9. Evaluacija sveukupne neškodljivosti

Proizvođač/nositelj odobrenja treba predočiti sažetu analizu prikazanih podataka, uzimajući u obzir sve naknadno zaprimljene informacije (odlomak 8.2). Nakon navedene analize nositelj odobrenja treba ocijeniti značaj podataka prikupljenih tijekom tog razdoblja.

Uputno je da rasprava i analiza »Evaluacije sveukupne neškodljivosti« bude organizirana prema SOC-u, a ne prema uvrštenosti i ozbiljnosti, s time da navedena svojstva budu pokrivena unutar svakog SOC-a. Iako neke vezani pojmovi mogu pripadati različitim SOC-evima, zbog kliničke značajnosti ih treba razmatrati zajedno.

Za detekciju signala se mogu koristiti standardizirani upiti u MedDRA-i (SMQ). Upotreba SMQ-a je preporučljiva za pretraživanje i pregledavanje slučajeva kod kojih se signali identificiraju putem baza nuspojava.

Iz perspektive kumulativnog iskustva od strane Nositelja odobrenja za stavljanje u promet, treba istaknuti sve nove informacije o:

– promjeni karakteristika navedenih nuspojava, npr. težina, ishod, ciljna populacija

– ozbiljnim neuvrštenim nuspojavama, stavljajući u perspektivu kumulativna izvješća

– ne-ozbiljnim neuvrštenim nuspojavama

– povećanoj učestalosti izvješćivanja o navedenim nuspojavama, uključujući komentare o tome odražavaju li podaci značajnu promjenu u pojavnosti nuspojava.

U izvješću također treba jasno naglasiti svako novo pitanje o neškodljivosti i to (manjak značajnih novih informacija treba navesti za svaku točku):

– interakcije lijekova

– iskustva s predoziranjem, namjernim ili slučajnim, te njegovim liječenjem

– zlouporaba ili kriva uporaba lijeka

– pozitivna ili negativna iskustva za vrijeme trudnoće i laktacije

– iskustva vezana uz posebne skupine pacijenata (npr. djeca, stariji, bez organa)

– učinci dugotrajnog liječenja (uzimanja lijeka)

– izvješća iz nemedicinskih izvora (pacijenti/korisnici i ostali)

– pogreške u propisivanju/medikacijske pogreške, koje uključuju i one pogreške koje proizlaze iz zaštićenih imena ili s oblikom lijeka koji se povezuje s određenim sigurnosnim pitanjem

Jedan odlomak PSUR-a treba biti posvećen upotrebi lijekova kod djece ako lijek ima pedijatrijsku indikaciju, ako postoje dokazi o značajnoj upotrebi izvan odobrenih indikacija kod djece ili ako su prijavljivane nuspojave u pedijatrijskoj populaciji. Podaci iz završenih ispitivanja ili ispitivanja koja su u tijeku treba prikazati odvojeno od spontano zaprimljenih izvješća.

10. Zaključak

U Zaključku treba dati osvrt na sveukupni omjer rizika i koristi u kontekstu podataka predstavljenih u PSUR-u i:

– ukazati na to koji podaci o neškodljivosti nisu u skladu s prijašnjim kumulativnim iskustvom i s referentnim podacima o neškodljivosti (CCSI);

– specificirati i opravdati svaku preporučenu ili započetu akciju.

SADRŽAJ LINERANOG POPISA I ZBIRNIH TABLICA

Pojedinačne prijave nuspojava ovisno o ozbiljnosti i izvoru treba prikazati kao Linearan popis i/ili Zbirne tablice.

Linearan popis daje ključne informacije, ali ne nužno i sve pojedinosti koje se uobičajeno prikupljaju u pojedinim slučajevima; međutim, služi kao pomoć Agenciji u identificiranju slučajeva koje bi možda željeli cjelovitije ispitati traženjem cjelovitih izvještaja.

Proizvođač/Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet može pripremiti linearan popis ujednačene strukture i sadržaja za slučajeve koji su direktno prijavljeni njemu (ili koji su pod njihovom kontrolom), uključujući prijave slučajeva od strane osoba s kojima nositelj odobrenja ima ugovorne obveze, kao i za ona izvješća o slučajevima koja dostavljaju nadležna zakonodavna tijela. Isto to mogu učiniti i za objavljene slučajeve (koji su obično dobro dokumentirani; ako nisu, moguće je njihovo praćenje uz pomoć autora). Ipak, uključivanje pojedinačnih slučajeva na temelju drugih ili trećih izvora, kao što su ugovorni partneri ili posebni registri, nije uvijek moguće bez standardizacije elemenata koje podaci sadrže, ili prikladno zbog premalog broja podataka, pa bi moglo predstavljati nepotrebno ponavljanje unosa ili obrade takvih informacija od strane Proizvođača/Nositelja odobrenja. Stoga se u takvim okolnostima zbirni tabelarni ili narativni prikazi smatraju prihvatljivima.

Uz Linearan popis pojedinačnih slučajeva, obično bi trebalo prikazati i Zbirne tablice naziva štetnih reakcija na lijekove za znakove, simptome i dijagnoze za sve pacijente radi dobivanja općeg pregleda. Takve tabelarne prikaze treba temeljiti na podacima iznijetima u Linearnim popisima (npr. sve ozbiljne štetne reakcije na lijekove i sve nenavedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne), ali i onima koji su dobiveni iz drugih izvora za koje nije potrebno izraditi linearne popise (npr. navedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne). Pojedinosti su iznijete u točki 6.2 PSUR-a.

Tablica 4. UVRŠTAVANJE PODATAKA O POJEDINAČNOM SLUČAJU NUSPOJAVE U PSUR (INDIVIDUAL CASE HISTORY)

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| Izvor | Ozbiljnost | Samo zbirna tablica | Linearan popis i zbirna tablica |
| 1. Direktno prijavljivanje NO-u | |  |  |
| · spontano prijavljivanje\* | ozbiljna |  | da |
|  | ne-ozbiljna neuvrštena |  | da |
| · Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet i ostala ispitivanja | ne-ozbiljna neuvrštena |  | da\*\* |
|  | ozbiljna/pripisiva lijeku od istraživača ili sponzora |  | da |
| · program milosrdne primjene lijeka | ozbiljna |  | da |
| 2. Literatura | ozbiljna |  | da |
|  | ne-ozbiljna neuvrštena |  | da |
| 3. Drugi izvori |  |  |  |
| · nadležno tijelo | ozbiljna |  | da |
| · ugovorni partner\*\*\* | ozbiljna | da |  |
| · registri | ozbiljna | da |  |
| · npr. toksikološki centri | ozbiljna | da |  |
| · epidemiološke baze podataka | ozbiljna | da |  |

\* medicinski nepotvrđena izvješća treba priložiti kao dodatak PSUR-u u vidu linearnog popisa

\*\*linearni popis treba priložiti kao dodatak PSUR-u

\*\*\*u ovom slučaju ugovorni partner ne predstavlja osobu ili organizaciju na koju je nositelj odobrenja prenio obavljanje farmakovigilancijskih obveza i funkcija

SADRŽAJ VEZNOG IZVJEŠĆA PERIODIČKIH IZVJEŠĆA O NEŠKOLJIVOSTI LIJEKA (PSUR-a)

Vezno izvješće ne smije sadržavati nikakve nove podatke, već treba pružiti kratki pregled dvaju ili više PSUR-eva ili PSUR-eva i Dodatnog izvješća (npr. dva uzastopna 6-mjesečna PSUR-a kao jednogodišnji PSUR ili šest 6-mjesečnih PSUR-eva kao trogodišnji PSUR).

Vezno izvješće treba pomoći Agenciji korisnim ukupnim pregledom već ranije predanih PSUR-eva. Podatke iz PSUR-a ne treba ponavljati, već unakrsno povezati s pojedinačnim PSUR-evima. Format Veznog izvješća treba biti identičan onome uobičajenog PSUR-a, ali sadržaj sačinjavaju sažeci najvažnijih zaključaka i pregled podataka iz priloženih PSUR-eva na koje se referira.

Vezno izvješće treba sadržavati sljedeće:

– Uvod (kratak opis svrhe dokumenta s navedenim vremenskim razdobljima koja obuhvaća i križnim poveznicama na bilo koji od priloženih PSUR-eva)

– Status odobrenja za puštanje na tržište širom svijeta (broj zemalja koje su odobrile lijek)

– Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili Nositelja odobrenja za stavljanje u promet (sažetak mjera, ako su poduzete)

– Izmjene Ključnih podataka o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI – značajne promjene tijekom čitavog razdoblja)

– Izloženost pacijenata (procjena ukupnog broja izloženih pacijenata u čitavom razdoblju)

– Prikaz pojedinih slučajeva (kratka izjava koja podcrtava ukupan broj slučajeva prikazanih u seriji PSUR-eva). Kada postoji važno otvoreno pitanje u pogledu sigurne primjene lijeka koje nije prikladno obrađeno u jednom ili više PSUR-eva prikladno je načiniti kumulativni linearni popis ili zbirnu tablicu za tipove slučajeva od posebnog interesa. Nuspojave treba klasificirati prema organskim sustavima (SOC-u), ozbiljnosti i uvrštenosti u periodu kojeg obuhvaća Vezno izvješće, te naglasiti sve razlike u odnosu na prethodne linearne popise i tablice. U ovom slučaju treba biti jasno da su tablice dobivene iz aktivne baze koje se s vremenom mijenjaju prema unosu novih slučajeva. Ove tablice trebaju odražavati najnovije podatke koji su bili dostupni u vrijeme nastanka. Moguće je da se brojevi slučajeva iz ovih tablica ponešto razlikuju od sadržaja pojedinačnih tablica priloženih PSUR-eva. Stoga treba biti priložena općenita izjava kojom se te razlike pojašnjavaju.

– Ispitivanja (jezgrovit sažetak važnih ciljanih kliničkih ispitivanja neškodljivosti)

– Druge informacije (samo vrlo važne sigurnosne informacije zaprimljene nakon datuma zaključavanja baze podataka)

– Pregled sigurnosnih pitanja i Zaključak (neriješena ključna pitanja)

Pored navedenog, popratno pismo uz Vezno izvješće treba naglasiti i sve važne razlike između odobrenog sažetka opisa svojstava lijeka i važećih referentnih informacija o neškodljivosti (CCSI) koje priprema Odgovorna osoba za farmakovigilanciju.

SADRŽAJ DODATNOG IZVJEŠĆA

Dodatno izvješće predstavlja dopunu zadnjem dovršenom PSUR-u u slučaju kad je Agenciji potrebno dostaviti dopunu sigurnosnih informacija izvan uobičajenog perioda predavanja PSUR-a. Dodatno izvješće je potrebno dostaviti kada protekne više od 3 mjeseca nakon datuma zaključavanja baze podataka zadnjeg 6-mjesečnog, odnosno jednogodišnjeg PSUR-a, odnosno više od 6 mjeseci nakon datuma zaključavanja baze podataka (DLP-a) PSUR-a koji obuhvaća dulje vremensko razdoblje od jedne godine.

Dodatno izvješće treba sažeti podatke o neškodljivosti lijeka zaprimljene između DLP-a posljednjeg PSUR-a i datuma kojeg zahtijeva Agencija i ne treba pružati nikakve dubinske analize dodatnih slučajeva koje treba uključiti u naredni redoviti PSUR. Ovisno o okolnostima i obujmu dodatnih podataka zaprimljenih nakon posljednjeg izvješća, Dodatno izvješće o neškodljivosti može biti u formatu PSUR-a ili u pojednostavljenom formatu.

Dodatno izvješće o neškodljivosti koje slijedi pojednostavljeni format treba sadržavati sve nove informacije ili promjene nastale nakon posljednjeg PSUR-a na kojeg se Dodatno izvješće referira:

– Uvod (svrha; križne reference s posljednjim PSUR-em)

– Promjene u Ključnim podacima o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI-u) (uključujući kopiju posljednjeg CCSI-ja koja je priložena uz PSUR na kojeg se Dodatno izvješće nastavlja)

– Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili Nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet

– Linearni popis nuspojava i zbirne tablice

– Zaključak (kratki pregled novih informacija ukoliko postoje).

PRILOG IV.

SADRŽAJ ELEKTRONIČKE PRIJAVE ICSR-a U E2B FORMATU
(temeljeno na ICH SMJERNICi E2B (R2):Maintenance of the ICH Guideline on Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports E2B(R2) od 5. veljače 2001.)

A. ADMINISTRATIVNE I IDENTIFIKACIJSKE INFORMACIJE

A.1 Identifikacija sigurnosnog izvješća

A.1.0.1 Pošiljateljev jedinstveni identifikator sigurnosnog izvješća

Ovaj identifikator treba ostati stalan u sljedećim/kasnijim/naknadnim razmjenama pojedinačnog slučaja istog pošiljatelja. Oni koji šalju ponovno trebaju zamijeniti ovu vrijednost sa svojim jedinstvenim identifikatorom. Ova vrijednost treba biti kôd »država-tvrtka ili regulator-prijava- broj«. Kôd države se odnosi na zemlju primarnog izvora. Ime tvrtke ili regulatora je međunarodno jedinstvena kratica za pošiljateljevu organizaciju. Broj izvješća je međunarodni broj slučaja dodijeljen od organizacije. Svaki dio je odvojen jedan od drugog crticom npr. izvješće poslano od tvrtke ili regulatornog tijela koje se odnosi na Francusku popunit će A.1.0.1. sa »FR-12345« gdje 12345 predstavlja tvrtkin jedinstveni broj pojedinačnog slučaja.

A.1.1 Identifikacija države primarnog izvora

A.1.2 Identifikacija države gdje se reakcija/događaj zbio

Na primjer ovo bi trebala biti zemlja/država gdje je reakcija otkrivena dok je pacijent putovao, ali je prijava sačinjena od strane zdravstvenog radnika po pacijentovom povratku –

A.1.3 Datum slanja sigurnosnog izvješća

Potrebno je navesti puni datum (dan, mjesec, godinu)

A.1.4 Tip prijave

– Spontana prijava

– Prijava iz studije

– Drugo (Ostalo)

– Nije dostupno prijavitelju (nepoznato)

Posebna kategorija za označavanje izvora literature obrađena je u dijelu A.2.2 i nije duplicirana u ovom dijelu koji ima svrhu uhvatiti tip prijave. Ukoliko slučaj u literaturi dolazi iz spontanog promatranja, onda se radi o Spontanoj prijavi. Ukoliko slučaj dolazi iz studije, tip prijave označavamo kao Prijava iz studije. Ukoliko je nejasno iz literaturne prijave radi li se o spontanom promatranju ili o prijavi iz studije, onda se ovaj dio označava kao Drugo (Ostalo).

A.1.5 Ozbiljnost (nuspojave/štetnog događaja)

A.1.5.1. Ozbiljan

– Da/Ne

A.1.5.2. Kriteriji ozbiljnosti (može se izabrati više od jednog)

− Rezultirao smrću

− Životno ugrožavajući

− Zahtjeva hospitalizaciju ili produljenje postojeće hospitalizacije

− Rezultira trajnom ili značajnom invalidnošću/nesposobnošću (prema mišljenju prijavitelja)

− Kongenitalna anomalija/prirođeni defekt

− Ostala medicinski važna stanja

Svi kriteriji odnose se na cjelinu I ne smiju biti zamijenjeni s ishodom(ima) pojedine reakcije/događaja koje su dane u dijelu B.2 I 8. Također, dijelovi B.2 I 3. mogu se koristiti za identificiranje ozbiljnosti svake od reakcija/događaja u skladu s uputama iz tog dijela.

A.1.6 Datum prvog zaprimanja prijave od izvora

Za pošiljatelje koji rade s inicijalnim informacijama, ovo bi uvijek trebao biti datum kad je informacija primljena iz primarnog izvora. Kod prosljeđivanja informacije dobivene od druge regulatorne agencije ili neke tvrtke ili nekog drugog sekundarnog izvora, A.1.6 je datum kad je sekundarni pošiljatelj prvotno zaprimio informaciju. Potrebno je koristiti puni datum (dan, mjesec, godina).

A.1.7 Datum zaprimanja najnovijih informacija za ovu prijavu

Kako se prijave šalju u različitim vremenima na nekoliko primatelja, status prijave (inicijalna ili follow up) ovisi o primatelju. Zbog ovog razloga element za uhvatiti follow up status nije uključen. Ipak, datum zaprimanja najnovijih informacija uzete zajedno s pošiljateljevim identifikatotorom (A.3.1.2) i pošiljateljevim jedinstvenim identifikatorom prijave (A1.0.1) pruža mehanizam identifikacije za svakog primatelja radi li se o inicijalnoj prijavi ili follow up. Zbog ovog razloga ovi se dijelovi smatraju ključnim za svako slanje. Potrebno je koristiti puni datum (dan, mjesec, godina).

A.1.8 Dodatni dostupni dokumenti u posjedu pošiljatelja

A.1.8.1 Jesu li dostupna dodatna dokumentacija?

– da/ne

A.1.8.2 Popis dokumenata u posjedu pošiljatelja

Potrebno je navesti dokumente primljene iz primarnog izvora (klinički zapisi, bolnički zapisi, izvješće s obdukcije). Jasno je da ovi dokumenti ne mogu biti dobavljeni u mnogim slučajevima.

A.1.9 Ispunjava li ovaj slučaj lokalne kriterije za žurno prijavljivanje?

– da/ne

Definicija žurnog ovisi o lokalnim regulatornim zahtjevima. Ovaj dio pošiljatelj treba koristiti kako bi ukazao ispunjava li slučaj lokalne zahtjeve žurnosti. Kada se zemlje podrijetla i odredišta razlikuju, primatelj mora biti svjestan da informacija ne mora odgovarati regulatornim zahtjevima.

A.1.10 Globalni jedinstveni identifikacijski broj sigurnosnog izvješća.

Trebaju se koristiti samo A1.10.1 ili A1.10.2. Nijedan slučaj ne smije imati više od jednog ovakvog elementa. Sadržaj kojegod elementa koji se koristi treba ostati nepromijenjen za svako slanje nakon slanja originalnog. Kada je regulatorno tijelo inicijalni pošiljatelj, treba koristiti A1.10.1. Kada je inicijalni pošiljatelj neki drugi entitet od regulatornog tijela, treba se koristiti A1.10.2. Kad pošiljatelj prethodno nije primio ispravno E2B/M2 izvješće elektroničkim putem, identifikatori (sadržaj i format) u A1.0.1 i A1.10.1 ili A.1.10.2 trebaju biti identični. Ponovni pošiljatelji trebaju koristiti svoj jedinstveni identifikator sigurnosnog izvješća (A1.0.1), ali ne mijenjati A1.10.1 ili A.1.10.2. Vidi primjere u privitku 3.

A.1.10.1 Broj slučaja regulatornog tijela

A.1.10.2 Broj slučaja ostalih pošiljatelja

A.1.11 Ostali identifikatori pojedinačnog slučaja u prethodnim slanjima (transmissions)

– Da

Ovaj dio treba popuniti samo u slučaju da je odgovor da.

A.1.11.1 Izvor(i) identifikatora pojedinačnog slučaja (npr. naziv kompanije, naziv regulatorne agencije)

Ovaj ponovljivi element treba koristiti u vezi s A.1.11.2 kako bi pružio sve ostale elektronički poslane identifikatore pojedinačnog slučaja, putem većeg broja ostalih pošiljatelja. Ukoliko je slučaj primljen od drugog pošiljatelja svi drugi identifikatori uključeni u A1.11.1 I A.1.11.2 trebaju biti prezentirani. Također, identifikatori prijašnjih pošiljatelja (A.1.0.1) trebaju biti uključeni na ovom mjestu od strane sekundarnog pošiljatelja. Vidi primjere u dodatku 3.

A.1.11.2 Identifikatori pojedinačnog/(ih) slučaja/(eva)

A.1.12 Identifikacijski broj prijave koja je povezana s ovom prijavom (ponoviti ukoliko je potrebno)

Ovaj dio se koristi za identifikaciju prijava ili slučajeva koji trebaju biti evaluirani zajedno. Ovo uključuje, ali nije ograničeno isključivo na, prijavu majka-dijete gdje su oboje imali reakciju/događaj, srodnici s uobičajenim izlaganjem, nekoliko izvješća s istim pacijentom (npr. prijava poslana papirnatom obliku bez valjane E2B/M2 elektroničkog identifikatora prijave), nekoliko sličnih prijava od istog prijavitelja (klaster prijava). Ovaj dio se također može koristiti kada je pošiljatelj odlučio stvoriti dva ili više ICSR-a kako bi pružio individualizirane informacije o dva ili više sumnjivih lijekova u istom slučaju (vidi B.2.i.7 I B.4.k.13). Vidi primjere u dodatku 3.

A.1.13 Poništavanje prijave

– da

Ovaj dio treba se koristiti kako bi ukazao na prethodno poslano izvješće treba smatrati potpuno krivim npr. kad je cijeli slučaj kriv. Nužno je koristiti isti broj slučaja prethodno podnesen.

A.1.13.1 Razlozi poništavanja

A.1.14 Je li slučaj medicinski potvrđen, ukoliko nije inicijalno stigao od zdravstvenog radnika?

– da/ne

Ovaj dio treba popuniti ako primarni izvor informacija odvjetnik, potrošač ili neki drugi ne-zdravstveni radnik. Ovo je važno zbog razlika oko prijava u pojedinim državama?

A.2 Primarni izvor(i) informacije

Primarni izvor informacija je osoba koja prijavljuje činjenice. Ovo treba razlikovati od pošiljatelja (sekundarni izvor) koja prenosi informaciju (npr. industrija, regulatorna tijela).

Mogu se koristiti bilo koji od ovih ili sva tri ova poddjela (A.2.1, A.2.2, A.2.3). U slučaju publicirane studije ili publiciranog pojedinačnog slučaja, prijavitelj će biti istraživač ili prvi autor, a potrebno je pružiti i detalje o publikaciji i tipu ispitivanja.

A.2.1 Primarni izvor(i) (ponoviti ukoliko je potrebno)

A.2.1.1 Identifikatori prijavitelja (ime ili inicijali)

Identifikacija prijavitelja može biti zabranjena zbog određenog nacionalnog zakona ili direktivi o povjerljivosti podataka. Informaciju treba pružiti ako je u skladu s regionalnim zahtjevima o povjerljivosti podataka i ova smjernica se odnosi na sve pod-dijelove od A.2.1. Bez obzira na gore navedeno, barem jedan poddio treba biti popunjen kako bi se osigurala mogućnost identificiranja prijavitelja. Ukoliko je samo ime prijavitelja poznato, ali je zabranjeno njegovo korištenje, mogu se koristiti inicijali.

A.2.1.2 Adresa prijavitelja

A.2.1.3 Država

A.2.1.4 Kvalifikacije

− Liječnik

− Farmaceut

− Ostali zdravstveni radnici

− Odvjetnik

− Potrošač ili drugi nezdravstveni radnik

U nekim regijama, prijave od potrošača ili odvjetnika trebaju se slati jedino ako su medicinski potvrđeni.

A.2.2 Literaturne reference

Reference se daju prema Vancouverskoj konvenciji (poznatoj kao Vancouverski stil) razvijenog od ICMJE.

A.2.3 Identifikacija studije

A.2.3.1 Naziv studije

A.2.3.2 Broj sponzora studije

Ovaj dio se popunjava samo onda kad je pošiljatelj ujedno i sponzor studije ili je bio informiran o broju studije od strane sponzora studije.

A.2.3.3 Tip studije u kojoj je uočena reakcija(e)/događaj(i)

− Kliničko ispitivanje

− Primjena na ime pacijenta; (na primjer kod milosrdne primjene lijeka)

− Ostale studije (npr. farmakoepidemiološke, farmakoekonomske, intenzivno nadziranje, PMS I sl.)

A.3 Informacije o pošiljatelju i primatelju sigurnosnog izvješća

A.3.1 Pošiljatelj

A.3.1.1 Tip

− Farmaceutska tvrtka

− Regulatorno tijelo

− Zdravstveni radnik

− Regionalni farmakovigilancijski centar

− Suradni centar WHO-a za međunarodni nadzor lijekova

− Ostalo (npr. distributer, Naručitelj kliničkog ispitivanja ili CRO)

U ovom kontekstu, farmaceutska tvrtka uključuje biotehnološke kompanije i druge proizvođače koji imaju obvezu prijavljivanja sigurnosnih izvješća pojedinačnih slučajeva.

A.3.1.2 Identifikator pošiljatelja

Identificira pošiljatelja (npr. ime tvrtke ili regulatornog tijela). Ovaj se dio uvijek mora ispuniti.

A.3.1.3 Osoba odgovorna za slanje prijave

Ime osobe u tvrtki ili agenciji koja je odgovorna za autorizaciju prijave, njeno prosljeđivanje. Obično se radi o istoj osobi koja potpisuje pokrovni dopis za papirnato slanje. Unošenje imena ove osobe u slanje (transmisiju) može biti predmet nacionalne ili međunarodne regulative.

A.3.1.4 Adresa, fax, telefon i adresa elektroničke pošte pošiljatelja

A.3.2 Primatelj

A.3.2.1 Tip

− Farmaceutska tvrtka

− Regulatorno tijelo

− Regionalni farmakovigilancijski centar

− Suradni centar WHO-a za međunarodni nadzor lijekova

− Ostalo (e.g., ogranak tvrtke – company affiliate ili partner)

A.3.2.2 Identifikator primatelja (see glossary)

A.3.2.3 Adresa, fax, telefon, adresa elektroničke pošte primatelja

B. INFORMACIJE O SLUČAJU

B.1 Odlike pacijenta

U slučajevima kad plod/fetus ili dojenče doživi reakciju/događaj, treba pružiti informaciju o plodu/djetetu i roditelju – Prijave ovih slučajeva nazivamo roditelj-dijete/fetus prijava. Pri ispunjavanju ovakvih prijava treba se držati nekoliko osnovnih principa. Ako nije bilo reakcije/događaja koje zahvaćaju dijete/fetus, onda se ovaj tip prijave ne može koristiti. Za one slučajeve koje opisuju mrtvorođenče ili rani spontani pobačaj, koristi se samo prijava za roditelja. Ukoliko su i roditelj i dijete/plod doživjeli nuspojavu, potrebno je prijaviti dva slučaja zasebno, ali ih treba međusobno povezati korištenjem sekcije A.1.12 u svakoj prijavi. Kada je samo dijete/plod imalo nuspojavu (izuzimajući rani spontani pobačaj/mrtvorođenče), informacija u ovom dijelu odnosi se na dijete/plod, a odlike koje se tiču roditelja koji je bio izvor izlaganja lijeku se unose u sekciju B.1.10.

B.1.1 Pacijent (ime ili inicijali)

Identifikacija pacijenta može biti zabranjena nekim nacionalnim zakonom o povjerljivosti podataka ili direktivom. Informacija se treba pružiti kada je to u skladu sa zahtjevima povjerljivosti. Ovo se također odnosi i na broj medicinskog zapisa (B.1.1.1).

B.1.1.1 Broj pacijentovog medicinskog zapisa i izvor(i) broja zapisa (ukoliko je dopušteno)

Brojevi zapisa uključuju brojeve zapisa zdravstvenog djelatnika, brojeve bolničkih zapisa ili broj pacijenta/subjekta u studiji. Izvor ovog broja treba specificirati kako bi se osigurala mogućnost pretraživanja (ponovnog traženja) kada je to moguće i poželjno.

B.1.2 Informacije o dobi

Treba koristiti samo jedan element koji opisuje dob. Izabrati treba najprecizniju moguću informaciju.

B.1.2.1 Datum rođenja

Treba koristiti puni datum (dan, mjesec, godina). Ukoliko puni datum rođenja nije poznat, može se upotrijebiti približno godište u sekciji B.1.2.2.

B.1.2.2 Godine u trenutku nastanka reakcije/događaja

Ukoliko je prijavljeno nekoliko reakcija/događaja, treba koristiti dob u vrijeme pojave prve reakcije/događaja. Za fetalne reakcije/događaje treba koristiti dio B1.2.2.1. Također, koristimo gestacijsku dob u vrijeme uočavanja reakcije/događaja.

Kada se dob izražava u dekadama, treba voditi računa da se 7. dekada odnosi na osobe koje su u šezdesetima.

Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.

B.1.2.2.1 Razdoblje gestacije kada je reakcija/događaj uočen kod fetusa

Razdoblje gestacije u vrijeme izlaganja je obuhvaćeno u sekciji B.4.k.10.

Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.

B.1.2.3 Dobna skupina pacijenta (kako je prijavio prijavitelj)

− Novorođenče

− Dojenče

− Dijete

− Adolescent

− Odrasli

− Stari

Izrazi nisu definirani u ovom dokumentu i namjera je da se koriste kako su prijavljeni od primarnog izvora. Ovaj dio treba ispuniti samo kad informacija o dobi nije pružena u sekcijama B1.2.1 ili B.1.2.2.

B.1.3 Težina (kg)

Težina u vrijeme reakcije/događaja.

B.1.4 Visina (cm)

B.1.5 Spol

Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.

B.1.6 Datum zadnje menstruacije

Može se koristiti i nepotpuni datum (samo mjesec i godina ili samo godina…). Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.1.7 Relevanta povijest bolesti i prateće bolesti/ stanja (isključujući reakciju/događaj)

B.1.7.1 Strukturirana informacija o relevantnoj povijesti bolesti uključujući datum početka i datum završetka uz prateće relevantne komentare (ponavljati koliko je potrebno)

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Bolest/kirurški zahvat/itd. | Datum početka | U tijeku  Da/Ne/ Nepoznato | Datum završetka | Komentari |
|  |  |  |  |  |

Medicinska procjena treba se koristiti prilikom popunjavanja ove sekcije. Informacije pogodne za razumijevanje slučaja su poželjne kao što su bolesti, stanje kao što je trudnoća, kirurški zahvati, psihičke traume i sl. Svaka od ovih elemenata u tablici može se ponoviti ako je potrebno. Ako nisu poznati precizni datumi i tekstualni opis pomaže u razumijevanju povijesti bolesti ili kratka dodatna informacija pomaže pokazati relevantnost povijesti bolesti, ova informacija može biti obuhvaćena u kolumni Komentari.

Ako je primjenjivo, treba koristiti MedDRA izraze u glavnoj opisnoj kolumni za bolesti/kirurške zahvate/ostalo. Nepotpuni datum se može koristiti i za početak i za kraj. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata za nastavljajuću kolumnu.

B.1.7.2 Tekst za relevantnu povijest bolesti i prateća stanja (ne uključujući nuspojavu)

Ovaj element treba koristiti ukoliko strukturirana informacija nije dostupna u pošiljateljevoj bazi podataka. U suprotnom, bolje je poslati strukturirane podatke u segmentu B.1.7.1.

B.1.8 Relevantna povijest uzimanja lijekova (ponavljati koliko je potrebno);

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Ime lijeka kako je prijavljeno | Datum početka primjene | Datum završetka primjene | Indikacija | Opis reakcija |
|  |  |  |  |  |

Ovaj dio se tiče prethodno uzimanih lijekova, ali ne onih uzimanih istovremeno ili lijekova koji su potencijalno uključeni u postojeću reakciju/događaja. Ovdje se također može donijeti prethodna iskustva s uporabom sličnog ili istog lijeka (ako ih je bilo). Medicinska prosudba se treba koristiti u ispunjavanju ovog dijela. Kada se ispunjava element vezan za ime lijeka važno je koristiti riječi koje koristi i primarni izvor. Može se koristiti zaštićeno ime, generičko ime ili klasa lijeka. Izraz »nijedan« treba koristiti kad je prikladan (npr. kada nije bilo prethodnog izlaganja lijeku ili cjepivu ili nije bilo reakcije na prethodnu uporabu lijeka). Ako je prikladno, MedDRA izrazi trebaju se koristiti u kolumnama Indikacija i Reakcije. Nepotpuni datum se može koristiti za početak i kraj.

B.1.9 U slučaju smrti

B.1.9.1 Datum smrti

Može se koristiti nepotpun datum.

B.1.9.2 Prijavljeni uzrok smrti (ponavljati koliko je potrebno)

MedDRA ako je prikladno

B.1.9.3 Je li učinjena obdukcija?

Da/Ne/Nepoznato

B.1.9.4 Uzrok smrti prema obdukciji (ponavljati koliko je potrebno)

MedDRA ako je prikladno

B.1.10 Za roditelj-dijete/plod prijavu, informacije koje se odnose na roditelja

Ovaj dio se koristi u slučaju roditelj-dijete/fetus prijave gdje roditelj nema reakciju/događaj. Vidi upute pod sekcijom B.1. Smjernice vezane za povjerljivost su dane u B.1.1 i trebaju se slijediti prije pružanja roditeljeve identifikacije. Za podsekcije B.1.10.4 do B.1.10.8 treba se držati smjernica danih za B.1.3 I B.1.7 do B.1.8.

B.1.10.1 Identifikacija roditelja

B.1.10.2 Informacija o dobi roditelja

Datum rođenja treba se koristiti ukoliko je poznat točan datum, inače se koriste godine.

B.1.10.2.1 Datum rođenja

Potrebno je koristiti puni datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.1.10.2.2 Godine roditelja

B.1.10.3 Datum zadnje menstruacije

Potrebno je koristiti puni datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

Ukoliko nije poznat puni datum, potrebno je popuniti B.4.k.10 gestacijska dob.

B.1.10.4 Težina (kg) roditelja

B.1.10.5 Visina (cm) roditelja

B.1.10.6 Spol roditelja

B.1.10.7 Relevantna povijest bolesti i prateće bolesti/stanja roditelja (isključujući reakciju/događaj)

B.1.10.7.1 Strukturirana informacija (roditelj)

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Bolest /kirurški zahvat/itd. | Datum početka | u tijeku  Da/Ne/Nep. | Datum završetka | Napomena |
|  |  |  |  |  |

B.1.10.7.2 Tekst za relevantnu povijest bolesti i prateće bolesti/stanja roditelja (isključujući reakciju/događaj)

B.1.10.8 Relevantna anamneza ranije uzetih lijekova za roditelja

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Ime lijeka kako je prijavljeno | Datum početka primjene | Datum završetka primjene | Indikacija | Reakcije (ukoliko su poznate) |
|  |  |  |  |  |

B.2 Reakcija(e)/događaj(i)

Oznaka »I« u ovoj sekciji označava kako svaki element ponovljiv. Odvojeni element (i) treba se koristiti za svaku izraz za reakciju/događaj. Npr. ako su uočene dvije reakcije/događaja, prva reakcija opisuje se u elementu B.2.1.0 do B.2.1.8 dok bi druga reakcija bila opisana u elementu B.2.2.0 do B.2.2.8. Reakcija/događaj specificirana u prvoj verziji trebala bi se koristiti u ocjeni intervala u B.4.k.13.

B.2.i.0 Reakcija/događaj kako je prijavio primarni izvor

Originalne prijaviteljeve riječi i/ili kratke izraze korištene za opis reakcije/događaja. (Mogu se također unijeti i u B.5.1).

B.2.i.1 Rekacija/događaj prema MedDRA terminologiji (Lowest Level Term)

Potrebno je koristiti samo MedDRA LLT izraze koji najbolje odgovaraju reakciji/događaju kako su prijavljeni od primarnog izvora. U izvanrednim okolnostima kada se odgovarajući MedDRA izraz ne može naći, pošiljatelj treba koristiti dobru kliničku prosudbu kako bi ispunio ovaj element sa najboljom MedDRA aproksimacijom (vidi MedDRA™ TERM SELECTION:POINTS TO CONSIDER). MedDRA izrazi donose se kao tekst ili kao kod prema regionalnim preferencijama do siječnja 2003 kada bi kodovi trebali biti korišteni u svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za međunarodnu razmjenu (podataka).

B.2.i.2 Reakcija/događaj prema MedDRA izrazu (Preferred Term)

Izraz može biti znak, simptom ili dijagnoza. Ovo se također odnosi na druge elemente strukturiranih podataka kao što su indikacija, bolest ili povijest bolesti. MedDRA izrazi donose se kao tekst ili kao kod prema regionalnim preferencijama do Siječnja 2003 kada bi kodovi trebali biti korišteni u svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za međunarodnu razmjenu (podataka).

B.2.i.3 Izraz posebno istaknut od prijavitelja

1= Da, istaknut od prijavitelja, NIJE ozbiljan

2= Ne, nije istaknut od prijavitelja, NIJE ozbiljan

3= Da, istaknut od prijavitelja, OZBLJAN

4= Ne, nije istaknut od prijavitelja, OZBILJAN

Istaknuti izraz je reakcija/događaj kojeg primarni izvor označava kao najveći izvor zabrinutosti ili razlog za prijavu slučaja. Ako informacija nije eksplicitno pružena od inicijalnog prijavitelja, izraz se neće smatrati istaknutim.

B.2.i.4 Datum početka reakcije/događaja

Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.2.i.5 Datum kraja reakcije/događaja

B.2.i.6 Trajanje reakcije/događaja

Ovaj dio se obično može izračunati iz početka/kraja reakcije/događaja. Oba datuma i duljina (uzimanja) može biti korisna (npr. za reakciju/događaj kraćeg trajanja kao što je anafilaksija ili aritmija). Može se koristiti nepotpun datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.2.i.7 Vremenska razdoblja između korištenja sumnjivog lijeka i početka reakcije/događaja

Glavna korist intervala je da pokriva okolnosti gdje su oba datuma poznata, ali je interval jako kratak (minute, npr. kod anafilaksije) i kad je poznat samo nepotpun datum, ali je više informacija poznato oko intervala. Ako su poznati, trebaju se uvijek poslati datume uvrštene u odgovarajućim poljima radije nego intervale.

B.2i.7 hvata intervale između svake od reakcija/događaja i samo prvo ponavljanje lijeka u B.4.k. Ako postoji više od jednog sumnjivog lijeka i čini se kritičnim, može se koristiti više od jednog ICSR kako bi se donijeli svi intervali između svake reakcije/događaja i svakog sumnjivog lijeka. U ovom slučaju, poželjno je ukazati na to da su prijave međusobno povezane u dijelu A.1.12. Složenost (korištenja) intervala ističe sklonost korištenju datuma. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.2.i.7.1 Vremensko razdoblje između početka primjene sumnjivog lijeka i početka reakcije/događaja

B.2.i.7.2 Vremensko razdoblje između zadnje doze lijeka i početka reakcije/događaja

B.2.i.8 Ishod reakcije/događaja u trenutku zadnjeg pregleda

− oporavak

− oporavak u tijeku

− bez oporavka

− oporavak s posljedicama

− smrtni ishod

− nepoznat

U slučaju nepovratne kongenitalne anomalije izbor treba biti »bez oporavka.«

Smrtni ishod se koristiti kada je smrt moguće povezana s reakcijom/događajem. Uzimajući u obzir zahtjevnost prosudbe između »reakcija/događaj uzrok smrti« i »reakcija/događaj znatno doprinijela smrti«, obje su grupirane u jednu kategoriju. Kad je ocijenjeno da smrt nije povezana s reakcijom/događajem, prema prijavitelju i pošiljatelju, ovdje ne treba izabrati opciju smrt, ali se treba prijaviti pod sekcijom B.1.9.

B.3 Rezultati testova i procedura relevantnih za izvid pacijenta

Ovaj dio treba obuhvatiti testove i procedure koje su učinjene kako bi se došlo do dijagnoze ili potvrde reakcije/događaja, uključujući i one testove sa svrhom otkrivanja uzroka osim lijeka (npr. serološki testovi za infekciozni hepatitis u sumnjivom slučaju lijekom izazvanog hepatitisa). Potrebno je prijaviti kako pozitivne tako i negativne rezultate testova. Iako je preporučljiva strukturirane informacija, omogućeno je i razmjena informacija u vidu slobodnog teksta u B.3.2.

B.3.1 Strukturirane informacije (ponavljati ukoliko je potrebno)

|  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Datum | Test | Rezultat | Jedinica | Najniža normalna razina | Najviša normalna razina | Više informacija dostupno (da/ne) |
|  |  |  |  |  |  |  |

Nepotpuni datum se može koristiti, jedinice i normalni rasponi trebaju biti u slobodnom tekstu osim ako su pokriveni kontroliranim rječnikom. Kolumna označena kao »više dostupnih informacija« prihvaća samo odgovore da ili ne (vidi prateći dokument za odgovarajući format). Ukoliko rezultati i jedinice ne mogu biti odvojene, koristi B.3.2. Više od jednog testa može biti uključeno pod B.3.2.

B.3.2 Rezultati testova i procedura relevantnih za istragu

B.4 Informacije o lijeku

Ovaj dio pokriva kako sumnjivi lijek tako i istovremeno korištene lijekove uključujući i biološke lijekove. Dodatno, sekcija se može koristiti kako bi se identificirao lijek koji je stupio u interakciju. Za svaki lijek, karakterizacija njegove uloge (B.4.k.1) je ona kako je prijavljena od primarnog prijavitelja (originalnog izvora informacija). Oznaka »k« u ovom dijelu govori da svaki element je ponovljiv i da nosi odgovarajući odgovor za isti »k« u svim pod-sekcijama. Poseban dio (k) se treba koristiti za svaki lijek. Lijek istaknut u prvoj verziji će biti onaj prema kojem se ocjenjuju intervali u elementu B.2.i.7. Lijekovi kojim se liječila reakcija/događaj ne upisuju se ovdje.

B.4.k.1 Karakterizacija uloge lijeka

Sumnjiv/u istovremenoj primjeni/u interakciji

Karakterizacija lijeka prema primarnom prijavitelju. Sve spontane prijave moraju imati barem jedan sumnjivi lijek (vidi dio 1.5). Ako prijavitelj ukazuje na sumnjivu interakciju, onda je potrebno označiti »u interakciji«. Svi lijekovi u interakciji se smatraju sumnjivima.

B.4.k.2 Identifikacija lijeka

Ime tvari i/ili zaštićeno ime lijeka treba biti pruženo kako je i prijavljeno. U slučaju ispitivačkog lijeka moguće je pružiti samo njegov kod. Ukoliko je specificirano više od jedne aktivne tvari, svaka treba biti uključena kao posebni lijek u element B.4.k.2.2. radije nego kao ponavljajući element B.4.k.2.2. Iznimka može biti učinjena kada je naveden zaštićeni lijek u B.4.k.2.1, u kojem slučaju aktivnu tvar možemo navesti ponavljajući element B.4.k.2.2.

B.4.k.2.1 Zaštićeno ime lijeka

Ime treba biti ono korišteno od prijavitelja. Razumije se kako jedan produkt može imati različita zaštićena imena u različitim zemljama, čak i ako je proizveden od istog proizvođača.

B.4.k.2.2 Naziv aktivne tvari

INN ili ime tvari ili identifikacijski kod lijeka treba biti pružen ukoliko nema imena. Za kombinirane proizvode, potrebno je specificirati svaku aktivnu tvar. Ova informacija, kao i ona tražena za zaštićeno ime medicinskog proizvoda (B.4.k.2.1) ne mora biti poznata za istovremeno korištene ili lijekove koji su u interakciji kada je pošiljatelj farmaceutska tvrtka. U slučajevima slijepih ispitivanja, samo u iznimnim okolnostima kada slijepi nije otkriven, riječ »slijepi« treba prethoditi imena lijekova uključenih u studiju. Placebo se može uključiti kao lijek.

B.4.k.2.3 Identifikacija zemlje proizvođača

B.4.k.3 Broj serije

Ova informacija je posebno važna za cjepiva i bioloških lijekova. Sekcija omogućuje više brojeva serija, svaki odijeljen delimiterom određenim odabirom standarda razmjene. Treba pružiti najspecifičnije dostupne informacije. Za informaciju od datumu valjanosti i slične informacije, treba vidjeti dio dodatne informacije o lijeku (B.4.k.19).

B.4.k.4 Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i broj dozvole/zahtjeva lijeka

Ukoliko je relevantno i ukoliko je poznat, potrebno je pružiti ime nositelja odobrenja s brojem dozvole u zemlji gdje je lijek odobren kada se prijava slučaja šalje u tu zemlju. Ovaj element se odnosi i na zahtjev i na dozvolu. Farmaceutske kompanije pružaju ovu informaciju za svoje sumnjive lijekove.

B.4.k.4.1 Broj dozvole/zahtjeva

B.4.k.4.2 Zemlja dozvole/zahtjeva

B.4.k.4.3 Ime nositelja/podnositelja zahtjeva

B.4.k.5 Strukturirane informacije o dozi

(npr. 2 mg tri puta dnevno za pet dana)

B.4.k.5.1 doza (broj) 2

B.4.k.5.2 doza (jedinica) mg

B.4.k.5.3 broj pojedinačnih doza 3

B.4.k.5. broj jedinica u intervalu 1

B.4.k.5.5 definicija jedinice intervala dan

B.4.k.5.6 kumulativna doza do prve reakcije (broj) 30

B.4.k.5.7 kumulativna doza do prve reakcije (jedinica) mg

Obratite pažnju na gornju ilustraciju načina na koji su strukturirane doze dane. Za kompleksniji primjer – 5 mg (u jednoj dozi) svaki drugi dan tijekom 30 dana, podsekcija B.4.k.5.1 do B.4.k.5.7 bio bi 5,mg,1,2,dan,75,mg. Na isti način, 50 mg dnevno tijekom 2 dana bio bi 50, mg, 1, 1, dan, 100, mg. Za produženu kroničnu terapiju, pošiljatelj može koristiti sekciju »kumulativne doze«.

Kumulativna doza je ukupna doza lijeka dana do prvog znaka, simptoma ili reakcije.

U slučaju roditelj-dijete/fetus prijave, sekcija »doza« odnosi se na roditeljsku dozu.

Za režim doziranja koja uključuje više od jedne forme ili promjene doze, tu informaciju treba pružiti u sekciji B.4.k.6 kao tekst. Alternativno, pošiljatelj može pružiti više od jedne iterakcije (k) za isti lijek. Kategorije za »jedinice doze« i za »definiciju intervala« opisane su u dodatku 1.

B.4.k.6 Tekst o dozi

Ovaj dio treba se koristiti u slučaju kad nije moguće pružiti strukturiranu informaciju o dozi.

B.4.k.7 Farmaceutski oblik (Oblik doze)

Tablete, kapsule, sirup. Tekst se koristi dok nije dostupan kontrolirani rječnik.

B.4.k.8 Put primjene

Za roditelj-dijete/plod prijavu ovo označava put primjene lijek dane djetetu/plodu. Ovo je inače indirektno izlaganje kao što je ono kod dojenja ali može sadržavati i uobičajenije putove primjene za druge lijekove dane djetetu. Za put primjene kod roditelja koristiti B.4.k.9.

9.

B.4.k.9 Put primjene kod roditelja (u slučajevima roditelj-dijete/fetus prijava)

Ovaj dio se koristi kod roditelj-dijete/plod prijava i ukazuje na put primjene kod roditelja.

B.4.k.10 Gestacijsko razdoblje u vrijeme izlaganja (lijeku)

Koristi gestacijsku dob u vrijeme najranijeg izlaganja.

Gestacijska dob izlaganja treba se izraziti pružanjem broja I --- jedinica dana, tjedana, mjeseci ili tromjesečja.

B.4.k.11 Indikacije za uporabu u slučaju

Indikacije kako su prijavljene. Za više indikacija kod jednog lijeka, treba ponoviti cijeli blok unoseći isti lijek za svaku od indikacija. MedDRA izrazi donose se kao tekst ili kao kod prema regionalnim preferencijama do siječnja 2003 kada bi kodovi trebali biti korišteni u svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za međunarodnu razmjenu (podataka).

B.4.k.12 Datum početka (uporabe) lijeka

B.4.k.13 Vremensko razdoblje između administracije lijeka i početka reakcije/događaja

Glavna korist intervala je da pokriva okolnosti gdje su oba datuma poznata, ali je interval jako kratak (minute, npr. kod anafilaksije) i kad je poznat samo nepotpun datum ali je više informacija poznato oko intervala. Ako su poznati, uvijek se trebaju poslati datumi u odgovarajućim elementima radije nego intervali.

B.4.k13 hvata intervale između svake od reakcija/događaja i samo prvo ponavljanje lijeka u B.2.i. Ako postoji više od jednog sumnjivog lijeka i čini se kritičnim, može se koristiti više od jednog ICSR kako bi se donijeli svi intervali između svake reakcije/događaja i svakog sumnjivog lijeka. U ovom slučaju, poželjno je ukazati na to da su prijave međusobno povezane u dijelu A.1.12. Složenost (korištenja) intervala naglašava sklonost prema korištenju datuma. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.

B.4.k.13.1 Vremensko razdoblje između početka uporabe lijeka i početka reakcije/događaja

B.4.k.13.2 Vremensko razdoblje između zadnje doze lijeka i početka reakcije/događaja

B.4.k.14 Datum zadnje primjene

Ukoliko se lijek primjenjuje i nakon razvoja reakcije/događaja, ovaj dio treba ostati prazan te je potrebno koristiti dio »Akcije poduzete s lijekom«.

B.4.k.15 Trajanje primjene lijeka

Ovaj dio se treba koristiti ukoliko točan datum primjene lijeka nije dostupan u vrijeme prijave, ali postoji informacija o duljini primjene lijeka. Informacija koja se traži je ukupna duljina primjene lijeka i pokriva intermitentnu primjenu. Vidi prateći dokument za odgovarajući format.

B.4.k.16 Akcija(e) poduzete s lijekom

− Lijek povučen

− Doza smanjena

− Doza povećana

− Doza nije mijenjana

− Nepoznato

− Nije primjenjivo

Ovaj podatak, zajedno s ishodom reakcija (B.2 I 8.), pruža informaciju vezanu za dechallenge. »Nije primjenjivo« bi se trebalo koristiti u slučajevima kao što su smrt pacijenta ili završetka tretmana prije pojave reakcije/događaja.

B.4.k.17 Učinak rechallenge (ili ponovnog izlaganja), samo za sumnjivi(e) lijek(ove)

B.4.k.17.1 Je li reakcija ponovno nastala nakon ponovne primjene lijeka?

– da/ne/nepoznato

Nepoznato sugerira da je rechallenge učinjen ali nije poznato je li se reakcija ponovila. Ovaj segment ne bi trebalo ispunjavati ukoliko nije poznato je li rechallenge učinjen.

B.4.k.17.2 Ako da, otići a točku B.4.k.17.1, koja nuspojava/reakcija se ponovila?

Koristiti MedDRA izraze.

B.4.k.18 Povezanost lijeka s reakcijom(ama)/događajem(ima) (ponovi B.4.k.18.1 do B.4.k.18.4 ukoliko je potrebno)

B.4.k.18.1 Procjena reakcije (Reaction assessed)

Općenito se procijenjene reakcije poredaju od one najvažnije ili najozbiljnije prema manje važnima.

B.4.k.18.2 Izvor procjene (e.g., prijavitelj, istraživač, regulatorna agencija, kompanija).

B.4.k.18.3 Metoda procjene (e.g., globalna introspekcija, algoritam, Bayesian računanje).

B.4.k.18.4 Rezultat(i)

B.4.k.19 Dodatne informacije o lijeku

Ovo se treba koristiti za specificiranje bilo kakvih dodatnih podataka značajne za slučaj koje nisu pokrivene gornjom sekcijom (npr. izvan datum trajanja, serija koja je testirana a rezultati u okviru specifikacija). Ovaj dio se također može koristiti za pružanje dodatnih informacija o indikacije za korištenje lijeka. Regionalni mogu zahtijevati uporabu kontroliranog rječnika za pružanje dodatnih informacija oko indikacije.

B.5 Sažetka slučaja i ostale informacije

B.5.1 Opis slučaja uključujući klinički tijek, terapijske mjere, ishod i dodatne relevantne informacije

Usmjereni, točni i jasni opis slučaja potrebno je dati, uključujući riječi ili kratke fraze koje je koristio prijavitelj.

B.5.2 Komentari prijavitelja

Ovaj dio treba se koristiti za uključivanje prijaviteljevih komentara o dijagnozi, ocjeni povezanosti ili drugih pitanja koje su relevantne.

B.5.3 Dijagnoza/sindrom prema pošiljatelju i/ili reklasifikacija reakcije/događaja

Ovaj dio pruža pošiljatelju priliku da kombinira znakove i simptome koje su prijavljeni u jedinstvenu dijagnozu i zaključci će biti uključeni u sekciju B.5.4 MedDRA terminologije.

B.5.4 Komentari pošiljatelja

Ovaj dio pruža informacije koje se odnose na pošiljateljevu ocjenu slučaja i može se koristiti za opis neslaganja s i/ili alternative dijagnozi danu od prijavitelja.

PRILOG V.

UPUTE O UZAJAMNOM (ZAJEDNIČKOM) INFORMIRANJU O NEŠKODLJIVOSTI LIJEKA NOSITELJA ODOBRENJA KOJI ZA TAJ LIJEK IMA UGOVORNOG PARTNERA
(temeljem Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic approaches, Report of CIOMS Working group V, Geneva 2001)

Nositelj odobrenja obvezan je prikupiti farmakovigilancijske podatke o lijeku za koji ima ugovorni odnos na sljedeći način:

1. Ako je u Republici Hrvatskoj prisutan samo naručitelj ugovorne proizvodnje tada:

– izvršitelj ugovorne proizvodnje i naručitelj ugovorne proizvodnje međusobno izmjenjuju spontano prijavljene nuspojave, literaturne te sve ostale nuspojave. Izvršitelj ugovorne proizvodnje je globalno odgovoran za praćenje nuspojava i sigurnost lijeka.

– naručitelj ugovorne proizvodnje kao nositelj odobrenja za taj lijek u Republici Hrvatskoj ima obvezu žurnog prijavljivanja ozbiljnih nuspojava iz Republike Hrvatske i obvezu žurnog prijavljivanja ozbiljnih neočekivanih nuspojava iz svijeta Agenciji za njihov zajednički lijek.

– naručitelj ugovorne proizvodnje u Republici Hrvatskoj prijavljuje Agenciji i sve ostale nuspojave koje su se javile na teritoriju Republike Hrvatske za taj lijek bez obzira na izvor (spontane prijave od zdravstvenih djelatnika, literatura, epidemiološke studije, registri). Ove nuspojave su nuspojave lijeka naručitelja ugovorne proizvodnje.

– S obzirom na Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) obveze ugovornih partnera su sljedeće:

• Izvršitelj ugovorne proizvodnje mora u svoj PSUR uključiti sve podatke koje je dobio od naručitelja ugovorne proizvodnje te mora navesti broj prodanih lijekova od naručitelja ugovorne proizvodnje i uvrstiti ukupan izračun izloženosti stanovništva tim lijekom.

• Naručitelj ugovorne proizvodnje mora prilikom predaje PSUR-a predati PSUR izvršitelja ugovorne proizvodnje (globalni) i svoj PSUR gdje govori o svom lijeku, ali se referira i na PSUR kojeg je izradio izvršitelj ugovorne proizvodnje i koji je predan zajedno s PSUR-om od naručitelja ugovorne proizvodnje. PSUR od naručitelja ugovorne proizvodnje može biti skraćeni.

2. Ako su u Republici Hrvatskoj prisutna oba ugovorna partnera kao nositelji odobrenja tada:

– Izvršitelj ugovorne proizvodnje i naručitelj ugovorne proizvodnje međusobno izmjenjuju spontano prijavljene nuspojave i literaturne nuspojave. Izvršitelj ugovorne proizvodnje je globalno odgovoran za praćenje nuspojava i sigurnost lijeka.

– Izvršitelj ugovorne proizvodnje i naručitelj ugovorne proizvodnje se dogovaraju tko će biti odgovoran za regulativne poslove u Republici Hrvatskoj i o tome obavješćuju Agenciju. To je najčešće izvršitelj ugovorne proizvodnje jer je on i inače globalno odgovoran za praćenje nuspojava i sigurnost lijeka. Tada izvršitelj ugovorne proizvodnje ima obavezu žurnog prijavljivanja ozbiljnih neočekivanih nuspojava iz svijeta i obavezu žurnog prijavljivanja ozbiljnih nuspojava iz Republike Hrvatske za njihove zajedničke lijekove.

– Izvršitelj ugovorne proizvodnje u Republici Hrvatskoj prijavljuje i sve ostale nuspojave koje su se javile na teritoriju Republike Hrvatske za taj lijek (dobivene od izvršitelja i naručitelja ugovorne proizvodnje) bez obzira na izvor (spontane prijave od zdravstvenih djelatnika, literatura, epidemiološke studije, registri). Ove nuspojave su zapravo nuspojave lijekova oba ugovorna partnera.

– S obzirom na Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) obveze ugovornih partnera su sljedeće:

• Izvršitelj ugovorne proizvodnje mora u svoj PSUR uključiti sve podatke koje je dobio od naručitelja ugovorne proizvodnje, te mora navesti broj prodanih lijekova od naručitelja ugovorne proizvodnje i uvrstiti ukupan izračun izloženosti stanovništva tom lijeku.

• Izvršitelj i naručitelj ugovorne proizvodnje predaju zajednički PSUR koji je izradio izvršitelj ugovorne proizvodnje, samo ako je dogovoreno da je izvršitelj ugovorne proizvodnje odgovoran u Republici Hrvatskoj za praćenje nuspojava lijeka.

PRILOG VI.

SADRŽAJ GODIŠNJEG ZBIRNOG IZVJEŠĆA ZA KLINIČKO ISPITIVANJE
(temeljeno na Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, od travnja 2006. (ENTR/CT3), revizija 2)

Godišnje zbirno izvješće o sigurnosti za kliničko ispitivanje sastoji od sljedeća tri dijela:

– Prvi dio: Analiza sigurnosti ispitanika u predmetnom kliničkom ispitivanju

– Drugi dio: Linearni popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave (uključujući i sve sumnje na ozbiljne neočekivane nuspojave) koje su se javile u predmetnom kliničkom ispitivanju, uključujući i one koje su se javile u svijetu.

– Treći dio: Sažeti tablični prikaz svih sumnji na ozbiljne nuspojave koje su se javile u predmetnom ispitivanju.

Prvi dio: Analiza sigurnosti ispitanika u predmetnom kliničkom ispitivanju

Pruža sažeti opis i analizu sigurnosti svih važnih podataka koji bi mogli imati značajan utjecaj na ispitanike u kliničkom ispitivanju, a sadrži i procjenu odnosa rizika i koristi. Ovaj dio trebao bi na sažeti način opisati sve nove i važne podatke poznate naručitelju, a koji su povezani sa sigurnošću ispitanika u predmetnom kliničkom ispitivanju, uključujući sve nove podatke povezane sa sigurnošću primjene ispitivanog lijeka ili druge terapije koja se koristi u kliničkom ispitivanju kao i sve ostale podatke vezane uz postupke u ispitivanju. Pojam novog podatka o ispitivanom lijeku se odnosi na podatak koji nije uključen u važeći referentni dokument (Uputa za ispitivača ili sažetak opisa svojstava lijeka) na početku vremenskog perioda na koji se izvješće odnosi. Zaključci i/ili preporuke nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka, trebaju biti razmotrene i priložene izvješću.

Ovaj dio trebao bi sadržavati analizu sigurnosnog profila lijeka koji se ispituje uzimajući u obzir sve dostupne sigurnosne podatke, uključujući i izlazak ispitanika iz ispitivanja iz sigurnosnih razloga. Kada je bitno, u ovom bi dijelu trebalo razmotriti sljedeća pitanja:

a) odnos sa dozom, trajanjem i vremenskim tijekom liječenja

b) reverzibilnost

c) dokazi dotad nepoznatog toksičnog djelovanja u ispitanika

d) povećana učestalost toksičnog djelovanja

e) predoziranje i terapija predoziranja

f) interakcije ili drugi povezani čimbenici rizika

g) bilo koji sigurnosni problem povezan sa specifičnom populacijom, kao što su ispitanici starije dobi, djeca ili druga skupina s povećanim rizikom

h) pozitivna i negativna iskustva tijekom trudnoće i/ili laktacije

i) zlouporaba

j) rizici koji bi mogli biti povezani s pretragom ili dijagnostičkim postupkom koji se koristi u kliničkom ispitivanju

k) rizici koji bi mogli biti povezani s neodgovarajućom kakvoćom ispitivanog lijeka.

U izvješću treba razmotriti i rezultate nekliničkih ispitivanja i drugih iskustava sa ispitivanim lijekom za koje je vjerojatno da mogu utjecati na sigurnost ispitanika.

Izvješće treba sadržavati i analizu mogućeg utjecaja novih sigurnosnih podataka na populaciju ispitanika, kao što su:

• prethodno ili trenutno predložene mjere za minimizaciju identificiranog rizika,

• detaljno obrazloženje o potrebi uvođenja izmjena i dodataka planu ispitivanja, informiranom pristanku i uputama za ispitivača.

Izvješće ne može zamijeniti uvođenje izmjena i dodataka planu ispitivanja, koje slijedi postupak opisan u Pravilniku o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi («Narodne novine«, br. 121/07).

Na kraju prvog dijela zbirnog godišnjeg izvješća o sigurnosti potrebno je dati obnovljenu procjenu odnosa rizika i koristi.

Drugi dio: Linearni popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave

Treba sadržavati popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave navedene prema pojedinom ispitivanju koje su bile prijavljene sa svih ispitivačkih mjesta tijekom perioda na koji se odnosi izvješće.

Linearni popis pruža ključne informacije, ali ne nužno i sve prikupljene informacije o pojedinačnim slučajevima.

U linearni popis se pojedini ispitanik treba uključiti samo jedanput, bez obzira na to koliko je različitih pojedinačnih nuspojava prijavljeno u jednoj prijavi. U navedenom slučaju sve se pojedinačne nuspojave navode, ali se prijava vodi prema nuspojavi koja se smatra najozbiljnijom prema procjeni naručitelja.

Moguće je da se za istog ispitanika zabilježi više nuspojava u više različitih navrata. U navedenom slučaju, pojedina prijava mora se smatrati pojedinačnim slučajem. Stoga se može dogoditi da isti ispitanik u linearnom popisu bude zastupljen više puta te se tada preporučuje međusobno unakrsno povezivanje tih slučajeva.

Slučajevi moraju biti prikazani prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA-e.

Linearni popis najčešće se izrađuje prema pojedinačnom ispitivanju, ali zasebni linearni popisi mogu se izraditi i za nuspojave vezane uz lijek usporedbe ili placebo, ako je prikladno, te u nekim drugim slučajevima, kao što je zasebni prikaz za pojedine farmaceutske oblike ispitivanog lijeka koji se koriste u ispitivanju, različite indikacije, načine primjene ispitivanog lijeka i slično. Očekivanost ozbiljnih nuspojava u trenutku njihovog nastanka ocjenjuje se u odnosu na referentni dokument koji je bio aktualan na početku vremenskog perioda na koji se odnosi godišnje izvješće o sigurnosti.

Treći dio: Sažeti tablični prikaz svih sumnji na ozbiljne nuspojave

Sažeti tablični prikaz svih ozbiljnih nuspojava koje su zabilježene tijekom kliničkog ispitivanja služi kako bi se dobio pregled nad cijelim ispitivanjem. U tabličnom prikazu trebalo bi prikazati znakove, simptome i/ili dijagnoze ozbiljnih nuspojava za sve ispitanike. Iz navedenog razloga tablični prikazi najčešće sadržavaju veći broj znakova, simptoma i/ili dijagnoza nego ispitanika. Kada je broj zabilježenih nuspojava mali, prikladnije je dati kratak opisni pregled. U tabličnom prikazu treba prikazati broj prijava:

– Prema pojedinom organskom sustavu

– Prema pojedinom znaku, simptomu i/ili dijagnozi nuspojave

– Za svaku terapijsku skupinu, ako je primjenjivo (lijek koji se ispituje, lijek usporedbe ili placebo, slijepa terapija). Neočekivane nuspojave moraju se u tabličnom prikazu jasno označiti.

U slučaju kada naručitelj s istim lijekom koji se ispituje provodi više ispitivanja u Republici Hrvatskoj i/ili Europskoj uniji, obvezan je pripremiti jedno zajedničko zbirno godišnje izvješće o sigurnosti koje obuhvaća sva ispitivanja. U navedenom slučaju izvješće treba sadržavati:

– sažetu globalnu analizu sigurnosnog profila lijeka koji se ispituje, uzimajući u obzir sve nove i važne podatke povezane s primjenom lijeka koji se ispituje i analizu mogućeg utjecaja tih podataka na populaciju ispitanika uključenu u klinička ispitivanja

– godišnje izvješće o sigurnosti za svako pojedino kliničko ispitivanje.

PRILOG VII.

![](dodatni/404098.jpeg)

Pravilnik, NN 125/2009-3091
Opći uvjeti korištenjaZaštita privatnosti[Pristup podatcima](/data_access_hr.aspx)[ELI](/about_eli_hr.aspx)

©2026. g. Narodne novine d.d.

, izrada [Novena d.o.o.](http://novena.hr/)