## Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi

### NN 71/1999 (8.7.1999.), Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi

# MINISTARSTVO ZDRAVSTVA

Na temelju članka 26. stavka 7. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima
("Narodne novine", broj 124/97) ministar zdravstva donosi

## **PRAVILNIK**

### **O DOBROJ PROIZVOĐAČKOJ PRAKSI**

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovaj Pravilnik propisuje načela i smjernice dobre proizvođačke prakse
koje moraju primjenjivati proizvođači lijekova za ljudsku uporabu i medicinskih
proizvoda u Republici Hrvatskoj, kao i druge pravne osobe koje su sklopile
pisani ugovor s proizvođačem i u njegovo ime obavljaju pojedine dijelove
proizvodnje.

Pod dobrom proizvođačkom praksom podrazumijeva se dio sustava osiguranja
kakvoće kojim se postiže da se lijekovi i medicinski proizvodi dosljedno
i trajno proizvode i provjeravaju prema odgovarajućim standardima kakvoće
u skladu s njihovom namjenom.

Članak 2.

Proizvođač je obvezan osigurati da se proizvodni postupci obavljaju
sukladno načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse i uvjetima na
temelju kojih je izdana proizvodna dozvola.

Članak 3.

Za lijekove i medicinske proizvode koji se ne proizvode u Republici
Hrvatskoj, predstavništvo proizvođača ili ovlašteni zastupnik sa sjedištem
u Republici Hrvatskoj obvezan je u postupku izdavanja odobrenja za stavljanje
lijeka i medicinskog proizvoda u promet podnijeti dokaz da se lijek i medicinski
proizvod proizvodi u skladu s načelima i smjernicama dobre proizvođačke
prakse.

Za lijekove i medicinske proizvode uvezene u Republiku Hrvatsku uvoznik
treba osigurati dokaz da je lijek proizveden prema načelima i smjernicama
dobre proizvođačke prakse.

Članak 4.

Proizvođač je obvezan osigurati da se svi proizvodni postupci za određeni
lijek i medicinski proizvod izvode u skladu s podacima dostavljenim Ministarstvu
zdravstva Republike Hrvatske u postupku izdavanja odobrenja za stavljanje
lijeka i medicinskog proizvoda u promet.

Članak 5.

Proizvođač je obvezan redovito, u određenim vremenskim razmacima, ocjenjivati
vlastite proizvodne metode u cilju njihova prilagođavanja znanstveno-tehničkom
razvoju.

Kada je zbog razloga navedenih u stavku 1. ovog članka nužno izmijeniti
podatke u dokumentaciji podnijetoj za dobivanje odobrenja za stavljanje
u promet, proizvođač je dužan Ministarstvu zdravstva Republike Hrvatske
podnijeti zahtjev za prihvaćanje izmjena.

II. OPĆA NAČELA I SMJERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

Članak 6.

Proizvođač je obvezan uspostaviti i provoditi djelotvoran sustav osiguranja
kakvoće neposrednim učešćem voditelja kao i zaposlenika svih potrebnih
pratećih službi.

Članak 7.

Na svakom proizvodnom mjestu proizvođač je obvezan osigurati dovoljan
broj odgovarajuće osposobljenih zaposlenika za postizanje ciljeva osiguranja
kakvoće.

Osiguranje kakvoće čini ukupni sustav organiziranih radnji i postupaka
kojima se osigurava proizvodnja lijeka i medicinskog proizvoda tražene
kakvoće za namijenjenu uporabu.

Članak 8.

Proizvođač mora zapošljavati u radnom odnosu na neodređeno vrijeme djelatnike
s visokom stručnom spremom i odgovarajućim praktičnim iskustvom pod čijim
nadzorom se proizvode, provjeravaju, skladište i isporučuju lijekovi.

Proizvođač lijekova mora u svezi zaposlenika udovoljiti sljedećim uvjetima:

- zapošljavati djelatnika visoke stručne spreme - magistra farmacije
sa specijalizacijom iz ispitivanja i kontrole lijekova po čijem odobrenju
se pojedine serije gotovog lijeka mogu staviti u promet,

- zapošljavati djelatnike visoke stručne spreme - magistra farmacije,
diplomiranog inženjera kemije ili druge srodne struke, s jednogodišnjim
radnim iskustvom pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i izdavanje
ljekovitih tvari,

- zapošljavati djelatnike visoke stručne spreme - magistra farmacije
s jednogodišnjim radnim iskustvom i položenim državnim ispitom pod čijim
nadzorom se obavlja skladištenje i isporučivanje gotovih lijekova,

- zapošljavati djelatnike visoke stručne spreme odgovarajućeg usmjerenja
(farmacija, kemija, medicina, veterina), najmanje s jednogodišnjim iskustvom,
pod čijim nadzorom se proizvode gotovi lijekovi te obavlja ulazna procesna
i završna provjera kakvoće,

- zapošljavati djelatnike srednje stručne spreme i odgovarajućeg usmjerenja,
kao i djelatnike najmanje II. i III. stupnja stručne spreme odgovarajućeg
usmjerenja, osposobljene za poslove tehničara i pomoćne tehničke poslove
u svezi s neposrednom proizvodnjom i provjerom kakvoće lijekova.

Članak 9.

Proizvođač medicinskih proizvoda mora u radnom odnosu zapošljavati:

- djelatnike s visokom stručnom spremom odgovarajućeg usmjerenja (ovisno
o vrsti medicinskog proizvoda) pod čijim nadzorom se primaju, skladište
i izdaju sirovine i gotovi proizvodi, odnosno proizvode i provjeravaju
medicinski proizvodi,

- djelatnike srednje stručne spreme odgovarajućeg usmjerenja kao i djelatnike
najmanje II. i III. stupnja stručne spreme osposobljene za poslove tehničara
i pomoćne tehničke poslove ako je to potrebno za određenu proizvodnju i
provjeru kakvoće medicinskog proizvoda.

Članak 10.

Obveze i zadaci rukovodećeg i nadzornog osoblja, uključujući i odgovornu
osobu iz članka 11. ovog Pravilnika koje je odgovorno za primjenu i provođenje
dobre proizvođačke prakse moraju biti navedeni u opisima njihovih radnih
mjesta.

Odnosi nadređenosti osoba iz stavka 1. ovog članka trebaju se utvrditi
unutarnjom organizacijskom strukturom.

Proizvođač je obvezan zaposlenicima iz stavka 1. ovog članka osigurati
potrebna ovlaštenja, a u svrhu cjelovitog obavljanja poslova za koje su
odgovorni i zaduženi.

Za ostale zaposlenike proizvođač je obvezan osigurati provođenje osnovne
i trajne, teoretske i praktične obuke, u cilju upoznavanja ukupnog sustava
osiguranja kakvoće i primjene načela dobre proizvođačke prakse.

Proizvođač je obvezan donijeti, provoditi i pratiti odgovarajuće higijensko-zdravstvene
programe uključujući i korištenje zaštitne radne odjeće.

Članak 11.

Proizvođač treba osigurati najmanje jednu odgovornu osobu, koja udovoljava
uvjetima iz podstavka 1. stavka 2. članka 8. ovog Pravilnika koja je obvezna
osigurati da je svaka serija gotovog lijeka proizvedena i provjerena sukladno
zakonskim propisima koji su na snazi u Republici Hrvatskoj i podacima navedenim
u dokumentaciji priloženoj uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje
lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Odredbe iz stavka 1. ovog članka na odgovarajući način se primjenjuju
na odgovornu osobu prozvođača medicinskog proizvoda koja mora udovoljiti
uvjetima iz podstavka 1. stavka 1. članka 9. ovog Pravilnika.

Odgovorna osoba iz stavka 1. i stavka 2. ovog članka svojim potpisom
u poseban očevidnik odobrava stavljanje pojedine serije lijeka i medicinskog
proizvoda u promet.

Članak 12.

Proizvodni pogoni i oprema trebaju biti izvedeni, smješteni i održavani
tako da odgovaraju postupcima koji se u njima provode.

Izvedba i oblik opreme moraju omogućiti rad s najmanjim rizikom pogreške,
kao i djelotvorno čišćenje i održavanje, kako bi se spriječila kontaminacija,
unakrsna kontaminacija i svaki nepoželjni utjecaj na kakvoću prozvoda.

Članak 13.

Proizvođač treba osigurati sustav vođenja dokumentacije koji se temelji
na zahtjevima kakvoće proizvoda, proizvodnoj recepturi za jednu seriju,
uputama za vođenje proizvodnog postupka, kao i postupcima opremanja gotovog
proizvoda, te radnim postupcima za različite proizvodne postupke koji se
primjenjuju.

Dokumentacija iz stavka 1. ovoga članka mora sadržavati unaprijed pripremljene
i postavljene opće postupke za osnovne proizvodne operacije i uvjete, kao
i posebne dijelove koji se odnose na proizvodnju pojedine serije i koji
omogućuju praćenje proizvodnog slijeda određene serije.

Dokumentacija o seriji treba se čuvati najmanje godinu dana nakon isteka
roka valjanosti serije na koju se odnosi ili 5 godina nakon certificiranja.

Kada se umjesto pisanih dokumenata koriste elektronski, fotografski
ili neki drugi sustavi obrade podataka, proizvođač mora validirati sustav
dokazujući da će podaci biti sačuvani tijekom predviđenog roka. Podaci
koji su pohranjeni pomoću tih sustava trebaju biti dostupni u čitljivom
obliku. Elektronski evidentirane podatke treba zaštititi od gubitka ili
oštećenja npr. izradom kopija ili prijenosom u drugi sustav čuvanja.

Članak 14.

Različite proizvodne postupke treba provoditi prema unaprijed postavljenim
uputama i protokolima te u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Za provođenje
procesne kontrole moraju se osigurati primjerena i dostatna sredstva.

U cilju sprečavanja unakrsne kontaminacije ili različitih proizvodnih
grešaka (npr. zamjena) treba poduzeti sve potrebne tehničke odnosno organizacijske
mjere.

Svaku novu proizvodnju ili važniju izmjenu proizvodnog postupka treba
validirati. Kritične faze proizvodnog postupka treba obvezno revalidirati
u određenim vremenskim periodima.

Članak 15.

Proizvođač je obvezan uspostaviti i održavati Odjel za kontrolu kakvoće
koji je samostalan i neovisan od drugih organizacijskih jedinica. Odjelom
rukovodi osoba odgovarajuće visoke stručne spreme. Odjel za kontrolu kakvoće
mora raspolagati jednim ili više laboratorija za kontrolu kakvoće s dovoljnim
brojem odgovarajućeg osoblja i potrebnom opremom za ispitivanja sirovina,
primarne ambalaže, međuproizvoda i gotovih proizvoda. U te svrhe mogu se
koristiti i usluge drugih za to osposobljenih laboratorija koji za obavljanje
djelatnosti imaju odobrenje Ministarstva zdravstva, a s kojima proizvođač
ima sklopljen važeći pisani ugovor.

U okviru završne kontrole gotovih proizvoda, prije nego što odobri stavljanje
serije u promet, Odjel za kontrolu kakvoće mora uz analitičke rezultate
razmotriti i ostale bitne podatke kao što su uvjeti proizvodnje, rezultati
procesne kontrole, provjera proizvodne dokumentacije i udovoljavanje proizvoda
postavljenim zahtjevima kvalitete, uključujući i završno opremanje proizvoda.

Uzorke svake serije gotovog proizvoda treba čuvati najmanje godinu dana
nakon isteka roka valjanosti. Uzorke sirovina (osim otapala, plinova i
vode) treba čuvati najmanje dvije godine nakon stavljanja u promet proizvoda.
Ovaj se period može skratiti ako se radi o manje stabilnim supstancijama,
što mora biti navedeno u odgovarajućim zahtjevima kakvoće.

Za proizvode koji se proizvode u malim količinama ili kada skladištenje
može izazvati posebne poteškoće, dogovorom s nadležnim zavodom i inspekcijom
može se odrediti drugi način uzorkovanja i čuvanja.

Članak 16.

Za obavljanje bilo kojeg proizvodnog postupka ili poslova u svezi proizvodnje
koje za proizvođača obavlja druga pravna osoba, proizvođač je obvezan sklopiti
pisani ugovor.

Ugovor mora jasno utvrditi odgovornosti svake strane te poglavito pridržavanje
načela dobre proizvođačke prakse od strane izvršitelja ugovora te način
na koji će osoba odgovorna za stavljanje u promet pojedine serije u potpunosti
ispuniti svoje obveze.

Izvršitelj ne smije sklapati ugovor za povjereni posao s trećom osobom
bez pisanog odobrenja naručitelja.

Izvršitelj mora postaviti načela i smjernice dobre proizvođačke prakse
i omogućiti Ministarstvu zdravstva provođenje nadzora nad njegovim radom.

Članak 17.

Proizvođač je obvezan postaviti i primjenjivati sustav evidentiranja
i ocjenjivanja svih dobivenih prigovora na proizvod (reklamacija) kao i
djelotvoran sustav za brzo povlačenje proizvoda koji se nalazi u prometu.

Proizvođač je obvezan evidentirati i ispitati svaki prigovor koji se
odnosi na manjkavost proizvoda. Proizvođač je obvezan obavijestiti Ministarstvo
zdravstva o svakom nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje
ili neuobičajena ograničenja u primjeni proizvoda. U navedenim slučajevima
proizvođač je obvezan poduzeti određene mjere koje odredi Ministarstvo
zdravstva.

Članak 18.

Proizvođač je u okviru provođenja sustava osiguranja kakvoće obvezan
u određenim vremenskim periodima provoditi samonadzor u cilju praćenja
i nadgledanja, primjene i poštivanja dobre proizvođačke prakse te predlaganja
potrebnih mjera za poboljšanje sustava osiguranja kakvoće. O provođenju
samonadzora i svih potrebnih mjera ili radnji za poboljšanje sustava osiguranja
kakvoće, potrebno je voditi odgovarajuću evidenciju.

Članak 19.

U primjeni općih načela odgovarajuće se primjenjuju načela i smjernice
dobre proizvođačke prakse za lijekove iz dijela III. ovog Pravilnika.

Odredba stavka 1. ovog članka odnosi se i na medicinske proizvode.

III. NAČELA I SMJERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA LIJEKOVE

Članak 20.

SKRB ZA KAKVOĆU

*Nacelo*

Pravna osoba koja ima dozvolu za proizvodnju obvezna je proizvoditi
lijekove tako da se osigura njihova prikladnost za namjeravanu uporabu;
također je obvezna osigurati da lijekovi odgovaraju zahtjevima iz odobrenja
za promet, te da zbog neodgovarajuće neškodljivosti, kakvoće ili djelotvornosti
ne predstavljaju opasnost za korisnike.

Sukladno ciljevima iz stavka 1. ovoga članka glede kakvoće potrebno
je postojanje sveobuhvatnog i pravilno primijenjenog sustava osiguranja
kakvoće koji uključuje dobru proizvođačku praksu i kontrolu kakvoće. Sustav
mora biti detaljno dokumentiran i njegova se djelotvornost mora pratiti.
U svim dijelovima sustava osiguranja kakvoće moraju biti zapsolene osobe
odgovarajuće stručne spreme te mora biti osiguran odgovarajući prostor
i oprema.

1.1. Temeljne postavke osiguranja kakvoće (u daljnjem tekstu OK), dobre
proizvođačke prakse (u daljnjem tekstu DPP) i kontrole kakvoće (u daljnjem
tekstu KK) međusobno su povezani.

*Osiguranje kakvoće*

1.2. OK je zbroj organiziranih aktivnosti, čiji je cilj proizvodnja
lijeka tražene kakvoće za namjeravanu uporabu.

Odgovarajući sustav OK-a za proizvodnju lijekova mora osiguravati da:

- su lijekovi opremljeni i razvijeni na način koji uvažava zahtjeve
dobre proizvođačke prakse (DPP) i dobre laboratorijske prakse (DLP);

- su proizvodni i kontrolni postupci jasno navedeni i da se primjenjuje
dobra proizvođačka praksa (DPP);

- su odgovornosti rukovodećeg osoblja jasno utvrđene;

- su poduzete mjere za proizvodnju, nabavu i uporabu ispravnih sirovina
i pakovnog materijala;

- su provedene sve kontrole međuproizvoda, procesne kontrole i vrednovanja;

- su gotovi proizvodi proizvedeni i kontrolirani prema definiranim postupcima;

- se lijekovi ne prodaju ili nabavljaju prije nego što odgovorna osoba
potvrdi da je svaka serija proizvedena i kontrolirana sukladno zahtjevima
iz odobrenja za promet i bilo kojim drugim propisima koji se odnose na
proizvodnju, kontrolu i stavljanje lijekova u promet;

- se primjenjuju odgovarajući postupci, čija primjena osigurava skladištenje,
isporučivanje i rukovanje na način koji osigurava očuvanje kakvoće tokom
cijelog roka valjanosti;

- se primjenjuje postupak samoinspekcije odnosno prosudba kakvoće odnosno
procjena sistema Osiguranja kakvoće kojima se redovito provjerava djelotvornost
i primjena sustava OK-a.

Dobra proizvođačka praksa za lijekove (DPP)

1.3. DPP je onaj dio OK-a koji osigurava da se lijekovi proizvode i
kontroliraju prema standardima kakvoće koji su odgovarajući namjeravanoj
uporabi, a kako je zahtijevano u odobrenju za promet i specifikaciji lijeka.

DPP uključuje proizvodnju i kontrolu kakvoće, a osnovni zahtjevi su
sljedeći:

I. svi proizvodni postupci trebaju biti jasno definirani; ovi se postupci
moraju periodično procjenjivati kako bi se osigurala stalna proizvodnja
lijekova zahtijevane kakvoće koja odgovara njegovoj specifikaciji;

II. kritične faze proizvodnog postupka i značajne promjene procesa moraju
biti vrednovane;

III. osiguranje svih preduvjeta za DPP uključujući i:

a. odgovarajuće obrazovno i obučeno osoblje;

b. odgovarajući prostor;

c. odgovarajuću opremu i održavanje;

d. ispravne sirovine, spremnike i pakovni materijal;

e. odobrene postupke i upute;

f. odgovarajuće skladištenje i transport;

IV. upute i postupci trebaju biti napisani jasno te prilagođeni opremi
koja je na raspolaganju;

V. zaposleni moraju biti obučeni za pravilno obavljanje poslova;

VI. da se tokom proizvodnje vode očevidnici (ručno odnosno automatski),
koji dokazuju da su poduzete sve mjere definirane tehnološkim postupkom
i uputama, te da je kakvoća i količina proizvoda u skladu s očekivanom.
Značajna odstupanja trebaju biti evidentirana i temeljito ispitana;

VII. zapisi proizvodnje i isporučivanja moraju omogućiti praćenje serije
lijeka;

VIII. da isporučivanje (promet na veliko) lijeka svodi promjene u kakvoći
lijeka na najmanju moguću mjeru;

IX. da postoji sustav opoziva svake serije lijeka iz prometa;

X. da se ispituju svi prigovori na lijekove iz prometa; uzroci neispravnosti
u kakvoći lijeka moraju se ispitati, te poduzeti odgovarajuće mjere koje
će spriječiti ponavljanje istih manjkavosti.

*Kontrola kakvoće*

1.4. Kontrola kakvoće (KK) je onaj dio DPP-a koji se bavi uzorkovanjem,
specifikacijama i ispitivanjem, te organiziranjem, dokumentiranjem i postupcima
stavljanja u promet (odluka o kakvoći; puštanje serije proizvoda u promet),
čime se osigurava da su sva potrebna ispitivanja provedena, te da polazni
materijali nisu odobreni za uporabu, niti lijekovi odobreni za stavljanje
u promet sve dok njegova kakvoća nije ocijenjena zadovoljavajućom.

Osnovni zahtjevi KK su:

I. raspolaganje odgovarajućim prostorom i opremom, obučeni zaposlenici
i odobreni postupci za uzorkovanje i kontrolu sirovina, pakovnog materijala,
međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, te kada je prema DPP
zahtjevima to potrebno, praćenje okoliša;

II. da sirovine, pakovni materijal, međuproizvode, poluproizvode i gotove
proizvode uzorkuju osobe odobreno od KK i prema postupcima odobrenim od
KK;

III. da se vrednuju metode ispitivanja;

IV. da se vode očevidnici (ručno odnosno automatski) koji dokazuju da
su uzorkovanje i kontrola stvarno provedeni. Bilo koje odstupanje mora
biti zabilježeno i ispitano;

V. kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari u gotovom proizvodu
mora biti u skladu s odobrenjem za promet, kao i čistoća djelatnih tvari,
te proizvod mora biti u odgovarajućem spremniku i ispravno označen;

VI. da se o rezultatima ispitivanja vodi evidencija, te da je ispitivanje
materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda procijenjeno
prema specifikaciji. Procjena proizvoda uključuje pregled i procjenu proizvodne
dokumentacije i procjenu odstupanja od specificiranih postupaka;

VII. da niti jedan proizvod neće biti stavljen u promet prije nego što
kvalificirana osoba certifikatom potvrdi da proizvod odgovara zahtjevima
iz odobrenja za promet;

VIII. da se čuva dovoljan broj uzoraka sirovina i gotovog proizvoda
za potrebe naknadnog ispitivanja proizvoda; gotov proizvod čuva se u konačnom
pakiranju, osim ako se radi o izrazito velikim pakiranjima.

Članak 21.

ZAPOSLENICI

*Opće smjernice*

2.1. Proizvođač mora raspolagati dovoljnim brojem zaposlenika, odgovarajućih
kvalifikacija i praktičnog iskustva.

2.2. Osobe na odgovornim mjestima moraju imati posebne obveze opisane
u opisima radnog mjesta i trebaju imati ovlaštenje za provođenje navedenih
obveza.

*Odgovorne osobe*

2.3. Odgovorne osobe su rukovoditelj proizvodnje, rukovoditelj kontrole
kakvoće i "odgovorna osoba" (rukovoditelj proizvodnje i rukovoditelj kontrole
kakvoće mogu istovremeno biti i odgovorne osobe). Rukovoditelji proizvodnje
i kontrole kakvoće moraju biti međusobno nezavisni.

2.4. Dužnosti odgovorne osobe

a) "odgovorna osoba" mora osigurati da je svaka serija lijeka koji se
proizvodi u Republici Hrvatskoj proizvedena i provjerena sukladno zakonskim
propisima i odobrenjem za promet.

b) u slučaju kada je gotovi lijek proizveden izvan Republike Hrvatske,
"odgovorna osoba" mora osigurati provjeru svake uvezene serije.

c) "odgovorna osoba" mora potvrditi svojim potpisom stavljanje svake
serije lijeka u promet.

Osobe zadužene za provedbu ovih zadataka moraju imati odgovarajuće kvalifikacije
i moraju zbog izvršavanja obveza nositelju proizvodne dozvole biti stalno
na raspolaganju. Obveze se mogu prenijeti, ali samo na drugu odgovornu
osobu.

2.5. Odgovornosti rukovoditelja proizvodnje su:

I. osigurati da se proizvodi proizvode i skladište prema odgovarajućoj
dokumentaciji radi postizanja tražene kakvoće;

II. odobravanje uputa koje se odnose na proizvodne postupke i osiguranje
njihove primjene;

III. osigurati da proizvodnu dokumentaciju procijeni i potpiše odgovorna
osoba prije slanja u odjel KK;

IV. kontrolirati održavanje odjela proizvodnje, prostora, zgrada, prostorija
i opreme;

V. osigurati provođenje potrebnih vrednovanja;

VI. osigurati provedbu početne i trajne obuke osoblja.

2.6. Odgovornosti rukovoditelja kontrole kakvoće su:

I. odobriti ili odbiti sirovine, pakovni materijal, međuproizvode, poluproizvode
i gotove proizvode;

II. provjera dokumentacije serije lijeka;

III. osigurati provedbu svih potrebnih ispitivanja;

IV. odobriti specifikacije, upute za uzorkovanje, metode ispitivanja
i druge postupke KK;

V. odobriti i nadzirati analitičare po ugovoru;

VI. kontrolirati održavanje odjela KK, prostora, zgrada, prostorija
i opreme;

VII. osigurati provođenje potrebnih vrednovanja;

VIII. osigurati provedbu početne i trajne obuke osoblja.

2.7. Rukovoditelji proizvodnje i kontrole kakvoće suodgovorni su za:

- odobravanje pisanih postupaka i ostalih dokumenata, uključujući i
njihove dopune,

- praćenje i kontrolu uvjeta u proizvodnji,

- čistoću pogona,

- vrednovanje postupaka,

- obuku,

- odobravanje i provjeru dobavljača polaznih materijala,

- odobravanje i kontrolu proizvođača po ugovoru,

- definiranje i kontrolu skladišnih uvjeta za polazne materijale i gotove
proizvode,

- čuvanje zapisa i druge dokumentacije,

- praćenje udovoljavanja zahtjevima DPP-a,

- nadziranje te istraživanje uzroka odstupanja i uzorkovanje u svrhu
praćenja čimbenika koji mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

*Obučavanje*

2.8. Proizvođač treba osigurati obučavanje osoba koje u skladu s radnim
zadacima dolaze u proizvodne prostore ili laboratorije kontrole kakvoće
kao i za osobe čije aktivnosti mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

2.9. Osim osnovne obuke o teoriji i primjeni DPP-a, novozaposlenim osobama
treba osigurati obuku koja odgovara njihovim radnim obavezama kao i trajnu
obuku uz periodičnu provjeru te je o navedenom potrebno voditi evidenciju.

2.10. Osobe koje rade u prostorima u kojima postoji opasnost od kontaminacije,
npr. sterilnim prostorima ili prostorima u kojima se rukuje s visokoaktivnim,
toksičnim, zaraznim ili senzibilizirajućim materijalima treba proći posebnu
obuku.

2.11. Posjetiteljima i osobama bez obuke prije ulaska u proizvodne prostore
ili prostore kontrole kakvoće treba dati upute u svezi osobne higijene
i propisane zaštitne odjeće.

2.12. Obuka treba obuhvatiti osnovna načela i smjernice sustava OK.

*Osobna higijena*

2.13. U Program higijene treba uključiti postupke vezane uz zdravlje,
primjenu higijene i odjeću zaposlenika.

2.14. Kod zapošljavanja obvezan je liječnički pregled. Proizvođač mora
osigurati sustav obavješćivanja o promjeni zdravstvenog stanja zaposlenika
koja može utjecati na kakvoću proizvoda.

2.15. Potrebno je poduzeti sve mjere da u proizvodnji lijeka ne sudjeluje
osoba koja boluje od zarazne bolesti ili osoba s otvorenim ranama na izloženim
površinama tijela.

2.16. Svaka osoba koja ulazi u proizvodni prostor mora nositi odgovarajuću
zaštitnu odjeću.

2.17. U proizvodnim i skladišnim prostorima treba zabraniti uzimanje
hrane, pića, pušenje ili čuvanje hrane, pića, sredstava za pušenje kao
i lijekova za osobnu primjenu. Unutar proizvodnih pogona ili drugih prostora,
potrebno je zabraniti sve nehigijenske postupke koji mogu imati neželjeni
učinak na proizvod.

2.18. Potrebno je izbjegavati direktan kontakt ruku zaposlenika s proizvodom
kao i s dijelovima opreme koji dolaze u kontakt sa proizvodom.

2.19. Zaposlenike treba podučiti da koriste uređaje za pranje ruku.

2.20. Posebni zahtjevi za proizvodnju određenih grupa proizvoda, npr.
sterilnih proizvoda navedeni su u Dodacima ovom Pravilniku.

Članak 22.

PROSTOR I OPREMA

*Načelo*

Prostor i oprema moraju biti smješteni, opremljeni, izvedeni, prilagođeni
i održavani na način koji odgovara postupcima za koje se koriste. Njihov
raspored i oprema mora biti takav da smanjuje na minimum mogućnost greške
i omogućava učinkovito čišćenje i održavanje radi sprečavanja unakrsne
kontaminacije, sakupljanja prašine ili nečistoće, općenito neželjenog utjecaja
na kakvoću proizvoda.

PROSTOR

*Opće smjernice*

3.1. Zgrade i prostorije moraju biti smješteni u okolišu koji opasnost
od kontaminacije polaznih materijala ili gotovog proizvoda svodi na najmanju
moguću mjeru.

3.2. Zgrade i prostorije treba pažljivo održavati, osiguravajući da
popravci i održavanje ne predstavljaju opasnost za kakvoću proizvoda, čišćenje
i prema potrebi dezinfekciju koju treba obavljati prema pisanim uputama.

3.3. Osvjetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija trebaju biti
odgovarajući i ne smiju posredno ili neposredno neželjeno djelovati na
lijek tijekom proizvodnje i čuvanja, ili na rad opreme.

3.4. Zgrade i prostorije trebaju biti izvedeni i opremljeni tako da
pružaju zaštitu od insekata i ostalih životinja.

3.5. Ulazak neovlaštenih osoba nije dozvoljen.

*Proizvodni prostor*

3.6. Kako bi se rizik od unakrsne kontaminacije sveo na najmanju moguću
mjeru, za proizvodnju pojedinih skupina lijekova, kao što su senzibilizirajući
materijali (npr. penicilini) ili biološki lijekovi (npr. iz živih mikroorganizama),
potrebno je osigurati namjenski prostor i opremu. Određene vrste antibiotika,
hormoni, citostatici, visokoaktivni lijekovi i drugi proizvodi koji ne
spadaju u kategoriju lijekova, ne smiju se proizvoditi u istim prostorima
i na istoj opremi s drugim lijekovima. U iznimnim slučajevima za takve
se proizvode može koristiti ista oprema uz primjenu kampanjske proizvodnje,
uz uvjet da se primjenjuju posebne mjere predostrožnosti i provede potrebno
vrednovanje. U pogonima u kojima se proizvode lijekovi ne smiju se proizvoditi
otrovi kao što su pesticidi i herbicidi.

3.7. Raspored prostorija mora omogućavati logičan slijed proizvodnih
faza uz odgovarajuće klase čistoće.

3.8. Proizvodni i skladišni prostor u pogonu mora omogućavati smještaj
opreme i materijala koji osigurava da se rizik zamjene lijekova ili njihovih
sastojaka smanji na najmanju moguću mjeru, te da se izbjegne mogućnost
unakrsne kontaminacije.

3.9. U slučajevima kada su sirovine, kontaktna ambalaža, međuproizvodi
ili poluproizvodi izloženi direktnom utjecaju okoliša, unutarnje površine
(zidovi, podovi i stropovi) trebaju biti glatki, bez pukotina i otvorenih
spojeva i ne smiju otpuštati čestice; ovi se prostori moraju lako i djelotvorno
čistiti, a prema potrebi i dezinficirati.

3.10. Cjevovodi, električni uređaji, ventilacija i sl. trebaju biti
opremljeni i smješteni tako da se izbjegne stvaranje udubljenja koja se
teško čiste. U svrhu održavanja pristup navedenim uređajima mora biti moguć
s vanjske strane proizvodnog prostora.

3.11. Kanalizacija mora biti odgovarajućih dimenzija s ugrađenim sifonom
(npr. u obliku U-cijevi). Potrebno je izbjegavati otvorene kanale, ali
ako su nužni isti moraju biti plitki radi lakšeg čišćenja i dezinfekcije.

3.12. Proizvodni prostori moraju imati djelotvornu ventilaciju uz opremu
za praćenje kvalitete zraka (temperatura i kada je potrebno vlaga i filtracija)
koja je u skladu s proizvodom i primjenjivanim proizvodnim postupcima i
vanjskim okolišem.

3.13. Polazne materijale treba vagati u posebnim, za to namijenjenim
prostorima.

3.14. Kod operacija koje uzrokuju stvaranje prašine (uzorkovanje, vaganje,
miješanje, proizvodnja i pakiranje suhih proizvoda) potrebno je poduzeti
posebne mjere u svrhu sprečavanja unakrsne kontaminacije i omogućavanja
čišćenja.

3.15. Prostori za opremanje lijekova trebaju biti posebno izvedeni radi
izbjegavanja zamjena ili unakrsne kontaminacije.

3.16. Proizvodni prostori moraju biti dobro osvijetljeni, a posebno
na mjestima gdje se obavlja vizualna kontrola na samoj liniji.

3.17. Procesna kontrola može se provoditi unutar proizvodnog prostora
uz uvjet da ne predstavlja opasnost za proizvodnju.

*Skladišni prostori*

3.18. Skladišni prostori moraju biti dostatni za uredno skladištenje
raznih vrsta materijala i proizvoda: sirovina, pakovnog materijala, međuproizvoda,
poluproizvoda i gotovih proizvoda, proizvoda u karanteni, te odobrenih,
odbijenih, vraćenih ili opozvanih proizvoda.

3.19. Skladišni prostori moraju biti tako izvedeni da osiguravaju dobre
uvjete skladištenja poglavito da budu čisti, suhi i održavani unutar prihvatljivih
temperaturnih granica. Kada se zahtijevaju posebni uvjeti skladištenja
(npr. temperatura, vlaga), potrebno ih je osigurati, kontrolirati i pratiti.

3.20. Na ulaznim i izlaznim peronima potrebno je materijale i proizvode
zaštititi od vremenskih prilika. Prijamni prostor mora biti opremljen i
uređen tako da omogućava čišćenje vanjske ambalaže ulaznog materijala prije
skladištenja, kada je to potrebno.

3.21. Kada je status karantene osiguran skladištenjem u posebnom prostoru
(fizička karantena), tada takav prostor mora biti jasno označen, a pristup
ograničen samo na ovlaštene osobe. Bilo kakav drugi sustav koji zamjenjuje
fizičku karantenu mora osiguravati istu sigurnost.

3.22. Za uzorkovanje polaznih materijala treba osigurati odvojeni prostor.
Ako se uzorkovanje obavlja u skladišnom prostoru treba ga provoditi na
način koji sprečava kontaminaciju ili unakrsnu kontaminaciju.

3.23. Potrebno je osigurati odvojene skladišne prostore za odbijene,
opozvane ili vraćene proizvode.

3.24. Visokoaktivni materijali ili proizvodi moraju se čuvati na zaštićenim
i sigurnim mjestima.

3.25. Sigurnosti i zaštititi skladištenja tiskanog pakirnog materijala
potrebno je posvetiti posebnu pozornost.

3.26. Laboratoriji za kontrolu kvalitete trebaju u pravilu biti odvojeni
od proizvodnih prostora. To se posebno odnosi na laboratorije za kontrolu
bioloških, mikrobioloških proizvoda i radioizotopa, koji također trebaju
biti međusobno odvojeni.

3.27. Kontrolni laboratoriji trebaju biti opremljeni tako da odgovaraju
postupcima koji će se u njima obavljati. Potrebno je osigurati dovoljno
prostora za izbjegavanje zamjena i unakrsne kontaminacije. Za uzorke i
evidenciju treba osigurati odgovarajući skladišni prostor.

3.28. Za zaštitu osjetljivih instrumenata od vibracija, električne interferencije,
vlage itd. moraju se osigurati posebne odvojene prostorije.

3.29. Za laboratorije u kojima se rukuje s biološkim i radioaktivnim
materijalima potrebni su i dodatni zahtjevi prema važećim propisima.

*Pomoćni prostori*

3.30. Prostorije za odmor i jelo trebaju biti odvojene od ostalih prostora.

3.31. Garderobe i sanitarni čvorovi trebaju biti lako dostupni i primjereni
broju korisnika. Sanitarni čvor ne smije biti u direktnoj vezi s proizvodnim
ili skladišnim prostorom.

3.32. Radionice moraju biti odvojene od proizvodnih pogona. Kada se
dijelovi i alati skladište u proizvodnom prostoru, moraju se čuvati u za
to određenim prostorima ili ormarima.

3.33. Staništa za životinje moraju biti izolirana od drugih prostora,
sa odvojenim ulazima (za životinje) i uređajima za ventilaciju.

*Oprema*

3.34. Oprema za proizvodnju mora biti izvedena, smještena i održavana
na način koji odgovara njenoj namjeni.

3.35. Popravci i održavanje opreme ne smiju ugrožavati kakvoću proizvoda.

3.36. Oprema za proizvodnju mora biti izvedena tako da omogućava lako
i temeljito čišćenje. Čišćenje treba provesti prema pisanim uputama, a
opremu treba čuvati u čistom i suhom stanju.

3.37. Oprema za pranje i čišćenje treba biti tako odabrana i rabljena
da ne predstavlja izvor kontaminacije.

3.38. Oprema mora biti instalirana na način koji sprečava opasnost od
greške ili kontaminacije.

3.39. Dijelovi proizvodne opreme koji dolaze u kontakt s proizvodom
ne smiju biti reaktivni, aditivni ili apsorptivni do granice koja može
utjecati na kakvoću proizvoda.

3.40. Za postupke proizvodnje i kontrole potrebno je osigurati vage
i mjernu opremu odgovarajućeg mjernog područja i preciznosti.

3.41. Opremu za mjerenje, evidentiranje, vaganje i kontrolu treba baždariti
i kontrolirati u određenim vremenskim periodima kontrole. Potrebno je čuvati
evidenciju baždarenja.

3.42. Fiksne cijevi trebaju biti jasno označene s navedenim sadržajem,
i kada je primjenjivo, smjerom toka.

3.43. Cjevovode za destiliranu, deioniziranu i prema potrebi ostalu
vodu treba sanirati prema pisanim postupcima u kojima su navedene "granice
djelovanja" za mikrobiološku kontaminaciju i mjere koje tada treba poduzeti.

3.44. Ako je moguće, neispravnu opremu treba ukloniti iz proizvodnje
i kontrole kakvoće, ili barem jasno označiti kao neispravnu.

Članak 23.

DOKUMENTACIJA

*Načelo*

Dokumentacija jest nužan dio sustava osiguranja kakvoće. Specifikacije,
proizvodna receptura, postupci, upute, i evidencija moraju biti dostupni
u pisanom obliku.

*Opće smjernice*

4.1. Specifikacije sadrže detaljne zahtjeve kakvoće kojima trebaju udovoljavati
proizvodi ili polazni materijali korišteni ili dobiveni tijekom proizvodnje.
Specifikacije služe kao osnova za procjenu kakvoće.

Receptura proizvodne serije, tehnološki postupak izrade i opremanja
navode sve rabljene polazne materijale i opisuju sve faze proizvodnje i
opremanja proizvoda.

Postupci sadrže upute za obavljanje određenih radnji, npr. čišćenje,
presvlačenje, kontrola okoliša, uzorkovanje, ispitivanje, rukovanje opremom
itd.

Zapisi omogućuju praćenje svake proizvedene serije lijeka, uključujući
i njegovo isporučivanje, kao i druge okolnosti koje se odnose na kvalitetu
gotovih proizvoda.

4.2. Dokumente treba pažljivo opremati, pripremiti, pregledati i distribuirati,
a isti moraju biti u skladu s odgovarajućim dijelovima registracijskog
očevidnika.

4.3. Dokumente treba odobriti, potpisati, uz navođenje nadnevka odobravanja
od ovlaštene osobe.

4.4. Svaki dokument mora imati naziv, a svrha i namjena moraju biti
jasno navedeni. Trebaju biti metodično navedeni radi lakše kontrole. Kopije
dokumenata moraju biti jasne i čitljive.

4.5. Dokumente treba pregledavati i periodično obnavljati. Kod revizije
dokumenata treba primijeniti sustav sprečavanja nehotične uporabe poništenih
(nevažećih) dokumenata.

4.6. Dokumenti ne smiju biti pisani rukom, a u slučajevima kada je potrebno
upisivati podatke, ti se upisi moraju obaviti jasnim, čitkim rukopisom,
nebrisivom tintom.

4.7. Promjene/ispravci u upisu u dokumentu moraju biti potpisane uz
navođenje nadnevka; ispravke moraju omogućavati čitanje izvornog teksta.
U slučajevima kada je to potrebno, treba navesti razlog promjene.

4.8. Podatke treba zapisivati tijekom događanja i na način koji omogućava
praćenje svih značajnih aktivnosti u proizvodnji lijeka. Zapise treba čuvati
barem godinu dana nakon isteka roka valjanosti gotovog proizvoda.

4.9. Podaci se mogu upisivati primjenom sustava elektronske obrade podataka,
fotografski, ili na neki drugi odgovarajući način, ali potrebne su detaljne
upute u svezi upotrebljenog sustava, a točnost podataka potrebno je kontrolirati.
Samo ovlaštene osobe smiju imati pristup, ili mogu mijenjati podatke u
kompjutoru, a o navedenom treba voditi evidenciju; pristup treba biti ograničen
šifrom ili na drugi prikladan način, a upis kritičnih podataka potrebno
je odvojeno kontrolirati. Cjelovitu dokumentaciju o seriji elektronski
pohranjenu treba zaštititi prijenosom na magnetsku vrpcu, mikrofilm, papir
ili sl. Od posebne je važnosti da su podaci na raspolaganju tokom cijelog
perioda čuvanja.

*Potrebni dokumenti*

4.10. Specifikacije

Za sirovine, pakovni materijal i gotove proizvode trebaju postojati
odobrene Specifikacije sirovina i pakovnog materijala.

4.11. Specifikacije sirovina, kontaktne ambalaže i tiskanog pakovnog
materijala trebaju, kada je to primjenjivo, uključivati:

a) Opis materijala:

- naziv i interna šifra;

- veza/referenca, ako postoji, na farmakopeju;

- naziv odobrenog/ih dobavljača i ako je moguće proizvođača;

- uzorke štampanog materijala;

b) Postupak uzorkovanja i ispitivanja ili veza/referenca na te postupke;

c) Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve sa granicama dozvoljenog odstupanja;

d) Uvjete skladištenja i mjere predostrožnosti;

e) Vrijeme čuvanja prije ponovnog ispitivanja (rekontrole).

*Specifikacije međuproizvoda i poluproizvoda*

4.12. Specifikacije međuproizvoda i poluproizvoda potrebne su u slučajevima
njihove nabave ili prodaje, ili ako se podaci vezani uz međuproizvode koriste
u procjeni gotovog proizvoda, a sadrže iste podatke kao i specifikacije
sirovina ili gotovih proizvoda.

*Specifikacije gotovih proizvoda*

4.13. Specifikacije gotovih proizvoda trebaju uključivati:

a) Naziv proizvoda i šifru, gdje je primjenjivo;

b) Formulu ili vezu/referencu na formulu;

c) Opis farmaceutskog oblika i detalje o pakovanju;

d) Upute za uzorkovanje i ispitivanje ili veza/referenca na postupke;

e) Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s granicama dozvoljenog odstupanja;

f) Uvjete čuvanja i prema potrebi posebne mjere predostrožnosti;

g) Rok valjanosti.

*Receptura proizvodne serije i tehnološki
postupak izrade*

Za svaki proizvod i veličinu serije treba postojati odobrena proizvodna
receptura i tehnološki postupak izrade.

4.14. Receptura proizvodne serije treba uključiti:

a) Naziv proizvoda i šifru koja je veza sa specifikacijom;

b) Opis farmaceutskog oblika, doze proizvoda i veličina serije;

c) Popis korištenih sirovina, s navedenom količinom, nazivom i jedinstvenom
šifrom; potrebno je navesti i sirovine koje se tokom proizvodnje gube;

d) Očekivano iskorištenje s dozvoljenim odstupanjima, te ukoliko je
primjenjivo, iskorištenje međuproizvoda.

4.15. Tehnološki postupak izrade treba uključiti:

a) Mjesto proizvodnje, uz navođenje glavne opreme;

b) Postupke ili šifre postupaka koji se koriste za pripremu glavne opreme
(npr. čišćenje, sastavljanje, baždarenje, sterilizacija);

c) Detaljne upute za sve faze proizvodnje (npr. provjera materijala,
predobrada, redoslijed dodavanja materijala, vrijeme miješanja, temperatura
itd.);

d) Parametre procesne kontrole s granicama odstupanja;

e) Kada je potrebno, uvjete skladištenja poluproizvoda, uključujući
spremnik, označavanje i posebne uvjete;

f) Posebne mjere predostrožnosti.

*Postupak opremanja*

4.16. Za svaki proizvod, veličinu i vrstu pakovanja treba postojati
odobreni postupak opremanja. Postupak treba uključiti ili imati referencu
za sljedeće:

a) Naziv proizvoda;

b) Farmaceutski oblik i dozu;

c) Veličinu pakovanja izraženu brojem, težinom ili volumenom proizvoda
u primarnom spremniku;

d) Popis pakovnog materijala potrebnog za opremanje standardne serije,
uključujući količne, dimenzije i vrstu sa šiframa ili referencu na pripadajuću
specifikaciju;

e) Kad je primjenjivo, primjerak ili kopiju tiskanog pakovnog materijala
iz kojih je vidljivo mjesto otiskivanja kontrolnog broja i roka valjanosti;

f) Mjere predostrožnosti kojih se treba pridržavati uključujući pažljivu
kontrolu odnosno pregled prostora i opreme radi osiguranja pripremljenosti
linije prije početka rada;

g) Opis svih faza opremanja, uključujući i pomoćne postupke i opremu;

h) Procesnu kontrolu s dozvoljenim granicama odstupanja, te postupcima
uzorkovanja.

*Dokumentacija izrade serije proizvoda (Kontrolnik izrade
serije proizvoda)*

4.17. Dokumentaciju izrade svake proizvedene serije potrebno je čuvati.
Ona se treba temeljiti na odgovarajućim dijelovima prihvaćene proizvodne
recepture i tehnološkom postupku. Vođenje evidencije mora biti takvo da
se izbjegavaju greške u transkripciji. U zapisu mora biti naveden broj
serije proizvoda. Početku bilo koje faze proizvodnje mora prethoditi kontrola
kojom se provjerava odsutnost polaznih materijala, proizvoda ili zapisa
zaostalih iz prethodne proizvodnje na opremi i radnom prostoru. Također
je potrebno provjeriti da li je proveden postupak čišćenja, te da li je
oprema prikladna za rad, o čemu se vodi evidencija. Početak i završetak
svake faze treba biti evidentiran uz navođenje datuma i potpisa odgovorne
osobe:

Kontrolnik serije proizvoda uključuje:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum i vrijeme početka rada, značajnih faza i završetka proizvodnje;

c) Ime osobe odgovorne za svaku fazu proizvodnje;

d) Inicijale radnika u raznim fazama proizvodnje i prema potrebi osobe
koja je kontrolirala svaku od tih operacija;

e) Broj serije, te količinu svake stvarno izvagane sirovine (uključivši
kontrolni broj i dodanu količinu dorađenog ili prerađenog materijala);

f) Svaki značajan postupak, te glavnu opremu;

g) Procesnu kontrolu s dobivenim rezultatima i inicijale osobe koja
ju je obavila;

h) Iskorištenje proizvoda u raznim fazama proizvodnje;

i) Zapise o svim odstupanjima od proizvodne recepture ili tehnološkog
postupka, uz potpis osobe koja ih je odobrila.

*Dokumentacija opremanja serije proizvoda (Kontrolnik opremanja
serije proizvoda)*

4.18. Dokumentaciju opremanja svake proizvedene serije potrebno je čuvati.
Ona se treba temeljiti na odgovarajućim dijelovima prihvaćenog postupka
opremanja. Potrebno je definirati odgovarajući način izrade evidencije
radi izbjegavanja grešaka u transkripciji. U evidenciji treba navesti broj
serije, količinu poluproizvoda koju treba opremiti uz broj serije i planiranu
količinu gotovog proizvoda.

Početku bilo koje faze opremanja mora prethoditi kontrola kojom se provjerava
odsutnost polaznih materijala, proizvoda ili zapisa zaostalih iz prethodne
proizvodnje na opremi i radnom prostoru. Također je potrebno provjeriti
da li je proveden postupak čišćenja, te da li je oprema prikladna za rad.
O svemu navedenom vodi se evidencija.

Početak i završetak svake faze treba biti evidentiran uz navođenje nadnevka
i potpisa osobe odgovorne za postupak opremanja:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum(i) i vrijeme faze opremanja;

c) Ime odgovorne osobe;

d) Inicijale radnika u značajnim fazama;

e) Podatke o provjeri identiteta i o udovoljavanju postupcima opremanja,
uz rezultate procesne kontrole;

f) Detalje o opremanju uz navođenje upotrebljene opreme i linija za
opremanje;

g) Kada je to moguće, uzorke upotrebljenog pakovnog materijala uključivši
ogledne primjerke označavanja kontrolnog broja, roka valjanosti i bilo
kojih podataka koji se dodatno tiskaju;

h) Zapisi o odstupanjima od proizvodne recepture i postupka opremanja,
uz navođenje detalja i potpisano odobrenje za odstupanje;

i) Količine i referentni broj ili identifikacijske oznake izdanog, rabljenog,
uništenog ili vraćenog tiskanog pakovnog materijala ili poluproizvoda,
te količine dobivenog proizvoda, radi bilance (obračuna) materijala.

POSTUPCI I EVIDENCIJA

*Zaprimanje*

4.19. Zaprimanje svake isporuke sirovina, primarnog i tiskanog pakovnog
materijala treba provoditi prema pisanim uputama i o tome treba voditi
evidenciju.

4.20. U evidenciji zaprimanja treba navesti sljedeće:

a) Naziv materijala na dostavnici i spremniku;

b) Interni naziv i/ili šifra, ako se razlikuje od navedenog pod a)

c) Datum zaprimanja;

d) Ime dobavljača i ako je moguće, ime proizvođača;

e) Broj serije proizvođača ili referentni broj;

f) Ukupnu količinu i broj zaprimljenih spremnika;

g) Broj serije dodijeljen po zaprimanju;

h) Primjedbe (npr. o stanju spremnika).

4.21. Pisani postupci o internom označavanju, karanteni i skladištenju
sirovina, pakovnog materijala i ostalih materijala moraju se pohraniti.

*Uzorkovanje*

4.22. Potreban je pisani postupak uzorkovanja s detaljima o osobi ovlaštenoj
za uzorkovanje, metodama i opremi koja se koristi, količinama i mjerama
predostrožnosti kojih se treba pridržavati radi sprečavanja kontaminacije
materijala, ili promjena kvalitete.

*Ispitivanje*

4.23. Potreban je pisani postupak ispitivanja materijala i proizvoda
u raznim fazama proizvodnje, uz opis metoda i opreme koja se koristi. Provedena
ispitivanja treba evidentirati.

*Ostalo*

4.24. Potrebni su pisani postupci odobravanja i odbijanja materijala
i proizvoda, naročito postupak stavljanja u promet gotovog proizvoda od
strane "ovlaštene osobe".

4.25. Potrebno je voditi evidenciju o isporučivanju svake serije proizvoda
radi lakšeg opoziva u slučaju potrebe.

4.26. Trebaju postojati pisane upute i evidencija za:

- vrednovanje

- sastavljanje i baždarenje opreme

- održavanje, čišćenje i sanitaciju

- kadrovska pitanja uključujući obrazovanje, oblačenje, higijenu

- praćenje/kontrolu okoliša

- kontrolu štetočina

- reklamacije

- opozive

- povrat robe.

4.27. Za glavnu proizvodnu opremu i opremu za ispitivanje, trebaju postojati
jasne upute za rukovanje.

4.28. Za glavnu i kritičnu opremu treba voditi dnevnik za upisivanje
podataka o vrednovanju, baždarenju, održavanju, čišćenju ili popravcima,
uključujući i nadnevke i identitet osoba koje su obavile zadatke.

4.29. U dnevnicima treba biti kronološkim redom navedena uporaba glavne
ili kritične opreme i prostor u kojima su proizvodi proizvedeni.

Članak 24.

PROIZVODNJA

*Načelo*

Proizvodnja mora biti u skladu s jasno definiranim postupcima, a u cilju
dobijanja proizvoda potrebne kakvoće, mora se odvijati prema načelima DPP-a
i biti u skladu s proizvodnom dozvolom i odobrenjem za promet.

*Opće smjernice*

5.1. Proizvodnja se mora obavljati i nadgledati od strane odgovornih
osoba.

5.2. Rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su prijam i karantena,
uzorkovanje, skladištenje, etiketiranje, vaganje, obrada, opremanje i isporučivanje
moraju se obavljati u skladu s pisanim postupcima i uputama, o čemu se
mora voditi evidencija.

5.3. Ulazni materijal mora biti provjeren tako da se osigura da pošiljka
odgovara narudžbi. Spremnici se moraju čistiti tamo gdje je potrebno i
označiti propisanim podacima.

5.4. Oštećenja spremnika ili bilo koji drugi problem koji bi mogao štetno
djelovati na kvalitetu materijala moraju biti ispitani, registrirani i
o tome se mora podnijeti izvješće Odjelu za kontrolu kakvoće.

5.5. Ulazni materijali i gotovi proizvodi moraju se fizički ili organizacijski
staviti u karantenu odmah poslije prijama ili obrade, sve dok ne budu odobreni
odnosno pušteni za upotrebu i isporuku.

5.6. Međuproizvodima i poluproizvodima po prijamu rukuje se kao sa sirovinama.

5.7. Svi materijali i proizvodi moraju se skladištiti u odgovarajućim
uvjetima koji su određeni od strane proizvođača, a na uredan način koji
omogućava odvajanje serije i rotiranje zaliha.

5.8. Provjera iskorištenja i poravnanje količina mora se voditi da bi
se osiguralo da ne postoji nesklad izvan prihvatljivih granica.

5.9. Istovremeno ili uzastopno rukovanje različitim vrstama proizvoda
u istoj prostoriji nije dozvoljeno, osim ako rizik od zamjene ili unakrsne
kontaminacije ne postoji.

5.10. U svakoj fazi proizvodnje, proizvodi i materijali moraju biti
zaštićeni od mikrobiološke i druge kontaminacije.

5.11. Prilikom rada s praškastim materijalima i proizvodima, moraju
se poduzeti posebne mjere opreza da bi se spriječilo stvaranje i širenje
prašine. To se posebno odnosi na visoko aktivne i senzibilizirajuće materijale.

5.12. Za vrijeme proizvodnje svi materijali, spremnici, glavna oprema
i prostorije koje se koriste, moraju biti označeni ili identificirani na
drugi način, s oznakom naziva proizvoda ili materijala koji se obrađuje,
njihovom jačinom (gdje je primjenjivo) i brojem serije. Tamo gdje je primjenjivo,
ova oznaka mora također sadržavati i fazu proizvodnje.

5.13. Oznaka na spremnicima, opremi ili prostoriji mora biti jasna i
nedvojbena. Dobra je praksa uz tekst koristiti obojene oznake statusa (na
primjer, u karanteni, odobreno, odbijeno, čisto…).

5.14. Provjerama je potrebno osigurati da su cjevovodi i drugi dijelovi
opreme koji se koriste za prijenos proizvoda iz jedne zone u drugu ispravno
priključeni.

5.15. Odstupanje od uputa i postupaka mora se, što je više moguće, izbjegavati.
Ako do odstupanja ipak dođe, ono mora biti pisano odobreno od strane nadležne
osobe, uz sudjelovanje Odjela za kontrolu kakvoće, gdje je potrebno.

5.16. Pristup proizvodnim prostorijama mora biti ograničen samo za ovlašteno
osoblje.

5.17. Proizvodnju drugih vrsta proizvoda treba izbjegavati u prostorima
i na opremi namijenjenoj za proizvodnju lijekova.

*Sprečavanje unakrsne kontaminacije u proizvodnji*

5.18. Treba izbjegavati kontaminaciju sirovine ili proizvoda drugim
materijalom ili proizvodom. Uzrok slučajne unakrsne kontaminacije mogu
biti nekontrolirano oslobađanje prašine, plinova, para, sprejeva ili organizama
iz materijala i proizvoda u obradi, ostaci na opremi i odjeći radnika.
Važnost ovog rizika varira ovisno o vrsti kontaminanta i proizvoda koji
je kontaminiran. Među najopasnijim kontaminatima su senzibilizirajući materijali,
biološki preparati koji sadrže žive organizme, izvjesni hormoni, citotoksični
preparati i drugi visokoaktivni materijali. Proizvodi u kojima je kontaminacija
najznačajnija su parenteralni pripravci, pripravci koji se daju u velikim
dozama odnosno kroz duže vrijeme.

5.19. Unakrsna kontaminacija mora se izbjegavati pomoću odgovarajućih
tehničkih i organizacijskih mjera, na primjer:

a) proizvodnjom u odvojenim prostorima (zahtijeva se za peniciline,
živa cjepiva, žive bakterijske preparate i neke druge biološke preparate)
ili kampanjskim radom (vremenska separacija) nakon čega slijedi odgovarajuće
čišćenje;

b) osiguravanjem odgovarajućih zračnih međuprostora (tampona) i odvodom
zraka;

c) smanjenjem na minimum rizika kontaminacije uzrokovanog recirkulacijom
ili ponovnim ulazom neobrađenog ili nedovoljno obrađenog zraka;

d) čuvanjem zaštitne odjeće unutar prostora gdje se obrađuju proizvodi
s posebnim rizikom od unakrsne kontaminacije;

e) korištenjem postupaka za čišćenje i dekontaminiranje poznate djelotvornosti,
budući da je nedjelotvorno čišćenje opreme uobičajeni izvor unakrsne kontaminacije;

f) korištenjem "zatvorenih sustava" proizvodnje;

g) ispitivanjem ostataka i upotreba oznake statusa čišćenja opreme.

5.20. Mjere za sprečavanje unakrsne kontaminacije i njihova djelotvornost
moraju se periodički provjeravati u skladu sa zadanim postupcima.

*Vrednovanjec*

5.21. Studije vrednovanja moraju potkrijepiti dobru proizvođačku praksu
i moraju se provoditi u skladu s određenim postupcima. Rezultati i zaključci
se moraju registrirati.

5.22. Kad se prihvaća neka nova proizvodna receptura ili metoda pripravljanja,
moraju se poduzeti koraci da se dokaže njihova prikladnost za rutinski
rad. Za definirani proces, koji koristi specificirane materijale i opremu,
mora se dokazati da proizvod dosljedno daje tražene kvalitete.

5.23. Značajne izmjene proizvodnog procesa, uključujući bilo kakvu promjenu
opreme ili materijala, koje bi mogle utjecati na kvalitetu proizvoda odnosno
reproducibilnost procesa, moraju se vrednovati.

5.24. Procesi i postupci moraju se kritički periodično ponovno vrednovati,
kako bi se osigurala i potvrdila njihova podobnost.

*Sirovine*

5.25. Nabava sirovina obavlja se od odobrenih dobavljača.

5.26. Sirovine se moraju nabavljati od odobrenih dobavljača navedenih
u pripadajućoj specifikaciji i, gdje je moguće, izravno od proizvođača.

5.27. Za svaku isporuku moraju se provjeriti spremnici radi cjelovitosti
pakiranja i žiga i radi usklađenosti tovarnog lista i etiketa dobavljača.

5.28. Ako se jedna isporuka materijala sastoji od više serija, svaku
seriju potrebno je odvojeno uzorkovati, ispitati i odobriti za upotrebu.

5.29. Sirovine u prostoriji za skladištenje moraju biti odgovarajuće
označene. Na etiketama mora biti navedeno:

- naziv proizvoda i interna šifra, gdje je primjenjivo;

- broj serije dodijeljen prilikom prijama;

- oznaka statusa (npr. u karanteni, na ispitivanju, odobreno za uporabu,
odbijeno), gdje je primjenjivo;

- rok valjanosti ili datum iza kojega je potrebno ponovno ispitivanje,
gdje je primjenjivo.

Kada se koriste potpuno kompjuterizirani sustavi, sve gornje informacije
ne trebaju biti navedene na etiketi.

5.30. Treba provesti odgovarajuće postupke ili mjere da bi se osigurao
identitet sadržaja svakog spremnika sirovine. Spremnici iz kojih su uzeti
uzorci moraju biti označeni odnosno identificirani.

5.31. Rabiti se mogu samo one sirovine koje su odobrene za uporabu od
strane Odjela za kontrolu kakvoće i koje su unutar roka valjanosti.

5.32. Sirovine mogu razdjeljivati jedino određene osobe, prema pisanom
postupku u cilju da se osigura da su ispravni materijali točno izvagani
ili odmjereni, u čiste i odgovarajuće označene spremnike.

5.33. Svaki odvagani materijal i njegova težina ili volumen mora biti
nezavisno provjeren i provjera mora biti registrirana (evidentirana).

5.34. Materijali odvagani za pojedinu seriju moraju se čuvati zajedno
te biti jasno označeni.

*Proizvodnja međuproizvoda i poluproizvoda*

5.35. Prije nego što se započne bilo koja operacija proizvodnje, mora
se osigurati da su radna zona i oprema čisti i da nema nikakvih sirovina,
proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumenata koji nisu potrebni za predviđenu
tekuću operaciju proizvodnje.

5.36. Međuproizvodi i poluproizvodi se moraju čuvati u odgovarajućim
uvjetima.

5.37. Moraju se vrednovati kritični procesi.

5.38. Moraju se provesti i evidentirati procesna kontrola kao i kontrola
okoliša.

5.39. Bilo kakvo značajno odstupanje od očekivanog iskorištenja mora
se zabilježiti i istražiti.

*Pakovni materijal*

5.40. Nabava, rukovanje i kontrola primarnog i tiskanog pakovnog materijala
obavlja se na način kao i za sirovine.

5.41. Tiskani materijali moraju biti uskladišteni u na odgovarajući
način u osiguranim uvjetima, tako da se isključi neovlašteni pristup. Pojedinačne
etikete i drugi rasuti tiskani materijali moraju se skladištiti i prevoziti
u odvojenim, zatvorenim spremnicima, tako da se izbjegne zamjena. Pakovni
materijali moraju se izdavati za uporabu samo od strane ovlaštenih osoba
u skladu s odobrenim i dokumentiranim postupkom.

5.42. Svakoj isporuci ili seriji tiskanog ili primarnog pakovnog materijala
mora biti dodijeljen kontrolni ili drugi identifikacijski broj.

5.43. Primarni pakovni materijal ili tiskani pakovni materijal koji
je zastario, ili se više ne koristi, mora biti uništen, o čemu treba voditi
evidenciju.

*Opremanje*

5.44. Prilikom planiranja poslova opremanja, posebno se treba obratiti
pažnja na smanjivanje na minimum rizika od unakrsne kontaminacije te zamjene.
Ne smiju se opremati različiti proizvodi u blizini, osim u slučaju ako
su fizički odvojeni.

5.45. Prije nego se započne operacija pakiranja, moraju se poduzeti
mjere da se osigura da su radni prostor, linije za pakiranje, strojevi
za tiskanje i druga oprema čisti i da nema nikakvih proizvoda, materijala
i dokumenata koji su bili prethodno korišteni, ako oni nisu potrebni za
predviđenu tekuću operaciju pakiranja. Priprema linije mora se obavljati
u skladu sa odgovarajućim listom provjere.

5.46. Naziv i broj serije proizvoda kojim se rukuje mora biti označen
na svakom mjestu ili liniji za opremanje.

5.47. Svi proizvodi i pakovni materijali po zaprimanju u Odjel za opremanje
moraju biti provjereni u pogledu količine, identiteta i usklađenosti sa
tehnološkim postupkom opremanja.

5.48. Spremnici za doziranje moraju biti čisti, a posebice se mora izbjegavati
i uklanjati kontaminante kao što su komadići stakla i čestice metala.

5.49. Nakon doziranja i zatvaranja poželjno je što prije obaviti etiketiranje.
Ako to nije slučaj, moraju se primijeniti odgovarajući postupci kojima
se osigurava izbjegavanje zamjena ili pogrešnog etiketiranja.

5.50. Postupak tiskanja (na primjer šifra, kontrolni broj, rok valjanosti)
izveden odvojeno ili tijekom opremanja mora se provjeriti i evidentirati.
Ručno tiskanje mora se provjeravati u redovnim intervalima.

5.51. Posebno pozorno treba rabiti pojedinačne etikete te skrbiti o
dodatnom tiskanju izvan linije. Etikete u kolutovima su pogodnije od pojedinačnih,
jer se time izbjegava mogućnost zamjene.

5.52. Ispravnost rada elektronskog čitača šifre, brojača etiketa i sličnih
uređaja treba provjeravati.

5.53. Tiskane i ispupčene/reljefne informacije na pakovnim materijalima
moraju biti jasne i otporne na blijeđenje ili brisanje.

5.54. Kontrola proizvoda na liniji tijekom opremanja mora obuhvatiti:

a) opći izgled pakiranja,

b) potpunost pakiranja,

c) korištenje korektnih proizvoda i pakovnih materijala,

d) da li je dodatno tiskanje ispravno,

e) ispravan rad linijskih uređaja.

Uzorci uzeti sa linije opremanja ne smiju se ponovno vratiti na liniju.

5.55. Proizvodi kod kojih je došlo do neuobičajenih odstupanja mogu
se ponovo vratiti u postupak opremanja tek nakon posebnog pregleda, istrage
i odobrenja ovlaštenog osoblja. O toj operaciji se mora voditi detaljan
zapis.

5.56. Bilo kakav značajan ili neuobičajen nesklad glede poluproizvoda,
tiskanih pakovnih jedinica i broja proizvedenih jedinica mora se ispitati
i obrazložiti prije odobravanja za promet.

5.57. Po završetku opremanja, bilo koji neupotrebljen, a kontrolnim
brojem označen pakovni materijal mora se uništiti i o uništenju učiniti
zapis. Vraćanje neiskorištenog tiskanog materijala, obavlja se prema dokumentiranom
postupku.

*Gotovi proizvodi*

5.58. Gotovi proizvodi moraju biti u karanteni do donošenja odluke o
stavljanju u promet, pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

5.59. Procjena gotovih proizvoda i dokumentacije potrebne za stavljanje
serije u promet provodi se sukladno članku 25. ovoga Pravilnika.

5.60. Nakon donošenja odluke o stavljanju u promet, gotovi se proizvodi
moraju uskladištiti pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

*Odbijeni, prerađeni i vraćeni materijali*

5.61. Odbijeni materijali i proizvodi moraju biti jasno označeni i uskladišteni
u odvojenom prostoru. Oni se moraju ili vratiti dobavljaču, ili tamo gdje
je to primjenjivo, preraditi ili uništiti. Bilo koja od navedenih aktivnosti
mora biti odobrena i evidentirana od strane ovlaštenog osoblja.

5.62. Prerada odbijenih proizvoda obavlja se samo iznimno u slučajevima
kada ne utječe na kakvoću gotovog proizvoda, ako je u skladu sa specifikacijama.
Navedeno se provodi prema definiranim i odobrenim postupcima, nakon procjene
rizika o čemu se mora voditi evidencija.

5.63. Prerada cijele ili dijela serije koje odgovaraju traženoj kvaliteti,
ugradnjom u seriju istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje, mora biti
unaprijed odobrena. Prerada se mora izvršiti u skladu sa definiranim postupkom
nakon procjene rizika, uzimajući u obzir mogući utjecaj na rok valjanosti
proizvoda. Prerada se mora registrirati (evidentirati).

5.64. Potreba za dodatnim ispitivanjem bilo kojeg gotovog proizvoda
koji je prerađen, ili koji sadrži ugrađen proizvod, mora biti razmotrena
od strane Odjela za kontrolu kakvoće.

5.65. proizvodi koji su vraćeni s tržišta i koji su prošli kontrolu
proizvođača moraju se uništiti. Ako ne postoji sumnja u kakvoću vraćenih
proizvoda, isti se mogu uzeti u obzir za preprodaju, ponovno etiketiranje
ili preradu u sljedećoj seriji, tek nakon što su kritički procijenjeni
od strane Odjela za kontrolu kakvoće u skladu s pisanim postupkom. Prilikom
ove procjene treba uzeti u obzir prirodu proizvoda, posebne uvjete skladištenja
koje proizvod zahtijeva, njegovo stanje te vrijeme proteklo od puštanja
u promet. Ako postoji bilo kakva sumnja u vezi kakvoće proizvoda, on se
ne može smatrati pogodnim za promet ili ponovnu upotrebu, unatoč mogućoj
kemijskoj obradi aktivne komponente. Sve poduzete aktivnosti moraju se
odgovarajuće zabilježiti.

Članak 25.

KONTROLA KAKVOĆE

*Načelo*

Kontrola kakvoće se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjima
kao i postupcima organizacije, dokumentacije i odobravanja za uporabu,
koji osiguravaju da su izvršena potrebna i relevantna ispitivanja, i da
materijali nisu odobreni za upotrebu, kao ni proizvodi za prodaju ili za
opskrbu, sve dok se njihova kakvoća ne bude smatrala zadovoljavajućom.

Kontrola kakvoće nije ograničena samo na laboratorijsko ispitivanje,
već sudjeluje u donošenju svih odluka koje se odnose na kakvoću proizvoda.

Neovisnost Kontrole kakvoće od Proizvodnje smatra se temeljnom za zadovoljavajući
rad Kontrole kakvoće.

*Opće smjernice*

6.1. Svaki nositelj proizvodne dozvole mora imati Odjel za kontrolu
kakvoće. Taj odjel mora biti nezavisan od drugih odjela i pod rukovođenjem
osobe s odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom, koja na raspolaganju
ima jedan ili više analitičkih laboratorija.

6.2. Obveze Odjela kontrole kakvoće su utvrđivanje, vrednovanje i primjena
svih postupaka kontrole kakvoće, vođenje zbirke kontrauzoraka materijala
i proizvoda, osiguravanje pravilnog označavanja spremnika sirovina i proizvoda,
osiguravanje praćenja stabilnosti proizvoda, sudjelovanje u ispitivanjima
reklamacija vezanih uz kakvoću proizvoda, itd. Sve ove aktivnosti se moraju
obavljati u skladu s pisanim postupcima, i tako gdje je potrebno, trebaju
biti evidentirane.

6.3. Procjena gotovog proizvoda mora obuhvaćati sve bitne čimbenike,
uključujući uvjete proizvodnje, rezultate procesne kontrole, pregled proizvodne
dokumentacije, uključujući i dokumentaciju opremanja, usklađenost sa specifikacijom
gotovog proizvoda i kontrolu opremljenosti gotovog proizvoda.

6.4. Zaposlenici Kontrole kakvoće moraju imati pristup u proizvodnju
radi uzorkovanja i istraživanja prema potrebi.

*Dobra laboratorijska praksa (DLP) u Kontroli
kakvoće (KK)*

6.5. Prostorije i oprema laboratorija za kontrolu kakvoće moraju udovoljiti
općim i posebnim zahtjevima za prostore Kontrole kakvoće.

6.6. Zaposlenici, prostorije i oprema u laboratorijima moraju odgovarati
zadacima određenim prirodom i veličinom proizvodnje. Uporaba vanjskih laboratorija
može biti prihvaćena iz posebnih razloga, no to mora biti evidentirano
u dokumentaciji Kontrole kakvoće.

*Dokumentacija*

6.7. Laboratorijska dokumentacija se mora pridržavati smjernica iz članka
23. ovoga Pravilnika. Odjelu za kontrolu kakvoće uvijek moraju biti na
raspolaganju sljedeći dokumenti:

- specifikacije,

- postupci uzorkovanja,

- postupci ispitivanja i zapisi (uključujući analitičke odnosno laboratorijske
dnevnike/bilježnice),

- analitički izvještaji odnosno certifikati,

- podaci praćenja okoliša, tamo gdje se traži,

- evidencija/zapisi o vrednovanju metoda ispitivanja, tamo gdje je primjenjivo,

- postupci za i zapisi o baždarenju instrumenata i održavanju opreme.

6.8. Sva dokumentacija Kontrole kakvoće koja se odnosi na evidenciju
serije proizvoda mora se čuvati jednu godinu nakon isteka roka valjanosti.

6.9. Za neke podatke (npr. rezultati analitičkih ispitivanja, kontrole
okoliša, iskorištenja) preporuča se da se zapisi vode na način koji omogućava
procjenu trenda (trend analiza).

6.10. Pored podataka koji su sastavni dio dokumentacije o seriji proizvoda,
moraju se čuvati i biti na raspolaganju i drugi originalni podaci kao što
su laboratorijske bilježnice odnosno evidencija.

*Uzorkovanje*

6.11. Uzorkovanje se mora provesti u skladu s odobrenim pisanim postupcima
koji navode:

- metodu uzorkovanja,

- opremu odnosno pribor koji se mora koristiti,

- količinu uzorka koji se mora uzeti,

- upute za bilo koje potrebno daljnje dijeljenje uzorka,

- označavanje uzorkovanih spremnika,

- vrstu spremnika koja će se koristiti,

- bilo koje mjere predostrožnosti kojih se mora pridržavati, posebno
u pogledu uzorkovanja sterilnih ili štetnih materijala,

- uvjete skladištenja,

- upute za čišćenje i čuvanje pribora za uzorkovanje.

6.12. Kontrauzorci moraju predstavljati reprezentativni dio serije materijala
ili proizvoda iz kojih su uzeti. Također se mogu uzeti drugi uzorci kako
bi se pratili najkritičniji dijelovi procesa (npr. početak ili kraj procesa).

6.13. Spremnici s uzorcima moraju imati etiketu s oznakom sadržaja (naziv
proizvoda), broj serije, datum uzorkovanja i oznaku spremnika iz kojeg
su izvađeni.

6.14. Kontrauzorci svake serije gotovih proizvoda moraju se čuvati godinu
dana nakon isteka roka valjanosti. Gotovi proizvodi se čuvaju u njihovom
originalnom pakovanju i skladište u propisanim uvjetima. Uzorci sirovina
(osim otapala, plinova i vode) moraju se čuvati najmanje dvije godine nakon
donošenja odluke za uporabu, ako to dopušta njihova stabilnost. Ovaj se
period može skratiti ako je njihova stabilnost, kako je navedeno u njihovoj
specifikaciji, kraća. Količina kontrauzoraka materijala i proizvoda mora
biti dovoljna da omogući ponovno potpuno ispitivanje.

*Ispitivanje*

6.15. Svi postupci ispitivanja opisani u dokumentaciji za registraciju
moraju se provoditi u skladu s odobrenim metodama. Metode moraju biti vrednovane
(validirane).

6.16. Dobiveni rezultati moraju se zapisati i provjeriti da bi bili
sigurni da su međusobno u skladu. Bilo kakva izračunavanja moraju se kritički
provjeriti.

6.17. Obavljena ispitivanja moraju se evidentirati. Evidencija mora
sadržavati najmanje:

a) naziv materijala ili proizvoda i, gdje je potrebno, farmaceutski
oblik,

b) broj serije i, gdje je prikladno, naziv proizvođača odnosno dobavljača,

c) odgovarajuću specifikaciju i postupak ispitivanja,

d) rezultate ispitivanja, uključujući primjedbe/zapažanja, račune i
reference na bilo koje certifikate analize,

e) datume ispitivanja,

f) inicijale osoba koje su obavile ispitivanja,

g) inicijale osoba koje su ovjerile ispitivanje i račun, gdje je prikladno,

h) jasnu odluku o kakvoći - odobravanju ili odbijanju (ili drugi status
odluke), te datum i potpis odgovorne osobe.

6.18. Procesna kontrola, uključujući parametre koji se kontroliraju
u proizvodnji od strane proizvodnog osoblja, mora se provoditi u skladu
s metodama odobrenim od strane Kontrole kakvoće, a rezultati moraju biti
evidentirani.

6.19. Posebna pozornost se mora obratiti kakvoći laboratorijskih reagensa,
volumetrijskom staklenom posuđu i otopinama, referentnim standardima i
podlogama. Isti moraju biti pripremljeni u skladu s pisanim postupcima.

6.20. Laboratorijski reagensi namijenjeni za dulju vremensku uporabu
moraju imati označeni datum pripravljanja i potpis osobe koja ih je pripravila.
Datum isteka valjanosti nestabilnih reagensa i podloga mora biti naznačen
na etiketi, zajedno s posebnim uvjetima skladištenja. Pored toga, za volumetrijske
otopine mora biti naznačen nadnevak zadnje standardizacije i važeći faktor.

6.21. Tamo gdje je potrebno, datum prijama bilo koje supstance rabljene
za ispitivanja (npr. reagensi i referentni standardi) mora biti naznačen
na spremniku. Mora se pridržavati uputa za uporabu i skladištenje.

6.22. Životinje koje se koriste za ispitivanje materijala ili proizvoda
ako trebaju biti stavljene u karantenu prije uporabe. Treba ih čuvati i
kontrolirati na način koji osigurava njihovu podobnost za namjeravanu uporabu.
Moraju biti identificirane (označene) i mora se voditi odgovarajuća evidencija,
koja pokazuje povijest njihovog korištenja.

Članak 26.

PROIZVODNJA I ANALIZA PO UGOVORU

*Načelo*

Proizvodnja i analiza po ugovoru mora biti pravilno definirana, ugovorena
i kontrolirana. Mora se zaključiti pisani Ugovor između Naručitelja Ugovora
i Izvršitelja Ugovora koji jasno utvrđuje obaveze svake strane. Ugovor
mora jasno utvrditi način na koji "odgovorna osoba" odobrava svaku seriju
proizvoda za promet.

*Opće smjernice*

7.1. Proizvodnja odnosno analiza po ugovoru moraju biti uređeni pisanim
ugovorom.

7.2. Proizvodnja i analiza po ugovoru moraju biti u skladu s odobrenjem
za promet predmetnog proizvoda.

*Naručitelj Ugovora*

7.3. Naručitelj Ugovora odgovoran je za određivanje podobnosti Izvršitelja
Ugovora, za uspješno obavljanje traženog posla i za osiguranje pridržavanja
načela i smjernica DPP-a.

7.4. Naručitelj Ugovora mora Izvršitelju Ugovora dati sve potrebne informacije
u skladu s odobrenjem za promet.

7.5. Naručitelj Ugovora mora osigurati da su svi proizvedeni proizvodi
i materijali koji su mu isporučeni od strane Izvršitelja Ugovora u skladu
sa specifikacijama ili da su proizvodi odobreni za uporabu od strane "odgovorne
osobe".

*Izvršitelj Ugovora*

7.6. Izvršitelj Ugovora mora imati odgovarajuće prostorije i opremu
te zaposlenike za zadovoljavajuće izvršavanje rada propisanog od strane
Naručitelja Ugovora. Proizvodnju sukladno ugovoru može preuzeti samo proizvođač
koji ima proizvodnu dozvolu.

7.7. Izvršitelj Ugovora mora osigurati da su svi proizvodi ili materijali
koji su mu isporučeni podobni za namjeravanu svrhu.

7.8. Izvršitelj Ugovora ne smije prenijeti trećoj strani bilo koji posao
koji je njemu ugovorom povjeren bez prethodne procjene i odobrenja od strane
Naručitelja Ugovora. Ugovor između Izvršitelja Ugovora i trećeg moraju
osigurati da sve proizvodne i analitičke informacije budu raspoložive na
isti način kao između Naručitelja Ugovora i Izvršitelja Ugovora.

7.9. Izvršitelj Ugovora mora se uzdržati od bilo koje aktivnosti koja
bi mogla utjecati na kakvoću proizvoda proizvedenog odnosno analiziranog
za Naručitelja Ugovora.

*Ugovor*

7.10. Ugovor se mora sastaviti između Naručitelja Ugovora i Izvršitelja
Ugovora kojim se specificiraju individualne odgovornosti koje se odnose
na proizvodnju i kontrolu proizvoda. Tehnički dio ugovora mora utvrditi
osobe koje posjeduju odgovarajuće znanje iz farmaceutske tehnologije, analize
i Dobre proizvođačke prakse.

7.11. Ugovor mora specificirati način na koji "odgovorna osoba" odobrava
seriju proizvoda za prodaju tako da je svaka serija proizvedena i provjerena
sukladno zahtjevima odobrenja za stavljanje u promet.

7.12. Ugovor mora odrediti odgovorne za nabavu materijala, njihovo ispitivanje
i odobravanje za upotrebu, za proizvodnju i kontrolu kvalitete, uključujući
in-process kontrolu za uzorkovanje i analize. U slučaju ugovorne analize,
u ugovoru mora biti navedeno da li Izvršitelj Ugovora mora ili ne mora
uzimati uzorke u prostorijama proizvođača.

7.13. Evidenciju proizvodnje, analitičku evidenciju kao i evidenciju
distribucije i kontrauzorke mora čuvati, ili imati na raspolaganju, Naručitelj
Ugovora. Bilo koji zapisi i evidencije relevantne za procjenu kvalitete
proizvoda u slučaju reklamacije ili pretpostavljenog odstupanja moraju
biti dostupne i specificirane kod Naručitelja Ugovora, u uputama o odstupanjima
i povlačenju proizvoda iz prometa.

7.14. Ugovor mora omogućiti Naručitelju Ugovora posjetu pogona Izvršitelja
Ugovora.

7.15. U slučaju ugovorne analize, Izvršitelj ugovora podliježe nadzoru
nadležne inspekcije.

Članak 27.

REKLAMACIJE I OPOZIV PROIZVODA

*Načelo*

Sve reklamacije i druge informacije u svezi potencijalno manjkavih proizvoda
moraju biti pažljivo preispitane u skladu s pisanim postupcima. Mora se
odrediti brz i djelotvoran sustav povlačenja s tržišta, za proizvode za
koje se zna ili se sumnja da su neodgovarajuće kakvoće.

*Reklamacije*

8.1. Trebaju se odrediti osobe zadužene za reklamacije i odlučivanje
o mjerama koje se moraju poduzeti.

8.2. Mora postojati pisani opisani postupak u svezi mjera koje se moraju
poduzeti.

8.3. Bilo koja reklamacija u svezi manjkavosti proizvoda mora biti evidentirana
sa svim originalnim pojedinostima i temeljito ispitana. Osoba zadužena
za Kontrolu kakvoće mora biti uključena u ispitivanju takvih prigovora.

8.4. Ako je manjkavost proizvoda otkrivena ili se sumnja na neku seriju,
mora se razmotriti i provjera drugih serija, da se odredi da li su i one
neodgovarajuće kakvoće. Posebno moraju biti ispitane one serije koje eventualno
sadrže dijelove serije proizvoda neodgovarajuće kakvoće.

8.5. Sve odluke i poduzete mjere kao i rezultat reklamacije moraju se
evidentirati i reference moraju se navesti u evidenciji odgovarajuće serije
proizvoda.

8.6. Evidencije o reklamacijama moraju se redovito pregledavati u cilju
utvrđivanja posebnih ili ponavljajućih neispravnosti koje zahtijevaju posebno
razmatranje i eventualno povlačenje proizvoda koji su stavljeni na tržište.

8.7. Nadležna tijela moraju biti obaviještena ako proizvođač razmatra
poduzimanje aktivnosti nakon kvarenja proizvoda ili bilo kojih drugih poteškoća
u svezi kakvoće proizvoda.

*Opozivi*

8.8. Treba odrediti odgovornu osobu za izvršavanje i koordinaciju opoziva
te osobe za rad na opozivu.

8.9. U cilju organiziranja bilo koje radnje opoziva, moraju se utvrditi
pisani postupci koji se moraju redovito provjeravati.

8.10. Postupak opoziva mora se odmah započeti.

8.11. Evidencije o isporučivanju moraju biti uvijek na raspolaganju
osobama odgovornim za opozive i moraju sadržavati dovoljno informacija
o veleprodajama i izravno opskrbljenim korisnicima uključujući i one za
izvezene proizvode i uzorke lijekova.

8.13. Opozvani proizvodi moraju se označiti i uskladištiti u odvojenom
sigurnom prostoru do donošenja konačne odluke.

8.14. Tok rješavanja opoziva treba biti evidentiran i treba se izdati
konačno izvješće uključujući i bilancu isporučenih i vraćenih količina
proizvoda.

8.15. Djelotvornost postupaka za opoziv mora se povremeno procjenjivati.

Članak 28.

SAMOINSPEKCIJA

*Načelo*

U cilju praćenja primjene i usklađenosti sa principima Dobre proizvođačke
prakse te predlaganja potrebnih korektivnih mjera mora se provoditi samoinspekcija.

9.1. Prostorije, oprema, zaposlenici, dokumentacija, proizvodnja, kontrola
kakvoće, isporučivanje lijekova, poslovi u svezi reklamacija i opoziva,
provjeravaju se a samoinspekcija obavlja prema programu kako bi se provjerila
njihova usklađenost s principima Osiguranja kvalitete.

9.2. Samoinspekciju obavljaju ovlašteni djelatnici.

9.3. Svaka samoinspekcija mora se evidentirati. Izvješća moraju sadržavati
sve primjedbe uočene tijekom inspekcije, a tamo gdje je potrebno, i prijedloge
za korektivne mjere. Navodi o neposredno poduzetim akcijama također se
moraju evidentirati.

Članak 29.

Dodatne posebnosti Dobre proizvođačke prakse uređeni su "Dodacima" koji
su sastavni dio ovog Pravilnika.

Članak 30.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objave u "Narodnim
novinama".

Klasa: 011-01/99-01/0052
Urbroj: 534-02-30-99-0001
Zagreb, 10. svibnja 1999.

Ministar **prof. dr. sc. Željko Reiner,** v. r.

DODATAK 1. - **PROIZVODNJA STERILNIH LIJEKOVA**

*Načelo*

Proizvodnja sterilnih preparata temelji se na specijalnim zahtjevima
zbog potrebe smanjenja na najmanju moguću mjeru opasnosti od mikrobiološke
kontaminacije i kontaminacije česticama i pirogenima. U proizvodnji se
moraju primjenjivati odabrane i validirane metode pripreme i proizvodnje.

*Općenito*

1. Proizvodnja sterilnih proizvoda odvija se u čistom prostoru u koji
roba i osobe ulaze kroz zračni tampon. Čisti prostor mora se održavati
na odgovarajućoj razini čistoće, a zrak treba prolaziti kroz filtere odgovarajuće
djelotvornosti.

2. Priprema komponenata, priprema proizvoda, punjenje i sterilizacija
obavljaju se u odvojenim prostorijama unutar čistog prostora.

3. Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda klasificirani su
prema čistoći zraka kao A, B, C i D.

*Sustav klasifikacije zraka u proizvodnji sterilnih proizvoda*

---

Stupanj Maksimalni dozvoljeni broj čestica po mł Maksimalni broj

jednak ili iznad živih mikroorgan.

0,5 m 5 m po mł

---

A 3500 0   manje od 1\*
Stanica za laminarni
protok zraka

---

B 3500 0   5\*

---

C 35000 2000 100

D 3500000 20000 500

---

- Sustav za laminarni protok zraka treba osiguravati homogeni protok
zraka od 0,30 m/s za vertikalni protok i 0,45 m/2 za horizontalni protok.

- Da bi se postigle čistoće zraka stupnja B, C i D broj promjena zraka
treba biti veći od 20 na sat u sobi s dobrim protokom zraka i odgovarajućim
HEPA filterima.

- Navedene niske vrijednosti mogu se uzeti u obzir samo ako se radi
o velikom broju uzoraka.

- Upute za maksimalno dozvoljen broj čestica približno odgovaraju US
federalnom standardu 209 C kako slijedi: klasa 100 (stupnjevi A i B), klasa
10000 (stupanj C) i klasa 100000 (stupanj D).

4. Za svaku proizvodnu operaciju potrebno je osigurati određenu razinu
čistoće zraka zbog smanjenja na minimum opasnosti zagađenja proizvoda ili
materijala česticama ili mikrobima. U točkama 5. i 6. navedeni su minimalni
stupnjevi čistoće zraka kod raznih proizvodnih operacija. U zonama oko
proizvoda kada su ovi izloženi utjecaju okoliša potrebno je održavati uvjete
iz tabele u svezi sadržaja čestica i mikroba. Ovakvo stanje treba osigurati
u okolini bez ljudi, a s ljudima upostaviti nakon kratkog perioda "čišćenja".

Primjena tehnologije apsolutne barijere i sustava automatizacije radi
smanjenja na minimum ljudske intervencije u prostorima za proizvodnju mogu
znatno pridonijeti poboljšanju osiguranja sterilnosti proizvedenih proizvoda.
I kod primjene tih tehnika vrijede upute iz ovih dodatnih smjernica, naročito
one koje se odnose na kakvoću i praćenje zraka, uz odgovarajuću interpretaciju
izraza "radna stanica" i "okoliš".

Proizvodne operacije dijele se u dvije kategorije, prva kada se pripravak
zavaren u finalni kontejner sterilizira na kraju proizvodnje i druga kada
se određene faze ili cijela proizvodnja moraju odvijati na aseptičan način.

*Proizvodi kod kojih se sterilizacija provodi na kraju proizvodnje*

5. Otopine treba pripremati u okolišu stupnja C radi osiguranja niskog
broja čestica i mikroba, podesnog za filtraciju i sterilizaciju. Može se
koristiti stupanj D uz uvjet da se poduzmu dodatne mjere radi smanjenja
kontaminacije na minimum, npr. uporabom zatvorenih posuda.

Punjenje paranteralnih proizvoda velikog volumena treba obavljati na
radnom mjestu pod laminarnim protokom zraka u okolištu stupnja C. Isti
se uvjeti preporučaju za paranteralne preparate malog volumena.

Priprema i punjenje masti, krema, suspenzija i emulzija treba provoditi
u okolišu stupnja C prije krajnje sterilizacije.

*Priprema u aseptičkim uvjetima*

6. Sa sirovinama treba rukovati u okolišu čistoće stupnja C ako kasnije
dolazi do sterilne filtracije, u suprotnom u zoni čistoće stupnja A uz
pozadinu stupnja čistoće B.

Priprema otopina koje se sterilno filtriraju tijekom procesa obavlja
se u okolišu čistoće stupnja C, a u protivnom, ako se ne filtrira radi
se u okolišu stupnja čistoće A uz pozadinu stupnja čistoće B.

Rukovanje sa i punjenje sterilno pripravljenih proizvoda i paranteralnih
proizvoda malog i velikog volumena obavlja se u okolišu čistoće stupnja
A uz pozadinu čistoće stupnja B.

Priprema i punjenje masti, krema, suspenzija i emulzija treba se obavljati
u okolišu čistoće stupnja A, uz pozadinu čistoće stupnja B, kada je proizvod
izložen i kada se nakon toga ne filtrira.

*Osobe*

7. U prostorima za sterilnu proizvodnju treba se zadržavati najmanji
mogući broj potrebnih osoba, što je osobito važno kod sterilne proizvodnje.
Inspekcije i kontrole potrebno je provoditi izvana kad je to moguće.

8. Sve osobe zaposlene u takvim prostorijama moraju imati naobrazbu
u disciplinama koje se odnose na proizvodnju sterilnih proizvoda, pored
obuke o higijeni i osnovama iz mikrobiologije. Osobe koje nemaju tu naobrazbu
(npr. izvođače radova ili održavanja) treba posebno kontrolirati.

9. Osobama zaduženim za pripravu materijala iz životinjskog tkiva ili
kultura mikroorganizama različitih od onih u proizvodnji nije dozvoljen
ulazak u prostor u kojem se proizvodi sterilni proizvod prije nego što
prođu postupak dekontaminacije.

10. Nužni su visoki standardi osobne higijene i čistoće. Osobe zaposlene
u proizvodnji sterilnih proizvoda moraju prijaviti svaku pojavu koja može
izazvati širenje nenormalnog broja ili vrsta zagađivača.

11. U čiste prostore nije dozvoljeno unošenje odjeće koja se nosi izvan
tih prostora, a osobe koje ulaze u prostor u kojem se presvlači moraju
već biti odjevene u standardnu tvorničku zaštitnu odjeću. Promjena odjeće
i pranje treba biti u skladu s pisanim uputama.

12. Vrsta i kvaliteta odjeće treba odgovarati postupku i radnom mjestu
i mora se nositi na način koji štiti proizvod od kontaminacije.

13. U prostorima za sterilnu proizvodnju nije dozvoljeno nošenje ručnih
satova i nakita i kozmetike koja može otpuštati čestice.

14. Odjeća mora odgovarati stupnju čistoće zraka u radnom prostoru kako
slijedi:

*Stupanj D:* potrebno je pokriti kosu i prema potrebi bradu. Potrebna
je uobičajena zaštitna odjeća, a na nogama odgovarajuća obuća ili nadobuća.
U svrhu sprečavanja kontaminacije izvana potrebno je poduzeti odgovarajuće
mjere.

*Stupanj C:* potrebno je pokriti kosu i prema potrebi bradu. Potrebno
je jednodijelno ili dvodijelno odijelo skupljeno na ručnim zglobovima i
sa visokim okovratnikom uz odgovarajuću obuću ili nadobuću, uz skoro nikakovo
otpuštanje vlakana ili čestica.

*Stupanj B:* pokrivalo za glavu treba potpuno prekrivati kosu i
gdje je potrebno i bradu i potrebno je ugurati ga u okovratnik odijela.
Radnik mora nositi masku radi sprečavanja širenja kapljica, treba nositi
sterilizirane gumene ili plastične rukavice koje nisu napudrane i steriliziranu
ili dezinficiranu obuću. Dno hlača treba ugurati u obuću kao i rukave u
rukavice. Zaštitna odjeća ne smije ispuštati vlakna ili čestice i mora
zadržavati čestice koje ispušta tijelo.

15. U prostoru čistoće B potrebno je osigurati čistu steriliziranu odjeću
za svakog radnika i za svaku radnu sesiju, ili barem jednom dnevno ako
rezultati praćenja to opravdavaju. Rukavice treba redovito dezinficirati
za vrijeme rada, a maske i rukavice treba mijenjati barem kod svake radne
sesije. U određenim situacijama možda će biti potrebno koristiti odjeću
za jednokratnu upotrebu.

16. Odjeću koja se nosi u sterilnim prostorijama treba prati ili čistiti
na takav način da ne sakupi dodatne čestice zagađivača koje kasnije može
ispuštati. Preporuča se za ovakvu robu osigurati odvojenu opremu za pranje.
Oštećenje vlakana u čišćenju i sterilizaciji povećava rizik od rasipanja
čestica. Operacije pranja i sterilizacije treba provoditi prema pisanim
uputama.

*Prostorije*

17. Unutar čistih prostora sve površine moraju biti glatke, nepropusne
i neoštećene kako bi se smanjila na minimum opasnost od rasipanja ili akumuliranja
čestica ili mikroorganizama i kako bi bila omogućena ponovljena primjena
sredstava za čišćenje i dezinficijensa.

18. Radi smanjenja gomilanja prašine i radi lakšeg čišćenja ne smije
biti nepristupačnih mjesta i potrebno je smanjiti na minimum broj izbočina,
polica, ormara i opreme. Vrata moraju biti takve izvedbe da za čišćenje
nema nepristupačnih mjesta.

19. Umjetni plafoni trebaju biti dobro zabrtvljeni radi sprečavanja
širenja kontaminacije iz prostora iznad njih.

20. Cijevi i provodni kanali moraju biti tako instalirani da ne stvaraju
udubljenja koja se teško čiste.

21. Potrebno je izbjegavati montiranje slivnika i kanala u prostorima
u kojima se provode aseptične operacije. Međutim, ako su instalirani oni
trebaju biti takve izvedbe, lokacije i tako održavani da se mogućnost mikrobiološke
kontaminacije smanji na minimum. Potrebno je da su opremljeni sifonima
koji se lako čiste i zračnim barijerama koje sprečavaju povratni protok.
Podni odvodi trebaju biti otvoreni, plitki, da se mogu lako čistiti i povezani
na vanjske odvode na način koji sprečava ulaz mikrobnih kontaminanata.

22. Garderobni prostori moraju biti izvedeni kao zračni tamponi koji
osiguravaju posebne odjeljke za razne faze oblačenja, smanjujući tako na
minimum kontaminaciju zaštitne odjeće česticama i mikrobima. Garderobe
trebaju biti djelotvorno opskrbljene filtriranim zrakom. Katkada su potrebne
odvojene sobe za garderobe, ulaz i izlaz iz čistih prostorija. Uređaji
za pranje ruku trebaju biti samo u garderobama.

23. Vrata u tampon zoni ne smiju se otvarati istovremeno. Potrebno je
da postoji sustav odnosno zvučni sustav upozorenja koji onemogućava otvaranje
više od jednih vrata istovremeno.

24. Tijekom svih operacija filtrirani zrak mora imati pozitivan pritisak
u odnosu na okolne prostore i mora efikasno ispirati prostor. Potrebnu
pozornost treba obratiti na zaštitu visoko-rizičkih zona, tj. izravnom
okolišu kojem su izloženi proizvodi i čiste komponente koje dolaze u kontakt
s proizvodom. Može biti potrebno modificirati razne preporuke u svezi opskrbe
zrakom i razlikama u pritisku kada postane potrebno da sadrže neke materijale,
na primjer patogene, visokotoksične, radioaktivne ili žive virusne ili
bakterijske materijale ili proizvode. Za neke operacije može biti potrebna
oprema za dekontaminaciju i obradu zraka koji izlazi iz čistih prostora.

25. Potrebno je demonstrirati da protok zraka ne predstavlja opasnost
od kontaminacije, npr. potrebno je voditi računa da se prema zoni većeg
rizika, protom zraka ne prenesu čestice sa osobe, operacije ili stroja
koji generiraju čestice.

26. Potrebno je osigurati sustav upozorenja za slučaj prekida opskrbe
zrakom. Između prostora u kojima se zahtijeva razlika u tlaku potrebno
je montirati indikatore razlike. Razlike u pritisku treba redovito evidentirati.

*Oprema*

27. Transportna traka ne smije prolaziti kroz pregradne zidove između
čistog prostora B i proizvodnog prostora s manjom čistoćom zraka, osim
ako se traka kontinuirano ne sterilizira (prolaskom kroz tunel za sterilizaciju).

28. Priključci i tehničke instalacije trebaju biti tako izvedeni i instalirani
da se radovi, održavanje i popravci mogu obavljati izvan čistog prostora.
Ako se zahtijeva sterilizacija, potrebno ju je provesti, kad god je to
moguće, nakon potpunog rastavljanja.

29. Kada se održavanje opreme provodi unutar čistog prostora, prije
ponovnog početka proizvodnje prostor treba očistiti i kada odgovara dezinficirati,
ako se tokom rada nisu poštivali standardi aseptičnosti.

30. Sva oprema, uključujući sterilizatore, sustave za filtriranje zraka,
sustave za obradu voda uključivši i destilaciju, podliježe planiranom održavanju
i validaciji. Nakon održavanja, uporabu treba odobriti Kontrola kvalitete.

31. Pogoni za obradu vode trebaju biti izvedeni i održavani na način
koji osigurava proizvodnju vode odgovarajuće kvalitete. Ne smiju raditi
iznad projektiranih kapaciteta. Vodu treba proizvesti, čuvati i distribuirati
tako da sprečava rast mikroba npr. konstantnim cirkuliranjem na temperaturi
iznad 70o C.

*Sanitacija*

32. Sanitacija čistih prostora posebne je važnosti. Čišćenje treba provoditi
temeljito, prema pisanom programu koji je odobrio Odjel za kontrolu kvalitete.
U slučajevima kada se koriste dezinficijensi, treba rabiti više vrsta.
Potrebno je redovito pratiti (kontrolirati) u cilju utvrđivanja razvoja
rezistentnih sojeva.

33. Potrebno je kontrolirati dezinficijense i deterdžente na mikrobiološku
kontaminaciju. Razrijeđene, treba ih čuvati u prethodno očišćenim kontejnerima
i to samo kroz kraće vrijeme, osim ako nisu sterilizirani. Nije dozvoljeno
nadopunjavati djelomično ispražnjene kontejnere.

34. Korisno je dimiti čiste prostore radi smanjenja mikrobiološke kontaminacije
na nepristupačnim mjestima.

35. Tijekom operacije potrebno je čiste prostore kontrolirati u određenim
razmacima primjenom metode određivanja broja mikroba; kod sterilnih operacija
kontrola treba biti česta i rezultate treba razmotriti kod odobravanja
šarže. Dodatnu kontrolu, treba provesti nakon validacije sustava, čišćenja,
dimljenja.

*Prerada*

36. Tijekom svih proizvodnih faza i onih koje prethode sterilizaciji
potrebno je poduzeti sve mjere opreza radi smanjenja na minimum mogućnosti
kontaminacije.

37. U prostorima gdje se prerađuju drugi medicinski proizvodi ne smiju
se pripremati ili puniti proizvodi mikrobiološkog porijekla; međutim cjepiva
s mrtvim mikroorganizmima ili iz bakterijskih ekstrakata mogu se nakon
inaktivacije puniti u istim prostorima kao i drugi sterilni medicinski
proizvodi.

38. Potrebno je provesti validaciju aseptičkih postupaka ili značajnih
modifikacija primjenom sterilne hranjive podloge za simuliranje postupka.
Takva validacija se mora ponavljati u određenim vremenskim razdobljima.

39. Validacija ne smije predstavljati opasnost za proizvodnju.

40. Izvore vode, opremu za obradu voda i obrađenu vodu treba redovito
kontrolirati na kemijsku i biološku kontaminaciju i prema potrebi na prisustvo
endotoksina. Potrebno je voditi evidenciju o rezultatima praćenja i poduzetih
akcija.

41. Unutar čistih prostora, naročito kada je aseptička operacija u tijeku,
potrebno je smanjiti na minimum sve aktivnosti, a kretanje osoblja treba
biti planski kontrolirano kako bi se izbjeglo povećano rasipanje čestica
i mikroorganizama. Temperatura i vlaga ne smije biti pretjerano visoke,
zbog vrste odjeće koja se upotrebljava.

42. Mikrobiološka kontaminacija sirovina mora biti minimalna. Prije
sterilizacije potrebno je kontrolirati bioopterećenje. U specifikacijama
trebaju biti navedeni zahtjevi u svezi mikrobiološke kakvoće, kada se praćenjem
utvrdi takva potreba.

43. U čistim prostorima treba svesti na minimum broj kontejnera i materijala
koji otpuštaju vlakna, a potrebno ih je ukloniti kada je u tijeku sterilna
operacija.

44. Nakon finalnog čišćenja, s komponentama, kontejnerima i opremom
treba rukovati na takav način da ne dođe do ponovne kontaminacije.

45. Razdoblje između pranja, sušenja i sterilizacije komponenata, kontejnera
i opreme, kao i između njihove sterilizacije i uporabe treba biti što kraće
i vremenski ograničeno sukladno uvjetima čuvanja.

46. Vrijeme između početka pripreme otopine i njene sterilizacije ili
sterilne filtracije (kroz filter koji zadržava bakterije), treba biti što
je moguće kraće. Za svaki proizvod treba biti određeno maksimalno vrijeme
prema sastavu i propisanoj metodi skladištenja.

47. Prije sterilizacije, mikrobiološka kontaminacija proizvoda treba
biti minimalna. Neposredno prije sterilizacije treba postojati radni limit
u svezi s kontaminacijom vezan uz efikasnost metode koja će se koristiti
i opasnost od pirogena. Sve otopine, naročito infuzione otopine velikog
volumena, treba sterilno filtrirati (preko filtera koji zadržava mikroorganizme)
po mogućnosti neposredno prije punjenja.

48. Komponente, kontejnere i opremu potrebne u čistim prostorima u kojima
je u tijeku sterilna operacija treba sterilizirati i propustiti u prostor
kroz sterilizatore s dvostrukim ulazom montirane u zidovima, ili primjenom
nekog drugog postupka kojim se postiže isti rezultat neunošenja kontaminacije.

49. Potrebno je provesti validaciju svakog novog postupka i nakon toga
ponavljati postupak validacije u određenim razdobljima ili nakon signifikantne
promjene u postupku ili u opremi.

*Sterilizacija*

50. Potrebno je provesti validaciju svih postupaka sterilizacije. Potrebno
je posvetiti posebnu pozornost u slučajevima kada primjenjena metoda sterilizacije
nije opisana u važećoj ediciji Europske farmakopeje, ili kada se koristi
za pripravak koji nije vodena ili uljna otopina. U slučajevima kada je
to moguće i izvedivo, sterilizacija toplinom je metoda izbora. U svakom
slučaju, postupak sterilizacije mora biti usklađen s dozvolom za proizvodnju.

51. Prije prihvaćanja postupka sterilizacije potrebno je demonstrirati
njegovu podobnost za proizvod i njegovu djelotvornost u postizanju željene
sterilnosti u svakom dijelu svih vrsta roba u obradi. Ovaj posao treba
ponavljati u određenim razdobljima, barem jednom godišnje i kod svake signifikantne
modifikacije opreme. Dobiveni se rezultati moraju evidentirati.

52. Kako bi se provela djelotvorna sterilizacija, postupku treba podvrgnuti
cjelokupni materijal, a postupak mora biti takav da osigurava postizanje
tog cilja.

53. Za kontrolu sterilizacije biološki se indikatori moraju razmatrati
samo kao dodatna metoda. Međutim ako se koriste, potrebno je poduzeti stroge
mjere opreza radi sprečavanja mikrobiološke kontaminacije, prijenosom s
bioloških indikatora.

54. Potrebno je osigurati sustav razlikovanja steriliziranih od nesteriliziranih
proizvoda. Na svakoj košari, pladnju ili nekom drugom nosaču za proizvode
ili komponente treba biti jasno naznačen naziv proizvoda, broj šarže i
navod da li je steriliziran ili ne. Mogu se koristiti indikatori poput
"autoclave tape" radi ukazivanja da li je šarža (ili podšarža) podvrgnuta
sterilizaciji, ali isti nisu pouzdani pokazatelji da je šarža u stvari
sterilna.

*Sterilizacija toplinom*

55. Svaki ciklus sterilizacije toplinom treba evidentirati u odgovarajućem
"vrijeme/temperatura" grafikonu ili uporabom neke druge opreme odgovarajuće
točnosti i preciznosti. Temperaturu treba odrediti sondom na najhladnijem
dijelu robe ili komore, a ta je točka određena kod validacije te provjeriti
i s drugom nezavisnom temperaturnom sondom lociranoj na istoj poziciji.
Grafikon, ili njegova fotokopija predstavlja dio šaržene evidencije. Mogu
se koristiti kemijski ili biološki indikatori, ali oni ne smiju zamijeniti
fizičku kontrolu.

56. Potrebno je osigurati dovoljno vremena da cijela količina robe dođe
do tražene temperature prije početka mjerenja perioda sterilizacije. Potrebno
je za svaku robu odrediti to vrijeme prije početka mjerenja perioda sterilizacije.

57. Nakon faze visoke temperature u ciklusu sterilizacije toplinom,
potrebno je poduzeti mjere predostrožnosti kako se sterilizirana roba ne
bi kontaminirala tijekom faze hlađenja. Tekućina ili plin za hlađenje koji
dolaze u kontakt s proizvodom moraju biti sterilizirani, osim u slučajevima
kada se može dokazati da se ne odobrava uporaba kontejnera koji cure.

*Vlažna toplina*

58. Za praćenje procesa treba koristiti temperaturu i pritisak. Pisač
temperature treba biti nezavisan od kontrolnog uređaja. Potrebno je osigurati
i nezavisan indikator temperature, očitanje kojega se rutinski kontrolira
tijekom sterilizacije uspoređivanjem s grafikonom (termogramom). Kod sterilizatora
koji na dnu komore imaju odvod možda će biti potrebno kontrolirati temperaturu
i na tom mjestu tijekom perioda sterilizacije. Kada dio ciklusa čini vakum
faza potrebno je provoditi česte testove curenja.

59. Kada je potrebno sterilizirati proizvode koji nisu u zatvorenim
kontejnerima, potrebno ih je zamotati u materijal koji omogućava uklanjanje
zraka i ulaz pare, ali koji istovremeno onemogućava ponovnu kontaminaciju
nakon sterilizacije. Svi dijelovi robe moraju biti određeni period vremena
u kontaktu s vodom ili zasićenom parom odgovarajuće temperature.

60. Potrebno je paziti da upotrebljena para bude odgovarajuće kvalitete
i da ne sadrži aditive u koncentraciji koja može izazvati kontaminaciju
proizvoda ili opreme.

*Suha toplina*

61. Proces treba uključivati cirkulaciju zraka unutar komore i održavanje
pozitivnog pritiska radi sprečavanja ulaska nesterilnog zraka. Svaki ulaz
zraka treba provoditi preko filtera, koji zadržavaju mikroorganizme. Ako
se postupak koristi i za uklanjanje pirogena, može se zahtijevati provedba
ispitivanja s endotoksinima kao dio procesa validacije.

*Sterilizacija zračenjem*

62. Sterilizacija zračenjem koristi se u sterilizaciji proizvoda i materijala
osjetljivih na toplinu slučajevima kada je eksperimentalno potvrđeno da
nema štetnog djelovanja na proizvod. UV zračenje obično nije prihvatljiva
metoda sterilizacije.

63. Tijekom sterilizacije potrebno je mjeriti dozu zračenja. U tu svrhu
treba koristiti dozimetre-indikatore koji rade nezavisno od stope doze
propisane za uporabu, a koji kvantitativno mjere dozu koju je proizvod
primio. Dozimetre treba razmjestiti u dovoljnom broju unutar robe i dovoljno
blizu da se u komori uvijek nalazi dozimetar. Kada se koriste plastični
dozimetri moraju se koristiti unutar vremenskog ograničenja određenog baždarenjem.
Absorbanciju dozimetra treba očitati unutar kratkog vremenskog razdoblja
nakon izlaganja zračenju. Biološki indikatori mogu se koristiti samo kao
dodatna kontrola. Radi utvrđivanja koja pakovanja su bila izložena zračenju
a koja se ne mogu koristiti kolor diskovi osjetljivi na zračenje; oni nisu
indikatori uspješnosti sterilizacije. Dobivene informacije predstavljaju
dio šaržene evidencije.

64. Postupak validacije mora osiguravati da su uzete u razmatranje varijacije
u gustoći pakovanja.

65. Postupci za rukovanje materijalom trebaju biti takvi da sprečavaju
zamjene ozračenih i neozračenih materijala. Na svakom pakovanju treba biti
indikator osjetljivosti na zračenje kao dokaz podvrgavanja zračenju.

66. Ukupnu dozu zračenja treba dati tijekom prethodno određenog vremenskog
razdoblja.

*Sterilizacija etilen oksidom*

67. Ova se metoda upotrebljava samo u slučajevima kada se ne može primijeniti
niti jedna druga metoda. Tijekom validacije treba dokazati da nema štetnog
djelovanja na proizvod i da su uvjeti i vrijeme određeno za odplinjavanje
dovoljni za smanjenje rezidualnog plina i produkata reakcije na određene
granice prihvatljive za tu vrstu proizvoda ili materijala.

68. Nužan je kontakt plina i mikrobnih stanica: potrebno je poduzeti
mjere opreza radi izbjegavanja prisutnosti organizama koji se mogu nalaziti
u materijalima kao što su kristali ili osušeni proteini. Priroda i količina
ambalaže može znatno utjecati na postupak.

69. Prije izlaganja djelovanju plina potrebno je materijale dovesti
u ravnotežu s obzirom na vlagu i temperaturu koja se zahtijeva za postupak.
Vrijeme potrebno za to treba odrediti prema potrebi kako bi se smanjilo
na minimum vrijeme prije sterilizacije.

70. Svaki ciklus sterilizacije treba kontrolirati primjenom odgovarajućih
bioloških indikatora na odgovarajućem broju mjesta raspoređenih unutar
robe. Dobivena informacija čuva se u šaržnoj evidenciji.

71. Biološke indikatore treba čuvati i rabiti prema uputama proizvođača,
a njihova svojstva provjeravati pozitivnom kontrolom.

72. Kod svakog ciklusa sterilizacije treba evidentirati vrijeme potrebno
za kompletiranje ciklusa, pritisak, temperaturu i vlažnost unutar komore
i koncentraciju plina. Pritisak i temperaturu treba upisivati u grafikon
tijekom cijelog ciklusa. Evidencija predstavlja dio šaržene evidencije.

73. Nakon sterilizacije, robu treba uskladištiti na određeni način,
u provjetravanim (ventiliranim) uvjetima kako bi ostatak plina i produkata
reakcije spao na određenu razinu. Postupak treba podvrgnuti validaciji.

*Filtriranje proizvoda koji se ne mogu sterilizirati kada
se nalaze u gotovom pakovanju*

74. Samofiltracija ne smatra se dovoljnom ako se proizvod može sterilizirati
kada se nalazi u gotovom pakovanju. Preporučuje se sterilizacija parom.
Ako se proizvod ne može sterilizirati kada se nalazi u gotovom pakovanju,
otopine i tekućine treba filtrirati kroz filter s nominalnom veličinom
otvora od 0,22 mikrona (ili manjom) ili barem s istim svojstvima zadržavanja
mikroorganizama i hvatati u prethodno steriliziran kontejner. Takvi filtri
uklanjaju bakterije i plijesni, ali ne uklanjaju sve viruse ili mikoplazme.
Potrebno je razmotriti mogućnost nadopune procesa filtracije s određenom
obradnom toplinom.

75. Zbog dostatnih rizika koje u sebi nosi metoda filtracije u usporedbi
s ostalim postupcima sterilizacije, preporučljivo je ponoviti filtraciju
neposredno prije punjenja kroz sterilizirani filter koji zadržava mikroorganizme.
Ovu završnu sterilnu filtraciju treba učiniti što bliže mjestu punjenja.

76. Ne smiju se koristiti filteri koji ispuštaju vlakna.

77. Integritet filtera treba provjeriti primjenom odgovarajuće metode,
kao npr. "bubble point" testom i to odmah nakon uporabe (korisno je na
ovakav način provjeriti filter i prije uporabe). Tijekom validacije treba
odrediti vrijeme potrebno za filtriranje odgovarajućeg volumena bulk otopine
kao i razliku u pritisku na filteru. Značajne razlike treba zabilježiti
i ispitati. Rezultate provjera treba zapisati i čuvati u šaržnoj evidenciji.

78. Isti se filter ne bi smio koristiti duže od jednog radnog dana,
osim ako takva uporaba nije validirana.

79. Filter ne smije utjecati na kvalitetu proizvoda uklanjanjem sastojaka
iz proizvoda ili otpuštanjem supstancija u proizvod.

*Finalizacija sterilnih proizvoda*

80. Kontejnere (bočice, ampule) treba zatvarati odgovarajućom validiranom
metodom. Uzorke treba ispitati na integritet primjenom odgovarajućih postupaka.

81. Potrebno je uzeti uzorke kontejnera zavarenih pod vakumom i uzorke
ispitati na održavanje vakuma nakon isteka ranije određenog razdoblja.

82. Kontejnere s paranteralnim proizvodima treba pojedinačno pregledavati.
Kod vizualnog pregleda, treba koristiti odgovarajuće osvjetljenje i pozadinu.
Radnici koji obavljaju tu kontrolu moraju proći redovitu kontrolu vida,
s naočalama ako ih nose i mora im se omogućiti često prekidanje posla.
Ako se koriste druge metode kontrole, proces treba validirati, a svojstva
opreme treba kontrolirati u odgovarajućim intervalima.

*Kontrola kvalitete*

83. Ispitivanje sterilnosti gotovog proizvoda mora se smatrati samo
zadnjom u nizu kontrolnih mjera za osiguranje steriliteta.

84. Uzorci za ispitivanje steriliteta moraju biti reprezentativni za
cijelu seriju, ali moraju sadržavati uzorke onih dijelova serije za koje
se drži da su najrizičniji s obzirom na kontaminaciju, na primjer:

a) Kod proizvoda punjenih u aseptičkim uvjetima među uzorcima trebaju
biti kontejneri napunjeni na početku i kraju serije, te nakon svakog značajnijeg
prekida rada.

b) Kod proizvoda steriliziranih toplinom u finalnom pakovanju, potrebno
je voditi računa da se uzimaju uzorci iz potencijalno najhladnijeg dijela
robe.

85. Kada se radi o injekcionim proizvodima potrebno je kontrolirati
vodu, intermedijere i gotov proizvod na sadržaj endotoksina, primjenom
metode iz Europske farmakopeje. Metodu treba podvrgnuti validaciji za svaku
vrstu proizvoda. Kod infuzionih otopina velikog volumena, osim testova
propisanih u dozvoli za marketing gotovog proizvoda, treba uvijek dodatno
provoditi i takvu kontrolu vode i intermedijera. Kada se utvrdi da uzorak
ne udovoljava zahtjevu, treba ispitati uzroke i poduzeti korektivne akcije
kada je to potrebno.

DODATAK 2. - **PROIZVODNJA RADIOAKTIVNIH LIJEKOVA**

*Načelo*

Rukovanje s i proizvodnja radiofarmaceutika predstavlja opasnost. Stupanj
opasnosti ovisi o vrsti zračenja i poluvremenu života radioaktivnih izotopa.
Posebnu pozornost treba posvetiti sprečavanju unakrsne kontaminacije, zadržavanju
zagađivača i odlaganju otpada. Posebnu pozornost treba posvetiti malim
šaržama koje su česta pojava za mnoge radiofarmaceutske pripravke. Zbog
kratkog poluvremena života neki se radiofarmaceutici odobravaju prije završetka
svih ispitivanja od strane Kontrole kvalitete. U takvim je slučajevima
od posebnog značaja stalna provjera djelotvornosti sustava osiguranja kvalitete.

Proizvodnja mora biti sukladna EURATOM Uputama u kojima su navedeni
osnovni standardi zaštite zdravlja svekolike javnosti i radnika od opasnosti
jonizirajućeg zračenja, a moraju se poštivati i ostali odgovarajući nacionalni
propisi.

*Zaposlenici*

1. Svi zaposlenici na prostoru gdje se proizvode radioaktivni proizvodi
moraju proći dodatnu specifičnu naobrazbu za tu vrstu proizvoda. Zaposlenici
moraju biti podrobno obaviješteni i educirani glede zaštite od zračenja.

*Prostor i oprema*

2. Radioaktivne proizvode treba skladištiti, proizvoditi, opremati i
kontrolirati koristeći se namjenskim i odvojenim uređajima. Oprema koja
se koristi mora biti rezervirana samo za tu vrstu proizvoda.

3. Radi zadržavanja radioaktivnih čestica u prostorima gdje su proizvodi,
može biti potrebno održavati zračni pritisak na nižoj razini u usporedbi
s okolnim područjem. Potrebno je, međutim, zaštititi proizvod od kontaminacije
iz okoliša.

4. U slučaju sterilnih proizvoda, radni prostor u kojem su proizvodi
ili kontejneri mora odgovarati zahtjevima u svezi s okolišem opisanim u
Supplement on Sterile Products. To se može postići postavljanjem HEPA zračnog
filtera u stanici za laminirani protok i zračne barijere na ulaznim mjestima.
Radna stanica sveukupnog zadržavanja može osigurati zadovoljenje ovih uvjeta.
Okoliš mora udovoljavati barem stupnju D.

5. Nije dozvoljena ponovna cirkulacija zraka usisanog iz prostorija
gdje se radi s radioaktivnim proizvodima, zračni filteri trebaju biti takvi
da sprečavaju moguću kontaminaciju okoliša radioaktivnim plinovima i česticama.
Potrebno je osigurati sustav koji u slučaju prestanka rada ventilatora
za izbacivanje zraka, onemogućava ulazak čistog zraka kroz izlazne cijevi.

*Proizvodnja*

6. Potrebno je izbjegavati proizvodnju raznih radioaktivnih proizvoda
u istom prostoru i u isto vrijeme radi smanjenja rizika od unakrsne kontaminacije
i zamjene.

7. Validacija postupka, međufazna kontrola i parametri praćenja procesa
i okoliša važni su u slučajevima kada treba donijeti odluku o prihvatu
ili odbijanju šarže ili proizvoda prije završetka svih ispitivanja.

*Kontrola kvalitete*

8. Zahtjev za isporukom proizvoda prije završetka svih ispitivanja ne
oslobađa od obveze odgovornu osobu da donese odluku, evidentiranu zapisom,
o sukladnosti šarže sa zahtjevima. U ovom slučaju mora postojati pisana
uputa s detaljima u svezi s proizvodnim i kontrolnim podacima koje treba
razmotriti prije otpreme šarže. Postupak treba sadržavati i mjere koje
poduzima odgovorna osoba u slučaju dobivanja nezadovoljavajućih rezultata
nakon otpreme šarže.

9. Kontrauzorci svake šarže moraju se čuvati, osim ako nije drugačije
navedeno u dozvoli za marketing.

*Distribucija i opoziv*

10. Potrebno je voditi detaljnu evidenciju isporuka i moraju postojati
postupci s opisom mjera koje treba poduzeti za zaustavljanje uporabe manjkavih
radiofarmaceutskih proizvoda. Metode opoziva trebaju biti djelotvorne u
kratkom roku.

DODATAK 3. - **PROIZVODNJA PRIRODNIH LIJEKOVA BILJNOG PODRIJETLA**

*Načelo*

Zbog složenog i promjenjivog sastava i male količine aktivnih sastojaka,
kontrola sirovina, skladištenje i prerada su od posebnog značaja u proizvodnji
prirodnih lijekova biljnog podrijetla.

*Pogon*Skladišni prostor

1. Sirovo (tj. neprerađeno) bilje treba skladištiti u odvojenom prostoru.
Skladišni prostor treba imati dobar sustav prozračivanja i biti opremljen
na način koji onemogućava ulaz kukcima i ostalim životinjama, posebice
glodavcima. Potrebno je poduzeti djelotvorne mjere za sprečavanje širenja
bilo koje vrste tih životinja ili mikroorganizama unesenih s biljem, kao
i mjere za sprečavanje unakrsne kontaminacije. Kontejneri s biljem moraju
biti razmješteni na način koji omogućava slobodnu cirkulaciju zraka.

2. Posebnu pozornost treba obratiti na čistoću i dobro održavanje skladišnog
prostora, posebice u slučajevima kada dolazi do stvaranja prašine.

3. Skladištenje bilja, ekstrakata, tinktura i ostalih pripravaka može
zahtijevati specijalne uvjete s obzirom na vlagu, temperaturu ili zaštitu
od svjetla; takve uvjete treba osigurati i kontrolirati.

*Proizvodni prostor*

4. Tijekom uzorkovanja, vaganja, miješanja i prerade sirovog bilja kada
se stvara prašina, treba poduzeti specifično osiguranje od prašenja radi
lakšeg čišćenja i sprečavanja unakrsne kontaminacije, npr. ekstrakcija
prašine, namjenske prostorije, itd.

*Dokumentacija*

Specifikacije sirovina

5. Osim podataka iz Općih uvjeta specifikacija za neprerađeno bilje
mora uključivati sljedeće i to do najviše moguće granice:

- botaničko ime (i prema potrebi ime utemeljitelja klasifikacije);

- podatke o podrijetlu (zemlja ili područje podrijetla i prema potrebi
uzgoj, vrijeme žetve, postupak sakupljanja, moguće pesticide, itd.);

- podatak da li se koristi cijela biljka ili samo dio;

- kod kupovine sušenog bilja potrebno je specificirati sustav sušenja;

- opis pogona uz makro i mikroskopsku kontrolu;

- testove identifikacije, kada odgovara testove identifikacije poznatih
aktivnih sastojaka ili markera. Na raspolaganju mora biti autentičan uzorak
radi identifikacije;

- kada je potrebno, sadržaj sastojaka poznatog terapeutskog djelovanja
ili markera;

- odgovarajuće metode za određivanje moguće kontaminacije pesticidima
uz dozvoljeno odstupanje od graničnih vrijednosti;

- ispitivanja radi određivanja kontaminacije gljivicama odnosno mikrobima,
uključujući aflatoksine i zagađenosti štetnicima uz prihvaćene granične
vrijednosti;

- ispitivanja na otrovne metale i moguće kontaminante i uzročnike kvarenja;

- ispitivanje na strane primjese.

Potrebno je dokumentirati sve poduzete aktivnosti u svrhu smanjenja
zagađenosti gljivicama odnosno mikrobima. Potrebno je osigurati specifikacije
uz navođenje detalja postupaka, ispitivanja i graničnih vrijednosti.

*Upute za preradu*

6. U uputama moraju biti opisane različite operacije prerade bilja kao
što su sušenje, mrvljenje i prosijavanje uz naznaku vremena i temperature
sušenja, te metoda za kontrolu veličine fragmenata ili čestica. Potrebno
je opisati metodu prosijavanja ili druge metode koje se koriste za uklanjanje
stranih primjesa.

Kod proizvodnje lijekova iz povrća, upute moraju sadržavati podrobnosti
o bazi ili otapalu, vremenu i temperaturi ekstrakcije, detalje o svakoj
fazi koncentriranja i primijenjenim metodama.

*Uzorkovanja*

7. Kada se radi o sirovini koja je skupina individualnih biljaka koje
sadrže element heterogenosti, uzimanje uzoraka treba provesti pozorno i
to od strane osoba s posebnim stupnjem stručnosti. Svaka šarža mora imati
vlastitu dokumentaciju.

*Kontrola kvalitete*

8. Osobe koje rade u kontroli kvalitete moraju imati posebnu naobrazbu
o lijekovima na bazi bilja kako bi mogle pravilno provesti sva ispitivanja
identifikacije i uočiti zamjenu, prisutnost rasta gljivica, zagađenost
štetnicima, nejednolikost sirovog bilja unutar pošiljke, itd.

9. Identitet i kvalitetu ljekovitih pripravaka na bazi povrća i gotovih
proizvoda treba ispitati sukladno uputama u "Kvaliteta lijekova biljnog
porijekla".

DODATAK 4. - **UZORKOVANJE SIROVINA I MATERIJALA ZA PAKIRANJE**

*Načelo*

Uzorkovanje jest postupak u kojem se uzima samo mali dio pojedine šarže.
Valjani zaključci ne mogu se zasnivati na ispitivanjima koja su sprovedena
na nereprezentativnim uzorcima. Stoga je ispravno uzorkovanje bitan dio
Osiguranja kvalitete.

1. Osobe koje uzimaju uzorke moraju imati početnu i stalnu redovitu
izobrazbu u disciplinama koje se odnose na pravilno uzimanje uzoraka. Izobrazba
mora obuhvaćati sljedeće:

- planove uzorkovanja,

- pisane postupke uzorkovanja,

- tehnike i opremu za uzorkovanje,

- rizike od unakrsne kontaminacije,

- mjere opreza koje se poduzimaju u pogledu nestabilnih odnosno sterilnih
supstancija,

- važnost razmatranja vizualnog izgleda materijala, kontejnera i etiketa,

- važnost evidentiranja bilo kojih neočekivanih ili neuobičajenih događaja.

*Sirovine*

2. Identitet kompletne šarže sirovina može se utvrditi jedino ako se
uzmu pojedinačni uzorci iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku provede
ispitivanje identiteta. Dozvoljeno je uzorkovati samo jedan razmjerni dio
kontejnera gdje je utvrđen validirani postupak da bi se osiguralo da niti
jedan kontejner sa sirovinom nije bio nepravilno etiketiran.

3. Ova validacija mora obuhvatiti najmanje sljedeće aspekte:

- prirodu i status proizvođača i dobavljača,

- sustav Osiguranja kvalitete proizvođača sirovina,

- uvjete proizvođača u kojima je sirovina proizvedena i kontrolirana,

- prirodu sirovine i medicinskih proizvoda u kojima će biti upotrebljena.

Pod takvim sustavom je moguće da validirani postupak, izuzimajući ispitivanje
na identitet svakog ulaznog kontejnera sa sirovinom, bude prihvaćen za:

- sirovine koje dolaze od pojedinog proizvođača ili pogona,

- sirovine koje dolaze izravno od proizvođača ili u zapečaćenom kontejneru
proizvođača gdje postoji povijest o pouzdanosti i gdje redovitu kontrolu
sustava Osiguranja kvalitete proizvođača obavlja kupac (proizvođač medicinskih
proizvoda) ili neko nadležno tijelo.

Ne postoji mogućnost zadovoljavajućeg validiranja postupka za:

- sirovine koje je dobavio posrednik te gdje je izvor proizvodnje nepoznat
ili nije kontroliran,

- sirovine za primjenu u parenteralnim proizvodima.

4. Kvaliteta jedne serije sirovina može se ocijeniti uzimanjem i ispitivanjem
reprezentativnog uzorka. U tu svrhu se mogu koristiti uzorci koji su uzeti
za ispitivanje identiteta. Broj uzoraka uzetih za pripravu reprezentativnog
uzorka treba odrediti statistički i specificirati u planu uzorkovanja.
Također je potrebno odrediti broj pojedinačnih uzoraka koji se mogu zajedno
pomiješati da bi se dobio kompleksan uzorak, uzimajući u obzir prirodu
materijala, poznavanje dobavljača i homogenost kompleksnog uzorka.

*Materijal za pakiranje (ambalaža)*

5. Plan uzorkovanja za ambalažu mora uzeti u obzir najmanje sljedeće:
zaprimljenu količinu, traženu kvalitetu, prirodu materijala (npr. primarne/kontakna
ambalaža i/ili tiskani materijali za pakiranje), metode proizvodnje i ono
što je poznato o sustavu Osiguranja kvalitete proizvođača ambalaže temeljeno
na kontrolama. Broj uzoraka treba odrediti statistički i specificirati
u planu uzorkovanja.

DODATAK 5. - **PROIZVODNJA MEDICINSKIH PLINOVA**

Proizvodnja medicinskih plinova mora biti sukladna zahtjevima DPP.

1. Kvalificirana osoba zadužena za odobravanje šarži mora temeljito
poznavati proizvodnju i kontrolu medicinskih plinova i imati odgovarajuće
iskustvo. Zaposlenici moraju biti dobro upoznati s propisima DPP koji se
odnose na medicinske plinove uz poznavanje kritički važnih aspekata i mogućih
opasnosti za pacijenta od medicinskih proizvoda u obliku plina.

*Pogon i oprema*

2. Proizvodnju medicinskih plinova treba obavljati u zatvorenoj opremi.
Kontaminacija proizvoda iz okoliša je zbog toga minimalna. Međutim, uvijek
postoji opasnost od unakrsne kontaminacije s drugim plinovima.

3. Potrebno je osigurati dovoljno prostora za proizvodnju, punjenje
i ispitivanje da bi se izbjegla opasnost od zamjene. Pogoni moraju biti
čisti i uredni radi poticanja urednog rada.

4. Prostor za punjenje mora biti dovoljno velik i uredno raspoređen
da bi mogao osigurati sljedeće:

a) odvojene označene prostore za različite plinove i različite veličine
boca;

b) jasno odvajanje praznih od punih boca;

c) jasno određivanje faze u kojoj se nalaze određene boce (npr. "čekanje
na punjenje", "napunjene", "na ispitivanju", "odobrene").

5. Potrebno je osigurati punjenje odgovarajućeg plina u odgovarajuću
bocu. Između cijevi za različite plinove ne smije biti spojeva. Cijev s
više otvora treba imati priključke koji odgovaraju ventilu na određenom
plinu ili mješavini plinova, tako da je onemogućeno priključivanje pogrešne
boce.

6. Popravci i održavanje ne smiju predstavljati opasnost za kakvoću
medicinskog plina.

7. Medicinske plinove treba puniti u prostoru odvojenom od onoga rezerviranog
za nemedicinske plinove, a između tih prostora ne smije dolaziti do razmjene
boca.

8. Može se prihvatiti istovremeno punjenje na istoj liniji boca nemedicinskog
i medicinskog plina, ali u raznim prostorima, uz uvjet da je kakvoća plina
koji se ne koristi u medicinske svrhe barem jednaka onoj medicinskog plina,
te da su boce pripremljene sukladno uputama u dodatnim smjernicama. U svrhu
sprečavanja kontaminacije na liniji koja napaja mjesto za punjenje nemedicinskog
plina ne smije se nalaziti povratni ventil.

9. Boce za medicinske plinove moraju biti odgovarajućih tehničkih osobina.
Otvori na bocama moraju imati "tamper-evident" zaptivače (specijalni zaptivači
na kojima su jasno vidljivi znaci nakon zatvaranja zaptivača).

10. Tekući ohlađeni medicinski plin može se prevoziti u istoj cisterni
koja služi za prijevoz nemedicinskog plina, uz uvjet da je ovaj drugi barem
jednake kvalitete kao medicinski plin.

*Kontrola proizvodnje i kvalitete*

11. Proizvodnju plina treba neprekidno pratiti radi kontrole razine
kakvoće i onečišćenja.

12. Sve operacije prijenosa ohlađenog medicinskog plina iz primarnog
skladišta moraju biti usklađene s pisanim postupcima radi izbjegavanja
kontaminacije.

13. Nove pošiljke plina mogu se dodati u spremnike za skladištenje u
kojima se nalazi plin iz ranijih isporuka. U tom slučaju:

- mora se ispitati uzorak i dokazati da je proizvod u redu prije dodavanja
nove količine, ili

- kada je gotovi proizvod jedan plin, uzorak se može uzeti ili iz mješovitih
isporuka u bulk spremniku ili iz prve napunjene boce, pod uvjetom da je
linija za punjenje pročišćena nakon što je nova pošiljka dodana u bulk
spremnik,

- kada je gotovi proizvod smjesa plinova, svaku komponentu treba ispitati
odvojeno.

14. Cijev s više otvora za medicinske plinove treba koristiti samo za
jedna plin ili mješavinu više plinova.

15. Čišćenje i pročišćavanje opreme za punjenje i cijevi treba provesti
sukladno pisanim postupcima, a prije ponovne uporabe treba izvršiti provjeru
na prisutnost sredstava za čišćenje ili drugih zagađivača.

16. Nove i vraćene boce treba ispitati na pritisak i zatim podvrgnuti
unutarnjoj vizualnoj inspekciji.

17. Provjere prije punjenja uključuju sljedeće:

- vizualnu kontrolu svakog ventila i boce na ureze "arc burns" ostataka
oštećenja i ulja ili maziva,

- kontrolu svakog ventila na boci ili kriogenoj posudi radi provjere
da li odgovara određenom plinu,

- kontrolu radi utvrđivanja da li je učinjen hidrostatski tekst. Na
svaku bocu treba staviti naljepnicu s datumom zadnjeg hidrostatskog testa,

- kontrolu radi utvrđivanja da li je svaka boca označena bojom i da
li se na njoj nalazi naljepnica.

18. Boce koje su vraćene radi ponovnog punjenja treba provjeriti kako
slijedi: ukloniti ostatke plina ispuhivanjem svake boce, pročistiti (djelomično
tlačenje i ispuhivanje) ili isprazniti (barem 25 inča žive - tj. apsolutni
pritisak ispod 150 m bara). Druga mogućnost je napraviti potpunu analizu
preostalog plina za svaku bocu. Kod ispuhivanja potrebno je okretati bocu
da bi se olakšalo uklanjanje tekućeg zagađivača.

19. Potrebno je osigurati i odgovarajuće provjere da se vidi da li su
boce pune.

20. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin puni preko cijevi s
više otvora, kod svakog punjenja treba ispitati barem po jednu bocu s plinom
sa svakog otvora za punjenje na identitet i čistoću i to svaki put kada
se mijenjaju boce na otvoru.

21. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin puni u jednu po jednu
bocu metodom individualnog punjenja, potrebno je ispitati na identitet
i sadržaj barem jednu bocu u svakom neprekinutom ciklusu punjenja.

22. U slučaju gotovog proizvoda koji je mješavina dva različita plina
u jednoj boci, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj jednog
od plinova i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi na identitet drugog
plina u mješavini.

23. U slučaju gotovog proizvoda koji je mješavina tri različita plina
u istoj boci, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj dva od tri
plina i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi na identitet trećeg plina
u mješavini.

Kada se plinovi miješaju na liniji prije punjenja (npr. mješavina dušičnog
oksida/kisika) potrebno je stalno raditi analizu mješavine.

24. Kada se boca puni s više od jednim plinom, proces punjenja mora
osiguravati pravilno miješanje i homogenost plinova u svakoj boci.

25. Svaku napunjenu bocu treba ispitati na curenje primjenom odgovarajuće
metode, kao na primjer primjenom otopine za kontrolu curenja na područje
ventila.

26. U slučaju kriogenih tekućih plinova punjenih u kriogene boce za
isporuku korisnicima, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj.

27. Kriogene boce koje korisnik zadrži za ponovno punjenje, a koje se
obavlja pokretnim cisternama, nije potrebno ispitati nakon punjenja u slučaju
kada tvrtka koja obavlja punjenje predoči certifikat analize za uzorak
robe iz te cisterne.

*Etiketiranje*

28. Na svaku bocu se mora staviti naljepnica i označiti bojom. Broj
šarže može se nalaziti na posebnoj etiketi.

*Skladištenje*

29. Nakon punjenja sve boce treba staviti u karantenu do dobivanja odobrenja
za uporabu.

30. Boce s plinom treba skladištiti u zaklonjenom prostoru i one ne
smiju biti izložene ekstremnim temperaturama. Skladišni prostor treba biti
čist, suh, dobro ventiliran i u njemu se ne smiju nalaziti zapaljivi materijali.

31. Skladište mora biti tako izvedeno da omogućava odjeljivanje raznih
plinova, punih od praznih boca i rotiranje zaliha.

DODATAK 6. - **PROIZVODNJA TEKUĆINA, KREMA I MASTI**

*Načelo*

Tekućine, kreme i masti mogu biti naročito osjetljive na mikrobe i drugo
zagađenje tijekom proizvodnje. Stoga se moraju poduzeti posebne mjere radi
sprečavanja kontaminacije.

*Prostorije i oprema*

1. Preporuča se uporaba zatvorenih sustava za preradu i prijenos da
bi se proizvod zaštitio od kontaminacije. Proizvodni prostori gdje su izloženi
proizvodi ili otvoreni čisti kontejneri moraju se djelotvorno prozračivati
s filtriranim zrakom.

2. Spremnici, kontejneri, cjevovodi i pumpe moraju biti izvedeni i instalirani
na način koji omogućava brzo čišćenje i ako je potrebno sanitaciju. Naročito
je važno da kod razmještaja opreme bude što manje mrtvih kutova ili mjesta
gdje se mogu sakupljati ostaci i tako doprinijeti daljnjem razvoju mikroba.

3. Uporabu staklenih aparata treba izbjegavati gdje je moguće. Nehrđajući
čelik visoke kvalitete je često materijal izbora za dijelove koji dolaze
u dodir s proizvodima.

*Proizvodnja*

4. Kemijska i mikrobiološka kvaliteta vode koja se koristi u proizvodnji
mora biti specificirana i praćena. Potrebno je obratiti pozornost na održavanje
vodovodnog sustava da bi se izbjegla opasnost od mikrobne proliferacije.
Nakon bilo koje kemijske sanitacije sustava za vodu, potrebno je primijeniti
validirani postupak ispiranja mlazom da bi se osiguralo djelotvorno uklanjanje
sredstava za sanitaciju.

5. Kakvoća materijala dobivenih u bulk cisternama mora se provjeriti
prije njihovog prebacivanja u skladišne bulk cisterne.

6. Kod prijenosa materijala cjevovodima treba paziti da se isti prenose
na pravo odredište.

7. Materijalima za koje se pretpostavlja da mogu ispuštati vlakna ili
druge zagađivače nije dozvoljen ulaz u prostor gdje su izloženi proizvodi
ili čisti kontejneri.

8. Pozornost treba posvetiti održavanju homogenosti mješavina, suspenzija
itd. tijekom procesa punjenja. Procese miješanja i punjenja treba validirati.
Posebno se mora paziti na početku procesa punjenja, nakon zastoja i na
kraju procesa da se osigura održavanje homogenosti.

9. Za slučajeve kada gotovi proizvod ne ide odmah u otpremanje, potrebno
je specificirati i pridržavati se maksimalnog razdoblja skladištenja i
uvjeta skladištenja.

DODATAK 7. - **PROIZVODNJA AEROSOL PRIPRAVAKA U DOZATORIMA** **ZA
INHALIRANJE**

*Načelo*

Proizvodnja aerosol proizvoda pod tlakom za inhaliranje s odmjerenim
ventilima zahtijeva posebnu pozornost zbog osobite prirode ovog oblika
proizvoda. Proizvodnja se mora obavljati u uvjetima koji smanjuju na minimum
opasnost od mikrobne kontaminacije kao i one s česticama. Također je od
posebnog značaja osiguranje kakvoće komponenti ventila i u slučaju suspenzija
jednolikosti.

*Općenito*

1. Metode za proizvodnju i punjenje su:

a) Sustav s dvostrukim ubrizgavanjem (punjenje pod tlakom). Aktivni
sastojak je suspendiran u propelentu s visokim vrelištem, doza se stavlja
u kontejner, ventil se utiskuje i propelent s nižim vrelištem se injicira
kroz cijev ventila da bi se napravio gotov proizvod. Suspenzija aktivnog
sastojka u propelentu se održava hladnom da bi se smanjio gubitak isparavanjem.

b) Proces s jednim ubrizgavanjem (hladno punjenje). Aktivna tvar je
suspendirana u mješavini propelenata i drži se ili pod visokim pritiskom
ili na niskoj temperaturi ili oboje. Kontejner se puni suspenzijom direktno
s jednim ubrizgavanjem.

*Prostorije i oprema*

2. Koliko je moguće proizvodnju i punjenje treba obavljati u zatvorenim
sustavima.

3. Tamo gdje su izloženi proizvodi ili čiste komponente, u prostor se
mora dovoditi filtrirani zrak i on mora udovoljavati zahtjevima od najmanje
D stupnja za okoliš. U prostor se ulazi kroz zračni tampon.

*Proizvodnja i kontrola kvalitete*

4. Odmjereni ventili za aerosole su složeniji dijelovi od većine predmeta
koji se koriste u farmaceutskoj industriji. Njihove specifikacije, uzorkovanje
i ispitivanje moraju to uzeti na znanje. Kontrola sustava Osiguranja kvalitete
proizvođača ventila je od posebnog značaja.

5. Sve tekućine (npr. tekući ili plinoviti propelenti) moraju se filtrirati
da bi se uklonile čestice veće od 0,2 mikrona. Poželjno je dodatno filtriranje,
gdje je to moguće, neposredno prije punjenja.

6. Kontejneri i ventili se moraju čistiti primjenom validiranog postupka
koji odgovara uporabi proizvoda da bi se osiguralo odsustvo bilo kojih
zagađivača kao što su pomagala u proizvodnji (npr. maziva) ili neprikladni
mikrobiološki zagađivači. Nakon čišćenja ventili se moraju čuvati u čistim,
zatvorenim kontejnerima i moraju se poduzeti mjere opreza radi sprečavanja
kontaminacije u tijeku daljnjeg rukovanja, na primjer uzimanja uzoraka.
Kontejneri dolaze trakom do linije za punjenje u čistom stanju ili se čiste
na liniji neposredno prije punjenja.

7. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za osiguranje jednoličnosti
suspenzije na mjestu punjenja kroz cijelo vrijeme trajanja procesa punjenja.

8. Kada se primjenjuje metoda punjenja s dva ubrizgavanja, potrebno
je osigurati da su obje doze ubrizgavanja jednake da bi sastav bio odgovarajući.
U tu svrhu je često poželjno napraviti provjeru 100% težine u svakoj fazi.

9. Kontrole koje se rade nakon punjenja moraju potvrditi odsustvo bilo
kakvog curenja. Bilo koje ispitivanje na curenje treba izvesti na način
koji onemogućava kontaminaciju mikrobima ili rezidualnu vlagu.

DODATAK 8. - **DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA ZA IMUNOBIOLOŠKE PREPARATE**

*1. Uvod*

Postupci neophodni za kontrolu imunobioloških preparata u velikoj su
mjeri određeni njihovim podrijetlom i metodom proizvodnje. Proizvodne metode
su:

- rast sojeva mikroorganizama i eukariotskih stanica

- dobivanje ekstrakta i ekstrahiranih tvari iz tkiva biološkog podrijetla,
uključujući ljudska, životinjska i biljna tkiva (alergeni)

- rekombinantna DNK

- hibridizacijske tehnike

- umnožavanje mikroorganizama u kulturi stanica, embrionima ili životinjama.

Imunobiološki preparati koji se proizvode navedenim metodama uključuju:
cjepiva, imune serume, ljudsku krv i derivate plazme, imunoglobuline i
monoklonska protutijela, antigene, alergene, interferone, hormone, citokine,
enzime i produkte fermentacije i proizvode derivacije RDNK, te neke od
in vitro dijagnostika.

*2. Načela*

Proizvodnja imunobioloških preparata mora biti u skladu sa osnovnim
načelima dobre proizvođačke prakse. Ove smjernice su dodatak općim zahtjevima
i odnose se samo na proizvodnju imunobioloških preparata.

U proizvodnji imunobioloških preparata postoje određeni specifični zahtjevi
koji proizlaze iz prirode preparata i proizvodnih procesa. Zbog načina
na koji se imunobiološki preparati proizvode, kontroliraju i primjenjuju,
nužne su posebne mjere opreza.

Za razliku od klasičnih lijekova koji se proizvode i kontroliraju koristeći
reproducibilne kemijske i fizikalne metode ispitivanja, proizvodnja imunobioloških
preparata obuhvaća biološke procese i tvari, kao što su kultivacije stanica
ili ekstrahiranje tvari iz živih organizama. Ovi biološki procesi pokazuju
njima svojstven varijabilitet, te su i raspon i priroda proizvoda varijabilni.

Kontrola imunobioloških preparata gotovo uvijek obuhvaća biološke i
analitičke metode ispitivanja kod kojih postoji veći varijabilitet nego
kod fizikalno-kemijskih metoda ispitivanja, pa zato posebno značenje ima
kontrola tijekom proizvodnje (procesna kontrola).

3.1. Zaposlenici u proizvodnji imunobioloških preparata moraju biti
zdravi, ne smiju bolovati od kroničnih zaraznih bolesti stanja koje bi
predstavljalo povećanu mikrobiološku ili bilo kakvu opasnost za proizvod.
Obvezno je vršiti periodičke zdravstvene preglede radi otkrivanja takvih
stanja.

3.2. Za vrijeme rada u čistim i aseptičkim prostorijama treba biti prisutan
najmanje mogući broj osoba.

3.3. Zaposlenik koji je sudjelovao u obradi tvari iz životinjskog tkiva
ili kultura mikroorganizama različitih od onih koji se koriste u tekućem
proizvodnom procesu, ne smije ulaziti u sterilne proizvodne prostorije,
osim ako se ne provedu strogi i jasno definirani postupci dekontaminacije,
opisani u radnoj uputi.

3.4. Broj zaposlenika treba odgovarati potrebama, kako bi se izbjeglo
da isti tijekom rada budu u prostorijama u kojima se proizvode razni imunobiološki
preparati. Zaposlenici koji nisu uključeni u proizvodni proces smiju ulaziti
u proizvodne prostorije samo kada je to nužno i u tom slučaju trebaju nositi
steriliziranu zaštitnu odjeću. U aseptičkom području osobe moraju nositi
sterilnu odjeću, jednodijelno ili dvodijelno odijelo skupljeno na gležnjevima,
zapešćima, pojasu i s visokim ovratnikom. Pokrivala za glavu moraju potpuno
pokrivati kosu, preko lica se mora nositi maska, a na rukama rukavice.
Navlake za obuću moraju pokrivati stopala visoko iznad gležnja.

3.5. Za uspješnu proizvodnju preparata visoke kakvoće potrebno je obrazovanje
iz dobre proizvođačke i laboratorijske prakse, te iz nekih ili svih od
slijedom navedenih područja: bakteriologije, virologije, biometrije, kemije,
biokemije, medicine, farmacije, farmakologije, biotehnologije i veterine.
Potrebno je voditi zapise o izobrazbi i povremeno ispitivati djelotvornost
programa školovanja.

3.6. Zaposlenici uključeni u tehnološki proces proizvodnje ne smiju
raditi sa zaposlenicima koji su odgovorni za njegu pokusnih životinja.

3.7. Potrebno je voditi računa o imunološkom statusu zaposlenika. Svi
zaposlenici uključeni u proizvodnju, održavanje, ispitivanje i njegu životinja
trebaju biti cijepljeni odgovarajućim specifičnim cjepivima i podvrgnuti
redovitoj kontroli na tuberkulozu. Uz pretpostavku da postoji mogućnost
izlaganja osoblja infektivnim agensima, toksinima i alergenima, potrebno
je izbjegavati i rizik kontaminacije proizvodnog materijala ovim agensima.

3.8. U pogonima za proizvodnju BCG cjepiva i produkata tuberkulina dozvoljen
je rad samo onim zaposlenicima koje se brižljivo prati bilo redovitim provjerama
imunološkog statusa ili RTG-om pluća. Kod bilo kakvih promjena imunološkog
statusa zaposlenih koje bi mogle štetno utjecati na kakvoću proizvoda,
treba zabraniti njihov rad u proizvodnom prostoru.

U pogonima za proizvodnju preparata iz ljudske krvi ili plazme djelatnike
treba imunizirati protiv hepatitisa B.

3.9. U tijeku jednog radnog dana zaposlenik ne smije prelaziti iz prostora
gdje se radi sa živim mikroorganizmima ili životinjama u prostorije gdje
se radi na drugim proizvodima ili mikroorganizmima. Zaposlenik uključen
u bilo koju vrstu proizvodnje treba primjenjivati jasno definirane mjere
dekontaminacije, uključujući promjenu odjeće i obuće, prema propisanim
uputama.

*4. Prostorije i oprema*

4.1. Zgrade trebaju biti locirane, uređene, izgrađene, adaptirane i
održavane tako da odgovaraju procesima koji se unutar njih izvode. Zgrade
treba dobro održavati. Treba ih redovito pregledavati i popravljati gdje
i kada je potrebno. Popravci i održavanje zgrada ne smiju štetno utjecati
na proizvode. Laboratoriji, radne sobe i sve druge prostorije i zgrade,
uključujući i one za životinje, koje se koriste u proizvodnji bioloških
preparata, trebaju biti uređene i izrađene od materijala najvišeg standarda.

4.2. Unutarnje površine (zidovi, podovi, stropovi) trebaju biti glatki
i bez pukotina, sa istih se ne smije ništa trusiti, moraju biti pogodni
za čišćenje i dezinfekciju. Kanalizacijske otvore treba ukloniti (ako je
moguće) a iz aseptičkih prostorija izbaciti. Ukoliko su instalirani, moraju
biti zatvoreni ispravnom rešetkom koja se lako čisti, a istovremeno moraju
imati osigurač koji sprečava da se otpadne vode povratno prelijevaju. Svi
odvodni kanali moraju biti otvoreni, plitki, pogodni za čišćenje, te spojeni
na kanalizaciju izvan prostorije na način koji sprečava kontaminaciju,
te poduzeti sve mjere opreza kako bi se izbjegle kontaminacije opasnim
otpadnim vodama.

4.3. Osvjetljenje, grijanje, ventilacija, kondicioniranje, trebaju biti
izvedeni tako da održavaju zadovoljavajuću temperaturu i relativnu vlagu,
te da se na najmanju mjeru svede mogućnost kontaminacije. Ulazak u čisto
i aseptičko područje mora se provoditi kroz prostorije za presvlačenje
gdje se obavlja zamjena radnih odijela steriliziranim zaštitnim odijelima,
a pranje i dezinfekcija ruku prema propisanim uputama.

4.4. Određeni se preparati mogu proizvoditi naizmjenično u istim prostorijama,
ali u tom slučaju prostorije i oprema moraju biti tako uređeni i razmješteni
da je moguća kad je potrebno, djelotvorna dekontaminacija, cijanizacija
i čišćenje poslije svake proizvodnje.

4.5. Kod rukovanja živim organizmima treba rabiti pribor koji osigurava
da kulture ostaju u čistom stanju i da se ne kontaminiraju za vrijeme obrade.

4.6. Proizvodi kao što su mrtva cjepiva, uljučujući i ona proizvedena
rDNK tehnologijom, toksoidi i bakterijski ekstrakti mogu se nakon inaktivacije
puniti u istim prostorijama u kojima se pune i drugi sterilni preparati
pod uvjetom da se nakon punjenja poduzmu adekvatne mjere dekontaminacije,
uključujući, ako treba i sterilizaciju i pranje.

4.7. Sporulirajuće mikroorganizme treba obrađivati u posebnim prostorijama
namijenjenim toj grupi proizvoda sve dok se ne izvrši inaktivacija. Prilikom
rada s B antracis, Cl. botullinum i Cl. tetani i dr., treba strogo namjenski
koristiti zasebne prostorije. Odjenom se smije u povremenoj proizvodnji
obrađivati samo jedan proizvod.

4.8. Za proizvodnju BCG cjepiva i rukovanje živim organizmima koji služe
u proizvodnji preparata tuberkulina, treba koristiti za to posebne prostorije.

4.9. Za obradu bioloških preparata koji su derivati ljudske krvi ili
plazme treba koristiti za to posebne prostorije. Preparate životinjskog
podrijetla treba odstraniti iz ovih prostorija.

4.10. Svi spremnici u kojima se nalaze biološke supstancije, bez obzira
na fazu obrade, moraju biti propisno obilježeni. U svrhu spriječenja unakrsne
kontaminacije primjenjuju se neke od navedenih mjera:

- proizvodnja i punjenje u odvojenim prostorima,

- izbjegavanje istovremene obrade različitih preparata osim ako su međusobno
djelotvorno razdvojeni,

- sprečavanje prijenosa tvari pomoću regulacije strujanja zraka, promjene
odjeće, pažljivo pranje i dekontaminacija opreme,

- zaštita od moguće kontaminacije uzrokovane recirkulacijom onečišćenog
zraka,

- upotreba tzv. "zatvorenih sistema" u proizvodnji,

- oprez kako bi se izbjeglo stvaranje aerosola,

- patološki materijali poslani na dijagnostiku ne smiju doći u prostorije
koje se koriste za obradu bioloških preparata.

4.11. U proizvodnji sterilnih preparata treba rabiti proizvodne prostorije
koje su pod pozitivnim tlakom. Za rad s patogenim mikroorganizmima potreban
je posebno uređeni prostor s negativnim tlakom.

4.12. Ventilacija treba biti namjenska za određenu prostoriju. Zrak
koji dolazi iz prostorija gdje su u radne operacije uključeni patogeni
mikroorganizmi ne smije recirkulirati i mora se odstranjivati kroz filtre
za sterilizaciju koji se redovito provjeravaju, prema propisanoj veličini
pora.

4.13. Kada se u proizvodnji koriste zarazni ili potencijalno zarazni
materijali, u procesu dekontaminacije otpadnih voda treba uključiti specifične
propisane sisteme.

4.14. Cjevovodi, ventili i filteri moraju biti tako izvedeni da se lako
čiste i steriliziraju. Ventili na posudama za fermentaciju moraju biti
takvi da se mogu sterilizirati parom. Filteri na otvorima za zrak moraju
biti hidrofobni i validirani za predviđeno vrijeme trajanja.

4.15. Zbog varijabilnosti bioloških preparata ili procesa, tijekom procesa
proizvodnje potrebno je mjeriti ili vagati dodatke ili sastojke (npr. pufere).
U tom slučaju, male zalihe ovih supstanci mogu se držati u proizvodnom
prostoru uz uvjet da se ne vraćaju na skladište.

*5. Odjeli za laboratorijske životinje i njega*

5.1. Životinje se koriste u proizvodnji mnogih bioloških preparata (cjepivo
protiv dječje paralize, zmijski protuotrov, cjepivo protiv bjesnoće i dr.).
Uz to životinje se mogu koristiti i u kontroli kvalitete seruma i cjepiva.
Životinje trebaju biti smještene u odvojenim zgradama sa zasebnim sistemom
ventilacije. Sistemi trebaju biti izvedeni i konstruirani na način i od
materijala koji omogućuju održavanje stanja čistoće i higijene. Prostorije
moraju biti zaštićene od člankonožaca, glodavaca, ptica i dr. Odjeli za
njegu životinja trebaju uključivati i izolacijske jedinice za karantenu
pridošlih životinja, te spremišta za hranu bez gore navedenog. Potrebno
je osigurati odvojene prostorije za inokulaciju životinja i postmortalni
prostor. Treba osigurati dezinfekciju kaveza, ako je moguće parom, te peć
za spaljivanje izmeta i leševa životinja.

5.2. Zdravstveno stanje životinja od kojih se dobivaju neke od početnih
sirovina treba pratiti i zapisivati. Za osobe zaposlene na odjelima za
životinje mora se osigurati posebna odjeća i svlačionice. Tamo gdje se
u proizvodnji ili kontroli kvalitete bioloških preparata koriste majmuni
potrebno je poštivati zahtjeve Svjetske zdravstvene organizacije.

*6. Proizvodnja*

6.1. Specifikacije za početne sirovine moraju sadržavati i dodatne detalje
o njihovom podrijetlu, izvoru, metodi obrade i kontrolama koje su izvršene,
naročito o mikrobiološkoj kontroli, čime se osigurava da su prikladne za
uporabu.

Zadovoljavajući rezultati ispitivanja početnih sirovina uvjet su za
puštanje finalnog preparata u promet.

6.2. Dodavanje podloge ili kulture u fermentor ili druge posude treba
izvoditi na aseptičan način kako bi se osiguralo da ne dođe do kontaminacije.
Kada se dodaju kulture, treba voditi računa o tome da su posude točno spojene.

6.3. Ako je moguće, podloge treba sterilizirati in situ. Gdje god je
to moguće, za rutinsko dodavanje plinova, podloga, kiselina ili lužina,
sredstava za uklanjanje pjene, itd. u fermentore, treba koristiti "In line"
filtere za sterilizaciju.

6.4. Metode za validaciju sterilizacije treba pažljivo razmotriti. Sterilizacijski
procesi koji ste koriste u proizvodnji bioloških preparata moraju se obavljati
prema radnim uputama, moraju biti validirani i odgovarati protokolu proizvodnje.
Protokoli o sterilizaciji svake serije čuvaju se i dokumentiraju uz odgovarajuću
seriju.

6.5. Kada se postupak inaktivacije obavlja tijekom proizvodnje, treba
poduzeti mjere kako bi se izbjegao rizik unakrsne kontaminacije između
obrađenih i neobrađenih proizvoda.

6.6. Kod primjene kromatografskih postupaka purifikacije potrebno je
voditi računa o mogućnosti mikrobiološke ili kroskontaminaciji proizvoda
ili međuproizvoda. Zbog toga oprema treba biti namijenjena purifikaciji
jednog proizvoda, a između pojedinih serija sterilizirana ili očišćena.
Uporaba iste opreme u različitim fazama priozvodnje može uzrokovati probleme
kontaminacije. Rok trajanja i metode sterilizacije kolona trebaju biti
definirani.

*7. Obilježavanje*

7.1. Svi proizvodi trebaju biti jasno obilježeni etiketama.

*8. Zapisi o proizvodnji i distribuciji proizvodnih serija*

8.1. Potrebno je voditi zapise i kontrolnike o proizvodnji, skladištenju
i distribuciji proizvodnih serija onih imunobioloških produkata čiji su
tehnološki postupci odobreni prilikom registracije produkata.

8.2. Kontrolnici u proizvodnji redovitih proizvodnih serija moraju osigurati
da se u potpunosti može pratiti izrada svake serije biološkog preparata,
pokazujući da je proizvedena, ispitana, punjena, obilježena, uskladištena
u skladu sa adekvatnim tehnološkim postupkom.

8.2. Za svaku proizvedenu seriju biološkog preparata treba postojati
zasebni zapis o kontroli i proizvodnji koji treba uključivati sljedeće:

- naziv i dozu preparata,

- nadnevak proizvodnje,

- identifikacijski broj serije,

- potpunu formulaciju serije, uključujući identitet "seeda" ili početnih
sirovina,

- serijski broj svake komponente korištene u formulaciji,

- količinu proizvoda dobivenu u raznim fazama proizvodnje,

- propisno potpisan zapis o svakom poduzetom postupku, mjerama opreza
i posebnim zapažanjima tijekom proizvodnje,

- zapis o testovima procesne kontrole i dobivenim rezultatima,

- uzorak etikete,

- identitet materijala za pakiranje, te kontejnera i zatvarača koji
su korišteni,

- potpis stručnjaka odgovornog za odobravanje proizvodnih operacija
i datum potpisivanja,

- analitičko izvješće koje pokazuje da je serija u skladu sa propisanim
specifikacijama koje su opisane u standardnim proizvodnim postupcima registriranim
kod ovlaštene nacionalne kontrole, sa nadnevkom i propisanim potpisom odgovorne
osobe,

- zapis o odluci da se serija odobrava ili odbija od strane odjela kontrole
kvalitete, te ako je serija odbijena zapis o njenom uništavanju ili iskorištenju.

8.3. Zapisi i kontrolnici trebaju biti odobreni i ovjereni od strane
odgovorne osobe u proizvodnji i odgovorne osobe u kontroli proizvođača
te ovlaštene osobe nacionalne kontrole. Treba ih čuvati kroz cijeli period
trajanja serije ili podserije biološkog preparata i moraju stalno biti
na raspolaganju ovlaštenoj nacionalnoj kontroli na uvid.

8.4. Zapisi moraju biti takvi da pružaju uvid u sve faze proizvodnje
i ispitivanja serije i moraju uključivati zapise o sterilizaciji cjelokupne
opreme i materijala koji je korišten u proizvodnji te serije. Zapisi o
distribuciji moraju se voditi na način koji omogućuje hitni opoziv bilo
koje serije.

*9. Kontrola kvalitete*

9.1. Odjel za kontrolu kvalitete mora imati sljedeće glavne zadatke:

- prirediti detaljne upute za izvođenje svih testova i analiza,

- odobriti ili odbiti poluproizvode, ako je potrebno,

- odobriti ili odbiti materijale za pakiranje ili obilježavanje i finalne
kontejnere u koje se treba puniti preparat,

- odobriti ili odbiti svaku seriju finalnog preparata,

- procijeniti uvjete pod kojima se čuvaju izvorne sirovine, poluproizvodi
i gotovi biološki preparati,

- ocijeniti kakvoću i stabilitet gotovog proizvoda i kada je potrebno
sirovine i poluproizvoda,

- utvrditi nadnevke roka valjanosti na temelju vrijednosti koja je u
svezi sa specifičnim uvjetima čuvanja,

- utvrditi, a kada je potrebno i revidirati postupke i specifikacije
kontrole,

- odgovornost za pregled vraćenih preparata kod kojih treba odrediti
da li takve preparate treba odobriti nakon ponovne obrade ili uništiti.
Adekvatne zapise o distribuciji takvih preparata treba zadržati.

9.2. Laboratorij za kontrolu kvalitete treba biti odvojen od proizvodnog
prostora, a u idealnom slučaju u posebnoj zgradi. Kontrolni laboratorij
treba biti uređen, opremljen i takve veličine da predstavlja samostalnu
jedinicu, sa adekvatno osiguranim čuvanjem dokumentacije i uzoraka, vođenjem
zapisa i izvođenjem potrebnih testova.

9.3. Procesna kontrola ima posebno važnu ulogu u osiguravanju konzistentnosti
kvalitete bioloških preparata. One postupke kontrole koji su nužni za kakvoću,
a ne mogu se izvesti na gotovom proizvodu, treba izvesti u odgovarajućoj
fazi proizvodnje.

9.4. Potpuno ispitivanje kvalitativnih i kvantitativnih zahtjeva navedenih
u specifikacijama za izvorne sirovine može biti zamijenjeno sistemom certifikata
koje izdaje proizvođač izvornih sirovina, uz uvjet da se proizvođač redovito
kontrolira.

9.5. Referentni uzorci određenih izvornih sirovina, npr. komponenti
podloge za kulture, ne moraju se zadržavati.

9.6. Potrebno je zadržati uzorke međuproizvoda u dovoljnoj količini
i pod odgovarajućim uvjetima čuvanja kako bi bilo moguće ponavljanje ili
potvrda kontrole.

9.7. Može se postaviti i zahtjev za trajnim praćenjem postupka tijekom
procesa proizvodnje, npr. praćenje i zapis fizikalnih parametara za vrijeme
fermentacije.

9.8. Posebno treba ustrojiti postupke kontinuirane kontrole kakvoće
bioloških preparata.

Pravilnik, NN 71/1999-1306