## Pravilnik o uvjetima za davanje proizvodne dozvole, zahtjevima dobre proizvođačke prakse te potvrdi o provođenju dobre proizvođačke prakse za lijekove

### NN 83/2013 (1.7.2013.), Pravilnik o uvjetima za davanje proizvodne dozvole, zahtjevima dobre proizvođačke prakse te potvrdi o provođenju dobre proizvođačke prakse za lijekove

MINISTARSTVO ZDRAVLJA

1799

Na temelju članka 73. stavka 2., članka 74. stavka 2. i članka 89. stavka 2. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 76/2013) ministar zdravlja donosi

PRAVILNIK

O UVJETIMA ZA DAVANJE PROIZVODNE DOZVOLE, ZAHTJEVIMA DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE TE POTVRDI O PROVOĐENJU DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA LIJEKOVE

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom propisuju se zahtjevi dobre proizvođačke prakse koje moraju primjenjivati proizvođači i uvoznici lijekova i ispitivanih lijekova sa sjedištem u Republici Hrvatskoj te uvjeti za davanje proizvodne dozvole i potvrde o provođenju dobre proizvođačke prakse.

Članak 2.

Ovim Pravilnikom se u pravni poredak Republike Hrvatske prenose sljedeće direktive:

2. Direktiva 2001/20/EZ Europskog parlamenta i Vijeća, od 4. travnja 2001., o usklađivanju zakonodavstva i drugih propisa država članica koji se odnose na primjenu dobre kliničke prakse pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova za primjenu kod ljudi (SL L 121, 1. 5. 2001),

3. Direktiva Komisije 2005/28/EZ, od 8. travnja 2005. kojom se propisuju načela i detaljne smjernice dobre kliničke prakse za lijekove za primjenu kod ljudi koji su u fazi ispitivanja te zahtjevi za odobravanje proizvodnje i uvoza tih lijekova (SL L 91/13, 9. 4. 2005.),

4. Direktiva 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća, od 6. studenoga 2001., o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 311, 28. 11. 2001.),

5. Direktiva 2002/98/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 27. siječnja 2003. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 33/30, 8. 2. 2003.),

6. Direktiva Komisije 2003/63/EZ, od 25. lipnja 2003., koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 159, 27. 6. 2003.),

7. Direktiva Komisije 2003/94/EZ od 16. listopada 2003. o načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse za lijekove za primjenu kod ljudi i ispitivane lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 262/22, 14. 10. 2003.),

8. Direktiva 2004/24/EZ Europskog parlamenta i Vijeća, od 31. ožujka 2004., o tradicionalnim biljnim lijekovima (SL L 136, 30. 4. 2004.),

9. Direktiva 2004/27/EZ Europskog parlamenta i Vijeća, od 31. ožujka 2004., kojom se izmjenjuje i dopunjuje Direktiva 2001/83/EZ o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 136, 30. 4. 2004.),

10. Direktiva 2008/29/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. ožujka 2008. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 81, 20. 3. 2008.),

11. Direktiva 2009/53/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 18. lipnja 2009. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 168, 30. 3. 2009.),

12. Direktiva Komisije 2009/120/EZ od 14. listopada 2009 godine koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 242. 15. 9. 2009.),

13. Direktiva 2010/84/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 15. prosinca 2010. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 276, 21. 10. 2011.),

14. Direktiva 2011/62/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 8. lipnja 2011. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 174, 1. 7. 2011.),

15. Direktiva 2012/26/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012. godine koja dopunjuje Direktivu 2001/83/EZ vezano uz farmakovigilanciju (SL L 299, 27. 10. 2012.).

Članak 3.

Pojedini pojmovi u smislu ovoga Pravilnika imaju sljedeće značenje:

1. Farmaceutski sustav kakvoće čini ukupni sustav organiziranih radnji i postupaka kojima se osigurava da kakvoća lijekova i ispitivanih lijekova bude u skladu sa zahtjevima kakvoće za predviđenu uporabu.

2. Maskiranje je namjerno prikrivanje identiteta lijeka namijenjenog kliničkom ispitivanju u skladu s uputama naručitelja kliničkog ispitivanja.

3. Otkrivanje identiteta ispitivanog lijeka je postupak ponovne identifikacije lijeka kojem je identitet bio maskiran.

4. Pojedini dijelovi proizvodnje lijeka su sve operacije od nabave materijala i proizvoda, proizvodnja lijekova u užem smislu, primarno opremanje, sekundarno opremanje, provjera kakvoće, puštanje serije lijeka u promet, uvoz, skladištenje te isporučivanje lijekova do veleprodaje. Proizvodnja lijekova u užem smislu dijeli se prema proizvodnim postupcima i farmaceutskim oblicima, a obuhvaća sve proizvodne postupke od zaprimanja polaznih materijala, farmaceutskog-tehnološkog oblikovanja i pakiranja lijeka. Provjera kakvoće dijeli se prema vrsti provedenih ispitivanja i uključuje fizikalno kemijsko, biološko i mikrobiološko ispitivanje koje može uključivati mikrobiološku čistoću i ispitivanje sterilnosti.

5. Potvrda o provođenju dobre proizvođačke prakse je potvrda s ograničenim rokom važenja, koja predstavlja završnu ocjenu usklađenosti proizvodnje ili dijelova proizvodnje s zahtjevima provođenja dobre proizvođačke prakse.

6. Mjesto proizvodnje je definirano mjesto na određenoj adresi u kojem se odvija proizvodnja ili pojedini dijelovi proizvodnje lijeka.

7. Dosje o mjestu proizvodnje je dokument koji izrađuje proizvođač lijeka i uključuje informacije o politici upravljanja kakvoćom i svim aktivnostima koje se odvijaju na tom mjestu proizvodnje.

8. Unakrsna kontaminacija znači onečišćenje polaznih materijala ili proizvoda drugim materijalima ili proizvodima.

9. Puštanje serije lijeka u promet znači pregled sve relevantne dokumentacije s ciljem utvrđivanja usklađenosti serije s odobrenjem za stavljanje lijeka u promet i zahtjevima dobre proizvođačke prakse te davanje završne ocjene o prikladnosti serije.

II. UVJETI ZA PROIZVODNJU LIJEKA

Članak 4.

(1) Lijekove i/ili ispitivane lijekove mogu proizvoditi fizičke ili pravne osobe sa sjedištem u Republici Hrvatskoj samo na temelju i u skladu s proizvodnom dozvolom.

(2) Proizvodna dozvola obvezna je i za uvoznike za djelatnost uvoza lijekova i/ili ispitivanih lijekova iz trećih zemalja.

(3) Nositelji proizvodne dozvole moraju ispunjavati zahtjeve iz članka 73. i 74. Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon) te zahtjeve propisane ovim Pravilnikom.

(4) Proizvođač lijekova iz stavka 2. ovoga članka mora osigurati da je provjera kakvoće svake serije lijeka uvezene iz treće zemlje provedena u Europskoj uniji, osim u slučaju iz članka 81. stavka 5. Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon).

Članak 5.

Proizvođač lijekova obvezan je koristiti djelatne tvari proizvedene u skladu s uvjetima dobre proizvođačke prakse koji su sukladni onima koje propisuje Europska unija.

Usklađenost s dobrom proizvođačkom praksom

Članak 6.

Proizvođač lijeka i uvoznik obvezan je osigurati da se svi proizvodni postupci za lijekove i /ili ispitivane lijekove izvode u skladu s dobrom proizvođačkom praksom i proizvodnom dozvolom uključujući i lijekove koji su namijenjeni samo za izvoz.

Usklađenost s odobrenjem za stavljanje lijeka u promet

Članak 7.

(1) Proizvođač lijeka obvezan je osigurati da se svi proizvodni postupci za određeni lijek provode u skladu s odobrenom dokumentacijom u postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. U slučaju ispitivanog lijeka, proizvođač je obvezan osigurati da se svi proizvodni postupci provode u skladu s podacima dostavljenim ministarstvu nadležnom za zdravlje (u daljnjem tekstu: ministarstvo) u postupku davanja odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja.

(2) Proizvođač je obvezan redovito ocjenjivati vlastite proizvodne postupke i postupke provjere kakvoće u cilju njihova prilagođavanja znanstveno-tehničkom napretku.

(3) Ako je potrebna izmjena u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je dano odobrenje za stavljanje lijeka u promet ili odobrenje za provođenje kliničkog ispitivanja, nositelj odobrenja obvezan je pokrenuti postupak odobrenja izmjene.

Usklađenost s proizvodnom dozvolom

Članak 8.

(1) Proizvođač lijekova, odnosno uvoznik može proizvoditi samo one lijekove, odnosno ispitivane lijekove za koje ima važeću proizvodnu dozvolu.

(2) Proizvođač lijekova i/ili ispitivanih lijeka mora osigurati, da su svi postupci proizvodnje u skladu s podacima koje je dostavio Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija), odnosno nadležnom tijelu države članice Europske unije ili treće zemlje u postupku davanja ili izmjene proizvodne dozvole.

Farmaceutski sustav kakvoće

Članak 9.

(1) Proizvođač je obvezan uspostaviti i provoditi djelotvoran sustav farmaceutskog osiguranja kakvoće aktivnim učešćem rukovodećeg osoblja kao i svih pratećih službi.

(2) Nositelj proizvodne dozvole obvezan je proizvoditi lijek u skladu s njegovom namjenom te ne dovoditi u rizik zdravlje pacijenta povezan s kakvoćom, sigurnošću primjene ili djelotvornošću lijeka.

(3) Nositelj proizvodne dozvole obvezan je kroz sustav kakvoće osigurati korištenje pomoćnih tvari odgovarajuće kakvoće za proizvodnju lijekova u čijoj proizvodnji se primjenjuju načela i smjernice dobre proizvođačke prakse, provodeći procjenu rizika u skladu sa smjernicama koje objavljuje Europska komisija.

Osoblje

Članak 10.

(1) Na svakom mjestu proizvodnje proizvođač je obvezan osigurati dovoljan broj odgovarajuće osposobljenih radnika za postizanje ciljeva farmaceutskog sustava kakvoće.

(2) Nositelj proizvodne dozvole mora u skladu s dijelovima proizvodnje koje obavlja zapošljavati:

– ključno osoblje,

– magistra farmacije pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i isporučivanje lijekova kao odgovornu osobu za promet lijeka na veliko,

– radnike sa završenim odgovarajućim završenim preddiplomskim i diplomskim sveučilišnim studijem ili integriranim preddiplomskim i diplomskim sveučilišnim studijem odgovarajućeg usmjerenja najmanje s jednogodišnjim iskustvom, pod čijim nadzorom se proizvode gotovi lijekovi te obavlja ulazna, procesna i završna provjera kakvoće,

– radnike sa završenim srednjoškolskim obrazovanjem odgovarajućeg usmjerenja, osposobljene za poslove tehničara i pomoćne tehničke poslove u svezi s neposrednom proizvodnjom i provjerom kakvoće lijekova.

(3) Ključno osoblje proizvođača čine odgovorna osoba za proizvodnju, odgovorna osoba za provjeru kakvoće i odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet.

(4) Odgovorna osoba za proizvodnju i odgovorna osoba za provjeru kakvoće moraju biti međusobno neovisne.

Članak 11.

(1) Odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet je osoba sa završenim odgovarajućim preddiplomskim i diplomskim sveučilišnim studijem ili integriranim preddiplomskim i diplomskim sveučilišnim studijem sljedećih usmjerenja: farmacija, medicina, veterina, kemija, farmaceutska kemija i tehnologija i biologija.

(2) Program studija mora obuhvatiti znanja iz: eksperimentalne fizike, opće i anorganske kemije, organske kemije, analitičke kemije, farmaceutske kemije uključujući ispitivanje lijekova, opće i primijenjene (medicinske) biokemije, fiziologije, mikrobiologije, farmakologije, farmaceutske tehnologije, toksikologije, farmakognozije (sastav i djelovanje djelatnih tvari biljnog i životinjskog podrijetla).

(3) Ako program studija ne uključuje neko od znanja iz stavka 2. ovoga članka, odgovorna osoba mora priložiti dokaz koji potvrđuje posjedovanje tih znanja.

(4) Odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet mora imati najmanje dvije godine radnog iskustva kod jedne ili više pravnih ili fizičkih osoba koji imaju proizvodnu dozvolu kako bi stekla praktično iskustvo u području kvalitativne provjere kakvoće lijeka, kvantitativne analize djelatnih tvari i drugih ispitivanja provjere kakvoće lijeka. Trajanje praktičnog iskustva može se umanjiti za jednu godinu ako je sveučilišni studij trajao najmanje pet godina ili za godinu i pol ako je sveučilišni studij trajao najmanje šest godina.

(5) Odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet ujedno može biti odgovorna osoba za provjeru kakvoće lijeka ili odgovorna osoba za proizvodnju.

(6) Agencija mora imati uspostavljen postupak pregledavanja dokaza o ispunjavanju uvjeta za odgovornu osobu za puštanje serije lijeka promet.

Članak 12.

(1) Obveze i zadaci rukovodećeg i nadzornog osoblja koje je odgovorno za primjenu i provođenje dobre proizvođačke prakse, uključujući i odgovorne osobe iz članka 10. stavka 3. ovoga Pravilnika, moraju biti navedeni u opisima njihovih poslova.

(2) Odnosi nadređenosti osoba iz stavka 1. ovoga članka trebaju se utvrditi organizacijskom shemom. Organizacijska shema i opisi poslova moraju biti u skladu s propisanim unutarnjim postupcima proizvođača.

(3)Proizvođač je obvezan radnicima iz stavka 1. ovoga članka dati potrebna ovlaštenja, a u svrhu cjelovitog obavljanja poslova za koje su odgovorni i zaduženi.

(4) Proizvođač je obvezan osigurati provođenje osnovne i trajne, teoretske i praktične edukacije za osoblje u cilju upoznavanja ukupnog sustava kakvoće i primjene načela dobre proizvođačke prakse.

(5) Proizvođač je obvezan pripremiti, provoditi i pratiti odgovarajuće higijensko-zdravstvene programe uključujući i korištenje zaštitne i radne odjeće.

Članak 13.

(1) Odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet obvezna je osigurati da je svaka serija lijeka proizvedena i provjerena sukladno važećim propisima i podacima navedenim u dokumentaciji priloženoj uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

(2) Za lijekove uvezene iz treće zemlje, neovisno o tome da li su proizvedeni u Europskoj uniji, odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet, obvezna je osigurati da je za svaku uvezenu seriju lijeka provedena u zemlji uvoznici potpuna kvalitativna i kvantitativna analiza najmanje svih djelatnih tvari i ostalih ispitivanja u svrhu potvrde provjere kakvoće u skladu s odobrenjem za stavljanje serije lijeka u promet.

(3) Odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet namijenjene tržištu Europske unije obvezna je osigurati da lijek na svom pakiranju ima sigurnosnu oznaku, ako je primjenjivo.

(4) Odgovorna osoba iz stavka 1. ovoga članka svojim potpisom u poseban očevidnik ili jednako vrijedan dokument odobrava puštanje pojedine serije lijeka u promet.

Prostor i oprema

Članak 14.

(1) Proizvodni prostori i oprema trebaju biti smješteni, projektirani, izvedeni, uređeni i održavani tako da odgovaraju proizvodnim postupcima.

(2) Proizvodni prostori i oprema moraju biti smješteni i projektirani i njima se mora upravljati na način da se rizik od pogrešaka svede na najmanju moguću mjeru i omogući učinkovito čišćenje i održavanje s ciljem izbjegavanja onečišćenja, unakrsne kontaminacije te svaki drugi nepoželjni utjecaj na kakvoću proizvoda.

(3) Proizvodni prostori i oprema koji se koriste u proizvodnim postupcima, a kritični su za kakvoću proizvoda, trebaju biti na odgovarajući način kvalificirani i validirani.

Dokumentacija

Članak 15.

(1) Proizvođač i uvoznik mora uspostaviti i održavati sustav vođenja dokumentacije koji se temelji na zahtjevima kakvoće proizvoda, proizvodnoj recepturi, uputama za proizvodnju i postupcima opremanja proizvoda, te radnim postupcima i zapisima koji pokrivaju različite proizvodne postupke. Dokumentacija mora biti jasna, bez pogrešaka i ažurirana.

(2) Dokumenti vezani uz opće proizvodne postupke i uvjete, zajedno s dokumentima vezanim uz proizvodnju svake serije moraju biti na raspolaganju prije početka proizvodnje.

(3) Dokumenti iz stavka 2. ovoga članka trebaju omogućiti sljedivost proizvodnje svake serije kao i promjena koje su bile uvedene u razvoju lijeka namijenjenog kliničkom ispitivanju. Dokumentaciju o seriji lijeka treba držati pohranjenu najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti serije na koju se odnosi ili 5 godina nakon stavljanja serije lijeka u promet, ovisno o tome koje je razdoblje duže.

(4) Proizvođač lijeka namijenjenog kliničkom ispitivanju, dokumentaciju o seriji lijeka namijenjenog ispitivanju mora čuvati najmanje 5 godina nakon završetka posljednjega kliničkog ispitivanja ili službenog prekida kliničkog ispitivanja u kojem je serija lijeka korištena.

(5) Ostalu dokumentaciju proizvođač, odnosno uvoznik obvezan je čuvati u razdoblju ovisno o kritičnosti procesa na koji se dokumentacija primjenjuje što je potrebno obrazložiti.

(6) Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja ako se radi o različitim osobama mora osigurati da se zapisi čuvaju sukladno odobrenom u postupku davanja odobrenja ako će mu biti potrebni za sljedeće odobrenje za stavljanje lijeka u promet.

(7) Ako se umjesto dokumentacije u pisanom obliku koriste elektronički, fotografski ili neki drugi sustavi pohrane podataka, proizvođač mora prvo validirati sustav dokazujući da će podaci biti odgovarajuće sačuvani tijekom predviđenog roka. Podaci koji se čuvaju u navedenim sustavima moraju biti dostupni odmah u čitljivom obliku i dostavljeni nadležnom tijelu na njegovo traženje. Kada se koriste elektronički zapisi, mora postojati zaštita od neovlaštenog ulaska u bazu podataka te neizbrisivi zapis svakog unosa ili pregleda baze s podatkom o osobi i vremenu u kojem je taj posao obavljala.

(8) Podatke evidentirane na način opisan u stavku 8. ovoga članka potrebno je zaštititi od gubitka ili oštećenja izradom sigurnosne kopije i prijenosom u drugi sustav pohrane podataka.

Proizvodnja

Članak 16.

(1) Različite proizvodne postupke treba provoditi prema unaprijed postavljenim pisanim uputama i postupcima te u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Za provođenje procesne kontrole moraju se osigurati primjerena i dostatna sredstva. Sva odstupanja od postupaka i oštećenja proizvoda moraju biti na odgovarajući način dokumentirana i temeljito istražena.

(2) U cilju sprječavanja unakrsne kontaminacije ili podmješavanja treba poduzeti sve potrebne tehničke, odnosno organizacijske mjere. U slučaju lijeka namijenjenog kliničkom ispitivanju, posebna pažnja mora se obratiti na rukovanje lijekom tijekom i nakon bilo kojeg postupka maskiranja identiteta lijeka.

(3) Svaki novi proizvodni postupak ili važniju izmjenu postojećeg proizvodnog postupka potrebno je validirati. Kritične faze proizvodnog postupka treba obvezno revalidirati u određenim vremenskim razdobljima.

(4) Za lijek namijenjen kliničkom ispitivanju proizvodni postupak treba validirati u potpunosti, uzimajući u obzir stupanj razvoja proizvoda. Svakako moraju biti validirane kritične faze procesa, kao što je sterilizacija. Sve faze dizajna i razvoja proizvodnog postupka moraju biti u potpunosti dokumentirane.

(5) Za imunološke lijekove proizvodni postupak treba validirati kako bi se potvrdila ujednačenost u kakvoći proizvedenih serija.

Kontrola kakvoće

Članak 17.

(1) Proizvođač i uvoznik mora uspostaviti i održavati sustav kontrole kakvoće, a pod rukovođenjem osobe koja ima potrebne kvalifikacije i neovisna je od proizvodnje.

(2) Osoba iz stavka 1. ovoga članka mora raspolagati s jednim ili više laboratorija provjere kakvoće s odgovarajućim osobljem i opremom za provođenje potrebnih ispitivanja (polaznih i pakovnih materijala, međuproizvoda i gotovih proizvoda). U te svrhe mogu se koristiti i usluge drugih za to osposobljenih laboratorija, koji ispunjavaju uvjete dobre proizvođačke prakse i odobreni su u postupku davanja proizvodne dozvole, a s kojima proizvođač ima sklopljen pisani ugovor.

(3) U slučaju ispitivanog lijeka naručitelj ili predstavnik naručitelja kliničkog ispitivanja mora osigurati da ugovorni laboratorij provede sve postupke sukladno dokumentaciji priloženoj uz zahtjev za provođenje kliničkog ispitivanja.

(4) U okviru završne provjere lijekova, prije nego se pusti serija lijeka u promet ili ispitivanog lijeka, uz analitičke rezultate moraju se uzeti u obzir i sve druge informacije kao što su proizvodni uvjeti, rezultati procesne kontrole, provjera proizvodne dokumentacije i udovoljavanje lijeka postavljenim zahtjevima kakvoće uključujući i završno opremanje lijeka.

(5) Uzorke svake serije lijeka proizvođač je obvezan čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti.

(6) Potrebno je čuvati dovoljno uzoraka svake serije ispitivanog lijeka u zbirnom pakiranju i glavnih sastavnih dijelova ambalaže korištene za svaku seriju proizvoda, najmanje dvije godine po završetku ili službenom prekidu posljednjeg kliničkog ispitivanja, u kojem je bila serija korištena, ovisno o tome koje je razdoblje duže.

(7) Uzorke sirovina (osim otapala, plinova i vode) korištene za proizvodnju proizvođač je obvezan čuvati najmanje dvije godine nakon stavljanja lijeka u promet.

(8) Rok iz stavka 7. ovoga članka može biti kraći za sirovine koje nisu stabilne, a što mora biti navedeno u odgovarajućim zahtjevima kakvoće.

(9) Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom tijelu.

(10) Za polazne sirovine i proizvode koji se proizvode pojedinačno ili u malim količinama ili njihovo čuvanje može izazvati posebne poteškoće, dogovorno s nadležnim tijelom mogu se utvrditi drugi uvjeti uzorkovanja i čuvanja.

Ugovorni rad

Članak 18.

(1) Za obavljanje bilo kojeg proizvodnog postupka ili poslova vezanih uz proizvodnju, a koje za proizvođača lijeka obavlja druga fizička ili pravna osoba, proizvođač lijeka odnosno uvoznik obvezan je sklopiti pisani ugovor.

(2) Ugovor iz stavka 1. ovoga članka mora jasno utvrditi odgovornost ugovornih stranaka osobito pridržavanje načela dobre proizvođačke prakse od strane izvršitelja ugovora i način na koji će sustav upravljanja kakvoćom naručitelj ugovora omogućiti odgovornoj osobi za puštanje pojedine serije lijeka u promet da u cijelosti ispuniti svoje propisane obveze.

(3) Kada nositelj odobrenja nije ujedno i proizvođač mora postojati odgovarajući ugovor između njih u skladu sa zahtjevima i načelima dobre proizvođačke prakse.

(4) Izvršitelj ugovora iz stavka 2. ovoga članka ne smije sklapati ugovor za povjereni posao s trećom fizičkom ili pravnom osobom bez pisanog odobrenja naručitelja ugovora.

(5) Izvršitelj mora primjenjivati načela i smjernice dobre proizvođačke prakse i omogućiti inspekciji Agencije provođenje nadzora nad njegovim radom.

Reklamacije, povlačenja lijeka i otkrivanje maskiranih lijekova u hitnim slučajevima

Članak 19.

(1) Proizvođač i uvoznik lijeka obvezan je postaviti i primjenjivati sustav bilježenja i ocjenjivanja svih dobivenih prigovora kao i djelotvoran sustav za brzo povlačenje lijeka koji se nalazi u prometu.

(2) Proizvođač i uvoznik lijeka obvezan je evidentirati i ispitati svaki prigovor koji se odnosi na neispravnost lijeka.

(3) Proizvođač i uvoznik lijeka obvezan je obavijestiti Agenciju o svakom nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje lijeka iz prometa ili neuobičajena ograničenja u primjeni lijeka te ako je moguće i odredišne države.

(4) U slučajevima iz stavka 3. ovoga članka proizvođač lijeka obvezan je poduzeti mjere koje odredi inspekcija Agencije.

Članak 20.

(1) U slučaju ispitivanog lijeka, proizvođač je u suradnji s nositeljem odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja obvezan uspostaviti i primjenjivati sustav bilježenja i ocjenjivanja svih prigovora na ispitivani lijek, kao i djelotvoran sustav za brzo povlačenje lijeka.

(2) Proizvođač lijeka, odnosno uvoznik obvezan je evidentirati i ispitati svaki prigovor koji se odnosi na neispravnost lijeka iz stavka 1. ovoga članka te mora obavijestiti ministarstvo i Agenciju o svakom nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje ili neuobičajena ograničenja u primjeni lijeka.

(3) Za ispitivane lijekove navode se sva mjesta ispitivanja, te ako je moguće i odredišne države.

(4) Ako ispitivani lijek ima odobrenje za stavljanje u promet, proizvođač lijeka za kliničko ispitivanje u suradnji s nositeljem odobrenja za kliničko ispitivanje obvezan je obavijestiti nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet o svim nedostacima, koje bi mogle biti povezane s odobrenim lijekom.

(5) Nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja obvezan je uspostaviti mehanizam koji omogućuje brzu identifikaciju lijeka maskiranog za kliničko ispitivanje, u slučajevima kada je neophodno hitno povlačenje lijeka.

(6) Nositelj odobrenja za provođenje kliničkog ispitivanja osigurat će da u postupku iz stavka 5. ovoga članka identifikacija maskiranog lijeka bude provedena samo u onoj mjeri u kojoj je potrebno za zaštitu dobrobiti ispitanika.

Samoinspekcija

Članak 21.

Proizvođač, odnosno uvoznik, u okviru provođenja farmaceutskog sustava kakvoće, obvezan je provoditi samoinspekcije u cilju praćenja i nadgledanja primjene i poštivanja zahtjeva dobre proizvođačke prakse te predlaganja potrebnih mjera za poboljšanje farmaceutskog sustava kakvoće. O provođenju samoinspekcije i potom provedenih korektivnih mjera potrebno je voditi evidenciju.

Označavanje lijeka za kliničko ispitivanje

Članak 22.

Označavanje ispitivanog lijeka mora biti takvo da osigura zaštitu ispitanika i omogući sljedivost, identifikaciju lijeka i kliničkog ispitivanja te da olakša pravilnu primjenu ispitivanog lijeka.

III. ZAHTJEVI I SMJERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

Članak 23.

U proizvodnji lijekova uz odredbe Zakona i ovoga Pravilnika primjenjuju se i Zahtjevi i smjernice dobre proizvođačke prakse za lijekove kao i dodatne posebnosti za pojedine postupke i oblike lijekova »The Rules Governing Medicinal Products in the European Union«, Volume 4 – Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary use, sa svim dopunama i dostupni su na web stranici Eudralex-a.

IV. DAVANJE PROIZVODNE DOZVOLE

Članak 24.

(1) U svrhu ishođenja proizvodne dozvole fizička ili pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj podnosi zahtjev Agenciji.

(2) Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti ispunjeni obrazac prijave »PROIZVODNJA I UVOZ« objavljen na internetskoj stranici Agencije, dokumente i podatke u skladu s člankom 75 stavkom 2. Zakona te sljedeću dokumentaciju:

– pisanu izjavu podnositelja zahtjeva kojom izjavljuje da će odgovornoj osobi za puštanje serije lijeka u promet omogućiti samostalno obavljanje dužnosti i osigurati za to sva potrebna sredstva,

– pisanu izjavu podnositelja zahtjeva kojom izjavljuje da će djelatnost proizvodnje obavljati u skladu sa uvjetima dobre proizvođačke prakse,

– pisanu izjavu podnositelja zahtjeva kojom izjavljuje da će u proizvodnji lijeka koristiti samo djelatne tvari proizvedene u skladu sa uvjetima dobre proizvođačke prakse,

– pisanu izjavu da će proizvoditi samo lijekove, odnosno ispitivane lijekove za koje ima važeću proizvodnu dozvolu,

– dokaz o uplaćenim troškovima postupka,

– dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

Članak 25.

(1) Uvoznik je obvezan za sve lijekove s popisa za koje podnosi zahtjev za davanje proizvodne dozvole navesti mjesto proizvodnje.

(2) Za sva mjesta proizvodnje lijekova i farmaceutskih oblika koji su predmet proizvodne dozvole iz kojih uvozi lijek iz treće zemlje, uvoznik je obvezan imati potvrdu o dobroj proizvođačkoj praksi izdanu od nadležnog tijela države članice Europske unije.

(3) Potvrde iz stavka 2. ovoga članka uvoznik je obvezan redovno održavati i obnavljati te dati na uvid prilikom provođenja nadzora.

Članak 26.

(1) U postupku davanja proizvodne dozvole urednost zahtjeva provodi Agencija, a mišljenje o ispunjavanju uvjeta dobre proizvođačke prakse daje inspektor Agencije.

(2) Inspektor Agencije utvrđuje ispunjavanje uvjeta dobre proizvođačke prakse. U svrhu provođenja utvrđivanja uvjeta dobre proizvođačke prakse Agencija može imenovati povjerenstvo u koje mogu biti imenovani stručnjaci za pojedina područja.

(3) O utvrđenom činjeničnom stanju prilikom utvrđivanja ispunjavanja uvjeta dobre proizvođačke prakse sastavlja se zapisnik koji potpisuju inspektor Agencije, članovi povjerenstva te prisutni predstavnik podnositelja zahtjeva.

Članak 27.

(1) U roku od 30 dana od dana provođenja nadzora nad dobrom proizvođačkom praksom inspektor Agencije sastavlja izvješće o ispunjavanju uvjeta dobre proizvođačke prakse te ga dostavlja podnositelju zahtjeva.

(2) U slučaju utvrđenih nedostataka prilikom provođenja nadzora iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je inspektoru Agencije dostaviti pisano očitovanje o utvrđenim nedostacima najkasnije u roku od 30 dana od dana provedenog nadzora.

(3) Inspektor Agencije daje pisano mišljenje o ispunjavanju uvjeta dobre proizvođačke prakse za djelatnost proizvodnje lijekova na temelju izvješća o izvršenom očevidu, a u slučaju utvrđenih nedostataka, i na temelju pisanog očitovanja podnositelja zahtjeva.

V. UVJETNA PROIZVODNA DOZVOLA

Članak 28.

(1) Ako se u postupku davanja proizvodne dozvole utvrdi da podnositelj zahtjeva ne udovoljava u potpunosti svim propisanim uvjetima, Agencija može dati uvjetnu proizvodnu dozvolu s rokovima za uklanjanje utvrđenih nedostataka.

(2) Dozvola iz stavka 1. ovoga članka prestaje važiti istekom roka za uklanjanje utvrđenih nedostataka, ako u tom roku nedostaci nisu otklonjeni.

VI. ODOBRENJE IZMJENE

Članak 29.

(1) Proizvođač lijekova obvezan je za svaku izmjenu u dokumentaciji, odnosno podacima i dokumentima na temelju kojih je proizvodna dozvola dana podnijeti Agenciji zahtjev za odobrenje izmjene proizvodne dozvole.

(2) U postupku odobrenja izmjene iz stavka 1. ovoga članka inspektor Agencije daje mišljenje o ispunjavanju uvjeta dobre proizvođačke prakse, ako ta izmjena utječe na ispunjavanje uvjeta dobre proizvođačke prakse.

(3) Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti dokumentaciju o izmjeni, dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi i dokaz o uplaćenim troškovima postupka.

(4) Odredbe članka 26. i 27. ovoga Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju u postupku odobrenja izmjene, ako se provodi nadzor nad dobrom proizvođačkom praksom.

(5) Ako odobrena izmjena ne zahtijeva izmjenu podataka u proizvodnoj dozvoli, Agencija odobrava izmjenu pisanom obaviješću.

VII. POTVRDA O PROVOĐENJU DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

Članak 30.

(1) Potvrdu o provođenju dobre proizvođačke prakse (u daljnjem tekstu: potvrda) daje inspekcija Agencije u roku od 90 dana nakon provedbe nadzora nad dobrom proizvođačkom praksom i na zahtjev proizvođača ili uvoznika.

(2) Zahtjev za davanje potvrde može podnijeti i proizvođač iz treće zemlje putem zastupnika u Republici Hrvatskoj.

(3) Potvrda se daje na temelju ispunjenih uvjeta dobre proizvođačke prakse utvrđenih u postupku davanja proizvodne dozvole ili nakon obavljenog nadzora inspekcije Agencije.

Članak 31.

(1) Uz zahtjev za davanje potvrde podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti sljedeće podatke i dokumente:

– puni naziv i sjedište podnositelja zahtjeva,

– presliku proizvodne dozvole,

– mjesto proizvodnje, dijelove proizvodnje, proizvodne postupke i farmaceutske oblike za koji se potvrda traži,

– naznaku svrhe davanja potvrde,

– klase i urudžbene brojeve ranije izdanih potvrda (ako je primjenjivo),

– dokaz o uplaćenim troškovima postupka,

– dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

(2) U slučaju zahtjeva iz članka 30. stavka 2. ovoga Pravilnika podnositelj zahtjeva je, uz podatke i dokumente iz stavka 1. ovoga članka, obvezan dostaviti i:

– dokumentaciju iz članka 24. ovoga Pravilnika,

– preslike danih potvrda o provođenju dobre proizvođačke prakse za mjesto proizvodnje,

– pisano ovlaštenje kojim se ovlašćuje osoba za komunikaciju s inspekcijom Agencije.

Članak 32.

Potvrda se daje za mjesto proizvodnje, za pojedine dijelove proizvodnje, proizvodne postupke koji se na tom mjestu provode i farmaceutske oblike koji se na tom mjestu proizvode uz navođenje datuma nadzora, u skladu s obrascem iz Zbirke postupaka Zajednice o nadzorima i razmjeni podataka, koju izdaje Europska komisija.

Članak 33.

(1) Potvrdom se dokazuje ispunjavanje uvjeta dobre proizvođačke prakse za mjesto proizvodnje lijeka u trenutku provođenja nadzora i usklađenost s uvjetima dobre proizvođačke prakse u razdoblju od tri godine od dana provođenja nadzora.

(2) Rok važenja može se produljiti ili skratiti na temelju primijenjenog upravljanja rizicima inspekcije Agencije.

Članak 34.

Ako se u provođenju inspekcijskog nadzora utvrdi da nositelj proizvodne dozvole ne obavlja djelatnost u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse inspekcija Agencije može ukinuti potvrdu.

VIII. NADZOR

Članak 35.

(1) Ispunjavanje uvjeta propisanih ovim Pravilnikom za proizvođače i uvoznike s mjestom proizvodnje u Republici Hrvatskoj nadzire inspektor Agencije.

(2) Inspekcija Agencije obavlja redovne i izvanredne nadzore nositelja proizvodne dozvole.

(3) Redovni nadzori proizvođača i uvoznika lijekova provode se, u pravilu, svake dvije do tri godine.

(4) Izvanredni nadzori proizvođača i uvoznika lijekova provode se u slučaju incidentnih situacija, značajnih reklamacija, povlačenja proizvoda iz prometa, nađene neispravnosti lijeka od strane Agencije, sumnje u kakvoću ili znakova neuobičajenih pojava te ostalih situacija u cilju provjere kakvoće lijekova.

(5) Inspekcija Agencije izmjenjuje informacije o planiranim i provedenim nadzorima s drugim nadležnim tijelima država članica Europske unije.

Članak 36.

Inspekcija Agencije u provedbi nadzora postupa sukladno odredbama ovoga Pravilnika i Zbirci postupaka Zajednice o nadzorima i razmjeni podataka, koju izdaje Europska komisija.

Članak 37.

(1) Na temelju suradnje između država članica Europske unije, zahtjeva nadležnog tijela države članice Europske unije, Europske agencije za lijekove ili Europske komisije, zahtjeva nadležnog tijela ili pravne ili fizičke osobe iz Europske unije ili treće zemlje inspekcija Agencije obavlja stručne nadzore u svrhu utvrđivanja ispunjavanja uvjeta dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lijekova, ispitivanih lijekova, djelatnih tvari ili pomoćnih tvari.

(2) Nadzor se provodi kod proizvođača i uvoznika lijekova i/ili ispitivanih lijekova, proizvođača djelatnih tvari, proizvođača ili uvoznika pomoćnih tvari te kod nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet sa sjedištem u državi članici Europske unije ili u trećoj zemlji.

(3) O provedenom nadzoru iz stavka 1. ovoga članka inspekcija Agencije daje potvrdu dobre proizvođačke prakse, ako je primjenjivo.

Članak 38.

Ako odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet ne ispunjava dužnosti propisane Zakonom i ovim Pravilnikom, inspektor Agencije može izreći privremenu zabranu rada na poslovima odgovorne osobe za puštanje serije lijeka u promet.

Članak 39.

(1) Podaci o izdanim proizvodnim dozvolama unose se u bazu podataka Europske agencije za lijekove EudraGMDP. Upis i nadzor nad izmjenama podataka proizvodnih dozvola provodi Agencija.

(2) Izdane potvrde o provođenju dobre proizvođačke prakse upisuju se u EudraGMDP bazu. Upis i nadzor nad izmjenom podataka u bazi provodi inspekcija Agencije.

Članak 40.

(1) Troškove nadzora snosi podnositelj zahtjeva, odnosno nositelj proizvodne dozvole ili nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

(2) U slučaju nadzora u trećim zemljama u troškove iz stavka 1. ovoga članka uključuju se i troškovi puta i smještaja inspektora Agencije.

IX. PRIJELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE

Članak 41.

Proizvođači lijekova obvezni su uskladiti svoj rad i poslovanje s odredbama ovoga Pravilnika u roku od godine dana od dana stupanja na snagu ovoga Pravilnika.

Članak 42.

Odgovorne osobe za puštanje serije lijeka u promet koje na dan stupanja na snagu ovoga Pravilnika obavljaju dužnosti odgovorne osobe za puštanje serije lijeka u promet a koje su bile odobrene proizvođaču u postupku davanja ili izmjene proizvodne dozvole sukladno odredbama Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 71/07., 45/09. i 124/11.) i Pravilnika o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (»Narodne novine«, br. 74/09.) obvezne su u roku od godinu dana dostaviti dokaz o ispunjavanju uvjeta propisanih ovim Pravilnikom.

Članak 43.

Postupci davanja ili izmjene proizvodne dozvole, odnosno davanja potvrde o dobroj proizvođačkoj praksi započeti po odredbama Pravilnika o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (»Narodne novine«, br. 74/09.) dovršit će se sukladno odredbama ovoga Pravilnika.

Članak 44.

Stupanjem na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (»Narodne novine«, br. 74/09.).

Članak 45.

Ovaj Pravilnik objavljuje se u »Narodnim novinama« a stupa na snagu dana 2. srpnja 2013. godine.

Klasa: 011-02/13-02/94

Urbroj: 534-10-1-2-2/4-13-1

Zagreb, 26. lipnja 2013.

Ministar

prof. dr. sc. Rajko Ostojić, dr. med., v. r.

Pravilnik, NN 83/2013-1799