## Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove

### NN 40/2005 (29.3.2005.), Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove

MINISTARSTVO
ZDRAVSTVA
I SOCIJALNE SKRBI

793

Na
temelju članka 25. stavka 3. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima
(»Narodne novine«, broj 121/2003 i 177/2004) ministar zdravstva i socijalne
skrbi donosi

PRAVILNIK

O
DOBROJ PROIZVOĐAČKOJ PRAKSI
ZA LIJEKOVE

Članak
1.

Ovim
Pravilnikom propisuju se zahtjevi dobre proizvođačke prakse koje moraju
primjenjivati proizvođači gotovih lijekova nami­jenjenih za stavljanje u promet
u Republici Hrvatskoj te lije­kova namijenjenih kliničkom ispitivanju u
Republici Hrvatskoj.

Članak
2.

Pojmovi
u ovome Pravilniku imaju sljedeće značenje:

*Proizvođač
lijeka* jest
pravna osoba navedena u članku 2. točki 45. ili 46. Zakona o lijekovima i
medicinskim proizvodima (u daljnjem tekstu: Zakon).

*Farmaceutsko
osiguranje kakvoće*
čini ukupni sustav organiziranih radnji i postupaka kojima se osigurava da
kakvoća gotovih lijekova i lijekova za ispitivanje bude u skladu sa zahtjevima
kakvoće za predviđenu uporabu.

*Dobra
proizvođačka praksa*
podrazumijeva dio sustava osiguranja kakvoće kojim se postiže da se lijekovi
dosljedno i trajno proizvode i provjeravaju prema odgovarajućim standardima
kakvoće u skladu s njihovom namjenom.

*Lijek
namijenjen ispitivanju* jest farmaceutski oblik djelatne tvari ili placebo koji se
ispituje ili koristi kao usporedni lijek u kliničkom ispitivanju, kao i lijek
koji ima odobrenje za stavljanje u promet ako se koristi ili oprema na način
drukčiji od odobrenog ili kada se koristi u novoj indikaciji, odnosno u svrhu
dobivanja dodatnih podataka o odobrenom obliku.

*Nositelj
prethodnog odobrenja*
jest pravna osoba sa sjediš­tem u Republici Hrvatskoj kojoj je dano prethodno
odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje kliničkih ispitivanja
sukladno Zakonu.

*Maskiranje*jest
namjerno prikrivanje identiteta lijeka namijenjenog ispitivanju u skladu s
uputama naručitelja ispitivanja.

*Otkrivanje
identiteta lijeka namijenjenog ispitivanju* jest postupak ponovne identifikacije
lijeka kojem je identitet bio maskiran.

Članak
3.

Provođenjem
nadzora farmaceutska inspekcija osigurava da proizvođač obavlja proizvodnju
lijeka sukladno načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse propisane ovim
Pravilnikom kao i uvjetima na temelju kojih je izdana proizvodna dozvola.

Članak 4.

Proizvođač lijeka obvezan je osigurati da se svi
proizvodni postupci za lijekove izvode u skladu s dobrom proizvođačkom praksom
i proizvodnom dozvolom uključujući i lijekove koji su namijenjeni samo za
izvoz.

Za gotove lijekove uvezene u Republiku Hrvatsku
na temelju članka 48. Zakona uvoznik je odgovoran za kakvoću uvezenih lijekova
te da su proizvedeni prema normama koje su jednake načelima i smjernicama dobre
proizvođačke prakse propisanim ovim Pravilnikom.

U slučaju iz stavka 2. ovoga članka uvoznik
gotovog lijeka obvezan je na zahtjev nadležnog tijela osigurati dokaz da je
gotov lijek proizveden od proizvođača koji ima proizvodnu dozvolu.

Ako je uvezeni lijek namijenjen kliničkom
ispitivanju, nositelj prethodnog odobrenja obvezan je dokazati da je lijek
proizveden od proizvođača koji je prijavljen nadležnom tijelu države u kojoj je
lijek proizveden i da ima njegovo odobrenje za tu svrhu.

Članak 5.

Proizvođač lijeka obvezan je osigurati da se svi
proizvodni postupci za određeni lijek izvode u skladu s podacima dostav­lje­nim
Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija) u
postupku izdavanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju,
proizvođač je obvezan osigurati da se svi proizvodni postupci provode u skladu
s podacima nositelja prethodnog odobrenja navedenim u zahtjevu za prethodnu
suglasnost za provođenje kliničkog ispitivanja.

Proizvođač je obvezan redovito ocjenjivati
vlastite proizvodne metode u cilju njihova prilagođavanja znanstveno-tehničkom
razvoju.

Ako je potrebna izmjena u dokumentaciji o lijeku
na temelju koje je dobiveno odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet ili
dodatak zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja, nositelj odobrenja ili
podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan je pokrenuti postupak
izmjene odobrenja.

Članak 6.

Proizvođač je obvezan uspostaviti i provoditi
djelotvoran su­stav farmaceutskog osiguranja kakvoće aktivnim učešćem ru­ko­­vo­dećeg
osoblja kao i radnika svih pratećih službi.

Članak
7.

Na
svakom mjestu proizvodnje proizvođač je obvezan osigurati dovoljan broj
odgovarajuće osposobljenih radnika za postizanje ciljeva farmaceutskog
osiguranja kakvoće i to:

– zaposlenu
odgovornu osobu za stavljanje serije lijeka u promet – magistra farmacije sa
specijalizacijom iz ispitivanja i kontrole lijekova ili s najmanje pet godina
iskustva na poslovima provjere kakvoće lijekova, a po čijem odobrenju se
pojedine serije gotovog lijeka mogu staviti u promet,

– zaposlenu odgovornu osobu za proizvodnju
gotovoga lije­ka – magistra farmacije sa specijalizacijom iz farmaceutske
tehnologije ili s najmanje pet godina iskustva na poslovima proizvodnje
lijekova,

– zaposlenog magistra farmacije s odobrenjem za
samostalan rad pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i isporučivanje go­tovih
lijekova,

– zapošljavati radnike visoke stručne spreme –
magistre farmacije, diplomirane inženjere kemije ili druge srodne struke, s
jednogodišnjim radnim iskustvom pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i
izdavanje ljekovitih tvari,

– zapošljavati radnike visoke stručne spreme
odgovarajućeg usmjerenja najmanje s jednogodišnjim iskustvom, pod čijim
nadzorom se proizvode gotovi lijekovi te obavlja ulazna, procesna i završna
provjera kakvoće,

– zapošljavati radnike srednje stručne spreme
odgovarajućeg usmjerenja, kao i radnike najmanje II. i III. stupnja stručne
spreme odgovarajućeg usmjerenja, osposobljene za poslove tehničara i pomoćne
tehničke poslove u svezi s neposrednom proizvodnjom i provjerom kakvoće
lijekova.

Članak 8.

Obveze i zadaci rukovodećeg i nadzornog osoblja
koje je odgovorno za primjenu i provođenje dobre proizvođačke prakse,
uključujući i odgovorne osobe iz članka 9. ovog Pravilnika, moraju biti
navedeni u opisima njihovih poslova.

Odnosi nadređenosti osoba iz stavka 1. ovog
članka trebaju se utvrditi organizacijskom shemom. Organizacijska shema i opisi
poslova moraju biti u skladu s propisanim unutarnjim postupcima proizvođača.

Proizvođač je obvezan radnicima iz stavka 1.
ovoga članka dati potrebna ovlaštenja, a u svrhu cjelovitog obavljanja poslova
za koje su odgovorni i zaduženi.

Proizvođač je obvezan osigurati provođenje
osnovne i trajne, teoretske i praktične obuke za osoblje u cilju upoznavanja
ukupnog sustava osiguranja kakvoće i primjene načela dobre proizvo­đačke
prakse.

Proizvođač je obvezan pripremiti, provoditi i
pratiti odgo­va­ra­juće higijensko-zdravstvene programe uključujući i
korištenje zaštitne i radne odjeće.

Članak 9.

Odgovorna osoba iz članka 7. podstavka 1. ovoga
Pravilnika obvezna je osigurati da je svaka serija gotovog lijeka proizvedena i
provjerena sukladno zakonskim propisima koji su na snazi u Republici Hrvatskoj
i podacima navedenim u dokumentaciji priloženoj uz zahtjev za izdavanje
odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Odgovorna
osoba iz stavka 1. ovog članka svojim potpisom u poseban očevidnik odobrava
stavljanje pojedine serije lijeka u promet.

Članak
10.

Proizvodni
pogoni i oprema trebaju biti izvedeni, smješteni i održavani tako da odgovaraju
postupcima koji se u njima provode.

Raspored,
izvedba i rukovanje opremom mora biti takvo da na najmanju moguću mjeru smanji
opasnost od pogreške i da omogući djelotvorno čišćenje i održavanje s ciljem
sprječavanja kontaminacije, unakrsne kontaminacije i svaki nepoželjni utjecaj
na kakvoću proizvoda.

Proizvodni
pogoni i oprema koji se koriste u proizvodnim postupcima, a kritični su za
kakvoću proizvoda, trebaju biti na odgovarajući način kvalificirani i
validirani.

Članak
11.

Proizvođač
mora osigurati sustav vođenja dokumentacije koji se temelji na zahtjevima
kakvoće proizvoda, proizvodnoj recepturi, uputama za proizvodnju i postupke
opremanja gotovog proizvoda, te radnim postupcima i zapisima koji pokrivaju
različite proizvodne aktivnosti. Dokumentacija mora biti jasna i ažurirana.

Dokumentacija iz stavka 1. ovoga članka mora
omogućiti uvid u slijed proizvodnih postupaka svake proizvedene serije lije­ka
kao i promjene tijekom razvoja lijeka namijenjenog ispitiva­nju.

Dokumentaciju o seriji lijeka treba držati
pohranjenu najma­nje godinu dana nakon isteka roka valjanosti serije na koju se
odnosi ili 5 godina nakon stavljanja serije lijeka u promet, ovisno o tome koje
je razdoblje dulje.

Proizvođač lijeka namijenjenog ispitivanju,
dokumentaciju o seriji lijeka namijenjenog ispitivanju mora čuvati najmanje 5
godina nakon završetka posljednjega kliničkog ispitivanja u kojem je serija
lijeka korištena.

Ako se koriste elektronički, fotografski ili
neki drugi sustavi pohrane podataka, proizvođač mora validirati sustav
dokazujući da će podaci biti sačuvani tijekom predviđenog roka. Kada se koriste
elektronički zapisi, mora postojati zaštita od neovlaštenog ulaska u bazu
podataka te neizbrisivi zapis svakog unosa ili pregleda baze s podatkom o osobi
koja je taj posao obavljala.

Podatke evidentirane na način opisan u stavku 5.
ovoga članka potrebno je zaštititi od gubitka ili oštećenja izradom kopija ili prijenosom
u drugi sustav pohrane podataka, a podaci o provedenom postupku trebaju se
pohraniti.

Podaci koji su pohranjeni na način opisan u ovom
članku trebaju biti dostupni i čitljivi i moraju se dostaviti nadležnom tijelu
na njegov zahtjev.

Članak 12.

Različite proizvodne postupke treba provoditi
prema unaprijed postavljenim pisanim uputama i postupcima te u skladu s dobrom
proizvođačkom praksom. Za provođenje procesne provjere moraju se osigurati
primjerena i dostatna sredstva. Sva odstupanja od postupaka i oštećenja
proizvoda moraju biti na odgovarajući način dokumentirana i temeljito
istražena.

U cilju sprječavanja unakrsne kontaminacije ili
podmje­ša­va­nja treba poduzeti sve potrebne tehničke, odnosno organizacijske
mjere. U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju, posebna pažnja mora se
obratiti na rukovanje lijekom tijekom i nakon bilo kojeg postupka maskiranja
identiteta lijeka.

Svaki
novi proizvodni postupak ili važniju izmjenu posto­je­ćeg proizvodnog postupka
potrebno je validirati. Kritične faze proiz­vodnog postupka treba obvezno
revalidirati u određenim vremenskim periodima.

Za
lijek namijenjen ispitivanju proizvodni proces treba validirati u potpunosti,
uzimajući u obzir stupanj razvoja proizvoda. Svakako moraju biti validirane
kritične faze procesa, kao što je sterilizacija. Sve faze dizajna i razvoja
proizvodnog procesa moraju biti u potpunosti dokumentirane.

Članak 13.

Proizvođač mora uspostaviti i održavati sustav
provjere kak­voće, a pod rukovođenjem osobe koja ima potrebne kvalifikacije i
neovisna je od proizvodnje.

Osoba iz stavka 1. ovog članka mora raspolagati
s jednim ili više laboratorija provjere kakvoće s odgovarajućim osobljem i
opremom za provođenje potrebnih ispitivanja (polaznih sirovina i pakovnih
materijala, međuproizvoda i gotovih proizvoda). U te svrhe mogu se koristiti i
usluge drugih za to osposobljenih laboratorija, koji za obavljanje djelatnosti
imaju odobrenje nadležnog tijela, a s kojima proizvođač ima sklopljen važeći
pisani ugovor.

U okviru završne provjere gotovih lijekova,
prije nego što odobri stavljanje serije gotovog lijeka u promet ili korištenje
u kliničkim ispitivanjima, organizacijska jedinica odgovorna za kak­voću mora
uz analitičke rezultate razmotriti i ostale bitne podatke kao što su uvjeti
proizvodnje, rezultati procesne provjere, provjera proizvodne dokumentacije i
udovoljavanje lijeka postav­ljenim zahtjevima kakvoće u specifikaciji,
uključujući i završno opremanje lijeka.

Uzorke svake serije gotovog lijeka proizvođač
treba čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti. Za lijek za
ispitivanje potrebno je čuvati dovoljno uzoraka svake serije, kao i ključnih
komponenti pakovnog materijala koji je korišten za svaku seriju lijeka,
najmanje 2 godine nakon završetka ili prekida posljednjeg kliničkog ispitivanja
u kojem je korištena pojedina serija, ovisno o tome koji je period dulji. Svi
navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom tijelu.

Uzorke sirovina (osim otapala, plinova i vode)
korištene za proizvodnju proizvođač treba čuvati najmanje dvije godine nakon
stavljanja lijeka u promet. Ovaj se period može skratiti za sirovine koje nisu
stabilne, a što mora biti navedeno u odgovarajućim zahtjevima kakvoće. Svi
navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom tijelu.

Za polazne sirovine i proizvode koji se
proizvode pojedi­nač­no ili u malim količinama ili njihovo čuvanje može
izazvati posebne poteškoće, dogovorno s nadležnim tijelom mogu se utvrditi
drugi uvjeti uzorkovanja i čuvanja.

Članak 14.

Za obavljanje bilo kojeg proizvodnog postupka
ili poslova vezanih uz proizvodnju, a koje za proizvođača lijeka obavlja druga
pravna osoba, proizvođač lijeka obvezan je sklopiti pisani ugovor.

Ugovor iz stavka 1. ovoga članka mora jasno
utvrditi odgovornost svake strane te poglavito pridržavanje načela dobre
proizvođačke prakse od strane izvršitelja ugovora na način koji će osoba
odgovorna za stavljanje pojedine serije gotovog lijeka u promet u potpunosti
ispuniti svoje obveze.

Izvršitelj
proizvodnog postupka ili poslova iz stavka 1. ovoga članka ne smije sklapati
ugovor za povjereni posao s trećom pravnom osobom bez pisanog odobrenja
naručitelja.

Izvršitelj
mora primjenjivati načela i smjernice dobre proiz­vo­đačke prakse i omogućiti
nadležnom tijelu provođenje nadzora nad njegovim radom.

Članak 15.

Proizvođač lijeka obvezan je postaviti i
primjenjivati sustav evidentiranja i ocjenjivanja svih dobivenih prigovora kao
i djelo­tvoran sustav za brzo povlačenje gotovog lijeka koji se nalazi u
prometu.

Proizvođač lijeka obvezan je evidentirati i
ispitati svaki prigovor koji se odnosi na manjkavost lijeka.

Proizvođač lijeka obvezan je obavijestiti
farmaceutsku inspekciju i Agenciju o svakom nedostatku koji može imati za
posljedicu povlačenje lijeka iz prometa ili neuobičajena ograničenja u primjeni
lijeka.

U slučajevima iz stavka 3. ovog članka
proizvođač lijeka obvezan je poduzeti mjere koje odredi farmaceutska inspekcija
i/ili Agencija.

Članak 16.

U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju, proizvođač
je u suradnji s nositeljem prethodnog odobrenja obvezan uspostaviti i
primjenjivati sustav evidentiranja i ocjenjivanja svih prigovora na ispitivani
lijek, kao i djelotvoran sustav za brzo povlačenje lijeka.

Proizvođač lijeka obvezan je evidentirati i
ispitati svaki prigovor koji se odnosi na manjkavost lijeka iz stavka 1. ovoga
članka te mora obavijestiti Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi o svakom
nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje ili neuobičajena
ograničenja u primjeni lijeka.

Ako lijek namijenjen ispitivanju ima odobrenje
za stavljanje u promet, nositelj prethodnog odobrenja obvezan je obavijestiti
nositelja odobrenja i Agenciju o svakom nedostatku koji može biti povezan s tim
lijekom.

Nositelj prethodnog odobrenja obvezan je
uspostaviti mehanizam koji omogućuje brzu identifikaciju lijeka maskiranog za
kliničko ispitivanje, u slučajevima kada je neophodno hitno povla­čenje lijeka.

Nositelj prethodnog odobrenja osigurat će da u
postupku iz stavka 5. ovoga članka identifikacija maskiranog lijeka bude
provedena samo u onoj mjeri u kojoj je potrebno za zaštitu dobrobiti
ispitanika.

Članak 17.

Proizvođač u okviru provođenja sustava
osiguranja kakvoće obvezan je provoditi samoinspekcije u cilju praćenja i
nadgledanja, primjene i poštivanja dobre proizvođačke prakse te predlaganja
potrebnih mjera za poboljšanje sustava osiguranja kakvoće. O provođenju
samoinspekcije i potom provedenih korektivnih aktivnosti potrebno je voditi
evidenciju.

Članak 18.

Označavanje lijeka za ispitivanje mora biti
takvo da osigura zaštitu ispitanika i omogući sljedljivost, da omogući
identifikaciju lijeka i kliničkog ispitivanja te da olakša ispravnu primjenu
ispitivanog lijeka.

Članak
19.

U
proizvodnji lijekova u Republici Hrvatskoj na odgovara­ju­ći način se
primjenjuju Načela i smjernice dobre proizvođačke prakse za lijekove, tiskane u
Prilogu 1. ovoga Pravilnika i čine njegov sastavni dio.

Članak
20.

Dodatne
posebnosti Dobre proizvođačke prakse za pojedine postupke i oblike lijekova
propisane su Dodacima 1. do 8. koji su sastavni dio ovoga Pravilnika.

Članak
21.

Stupanjem
na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o dobroj proizvođačkoj
praksi (»Narodne novine«, br. 71/99 i 118/99) u dijelu koji se odnosi na
lijekove.

Članak
22.

Ovaj
Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa:
011-02/04-10/12
Urbroj: 534-06-05-1
Zagreb, 21. ožujka 2005.

Ministar
**doc. dr. sc. Neven Ljubičić, v. r.**

PRILOG 1.

NAČELA I SMJERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA LIJEKOVE

1.
UPRAVLJANJE KAKVOĆOM

Načelo

Pravna
osoba koja ima dozvolu za proizvodnju obvezna je proizvoditi lijekove tako da
se osigura njihova prikladnost za namjeravanu uporabu; također je obvezna
osigurati da lijekovi odgovaraju zahtjevima iz odobrenja za promet, te da zbog
neo­d­go­­varajuće neškodljivosti, kakvoće ili djelotvornosti ne pred­stav­ljaju
opasnost za korisnike.

Sukladno ciljevima iz stavka 1. ovoga članka
glede kakvoće potrebno je postojanje sveobuhvatnog i pravilno primijenjenog sustava
osiguranja kakvoće koji uključuje dobru proizvođačku praksu, a time i provjere
kakvoće. Sustav mora biti detaljno dokumentiran i njegova se djelotvornost mora
pratiti. U svim dijelovima sustava osiguranja kakvoće moraju biti zaposlene
osobe odgovarajuće stručne spreme te mora biti osiguran odgovarajući prostor i
oprema.

1.1.
Temeljne postavke osiguranja kakvoće (u daljnjem tekstu: OK), dobre
proizvođačke prakse (u daljnjem tekstu: DPP) i kontrole kakvoće (u daljnjem
tekstu: KK) međusobno su povezani.

Osiguranje
kakvoće

1.2.
OK je zbroj organiziranih aktivnosti, čiji je cilj proiz­vod­nja lijeka tražene
kakvoće za namjeravanu uporabu.

Odgovarajući
sustav OK-a za proizvodnju lijekova mora osiguravati da:

–
su lijekovi razvijeni na način koji uvažava zahtjeve DPP i dobre laboratorijske
prakse (DLP);

–
su proizvodni i kontrolni postupci jasno navedeni i da se primjenjuje DPP;

–
su odgovornosti rukovodećeg osoblja jasno utvrđene;

–
su poduzete mjere za proizvodnju, nabavu i uporabu isprav­nih polaznih i pakovnih
materijala;

–
su provedene sve kontrole međuproizvoda, i bilo koje druge procesne kontrole i
validacije;

–
su gotovi proizvodi proizvedeni i kontrolirani prema definiranim postupcima;

–
se lijekovi ne prodaju ili dostavljaju prije nego što odgovorna osoba za
stavljanje serije lijeka potvrdi da je svaka serija proizvedena i kontrolirana
sukladno zahtjevima iz odobrenja za promet i bilo kojim drugim propisima koji
se odnose na proizvod­nju, kontrolu i stavljanje lijekova u promet;

–
se primjenjuju odgovarajući postupci, čija primjena osigurava skladištenje,
isporučivanje i rukovanje na način koji osigurava očuvanje kakvoće tokom
cijelog roka valjanosti;

–
se primjenjuje postupak samoinspekcije odnosno procjena sistema OK, kojima se
redovito provjerava djelotvornost i primjena sustava OK-a.

Dobra
proizvođačka praksa za lijekove

1.3.
DPP je onaj dio OK koji osigurava da se lijekovi proizvode i kontroliraju prema
standardima kakvoće koji su odgovarajući namjeravanoj uporabi, a kako je
zahtijevano u odobrenju za promet i specifikaciji lijeka.

DPP
uključuje proizvodnju i kontrolu kakvoće, a osnovni zahtjevi su sljedeći:

I.
svi proizvodni postupci trebaju biti jasno definirani; ovi se postupci moraju
periodično procjenjivati kako bi se osigurala stalna proizvodnja lijekova
zahtijevane kakvoće koja odgovara njegovoj specifikaciji;

II.
kritične faze proizvodnog postupka i značajne promjene procesa moraju biti
vrednovane (*validirane)*;

III.
osiguranje svih preduvjeta za DPP uključujući i:

a.
odgovarajuće obrazovano i obučeno osoblje;

b.
odgovarajući prostor;

c.
odgovarajuću opremu i održavanje;

d.
ispravne polazne materijale i pakovne materijale;

e.
odobrene postupke i upute;

f.
odgovarajuće skladištenje i transport;

IV.
upute i postupci trebaju biti napisani jasno te prilagođeni opremi koja je na
raspolaganju;

V.
djelatnici moraju biti obučeni za pravilno obavljanje poslova;

VI.
da se tokom proizvodnje vode zapisi (ručno odnosno automatski), koji dokazuju da
su sve faze u skladu sa definiranim postupcima i uputama, te da je kakvoća i
količina proizvoda u skladu s očekivanom. Značajna odstupanja trebaju biti
evidentirana i temeljito istražena;

VII.
zapisi proizvodnje i isporučivanja moraju omogućiti praćenje serije lijeka;

VIII.
da isporučivanje (promet na veliko) lijeka svodi pro­mjene u kakvoći lijeka na
najmanju moguću mjeru;

IX.
da postoji sustav povlačenja svake serije lijeka iz prometa;

X.
da se ispituju svi prigovori na lijekove iz prometa; da se istraže uzroci
neispravnosti u kakvoći, te da se poduzmu odgo­varajuće mjere koje će
spriječiti ponavljanje istih manjkavosti.

Kontrola
kakvoće

1.4.
KK je onaj dio DPP koji se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjem,
te organiziranjem, dokumentiranjem i odobravanjem postupaka, koji osiguravaju
da se provode sva potrebna i odgovarajuća ispitivanja, te da polazni materijali
nisu odobreni za uporabu, niti proizvodi stavljeni u promet, sve dok njihova
kakvoća nije ocijenjena zadovoljavajućom.

Osnovni
zahtjevi KK su:

I.
raspolaganje odgovarajućim prostorom i opremom, obu­če­nim zaposlenicima i
odobrenim postupcima za uzorkovanje, kontrolu i ispitivanje polaznih i pakovnih
materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, te za praćenje
uvjeta u prostoru u svrhu DPP;

II. da polazne i pakovne materijale,
međuproizvode, poluproizvode i gotove proizvode uzorkuje osoblje odobreno od
KK, a prema postupcima odobrenim od KK;

III. da se validiraju metode ispitivanja;

IV. da se vode zapisi (ručno odnosno automatski)
koji dokazuju da su uzorkovanje, kontrola i ispitivanje stvarno provedeni. Bilo
koje odstupanje mora biti zabilježeno i istraženo;

V. kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih
tvari u gotovom proizvodu, kao i njihova čistoća, moraju biti u skladu s
odobrenjem za promet, a proizvod mora biti u odgovarajućem spremniku i ispravno
označen;

VI. da se o rezultatima ispitivanja vode zapisi,
te da je ispitivanje materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih pro­izvoda
procijenjeno prema specifikaciji. Procjena proizvoda uključuje pregled i
procjenu proizvodne dokumentacije i procjenu odstupanja od specificiranih
postupaka;

VII. da niti jedan proizvod neće biti stavljen u
promet prije nego što odgovorna osoba certifikatom potvrdi da proizvod odgovara
zahtjevima iz odobrenja za promet;

VIII. da se čuva dovoljan broj uzoraka polaznih
materijala i gotovog proizvoda za potrebe naknadnog ispitivanja proizvoda i da
se proizvod čuva u konačnom pakiranju, osim ako se proizvodi u izrazito velikim
pakiranjima.

2.
OSOBLJE

*Opće
smjernice*

2.1.
Proizvođač mora raspolagati dovoljnim brojem zaposlenika, odgovarajućih
kvalifikacija i iskustva.

2.2.
Proizvođač mora imati organizacijsku shemu, kojom su definirani odnosi
odgovornog osoblja. Osobe na odgovornim mjes­tima moraju imati posebne obveze
opisane u opisima radnog mjesta i trebaju imati ovlaštenje za provođenje
navedenih obveza. Njihovi zadaci mogu biti delegirani zamjenama, koje imaju
zadovoljavajuće kvalifikacije.

Ključno
osoblje

2.3.
Ključne osobe su rukovoditelj proizvodnje, rukovoditelj kontrole kakvoće i
odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet (u daljem tekstu »odgovorna
osoba«). Rukovoditelj proiz­vodnje i rukovoditelj kontrole kakvoće mogu
istovremeno biti i odgovorne osobe. Rukovoditelji proizvodnje i kontrole
kakvoće moraju biti međusobno nezavisni.

2.4. Dužnosti »odgovorne osobe«

a) »odgovorna osoba« mora osigurati da je svaka
serija lijeka koji se proizvodi u Republici Hrvatskoj proizvedena i ispitana/
provjerena sukladno zakonskim propisima i odobrenjem za promet;

b) u slučaju kada je gotovi lijek proizveden
izvan Republike Hrvatske, »odgovorna osoba« mora osigurati provjeru svake
uvezene serije;

c) »odgovorna osoba« mora potvrditi svojim
potpisom stav­ljanje svake serije lijeka u promet.

Osobe zadužene za provedbu ovih zadataka moraju
imati odgovarajuće kvalifikacije i moraju zbog izvršavanja obveza nositelju
proizvodne dozvole biti stalno na raspolaganju. Obveze se mogu prenijeti, ali
samo na drugu odgovornu osobu.

2.5. Odgovornosti rukovoditelja proizvodnje su:

I. osigurati da se proizvodi, proizvode i
skladište prema odgovarajućoj dokumentaciji, a radi postizanja tražene kakvoće;

II. odobravati upute, koje se odnose na
proizvodne postupke, te osigurati njihovu primjenu;

III. osigurati da proizvodne zapise procijeni i
potpiše odgovorna osoba prije slanja u odjel KK;

IV. kontrolirati održavanje svog odjela,
prostora i opreme;

V. osigurati provođenje potrebnih validacija;

VI. osigurati provedbu početne i trajne izobrazbe
osoblja.

2.6. Odgovornosti rukovoditelja kontrole kakvoće
su:

I. odobriti ili odbiti polazne i pakovne
materijale, međuproiz­vode, poluproizvode i gotove proizvode;

II. provjeriti dokumentaciju serije lijeka;

III. osigurati provedbu svih potrebnih ispitivanja;

IV. odobriti specifikacije, upute za
uzorkovanje, metode ispitivanja i druge postupke KK;

V. odobriti i nadzirati ugovorne analitičare;

VI. kontrolirati održavanje svog odjela,
prostora i opreme;

VII. osigurati provođenje potrebnih validacija;

VIII. osigurati provedbu početne i trajne
izobrazbe osoblja.

2.7. Rukovoditelji proizvodnje i kontrole
kakvoće suodgovorni su za:

– odobravanje pisanih postupaka i ostalih
dokumenata, uklju­­ču­jući i njihove dopune,

– praćenje i kontrolu uvjeta u proizvodnji,

– čistoću pogona,

– validaciju procesa,

– izobrazbu,

– odobravanje i provjeru dobavljača materijala,

– odobravanje i kontrolu ugovornih proizvođača,

– definiranje i kontrolu skladišnih uvjeta za
materijale i pro­izvode,

– čuvanje zapisa,

– praćenje udovoljavanja zahtjevima DPP-a,

– ispitivanje, istraživanje i uzorkovanje u
svrhu praćenja čim­­benika koji mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

Izobrazba

2.8.
Proizvođač treba osigurati izobrazbu osoblja koje u skla­du s radnim zadacima
dolaze u proizvodne prostore ili kontrolne laboratorije (uključivo i osoblje
koje radi na održavanju i čiš­će­nju), kao i za ostalo osoblje čije aktivnosti
mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

2.9.
Osim osnovne izobrazbe o teoriji i primjeni DPP, novozaposlenim osobama treba
osigurati izobrazbu koja odgovara nji­hovim radnim obavezama kao i trajnu
izobrazbu uz periodičnu provjeru. Moraju postojati programi izobrazbe, odobreni
od rukovoditelja proizvodnje ili kontrole kakvoće. Zapisi o izobrazbi trebaju
se pohranjivati.

2.10.
Osoblje koje radi u prostorima u kojima postoji opasnost od kontaminacije, npr.
sterilnim prostorima ili prostorima u kojima se rukuje s visokoaktivnim,
toksičnim, zaraznim ili senzi­bili­zirajućim materijalima, treba proći posebnu
izobrazbu.

2.11.
Posjetiteljima i osobama bez izobrazbe prije ulaska u proizvodne prostore ili
prostore kontrole kakvoće treba dati upute u svezi osobne higijene i propisane
zaštitne odjeće.

2.12.
Obuka treba obuhvatiti osnovna načela i smjernice sustava OK.

Osobna
higijena

2.13.
Treba postojati program higijene, koji uključuje postupke vezane za zdravlje,
primjenu higijene i odjeću zaposlenika. Ovi postupci trebaju biti razumljivi i
primjenjivani od osoblja čiji zadaci su u proizvodnim i kontrolnim prostorima.
Program higijene treba biti podržavan od rukovodstva i razmatran tokom
izobrazbe.

2.14.
Kod zapošljavanja obvezan je liječnički pregled. Proiz­vođač mora osigurati
sustav obavješćivanja o promjeni zdravstvenog stanja zaposlenika koja može utjecati
na kakvoću proizvoda.

2.15.
Potrebno je poduzeti sve mjere da u proizvodnji lijeka ne sudjeluje osoblje
koja boluje od zaraznih bolesti ili osoblje sa otvorenim ranama na izloženim
površinama tijela.

2.16.
Svaka osoba koja ulazi u proizvodni prostor mora nositi odgovarajuću zaštitnu
odjeću.

2.17.
U proizvodnim i skladišnim prostorima treba zabraniti uzimanje hrane, pića,
pušenje ili čuvanje hrane, pića, sredstava za pušenje kao i lijekova za osobnu
primjenu. Općenito, unutar proiz­vodnih pogona ili drugih prostora, gdje može
doći do neželjenog učinka na proizvod, potrebno je zabraniti svaku nehigijensku
praksu.

2.18.
Potrebno je izbjegavati direktan kontakt ruku osoblja s proizvodom kao i s
dijelovima opreme koji dolaze u kontakt sa proizvodom.

2.19.
Osoblje treba podučiti da koriste uređaje za pranje ruku.

2.20.
Posebni zahtjevi za proizvodnju određenih grupa proiz­vo­da, npr. sterilnih
proizvoda navedeni su u Dodacima ovom Pravilniku.

3.
PROSTORIJE I OPREMA

Načelo

Prostor
i oprema moraju biti smješteni, opremljeni, izvedeni, prilagođeni i održavani
na način koji odgovara postupcima za koje se koriste. Njihov raspored i oprema
moraju biti takvi da smanjuju na minimum mogućnost greške i omogućava
učinkovito čišćenje i održavanje radi sprečavanja unakrsne kontaminacije,
sakupljanja prašine ili nečistoće, općenito neželjenog utjecaja na kakvoću
proizvoda.

Opće
smjernice

3.1.
Zgrade i prostorije moraju biti smješteni u okolišu koji opasnost od
kontaminacije materijala ili proizvoda svodi na najmanju moguću mjeru.

3.2.
Zgrade i prostorije treba pažljivo održavati, osigura­va­jući da popravci i
održavanje ne predstavljaju opasnost za kakvoću proizvoda. Trebaju se čistiti,
a gdje je primjenjivo provoditi dezinfekciju, prema pisanim uputama.

3.3.
Osvjetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija trebaju biti odgovarajući i
ne smiju posredno ili neposredno neželjeno djelovati na lijek tijekom
proizvodnje i čuvanja, ili na rad opreme.

3.4.
Zgrade i prostorije trebaju biti izvedeni i opremljeni tako da pružaju zaštitu
od insekata i ostalih životinja.

3.5.
Ulazak neovlaštenih osoba nije dozvoljen.

Proizvodni
prostor

3.6.
Kako bi se rizik od unakrsne kontaminacije sveo na najmanju moguću mjeru, za
proizvodnju pojedinih skupina lijekova, kao što su senzibilizirajući materijali
(npr. penicilini) ili bio­loš­ki lijekovi (npr. iz živih mikroorganizama),
potrebno je osigurati namjenski prostor i opremu. Određene vrste antibiotika,
hormoni, citostatici, visokoaktivni lijekovi i drugi proizvodi (ne lijekovi),
ne smiju se proizvoditi u istim prostorima i na istoj opremi s drugim
lijekovima. U iznimnim slučajevima za takve se proizvode može koristiti ista
oprema uz primjenu kampanjske proizvodnje, uz uvjet da se primjenjuju posebne
mjere predostrožnosti i provede potrebne validacije. U pogonima u kojima se
proizvode lijekovi ne smiju se proizvoditi otrovi kao što su pesticidi i
herbicidi.

3.7. Raspored prostorija mora omogućavati
logičan slijed proizvodnih faza uz odgovarajuće klase čistoće.

3.8. Proizvodni i skladišni prostor u pogonu
mora omogu­ća­vati smještaj opreme i materijala koji osigurava da se rizik
zamjene lijekova ili njihovih sastojaka smanji na najmanju mogu­ću mjeru, te da
se izbjegne mogućnost unakrsne kontaminacije.

3.9. U slučajevima kada su polazni materijali,
kontaktna am­ba­laža, međuproizvodi ili poluproizvodi izloženi direktnom utje­caju
okoliša, unutarnje površine (zidovi, podovi i stropovi) trebaju biti glatki,
bez pukotina i otvorenih spojeva i ne smiju otpuštati čestice; ovi se prostori
moraju lako i djelotvorno čistiti, a prema potrebi i dezinficirati.

3.10. Cjevovodi, električni uređaji, ventilacija
i sl. trebaju biti opremljeni i smješteni tako da se izbjegne stvaranje udub­lje­nja
koja se teško čiste. U svrhu održavanja pristup navedenim ure­­đajima mora biti
moguć s vanjske strane proizvodnog prostora.

3.11. Kanalizacija mora biti odgovarajućih
dimenzija s ugra­đenim sifonom (npr. u obliku U-cijevi). Potrebno je
izbjegavati otvorene kanale, ali ako su nužni isti moraju biti plitki radi
lakšeg čišćenja i dezinfekcije.

3.12.
Proizvodni prostori moraju imati djelotvornu ventilaciju uz opremu za praćenje
kvalitete zraka (temperatura i kada je potrebno vlaga i filtracija) koja je u
skladu s proizvodom i primjenjivanim proizvodnim postupcima i vanjskim
okolišem.

3.13.
Polazne materijale treba vagati u posebnim, za to namijenjenim prostorima.

3.14.
Kod operacija koje uzrokuju stvaranje prašine (uzorkovanje, vaganje, miješanje,
proizvodnja i opremanje suhih proizvoda) potrebno je poduzeti posebne mjere u
svrhu sprečavanja unakrsne kontaminacije i omogućavanja čišćenja.

3.15.
Prostori za opremanje lijekova trebaju biti posebno izve­deni radi izbjegavanja
zamjena ili unakrsne kontaminacije.

3.16.
Proizvodni prostori moraju biti dobro osvijetljeni, a posebno na mjestima gdje
se obavlja vizualna kontrola na samoj liniji.

3.17.
Procesna kontrola može se provoditi unutar proizvodnog prostora uz uvjet da ne
predstavlja opasnost za proizvodnju.

Skladišni
prostori

3.18.
Skladišni prostori moraju biti dostatni za uredno skla­diš­tenje raznih vrsta
materijala i proizvoda: polaznih i pakovnih materijala, međuproizvoda,
poluproizvoda i gotovih proizvoda, proizvoda u karanteni, te odobrenih,
odbijenih, vraćenih ili proiz­voda povučenih iz prometa.

3.19.
Skladišni prostori moraju biti tako izvedeni da osiguravaju dobre uvjete
skladištenja poglavito da budu čisti, suhi i održavani unutar prihvatljivih
temperaturnih granica. Kada se zahtijevaju posebni uvjeti skladištenja (npr.
temperatura, vlaga), potrebno ih je osigurati, kontrolirati i pratiti.

3.20.
Na ulaznim i izlaznim peronima potrebno je materijale i proizvode zaštititi od
vremenskih prilika. Prijemni prostor mora biti opremljen i uređen tako da
omogućava čišćenje vanjske ambalaže ulaznog materijala prije skladištenja, kada
je to potrebno.

3.21.
Kada je status karantene osiguran skladištenjem u posebnom prostoru (fizička
karantena), tada takav prostor mora biti jasno označen, a pristup ograničen
samo na ovlaštene osobe. Bilo kakav drugi sustav koji zamjenjuje fizičku
karantenu mora osiguravati istu sigurnost.

3.22.
Za uzorkovanje polaznih materijala treba osigurati od­vojeni prostor. Ako se
uzorkovanje obavlja u skladišnom prostoru treba ga provoditi na način koji
sprečava kontaminaciju ili unakrsnu kontaminaciju.

3.23.
Potrebno je osigurati odvojene skladišne prostore za odbijene, povučene ili
vraćene materijale ili proizvode.

3.24.
Visokoaktivni materijali ili proizvodi moraju se čuvati na zaštićenim i
sigurnim mjestima.

3.25.
Posebnu pozornost treba obratiti na sigurnost i zaštitu skladištenja tiskanog
pakovnog materijala.

Prostori
Kontrole kakvoće

3.26.
Laboratoriji za kontrolu kakvoće trebaju u pravilu biti odvojeni od proizvodnih
prostora. To se posebno odnosi na laboratorije za kontrolu bioloških,
mikrobioloških proizvoda i radioizotopa, koji također trebaju biti međusobno
odvojeni.

3.27.
Kontrolni laboratoriji trebaju biti opremljeni tako da su prikladni za postupke
koji će se u njima obavljati. Potrebno je osigurati dovoljno prostora za
izbjegavanje zamjena i unakrsne kontaminacije. Za uzorke i zapise treba
osigurati odgovarajući skladišni prostor.

3.28.
Za zaštitu osjetljivih instrumenata od vibracija, elek­trič­ne interferencije,
vlage itd. moraju se osigurati posebne odvo­jene prostorije.

3.29.
Za laboratorije u kojima se rukuje s biološkim i radioaktivnim materijalima
potrebni su i dodatni zahtjevi prema važe­ćim propisima.

Pomoćni
prostori

3.30.
Prostorije za odmor i jelo trebaju biti odvojene od ostalih prostora.

3.31.
Garderobe i sanitarni čvorovi trebaju biti lako dostupni i primjereni broju
korisnika. Sanitarni čvor ne smije biti u direktnoj vezi s proizvodnim ili
skladišnim prostorom.

3.32.
Radionice moraju biti odvojene od proizvodnih pogona. Kada se dijelovi i alati
skladište u proizvodnom prostoru, moraju se čuvati u za to određenim prostorima
ili ormarima.

3.33.
Staništa za životinje moraju biti izolirana od drugih prostora, sa odvojenim
ulazima (za životinje) i uređajima za ventilaciju.

Oprema

3.34.
Oprema za proizvodnju mora biti izvedena, smještena i održavana na način koji
odgovara njenoj namjeni.

3.35.
Popravci i održavanje opreme ne smiju ugrožavati kakvoću proizvoda.

3.36.
Oprema za proizvodnju mora biti izvedena tako da omogućava lako i temeljito
čišćenje. Čišćenje treba provesti prema pisanim uputama, a opremu treba čuvati
u čistom i suhom stanju.

3.37. Oprema za pranje i čišćenje treba biti
tako odabrana i rabljena da ne predstavlja izvor kontaminacije.

3.38. Oprema mora biti instalirana na način koji
sprečava opasnost od greške ili kontaminacije.

3.39. Dijelovi proizvodne opreme koji dolaze u
kontakt s proizvodom ne smiju biti reaktivni, aditivni ili apsorptivni do
granice koja može utjecati na kakvoću proizvoda.

3.40. Za postupke proizvodnje i kontrole
potrebno je osigurati vage i mjernu opremu odgovarajućeg mjernog područja i
preciznosti.

3.41. Opremu za mjerenje, evidentiranje, vaganje
i kontrolu treba baždariti i kontrolirati u određenim vremenskim periodima.
Potrebno je čuvati zapise o baždarenju.

3.42.
Fiksne cijevi trebaju biti jasno označene s navedenim sadržajem, i kada je
primjenjivo, smjerom toka.

3.43.
Cjevovode za destiliranu, deioniziranu i prema potrebi ostalu vodu treba
sanirati prema pisanim postupcima u kojima su navedene »granice djelovanja« za
mikrobiološku kontaminaciju i mjere koje tada treba poduzeti.

3.44.
Ako je moguće, neispravnu opremu treba ukloniti iz proizvodnje i kontrole
kakvoće, ili barem jasno označiti kao neispravnu.

4.
DOKUMENTACIJA

Načelo

Dokumentacija
jest nužan dio sustava osiguranja kakvoće. Specifikacije, proizvodna receptura,
postupci, upute, i zapisi moraju biti dostupni u pisanom obliku.

Opće
smjernice

4.1.
Specifikacije sadrže detaljne zahtjeve kakvoće kojima trebaju udovoljavati
proizvodi ili polazni materijali korišteni ili dobiveni tijekom proizvodnje.
Specifikacije služe kao osnova za procjenu kakvoće.

Receptura proizvodne serije, postupak izrade i
opremanja na­vode sve korištene polazne materijale i opisuju sve faze proizvod­nje
i opremanja proizvoda.

Postupci sadrže upute za obavljanje određenih
radnji, npr. čišćenje, presvlačenje, kontrolu uvjeta, uzorkovanje, ispitivanje,
rukovanje opremom itd.

Zapisi omogućuju praćenje svake proizvedene
serije lijeka, uključujući i njegovo isporučivanje, kao i druge okolnosti koje
se odnose na kvalitetu gotovih proizvoda.

4.2. Dokumente treba pažljivo osmisliti,
izraditi, pregledati i distribuirati, a isti moraju biti u skladu s
odgovarajućim dijelovima registracijskog dosjea.

4.3. Dokumente treba odobriti, potpisati, uz
navođenje datuma odobravanja od odgovarajuće ovlaštene osobe.

4.4. Svaki dokument mora imati nedvosmislen
sadržaj. Naziv, svrha i namjena moraju biti jasno navedeni. Dokumenti trebaju
biti sistematično navedeni i jednostavni za pregled. Kopije dokumenata moraju
biti jasne i čitljive i onemogućiti pogrešnu primjenu kopija.

4.5. Dokumente treba pregledavati i periodično
obnavljati. Kod revizije dokumenata treba primijeniti sustav sprečavanja
nehotične uporabe poništenih (nevažećih) dokumenata.

4.6. Dokumenti ne smiju biti pisani rukom, a u
slučajevima kada je potrebno upisivati podatke, ti se upisi moraju obaviti
jasnim, čitkim rukopisom, nebrisivom tintom. Dovoljan prostor treba osigurati
za unos podataka.

4.7. Promjene/ispravci u upisu u dokumentu moraju
biti potpisane uz navođenje datuma; ispravci moraju omogućavati čitanje
izvornog teksta. U slučajevima kada je to potrebno, treba navesti razlog
ispravka.

4.8. Podatke treba zapisivati tijekom događanja i
na način koji omogućava praćenje svih značajnih aktivnosti u proizvodnji
lijeka. Zapise treba čuvati barem godinu dana nakon isteka roka valjanosti
gotovog proizvoda.

4.9. Podaci se mogu upisivati primjenom sustava
elektronske obrade podataka, fotografski, ili na neki drugi odgovarajući način,
ali potrebne su detaljne upute u svezi upotrijebljenog sustava, a točnost
podataka potrebno je kontrolirati. Samo ovlaštene osobe smiju imati pristup,
ili mogu mijenjati podatke u računalu, a o navedenom treba voditi evidenciju;
pristup treba biti ograničen šifrom ili na drugi prikladan način, a upis
kritičnih podataka potrebno je odvojeno kontrolirati. Cjelovitu dokumentaciju o
seriji elektronski pohranjenu treba zaštititi prijenosom na magnetsku vrpcu,
mikrofilm, papir ili sl. Od posebne je važnosti da su podaci na raspolaganju
tokom cijelog perioda čuvanja.

Potrebni
dokumenti

4.10.
Specifikacije

Za
polazne i pakovne materijale kao i gotove proizvode trebaju postojati
specifikacije odobrene i datirane od odgovornih osoba; gdje je primjenjivo
trebaju postojati specifikacije među­proizvoda i poluproizvoda.

Specifikacije
polaznih i pakovnih materijala

4.11.
Specifikacije polaznih materijala, kontaktne ambalaže i tiskanog pakovnog
materijala trebaju, kada je to primjenjivo, uključivati:

a)
Opis materijala:

–
naziv i interna šifra;

– veza/referenca, ako postoji, na farmakopeju;

– naziv odobrenog/ih dobavljača i ako je moguće
proiz­vođača;

– uzorke tiskanih materijala;

b) Postupak uzorkovanja i ispitivanja ili
veza/referenca na te postupke;

c) Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s
postavljenim granicama;

d) Uvjete skladištenja i mjere predostrožnosti;

e) Vrijeme čuvanja prije ponovnog ispitivanja
(rekontrole).

Specifikacije
međuproizvoda i poluproizvoda

4.12.
Specifikacije međuproizvoda i poluproizvoda potrebne su u slučajevima njihove
nabave ili prodaje, ili ako se podaci vezani uz međuproizvode koriste u
procjeni gotovog proizvoda, a sadrže iste podatke kao i specifikacije polaznih
materijala ili gotovih proizvoda ako je primjenjivo.

Specifikacije
gotovih proizvoda

4.13.
Specifikacije gotovih proizvoda trebaju uključivati:

a)
Naziv proizvoda i šifru, gdje je primjenjivo;

b)
Sastav ili vezu/referencu na sastav;

c)
Opis farmaceutskog oblika i detalje o pakovanju;

d)
Upute za uzorkovanje i ispitivanje ili veza/referenca na postupke;

e)
Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s postavljenim granicama;

f)
Uvjete čuvanja i prema potrebi posebne mjere predostrož­nosti tijekom
rukovanja, gdje je primjenjivo

g)
Rok valjanosti.

Proizvodni
postupak

Za
svaki proizvod i veličinu serije treba postojati odobrena proizvodna receptura
i postupak izrade. Oni su često sadržani u jednom dokumentu.

4.14. Receptura proizvodne serije treba
uključiti:

a) Naziv proizvoda i šifru koja je vezana sa specifikacijom;

b) Opis farmaceutskog oblika, doze proizvoda i
veličina serije;

c) Popis korištenih polaznih materijala, s
navedenom količi­nom, nazivom i jedinstvenom šifrom navedenih materijala;
potrebno je navesti i sirovine koje se tijekom proizvodnje gube;

d) Očekivano iskorištenje s propisanim
granicama, te ukoli­ko je primjenjivo, iskorištenje međuproizvoda.

4.15. Postupak izrade treba uključiti:

a) Mjesto proizvodnje, uz navođenje glavne
opreme;

b) Postupke ili šifre postupaka koji se koriste
za pripremu glavne opreme (npr. čišćenje, sastavljanje, baždarenje,
sterilizacija);

c) Detaljne upute za sve faze proizvodnje (npr.
provjera ma­terijala, predobrada, redoslijed dodavanja materijala, vrijeme mije­šanja,
temperatura itd.);

d) Parametre procesne kontrole s pripadajućim
granicama;

e)
Zahtjeve za čuvanje poluproizvoda, kada je potrebno, koji uključuju spremnik,
označavanje i posebne uvjete čuvanja; gdje je primjenjivo

f)
Posebne mjere predostrožnosti.

Postupak
opremanja

4.16.
Za svaki proizvod, veličinu i vrstu pakovanja treba postojati odobreni postupak
opremanja. Postupak treba uključiti ili imati referencu za sljedeće:

a)
Naziv proizvoda;

b)
Farmaceutski oblik i dozu;

c)
Veličinu pakovanja izraženu brojem, težinom ili volumenom proizvoda u konačnom spremniku;

d)
Popis pakovnog materijala potrebnog za opremanje standardne serije, uključujući
količne, dimenzije i vrstu sa šiframa ili referencu na pripadajuću
specifikaciju materijala;

e)
Kad je primjenjivo, primjerak ili kopiju tiskanog pakovnog materijala iz kojih
je vidljivo mjesto otiskivanja kontrolnog broja i roka valjanosti;

f)
Mjere predostrožnosti kojih se treba pridržavati uključu­jući pažljivu kontrolu
odnosno pregled prostora i opreme radi osiguranja pripremljenosti linije prije
početka rada;

g)
Opis svih faza opremanja, uključujući i pomoćne postupke i opremu;

h)
Pojedinosti procesne kontrole s postupcima uzorkovanja i postavljanim
granicama.

Zapisi
o izradi serije proizvoda

4.17.
Zapise o izradi svake proizvedene serije potrebno je čuvati. Ona se treba
temeljiti na odgovarajućim dijelovima odobrene proizvodne recepture i postupka
izrade. Postupak pripreme tih zapisa mora biti takav da se izbjegnu greške u
prepisivanju. U zapisu mora biti naveden broj serije proizvoda.

Početku
bilo koje faze proizvodnje mora prethoditi kontrola kojom se provjerava
odsutnost prethodnog proizvoda, dokumenata ili materijala koji nisu potrebni za
planirani proces i da je oprema čista i odgovarajuća za primjenu.

Također je potrebno provjeriti da li je proveden
postupak čišćenja, te da li je oprema prikladna za rad, o čemu se vode zapisi.

Tijekom proizvodnje i nakon završetka, sljedeće
informacije trebaju biti zapisane u vrijeme događanja; zapis mora biti datiran i
potpisan u suglasnosti sa odgovornom osobom proizvodne faze:

Zapis o izradi serije proizvoda uključuje:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum i vrijeme početka rada, značajnih faza
i završetka proizvodnje;

c) Ime osobe odgovorne za svaku fazu
proizvodnje;

d) Inicijale zaposlenika u raznim značajnim
fazama proiz­vod­nje i prema potrebi osobe koja je kontrolirala svaku od tih
operacija (napr. vaganje);

e) Broj serije i/ili broj analize kao i količinu
svakog stvarno izvaganog polaznog materijala (uključivši i kontrolni broj i
dodanu količinu dorađenog ili prerađenog materijala);

f)
Svaki značajan postupak ili događaj, te glavnu opremu;

g)
Procesnu kontrolu s dobivenim rezultatima i inicijale osobe koja ju je obavila;

h)
Iskorištenje proizvoda u raznim i odgovarajućim fazama proizvodnje;

i)
Napomene o posebnim problemima uključivo pojedinosti za sva odstupanja od
proizvodne recepture i postupka izrade, uz potpisano odobrenje.

Zapisi
o opremanju serije proizvoda

4.18.
Zapise o opremanju svake proizvedene serije potrebno je čuvati. Ona se treba
temeljiti na odgovarajućim dijelovima prihva­ćenog postupka opremanja i
postupak pripreme tih zapisa mora biti takav da se izbjegnu greške u
prepisivanju. U zapisima o opremanju treba navesti broj serije, količinu
poluproizvoda koju treba opremiti uz broj serije i planiranu količinu gotovog
proizvoda.

Početku bilo koje faze opremanja mora prethoditi
kontrola kojom se provjerava odsutnost prethodnog proizvoda, dokumenata ili
materijala koji nisu potrebni za planirani proces i da je oprema čista i
odgovarajuća za primjenu.

Tijekom proizvodnje i nakon završetka, sljedeće
informacije trebaju biti zapisane u vrijeme događanja; zapis mora biti datiran
i potpisan u suglasnosti sa odgovornom osobom za opremanje:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum(i) i vrijeme faze opremanja;

c) Ime odgovorne osobe;

d) Inicijale zaposlenika za svaku značajnu fazu;

e) Zapise o provjeri identiteta i o
udovoljavanju postupcima opremanja, uz rezultate procesne kontrole;

f) Detalje o opremanju uz navođenje
upotrijebljene opreme i linija za opremanje;

g) Kada je to moguće, uzorke upotrijebljenog
tiskanog pakovnog materijala uključivši ogledni primjerak označavanja
kontrolnog broja, roka valjanosti i bilo kojih podataka koji se dodatno
tiskaju;

h) Napomene o posebnim problemima ili
neuobičajenim doga­đanjima uključivo pojedinosti za sva odstupanja od postupka
opremanja uz potpisano odobrenje;

i) Količine i referentni broj ili
identifikacijske oznake izdanog, rabljenog, uništenog ili vraćenog tiskanog
pakovnog materijala ili poluproizvoda, te količine dobivenog proizvoda, radi
bilance (obračuna) materijala.

Postupci
i zapisi

Zaprimanje

4.19.
Zaprimanje svake isporuke polaznih, primarnog i tiskanog pakovnog materijala
treba provoditi prema pisanim uputama i o tome treba voditi zapise.

4.20.
Zapisi trebaju uključiti:

a)
Naziv materijala na dostavnici i na spremniku;

b)
Interni naziv i/ili šifra, ako se razlikuje od navedenog pod a)

c)
Datum zaprimanja;

d)
Ime dobavljača i ako je moguće, ime proizvođača;

e)
Broj serije proizvođača ili referentni broj;

f)
Ukupnu količinu i broj zaprimljenih spremnika;

g)
Broj serije dodijeljen po zaprimanju;

h)
Primjedbe (npr. o stanju spremnika).

4.21.
Trebaju postojati pisani postupci o internom označa­va­nju, karanteni i skladištenju
polaznih, pakovnih i ostalih materijala gdje je primjenjivo.

*Uzorkovanje*

4.22.
Potreban je pisani postupak uzorkovanja s detaljima o osobi ovlaštenoj za
uzorkovanje, metodama i opremi koja se koristi, količinama i mjerama
predostrožnosti kojih se treba pridržavati radi sprečavanja kontaminacije
materijala, ili promjena kvalitete.

*Ispitivanje*

4.23.
Potreban je pisani postupak ispitivanja materijala i proizvoda u raznim fazama
proizvodnje, uz opis metoda i opreme koja se koristi. Provedena ispitivanja
treba zapisati.

*Ostalo*

4.24.
Potrebni su pisani postupci odobravanja i odbijanja materijala i proizvoda,
naročito postupak stavljanja u promet gotovog proizvoda od strane »odgovorne
osobe«.

4.25.
Potrebno je voditi zapis o isporučivanju svake serije proizvoda radi lakšeg
povlačenja u slučaju potrebe.

4.26.
Trebaju postojati pisane upute i pripadajući zapisi za:

–
validaciju

–
sastavljanje i baždarenje opreme

–
održavanje, čišćenje i sanitaciju

–
podaci o osoblju uključujući obrazovanje, oblačenje, higi­jenu

–
praćenje/kontrolu uvjeta u proizvodnji

–
kontrolu štetočina

–
reklamacije

–
povlačenje

–
povrat robe.

4.27.
Za glavnu proizvodnu opremu i opremu za ispitivanje, trebaju postojati jasne
upute za rukovanje.

4.28.
Za glavnu i kritičnu opremu treba voditi dnevnik za upisivanje podataka o
validaciji, baždarenju, održavanju, čišćenju ili popravcima, uključujući i
datum i identitet osoba koje su obavile zadatke.

4.29.
U dnevnicima treba biti kronološkim redom navedena uporaba glavne ili kritične opreme
i prostora u kojima su proizvodi proizvedeni.

5.
PROIZVODNJA

Načelo

Proizvodnja
mora biti u skladu s jasno definiranim postupcima, a u cilju dobivanja
proizvoda potrebne kakvoće, mora se odvijati prema načelima DPP-a i biti u
skladu s proizvodnom dozvolom i odobrenjem za promet.

Opće
smjernice

5.1.
Proizvodnja se mora obavljati i nadgledati od strane kvalificiranih osoba.

5.2.
Rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su pri­jam i karantena,
uzorkovanje, skladištenje, etiketiranje, vaganje, obrada, opremanje i
isporučivanje moraju se obavljati u skladu s pisanim postupcima i uputama, o
čemu se mora voditi evidencija.

5.3.
Ulazni materijal mora biti provjeren tako da se osigura da pošiljka odgovara
narudžbi. Spremnici se moraju čistiti tamo gdje je potrebno i označiti
propisanim podacima.

5.4.
Oštećenja spremnika ili bilo koji drugi problem koji bi mogao štetno djelovati
na kvalitetu materijala moraju biti ispitani, zabilježeni i o tome se mora
podnijeti izvješće Odjelu za kontrolu kakvoće.

5.5.
Polazni materijali i gotovi proizvodi moraju se fizički ili organizacijski
staviti u karantenu odmah poslije prijama ili obrade, sve dok ne budu odobreni
odnosno pušteni za upotrebu i isporuku.

5.6.
Međuproizvodima i poluproizvodima po prijemu rukuje se kao sa sirovinama.

5.7.
Svi materijali i proizvodi moraju se skladištiti u odgo­varajućim uvjetima koji
su određeni od strane proizvođača, a na uredan način koji omogućava odvajanje
serije i rotiranje zaliha.

5.8.
Provjera iskorištenja i poravnanje količina mora se voditi da bi se osiguralo
da ne postoji nesklad izvan prihvatljivih granica.

5.9. Istovremeno ili uzastopno rukovanje
različitim vrstama proizvoda u istoj prostoriji nije dozvoljeno, osim ako ne
postoji rizik od zamjene ili unakrsne kontaminacije.

5.10. U svakoj fazi proizvodnje, proizvodi i
materijali moraju biti zaštićeni od mikrobiološke i druge kontaminacije.

5.11. Prilikom rada s praškastim materijalima i
proizvodima, moraju se poduzeti posebne mjere opreza da bi se spriječilo
stvaranje i širenje prašine. To se posebno odnosi na visoko aktivne i
senzibilizirajuće materijale.

5.12. Za vrijeme proizvodnje svi materijali,
spremnici, glavna oprema i prostorije koje se koriste, moraju biti označeni ili
identificirani na drugi način, s oznakom naziva proizvoda ili materijala koji
se obrađuje, njihovom jačinom (gdje je primjenjivo) i brojem serije. Tamo gdje
je primjenjivo, ova oznaka mora također sadržavati i fazu proizvodnje.

5.13. Oznaka na spremnicima, opremi ili
prostoriji mora biti jasna i nedvojbena. Dobra je praksa uz tekst koristiti
obojene oz­na­ke statusa (na primjer, u karanteni, odobreno, odbijeno, čisto…).

5.14. Provjerama je potrebno osigurati da su
cjevovodi i drugi dijelovi opreme koji se koriste za prijenos proizvoda iz
jedne zone u drugu ispravno priključeni.

5.15. Odstupanje od uputa i postupaka mora se,
što je više moguće, izbjegavati. Ako do odstupanja ipak dođe, ono mora biti
pisano odobreno od strane kvalificirane osobe, uz sudjelovanje Odjela za
kontrolu kakvoće, gdje je potrebno.

5.16. Pristup proizvodnim prostorijama mora biti
ograničen samo za ovlašteno osoblje.

5.17.
Proizvodnju drugih vrsta proizvoda treba izbjegavati u prostorima i na opremi
namijenjenoj za proizvodnju lijekova.

Sprječavanje
unakrsne kontaminacije u proizvodnji

5.18.
Treba izbjegavati kontaminaciju polaznih materijala ili proizvoda drugim
materijalom ili proizvodom. Uzrok slučajne unakrsne kontaminacije mogu biti
nekontrolirano oslobađanje pra­ši­ne, plinova, para, sprejeva ili organizama iz
materijala i proiz­voda u obradi, ostaci na opremi i odjeći radnika. Važnost
ovog rizika varira ovisno o vrsti kontaminanta i proizvoda koji je
kontaminiran. Među najopasnijim kontaminatima su senzibi­lizi­rajući
materijali, biološki preparati koji sadrže žive organizme, izvjesni hormoni,
citotoksični preparati i drugi visokoaktivni materijali. Proizvodi u kojima je
kontaminacija najznačajnija su parenteralni pripravci, pripravci koji se daju u
velikim dozama odnosno kroz duže vrijeme.

5.19.
Unakrsna kontaminacija mora se izbjegavati pomoću odgovarajućih tehničkih i
organizacijskih mjera, na primjer:

a)
proizvodnjom u odvojenim prostorima (zahtijeva se za peniciline, živa cjepiva,
žive bakterijske preparate i neke druge biološke preparate) ili kampanjskim
radom (vremenska separacija) nakon čega slijedi odgovarajuće čišćenje;

b)
osiguravanjem odgovarajućih zračnih međuprostora (tampona) i odvodom zraka;

c)
smanjenjem na minimum rizika kontaminacije uzrokovanog recirkulacijom ili
ponovnim ulazom neobrađenog ili nedovoljno obrađenog zraka;

d)
čuvanjem zaštitne odjeće unutar prostora gdje se obrađuju proizvodi s posebnim
rizikom od unakrsne kontaminacije;

e)
korištenjem postupaka za čišćenje i dekontaminiranje poznate djelotvornosti,
budući da je nedjelotvorno čišćenje opreme uobičajeni izvor unakrsne
kontaminacije;

f)
korištenjem »zatvorenih sustava« proizvodnje;

g)
ispitivanjem ostataka i označavanjem statusa čišćenja op­re­me.

5.20.
Mjere za sprečavanje unakrsne kontaminacije i njihova djelotvornost moraju se
periodički provjeravati u skladu sa zadanim postupcima.

Validacija

5.21.
Studije validacija moraju potkrijepiti dobru proizvo­đač­ku praksu i moraju se
provoditi u skladu s određenim postupcima. Rezultati i zaključci se moraju
zapisivati.

5.22. Kad se prihvaća neka nova proizvodna
receptura ili metoda pripravljanja, moraju se poduzeti koraci da se dokaže
njihova prikladnost za rutinski rad. Za definirani proces, koji koristi
specificirane materijale i opremu, mora se dokazati da proizvod dosljedno daje
traženu kvalitetu.

5.23. Značajne izmjene proizvodnog procesa,
uključujući bilo kakvu promjenu opreme ili materijala, koje bi mogle utjecati
na kvalitetu proizvoda odnosno reproducibilnost procesa, moraju se validirati.

5.24. Procesi i postupci moraju se kritički
periodično ponov­no validirati, kako bi se osigurala i potvrdila njihova
podobnost.

Sirovine

5.25.
Nabava sirovina obavlja se od odobrenih dobavljača.

5.26.
Sirovine se moraju nabavljati od odobrenih dobavljača navedenih u pripadajućoj
specifikaciji i, gdje je moguće, izravno od proizvođača.

5.27. Za svaku isporuku moraju se provjeriti
spremnici radi cjelovitosti pakiranja i žiga i radi usklađenosti tovarnog lista
i etiketa dobavljača.

5.28. Ako se jedna isporuka sirovina sastoji od
više serija, svaku seriju potrebno je odvojeno uzorkovati, ispitati i odobriti
za upotrebu.

5.29. Sirovine u prostoriji za skladištenje
moraju biti odgo­va­rajuće označene. Na etiketama mora biti navedeno:

– naziv proizvoda i interna šifra, gdje je
primjenjivo;

– broj serije dodijeljen prilikom prijma;

– oznaka statusa (npr. u karanteni, na
ispitivanju, odobreno za uporabu, odbijeno), gdje je primjenjivo;

–
rok valjanosti ili datum iza kojega je potrebno ponovno ispitivanje, gdje je
primjenjivo.

Kada
se koriste potpuno kompjutorizirani sustavi, sve gornje informacije ne trebaju
biti navedene na etiketi.

5.30.
Treba provesti odgovarajuće postupke ili mjere da bi se osigurao identitet
sadržaja svakog spremnika sirovina. Spremnici iz kojih su uzeti uzorci moraju
biti označeni odnosno identificirani.

5.31.
Koristiti se mogu samo one sirovine koje su odobrene za uporabu od strane
Odjela za kontrolu kakvoće i koje su unutar roka valjanosti.

5.32.
Sirovine mogu razdjeljivati jedino određene osobe, prema pisanom postupku u
cilju da se osigura da su ispravni materijali točno izvagani ili odmjereni, u
čiste i odgovarajuće ozna­če­ne spremnike.

5.33.
Svaki odvagani materijal i njegova težina ili volumen mora biti nezavisno
provjeren i provjera mora biti registrirana (evidentirana).

5.34.
Materijali odvagani za pojedinu seriju moraju se čuvati zajedno te biti jasno
označeni.

Proizvodnja
međuproizvoda i poluproizvoda

5.35.
Prije nego što se započne bilo koja operacija proizvod­nje, mora se osigurati da
su radni prostori i oprema čisti i da nema nikakvih polaznih materijala,
proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumenata koji nisu potrebni za predviđenu
operaciju proizvodnje.

5.36.
Međuproizvodi i poluproizvodi se moraju čuvati pod odgovarajućim uvjetima.

5.37.
Moraju se validirati kritični procesi.

5.38.
Mora se provoditi i bilježiti sva potrebna procesna kontrola kao i kontrola
uvjeta u prostoru.

5.39.
Bilo kakvo značajno odstupanje od očekivanog isko­rištenja mora se zabilježiti
i istražiti.

Pakovni
materijal

5.40.
Nabava, rukovanje i kontrola primarnog i tiskanog pakovnog materijala obavlja
se na način kao i za polazne materijale.

5.41.
Tiskani materijali moraju biti uskladišteni na odgo­vara­jući način u
osiguranim uvjetima, tako da se isključi neovlašteni pristup. Pojedinačne
etikete i drugi rasuti tiskani materijali moraju se skladištiti i prevoziti u
odvojenim, zatvorenim spremnicima, tako da se izbjegne zamjena. Pakovni
materijali moraju se izdavati za uporabu samo od strane ovlaštenih osoba u skladu
s odobrenim i dokumentiranim postupkom.

5.42.
Svakoj isporuci ili seriji tiskanog ili primarnog pakovnog materijala mora biti
dodijeljen kontrolni ili drugi identifikacijski broj.

5.43.
Primarni pakovni materijal ili tiskani pakovni materijal koji je zastario, ili
se više ne koristi, mora biti uništen, o čemu treba voditi evidenciju.

Opremanje

5.44.
Prilikom planiranja poslova opremanja, posebno se treba obratiti pažnja na
smanjivanje na minimum rizika od unakrsne kontaminacije te zamjene. Ne smiju se
opremati različiti proizvodi u blizini, osim u slučaju ako su fizički odvojeni.

5.45.
Prije nego se započne operacija pakiranja, moraju se poduzeti mjere da se
osigura da su radni prostor, linije za pakiranje, strojevi za tiskanje i druga
oprema čisti i da nema nikakvih proizvoda, materijala i dokumenata koji su bili
prethodno koriš­teni, ako oni nisu potrebni za predviđenu tekuću operaciju
pakiranja. Priprema linije mora se obavljati u skladu sa odgo­vara­jućim listom
provjere.

5.46.
Naziv i broj serije proizvoda kojim se rukuje mora biti označen na svakom
mjestu ili liniji za opremanje.

5.47.
Svi proizvodi i pakovni materijali po zaprimanju u Odjel za opremanje moraju
biti provjereni u pogledu količine, identiteta i usklađenosti sa postupkom
opremanja.

5.48. Spremnici za doziranje moraju biti čisti,
a posebice se mora izbjegavati i uklanjati kontaminante kao što su komadići
stakla i čestice metala.

5.49. Nakon doziranja i zatvaranja poželjno je
što prije obaviti etiketiranje. Ako to nije slučaj, moraju se primijeniti odgo­varajući
postupci kojima se osigurava izbjegavanje ili zamjena pogrešnog etiketiranja.

5.50. Postupak tiskanja (na primjer šifra, rok
valjanosti) izveden odvojeno ili tijekom opremanja mora se provjeriti i
evidentirati. Ručno tiskanje mora se provjeravati u redovnim intervalima.

5.51. Posebno pozorno treba rabiti pojedinačne
etikete te skrbiti o dodatnom tiskanju izvan linije. Etikete u kolutovima su
pogodnije od pojedinačnih, jer se time izbjegava mogućnost zamjene.

5.52. Ispravnost rada elektronskog čitača šifre,
brojača etiketa i sličnih uređaja treba provjeravati.

5.53. Tiskane i ispupčene/reljefne informacije
na pakovnim materijalima moraju biti jasne i otporne na blijeđenje ili
brisanje.

5.54. Kontrola proizvoda na liniji tijekom
opremanja mora obuhvatiti:

a) opći izgled pakiranja

b) potpunost pakiranja

c) korištenje ispravnih proizvoda i pakovnih
materijala

d) da li je dodatno tiskanje ispravno

e) ispravan rad uređaja za praćenje na liniji
(alarma).

Uzorci uzeti sa linije opremanja ne smiju se
ponovno vratiti na liniju.

5.55. Proizvodi kod kojih je došlo do
neuobičajenih odstupanja mogu se ponovo vratiti u postupak opremanja tek nakon
posebnog pregleda, istrage i odobrenja ovlaštenog osoblja. O toj operaciji se
mora voditi detaljan zapis.

5.56. Bilo kakva značajna ili neuobičajena
razlika uočena tijekom bilance količine poluproizvoda, tiskanih pakovnih
materijala i broja proizvedenih jedinica, mora se istražiti i odgova­rajuće
objasniti prije odobravanja za promet.

5.57. Po završetku opremanja, bilo koji
neupotrijebljen, a kontrolnim brojem označen pakovni materijal mora se uništiti
i o uništenju učiniti zapis. Vraćanje neiskorištenog neoznačenog tiskanog
materijala na zalihu obavlja se prema pisanom postupku.

Gotovi
proizvodi

5.58.
Gotovi proizvodi moraju biti u karanteni do donošenja odluke o stavljanju u
promet, pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

5.59.
Procjena gotovih proizvoda i dokumentacije potrebne za stavljanje serije u
promet provodi se sukladno odredbama poglavlja 6. Priloga I. ovoga Pravilnika.

5.60.
Nakon donošenja odluke o stavljanju u promet, gotovi se proizvodi moraju
uskladištiti pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

Odbijeni,
prerađeni i vraćeni materijali

5.61.
Odbijeni materijali i proizvodi moraju biti jasno označeni i uskladišteni u
odvojenom prostoru. Oni se moraju ili vratiti dobavljaču, ili tamo gdje je to
primjenjivo, preraditi ili uništiti. Bilo koja od navedenih aktivnosti mora
biti odobrena i zapisana od strane ovlaštenog osoblja.

5.62.
Prerada odbijenih proizvoda obavlja se samo iznimno u slučajevima kada ne
utječe na kakvoću gotovog proizvoda, ako je u skladu sa specifikacijama.
Navedeno se provodi prema definiranim i odobrenim postupcima, nakon procjene
rizika o čemu se moraju voditi zapisi.

5.63.
Prerada cijele ili dijela prethodne serije koje odgovaraju traženoj kvaliteti,
ugradnjom u seriju istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje, mora biti
unaprijed odobrena. Prerada se mora izvršiti u skladu sa definiranim postupkom
nakon procjene rizika, uzimajući u obzir mogući utjecaj na rok valjanosti
proizvoda. Prerada se mora zapisati.

5.64. Potreba za dodatnim ispitivanjem bilo
kojeg gotovog proizvoda koji je prerađen, ili koji sadrži ugrađen proizvod,
mora biti razmotrena od strane Odjela za kontrolu kakvoće.

5.65. Proizvodi koji su vraćeni s tržišta i koji
su prošli kontrolu proizvođača moraju se uništiti osim ako ne postoji sumnja u
kakvoću vraćenih proizvoda, isti se mogu uzeti u obzir za ponovnu prodaju,
ponovno označavanje ili preradu u sljedećoj seriji, tek nakon što su kritički
procijenjeni od strane Odjela za kontrolu kakvoće u skladu s pisanim postupkom.
Prilikom ove procjene treba uzeti u obzir prirodu proizvoda, posebne uvjete
skladištenja koje proizvod zahtijeva, njegovo stanje i povijest te vrijeme
proteklo od puštanja u promet. Ako postoji bilo kakva sumnja u vezi kakvoće
proizvoda, on se ne može smatrati pogodnim za promet ili ponovnu upotrebu,
unatoč mogućoj kemijskoj obradi aktivne komponente. Sve poduzete aktivnosti
moraju se odgovarajuće zapisati.

6. KONTROLA KAKVOĆE

Načelo

Kontrola
kakvoće se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjima kao i postupcima
organizacije, dokumentacije i odobravanja za uporabu, koji osiguravaju da su
izvršena potrebna i relevantna ispitivanja, i da materijali nisu odobreni za
upotrebu, kao ni proizvodi za prodaju ili za opskrbu, sve dok se njihova
kakvoća ne bude smatrala zadovoljavajućom.

Kontrola
kakvoće nije ograničena samo na laboratorijsko ispitivanje, već sudjeluje u
donošenju svih odluka koje se odnose na kakvoću proizvoda.

Neovisnost
Kontrole kakvoće od Proizvodnje smatra se temeljnom za zadovoljavajući rad
Kontrole kakvoće.

Opće
smjernice

6.1.
Svaki nositelj proizvodne dozvole mora imati Odjel za kontrolu kakvoće. Taj
odjel mora biti nezavisan od drugih odjela i pod rukovođenjem osobe s
odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom, koja na raspolaganju ima jedan ili
više analitičkih laboratorija. Moraju biti dostupna odgovarajuća sredstva kako
bi osigurali da se svi poslovi kontrole kvalitete provode efikasno i pouzdano.

6.2.
Osnovne odgovornosti rukovoditelja Kontrole kakvoće opisani su u Osoblju.
Obveze Odjela kontrole kakvoće su uspostavljanje, validacija i primjena svih
postupaka kontrole kakvoće, čuvanje kontra uzoraka materijala i proizvoda,
osiguravanje pravilnog označavanja spremnika materijala i proizvoda,
osiguravanje praćenja stabilnosti proizvoda, sudjelovanje u ispitivanjima
reklamacija vezanih uz kakvoću proizvoda, itd. Sve ove aktivnosti se moraju
obavljati u skladu s pisanim postupcima, i tako gdje je potrebno, trebaju se
zabilježiti.

6.3.
Procjena gotovog proizvoda mora obuhvaćati sve bitne čimbenike, uključujući
uvjete proizvodnje, rezultate procesne kontrole, pregled proizvodne
dokumentacije, uključujući i dokumentaciju opremanja, usklađenost sa
specifikacijom gotovog proiz­voda i kontrolu opremljenosti gotovog proizvoda.

6.4.
Osoblje Kontrole kakvoće mora imati pristup u proiz­vod­nju radi uzorkovanja i
istraživanja prema potrebi.

Dobra
laboratorijska praksa (DLP) u Kontroli kakvoće (KK)

6.5.
Prostorije i oprema laboratorija za kontrolu kakvoće mo­raju udovoljiti općim i
posebnim zahtjevima za prostore Kontrole kakvoće.

6.6.
Zaposlenici, prostorije i oprema u laboratorijima moraju odgovarati zadacima
određenim prirodom i veličinom proizvod­nje. Uporaba vanjskih laboratorija može
biti prihvaćena iz posebnih razloga, no to mora biti u zapisima Kontrole
kakvoće.

Dokumentacija

6.7.
Laboratorijska dokumentacija se mora pridržavati smjernica iz članka 23. ovoga Pravilnika.
Odjelu za kontrolu kakvoće uvijek moraju biti na raspolaganju sljedeći
dokumenti:

–
specifikacije

–
postupci uzorkovanja

– postupci ispitivanja i zapisi (uključujući
analitičke odnosno laboratorijske dnevnike/bilježnice)

– analitički izvještaji odnosno certifikati

– podaci praćenja uvjeta u proizvodnji, tamo
gdje se traži

– zapisi o validaciji metoda ispitivanja, tamo
gdje je primje­njivo

– postupci baždarenja i zapisi o baždarenju
instrumenata i održavanju opreme.

6.8. Sva dokumentacija Kontrole kakvoće koja se
odnosi na zapise o seriji proizvoda mora se čuvati jednu godinu nakon isteka
roka valjanosti i najmanje 5 godina nakon puštanja u promet.

6.9. Za neke podatke (npr. rezultati analitičkih
ispitivanja, kontrole uvjeta, iskorištenja) preporučuje se da se zapisi vode na
način koji omogućava procjenu trenda (trend analiza).

6.10.
Pored podataka koji su sastavni dio dokumentacije o seriji proizvoda, moraju se
čuvati i biti na raspolaganju i drugi originalni podaci kao što su
laboratorijske bilježnice odnosno zapisi.

Uzorkovanje

6.11.
Uzorkovanje se mora provesti u skladu s odobrenim pisanim postupcima koji
navode:

–
metodu uzorkovanja

–
opremu koja se mora koristiti

–
količinu uzorka koji se mora uzeti

–
upute za bilo koje potrebno daljnje dijeljenje uzorka

–
označavanje uzorkovanih spremnika

–
vrstu spremnika koja će se koristiti

–
bilo koje mjere predostrožnosti kojih se mora pridržavati, posebno u pogledu
uzorkovanja sterilnih ili štetnih materijala

–
uvjete skladištenja

–
upute za čišćenje i čuvanje pribora za uzorkovanje.

6.12.
Kontra uzorci moraju predstavljati reprezentativni dio serije materijala ili
proizvoda iz kojih su uzeti. Također se mogu uzeti drugi uzorci kako bi se
pratili najkritičniji dijelovi procesa (npr. početak ili kraj procesa).

6.13.
Spremnici s uzorcima moraju imati etiketu s oznakom sadržaja (naziv proizvoda),
broj serije, datum uzorkovanja i oznaku spremnika iz kojeg su uzorkovani.

6.14.
Kontra uzorci svake serije gotovih proizvoda moraju se čuvati godinu dana nakon
isteka roka valjanosti. Gotovi proizvodi se čuvaju u njihovom originalnom
pakiranju i skladište u propisanim uvjetima. Uzorci polaznih materijala (osim
otapala, plinova i vode) moraju se čuvati najmanje dvije godine nakon donošenja
odluke za uporabu, ako to dopušta njihova stabilnost. Ovaj se period može
skratiti ako je njihova stabilnost, kako je navedeno u njihovoj specifikaciji,
kraća. Količina kontra uzoraka materijala i proizvoda mora biti dovoljna da
omogući ponovno potpuno ispitivanje.

Ispitivanje

6.15.
Metode ispitivanja (analitičke metode) moraju biti validirane. Svi postupci
ispitivanja (analitičke metode) opisani u dokumentaciji za dobivanje
registracijske dozvole moraju se provoditi u skladu s odobrenim metodama.

6.16. Dobiveni rezultati moraju se zapisati i
provjeriti da bi bili sigurni da su međusobno u skladu. Bilo kakva
izračunavanja moraju se kritički provjeriti.

6.17. Obavljena ispitivanja moraju se zapisati.
Zapisi moraju uključiti najmanje sljedeće:

a) naziv materijala ili proizvoda i, gdje je potrebno,
farmaceutski oblik

b) broj serije i, gdje je prikladno, naziv
proizvođača odnosno dobavljača

c) odgovarajuću specifikaciju i postupak
ispitivanja

d) rezultate ispitivanja, uključujući
primjedbe/zapažanja, ra­ču­ne i reference na bilo koje certifikate analize

e) datume ispitivanja

f) inicijale osoba koje su obavile ispitivanja

g) inicijale osoba koje su ovjerile ispitivanje
i račun, gdje je prikladno

h) jasnu odluku o kakvoći – odobravanju ili
odbijanju (ili drugi status odluke), te datum i potpis odgovorne osobe.

6.18. Procesna kontrola, uključujući onu koja se
provodi od strane osoblja u proizvodnji, mora se provoditi u skladu s metodama
odobrenim od strane Kontrole kakvoće, a rezultati moraju biti zapisani.

6.19. Posebna pozornost se mora obratiti kakvoći
laboratorijskih reagensa, volumetrijskom staklenom posuđu i otopinama,
referentnim standardima i podlogama. Isti moraju biti pripremljeni u skladu s
pisanim postupcima.

6.20. Laboratorijski reagensi namijenjeni za
dulju vremensku uporabu moraju imati označeni datum pripravljanja i potpis
osobe koja ih je pripravila. Datum isteka valjanosti nestabilnih reagensa i
podloga mora biti naznačen na etiketi, zajedno s posebnim uvje­tima
skladištenja. Pored toga, za volumetrijske otopine mora biti naznačen datum
zadnje standardizacije i važeći faktor.

6.21. Tamo gdje je potrebno, datum prijama bilo
koje supstance rabljene za ispitivanja (npr. reagensi i referentni standardi)
mora biti naznačen na spremniku. Mora se pridržavati uputa za uporabu i
skladištenje. U nekim slučajevima može biti potrebno provesti identifikaciju
ili ostala ispitivanja reagensa, tijekom zaprimanja ili prije uporabe.

6.22. Životinje koje se koriste za ispitivanje
materijala ili proizvoda, gdje je primjenjivo, trebaju biti stavljene u karantenu
prije uporabe. Treba ih čuvati i kontrolirati na način koji osigurava njihovu
podobnost za namjeravanu uporabu. Moraju biti identificirane (označene) i
moraju se voditi odgovarajući zapisi, koji pokazuju povijest njihovog
korištenja.

7.
UGOVORNA PROIZVODNJA I ANALIZA

Načelo

Ugovorna
proizvodnja i analiza moraju biti pravilno definirane, ugovorene i
kontrolirane. Mora se zaključiti pisani ugovor između naručitelja ugovora i
izvršitelja ugovora koji jasno utvrđuje obaveze svake strane. Ugovor mora jasno
utvrditi način na koji »odgovorna osoba« odobrava svaku seriju proizvoda za
promet.

Opće
smjernice

7.1.
Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti uređeni pisanim ugovorom.

7.2.
Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti u skladu s odobrenjem za promet
predmetnog proizvoda.

Naručitelj
ugovora

7.3.
Naručitelj ugovora odgovoran je za određivanje podobnosti izvršitelja ugovora,
za uspješno obavljanje traženog posla i za osiguranje pridržavanja načela i
smjernica DPP-a.

7.4. Naručitelj ugovora mora izvršitelju ugovora
dati sve potrebne informacije u skladu s odobrenjem za promet.

7.5. Naručitelj ugovora mora osigurati da su svi
proizvedeni proizvodi i materijali koji su mu isporučeni od strane izvršitelja
ugovora u skladu sa specifikacijama ili da su proizvodi odobreni za uporabu od
strane »odgovorne osobe«.

Izvršitelj
ugovora

7.6.
Izvršitelj ugovora mora imati odgovarajuće prostorije i opremu, znanja i
iskustva i kompetentno osoblje za zadovo­lja­va­juće izvršavanje poslova
propisanog od strane naručitelja ugovora. Ugovornu proizvodnju može preuzeti
samo proizvođač koji ima proizvodnu dozvolu.

7.7. Izvršitelj ugovora mora osigurati da su svi
proizvodi ili materijali koji su mu isporučeni podobni za namjeravanu svrhu.

7.8. Izvršitelj ugovora ne smije prenijeti
trećoj strani bilo koji posao koji je njemu ugovorom povjeren bez prethodne pro­cjene
i odobrenja od strane naručitelja ugovora. Ugovor između izvršitelja ugovora i
trećeg mora osigurati da sve proizvodne i analitičke informacije budu
raspoložive na isti način kao između naručitelja ugovora i izvršitelja ugovora.

7.9. Izvršitelj ugovora mora se uzdržati od bilo
koje aktivnosti koja bi mogla utjecati na kakvoću proizvoda proizvedenog
odnosno analiziranog za naručitelja ugovora.

Ugovor

7.10.
Ugovor se mora sastaviti između naručitelja ugovora i izvršitelja ugovora kojim
se specificiraju individualne odgovornosti koje se odnose na proizvodnju i
kontrolu proizvoda. Teh­nič­ki dio ugovora moraju utvrditi osobe koje posjeduju
odgovarajuće znanje iz farmaceutske tehnologije, analize i dobre proizvođačke
prakse.

7.11.
Ugovor mora specificirati način na koji »odgovorna osoba« odobrava seriju
proizvoda za prodaju tako da je svaka serija proizvedena i provjerena sukladno
zahtjevima odobrenja za stavljanje u promet.

7.12.
Ugovor mora jasno opisati odgovorne za nabavu materijala, njihovo ispitivanje i
odobravanje za upotrebu, za proizvod­nju i kontrolu kakvoće, uključujući
procesnu kontrolu i tko je odgovoran za uzorkovanje i analizu. U slučaju
ugovorne analize, u ugovoru mora biti navedeno da li izvršitelj ugovora mora
uzimati uzorke u prostorijama proizvođača.

7.13.
Zapisi proizvodnje, analize i distribucije, te kontra uzor­ke mora čuvati, ili
imati na raspolaganju naručitelj ugovora. Bilo koji zapisi relevantni za
procjenu kvalitete proizvoda u slučaju reklamacije ili pretpostavljenog
odstupanja moraju biti dostupni i specificirani u uputama o odstupanjima i
povlačenju proizvoda iz prometa naručitelja ugovora.

7.14.
Ugovor mora omogućiti naručitelju ugovora posjetu pogona izvršitelja ugovora.

7.15.
U slučaju ugovorne analize, izvršitelj ugovora podli­je­že nadzoru nadležnih
tijela.

8.
REKLAMACIJE I POVLAČENJE PROIZVODA

Načelo

Sve
reklamacije i druge informacije u svezi potencijalno manj­kavih proizvoda
moraju biti pažljivo preispitane u skladu s pisanim postupcima. Mora se
odrediti brz i djelotvoran sustav povlačenja proizvoda iz prometa, za proizvode
za koje se zna ili se sumnja da su neodgovarajuće kakvoće.

Reklamacije

8.1.
Trebaju se odrediti osobe zadužene za reklamacije i odlučivanje o mjerama koje
se moraju poduzeti.

8.2.
Moraju postojati pisani postupci u svezi mjera koje se moraju poduzeti,
uključujući i potrebu za povlačenjem proizvoda, u slučaju reklamacija koje
dovode do mogućih odstupanja proiz­voda.

8.3. Bilo koja reklamacija u svezi manjkavosti
proizvoda mora biti zapisana sa svim originalnim pojedinostima i temeljito
ispitana. Osoba zadužena za KK mora biti uključena u ispitivanju takvih
prigovora.

8.4. Ako je manjkavost proizvoda otkrivena (ili
se sumnja) na nekoj seriji, moraju se razmotriti i druge serije, da se odredi
da li su i one neodgovarajuće kakvoće. Posebno moraju biti ispitane one serije
koje eventualno sadrže dorađene dijelove serije proiz­voda neodgovarajuće
kakvoće.

8.5.
Sve odluke i poduzete mjere kao i rezultat reklamacije moraju se evidentirati i
moraju se navesti reference u zapisu odgo­varajuće serije proizvoda.

8.6.
Evidencije o reklamacijama moraju se redovito pregledavati u cilju utvrđivanja
posebnih ili ponavljajućih neispravnosti koje zahtijevaju posebno razmatranje i
eventualno povlačenje proizvoda koji su stavljeni u promet.

8.7.
Nadležna tijela moraju biti obaviještena ako proizvođač razmatra poduzimanje
aktivnosti nakon kvarenja proizvoda ili bilo kojih drugih poteškoća u svezi
kakvoće proizvoda.

Povlačenje
proizvoda

8.8.
Treba odrediti odgovornu osobu za izvršavanje i koordinaciju povlačenja
proizvoda te osobe za rad na povlačenju.

8.9.
U cilju organiziranja bilo koje radnje povlačenja proiz­voda, moraju se
utvrditi pisani postupci koji se moraju redovito provjeravati.

8.10.
Postupak povlačenja proizvoda mora se hitno započeti, u bilo koje vrijeme.

8.11.
Evidencije o isporučivanju moraju biti uvijek na raspolaganju osobama
odgovornim za povlačenje i moraju sadržavati dovoljno informacija o
veleprodajama i izravno opskrbljenim ko­ris­nicima uključujući i one za
izvezene proizvode i uzorke lijekova.

8.12.
Povučeni proizvodi moraju se označiti i uskladištiti u odvojenom sigurnom
prostoru do donošenja konačne odluke.

8.13.
Tok rješavanja povlačenja treba biti evidentiran i treba se izdati konačno
izvješće uključujući i bilancu isporučenih i vraćenih količina proizvoda.

8.14.
Djelotvornost postupaka za povlačenje mora se povremeno procjenjivati.

9.
SAMOINSPEKCIJA

Načelo

U
cilju praćenja primjene i usklađenosti sa principima Dobre proizvođačke prakse
te predlaganja potrebnih korektivnih mjera mora se provoditi samoinspekcija.

9.1.
Prostorije, oprema, zaposlenici, dokumentacija, proiz­vod­nja, kontrola
kakvoće, isporučivanje lijekova, poslovi u svezi reklamacija i povlačenja,
provjeravaju se samoinspekcijom u planiranim intervalima sa svrhom da potvrde
usklađenost sa principima OK.

9.2.
Samoinspekciju obavljaju ovlašteni djelatnici.

9.3.
Svaka samoinspekcija mora se evidentirati. Izvješća moraju sadržavati sve
primjedbe uočene tijekom inspekcije, a tamo gdje je potrebno, i prijedloge za
korektivne mjere. Navodi o neposredno poduzetim akcijama također se moraju
evidentirati.

DODATAK 1.

PROIZVODNJA STERILNIH LIJEKOVA

Načela

Proizvodnja
sterilnih proizvoda podliježe posebnim zahtjevima kako bi se rizik od
mikrobiološke kontaminacije, kao i kontaminacije česticama i pirogenima,
smanjio na najmanju moguću mjeru. Mnogo toga ovisi o znanju, obrazovanju i
stavu osoblja koje radi u toj proizvodnji. Osiguranje kvalitete je naročito
važno, a u ovoj se vrsti proizvodnje moraju striktno slijediti pažljivo
utvrđeni i validirani proizvodni postupci i procesi. Završne faze procesa ili
ispitivanje gotovog proizvoda ne smije biti dostatno za sterilnost ili druge
aspekte kvalitete.

Napomena:

Ova uputa ne utvrđuje detaljne metode za
određivanje mikrobiološke čistoće zraka, površina, itd., odnosno njihove
kontaminacije česticama. Trebaju se konzultirati drugi dokumenti, kao što su
standardi EN/ISO.

Općenito

1.
Proizvodnja sterilnih proizvoda treba se odvijati u čistim prostorima u koje
osoblje i/ili oprema i materijali ulaze kroz tampon zone. U čistom prostoru
mora se održavati odgovarajuća razina čistoće, a zrak treba prolaziti kroz
filtre odgovarajuće djelot­vornosti.

2.
Priprema komponenata, priprema proizvoda i doziranje obavljaju se u odvojenim
prostorijama unutar čistog prostora.

Proizvodne
operacije dijele se u dvije kategorije; prva kada se proizvod sterilizira na
kraju proizvodne operacije i druga kada se određene faze ili cijeli proizvodni
proces odvijaju na aseptičan način.

3.
Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda klasificirani su prema
traženim svojstvima okoliša. Svaka proizvodna operacija zahtijeva prikladnu
razinu čistoće okoliša tijekom rada kako bi se rizik od mikrobiološke
kontaminacije ili kontaminacije česticama proizvoda ili materijala kojima se
rukuje sveo na najmanju moguću mjeru.

Kako bi se zadovoljili uvjeti statusa »u radu«,
ovi prostori moraju biti izvedeni tako da se postigne određena specificirana
razina čistoće zraka »u mirovanju«. Faza »u mirovanju« je faza u kojoj je
uređaj instaliran i radi, zajedno s proizvodnom opremom, ali bez prisustva
osoblja. Faza »u radu« je faza u kojoj uređaj radi u skladu s definiranim
načinom rada i uz prisustvo određenog broja radnika.

Obje faze trebaju se definirati za svaki čisti
prostor ili niz čistih prostora.

U proizvodnji sterilnih lijekova razlikujemo 4
klase čistoće.

Klasa A: Lokalna zona za proizvodne operacije
visokog rizi­ka, npr. doziranje, spremnici za čepove, otvorene ampule i bočice,
aseptički povezane. Obično takve uvjete osigurava kabina za laminarni protok
zraka. Sustavi za laminarni protok zraka trebaju osigurati homogenu brzinu
zraka u rasponu od 0,36 do 0,54 m/s (procijenjena vrijednost).

Održavanje laminarnosti treba dokazati i
validirati.

Protok zraka u jednom smjeru i manja brzina
zraka mogu se koristiti u zatvorenim izolatorima i kutijama s rukavicama
(»glove boxes«).

Klasa B: Za aseptičku pripremu i doziranje; to
je pozadina za zonu klase A.

Klasa C i D: Čisti prostori za manje kritične
faze u proizvod­nji sterilnih proizvoda.

Klasifikacija čestica u
zraku za ove klase čistoće dana je u sljedećoj tablici.
if !supportLineBreakNewLine
endif

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| if !supportLineBreakNewLine  endif |  | u mirovanju *(b)* | | u radu *(b)* |
| Klasa | maksimalni dozvoljeni broj čestica/m3 jednak ili | | | |
|  | veći od *(a)* |  |  |  |
|  | 0,5 mm *(d)* | 5 mm | 0,5 mm *(d)* | 5 mm |
| A | 3 500 | 1 *(e)* | 3 500 | 1 *(e)* |
| B *(c)* | 3 500 | 1 *(e)* | 350 000 | 2 000 |
| C *(c)* | 350 000 | 2 000 | 3 500 000 | 20 000 |
| D *(c)* | 3 500 000 | 20 000 | nije definirano | nije definirano |
|  |  |  | *(f)* | *(f)* |

Napomene:

(a)
Mjerenje čestica koje se temelji na upotrebi posebnog brojača čestica u zraku kako
bi se izmjerila koncentracija čestica određene veličine koje su jednake ili
veće od navedenog praga. Sustav za kontinuirano mjerenje treba se koristiti za
praćenje koncentracije čestica u zoni klase A, a preporučuje se za područja
koja okružuju prostore klase B.

Za rutinsko testiranje, ukupni volumen uzorka ne
smije biti manji od 1 m3 za prostore klase A i B, a poželjno također
i klase C.

(b) Broj čestica dan u tablici za stanje »u
mirovanju« mora se postići nakon kratkog perioda »čišćenja« u trajanju od 15 do
20 minuta (procijenjena vrijednost) bez prisutnog osoblja i nakon završetka
operacija. Broj čestica za klasu A »u radu« dan u tablici treba se održavati u
zoni koja neposredno okružuje proizvod uvijek kad su proizvod ili otvoreni
spremnik izloženi okolišu. Prihvaća se da nije uvijek moguće dokazati
sukladnost sa standardima za broj čestica na mjestu doziranja dok je doziranje
u tijeku zbog stvaranja čestica ili kapljica samog proizvoda.

(c) Kako bi se postigla klasa B, C i D, broj
izmjena zraka treba biti u vezi s veličinom prostorije te s opremom i osobljem
koji se nalaze u prostoriji. Sustav zraka treba imati odgovarajuće završne
filtre, kao što su filtri HEPA za klase A, B i C.

(d) Procjene dane za maksimalni dozvoljeni broj
čestica za uvjete »u radu« i »u mirovanju« približno odgovaraju klasama čistoće
u EN/ISO 14644-1 za veličinu čestica od 0,5 mm.

(e) Očekuje se da u tim prostorima uopće nema
čestica većih od ili jednakih 5mm. Buduće da je nemoguće
dokazati odsustvo čestica na razini statističkog značaja, granice su
postavljene na 1 čestica / m3. Tijekom kvalifikacije čistog prostora
treba se dokazati da se prostori mogu održavati u definiranim granicama.

(f) Zahtjevi i granice ovise o prirodi operacija
koje se izvode.

Ostala svojstva, kao što su temperatura i
relativna vlaga, ovise o proizvodu i prirodi operacija koje se izvode. Ti
parametri ne trebaju interferirati s definiranim standardima čistoće.

Primjeri
operacija koje se moraju izvoditi u prostorima raznih klasa čistoće dani su u
tablici dolje (vidi također točku 11. i 12.)
if !supportLineBreakNewLine
endif

|  |  |
| --- | --- |
| Klasa | Primjeri operacija za proizvode koji se steriliziraju |
|  | na kraju (vidi točku 11.) |
| A | Doziranje proizvoda, neuobičajeni rizik |
| C | Priprema otopina, neuobičajeni rizik. Doziranje proizvoda |
| D | Priprema otopina i komponenata za naknadno doziranje |

|  |  |
| --- | --- |
| Klasa | Primjeri operacija za aseptičke pripravke (vidi točku 12.) |
| A | Aseptička priprema i doziranje |
| C | Priprema otopina za filtraciju |
| D | Rukovanje komponentama nakon pranja. |

4.
Prostori se trebaju pratiti tijekom rada kako bi se kontrolirao broj čestica za
različite klase čistoće.

5.
U slučaju aseptičnih operacija, praćenje treba biti učestalo i trebaju se koristiti
metode kao što su taložne ploče te volumetrijsko uzorkovanje zraka i površina
(npr. brisevi i kontaktne ploče). Metode uzorkovanja koje se koriste pri radu
ne smiju interferirati sa zaštitom zone. Rezultati monitoringa trebaju se
razmotriti prilikom pregleda proizvodne dokumentacije radi dono­šenja odluke o
kvaliteti gotovog proizvoda. Površine i osoblje trebaju se pratiti nakon
kritičnih operacija.

Dodatno
mikrobiološko praćenje potrebno je obaviti i kad se ne izvode proizvodne
operacije, npr. nakon validacije sustava, čišćenja i sanitacije.

Preporučene
granice mikrobiološkog praćenja čistih prostora za vrijeme proizvodnih
operacija:

if !supportLineBreakNewLine
endif

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
|  | Preporučene granice mikrobiološkog zagađenja (a) | | | |
| Klasa | uzorak zraka | taložne ploče | kontaktne ploče | otisak rukavice |
|  | cfu/m3 | (promjer 90 mm) | (promjer 55 mm) | 5 prstiju |
|  |  | cfu/4 sata (b) | cfu/ploča | cfu/rukavica |
| A | < 1 | < 1 | < 1 | < 1 |
| B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 | – |
| D | 200 | 100 | 50 | – |

Napomene*:*

(a)
Prosječne vrijednosti.

(b)
Pojedinačne taložne ploče mogu biti izložene manje od 4 sata.

6.
Za rezultate praćenja čestica i mikrobiološke čistoće trebaju se postaviti
prikladne granice upozorenja i akcije. Ako se te granice prijeđu, u proizvodnim
se postupcima trebaju propisati korektivne akcije.

Tehnologija
izolatora

7.
Korištenje tehnologije izolatora kako bi se ljudske intervencije u proizvodnim
područjima svele na najmanju moguću mjeru može dovesti do značajnog smanjenja
rizika od mikro­bio­loške kontaminacije aseptički proizvedenih proizvoda iz
okoliša. Postoji mnogo mogućih izvedbi izolatora i uređaja za transfer.
Izolator i pozadinski okoliš trebaju biti izvedeni tako da se u odgovarajućim
zonama može postići tražena kvaliteta zraka. Izolatori su izrađeni od
različitih materijala koji su više ili manje skloni kvarovima ili propuštanju.
Uređaji za prijenos kreću se od izvedbi s jednim ili dvostrukim vratima do
potpuno zatvorenih sustava s mehanizmima za izolaciju.

Prijenos
materijala u jedinicu i iz nje jedan je od najvećih potencijalnih izvora
kontaminacije. Općenito je područje unutar izolatora lokalna zona za
manipulacije visokog rizika, iako se priznaje da laminarni protok zraka možda
ne postoji u radnoj zoni svih takvih uređaja.

Klasifikacija
zraka potrebna za pozadinski okoliš ovisi o izvedbi izolatora i njegovoj
primjeni. Treba se kontrolirati, a za aseptičku proizvodnju treba biti najmanje
klase D.

8.
Izolatori se trebaju uvesti tek nakon prikladne validacije. Validacija treba
uzeti u obzir sve kritične faktore tehnologije izolatora, na primjer kvalitetu
zraka unutar i van (pozadina) izolatora, sanitizaciju izolatora, proces
prijenosa i integritet izolatora.

9.
Praćenje se vrši rutinski i uključuje često testiranje pro­puštanja izolatora i
dijela s rukavicama.

»Blow/fill/seal«
tehnologija

10.
Elementi za »blow/fill/seal« su namjenski strojevi u kojima se, u jednoj
kontinuiranoj operaciji, iz termoplastičnog granulata formiraju, pune i
zatvaraju spremnici. Sve to radi jedan automatski stroj. »Blow/fill/seal«
oprema koja se koristi u aseptičkoj proizvodnji i koja je opremljena
učinkovitim zračnim tušem za klasu A može se instalirati u okolišu najmanje
klase C, pod uvje­tom da se koristi odjeća za klasu B. U okolišu trebaju biti
zadovoljene granice za mikrobiološku kontaminaciju i kontaminaciju česticama
prilikom statusa »u mirovanju« te samo mikrobiološku kontaminaciju prilikom
statusa »u radu«. »Blow/fill/seal« oprema koja se koristi za proizvodnju
proizvoda koji se steriliziraju na kraju treba se instalirati u okolišu
najmanje klase D.

Zbog
ove posebne tehnologije naročita se pažnja treba pos­ve­­titi barem sljedećem:
izvedbi i kvalifikaciji opreme, validaciji i reproducibilnosti CIP
(»cleaning-in-place«) i SIP (»strilisation-in-place«) sustava, pozadini čistog
prostora u kojem se oprema na­lazi, edukaciji i odjeći radnika te
intervencijama u kritičnoj zoni opreme, uključujući aseptičku montažu prije
početka doziranja.

Proizvodi
kod kojih se sterilizacija provodi na kraju proizvodnje

11.
Priprema komponenata i većine proizvoda prikladnih za filtraciju i
sterilizaciju mora se vršiti u prostoru najmanje klase D radi malog rizika od
kontaminacije mikrobima i česticama. Gdje postoji visok ili neobičan rizik od
mikrobne kontaminacije proiz­voda (na primjer, zato što proizvod aktivno
podržava mikrobni rast ili mora proći dosta vremena prije sterilizacije ili se
nužno obrađuje uglavnom u otvorenim reaktorima), tada se priprema mora vršiti u
prostoru klase čistoće C.

Doziranje
proizvoda za završnu sterilizaciju mora se vršiti u prostoru najmanje klase
čistoće C.

Gdje
postoji neobičan rizik od kontaminacije proizvoda iz okoliša, na primjer, zato
što doziranje teče sporo ili se koriste spremnici sa širokim grlom ili su ti spremnici
izloženi okolišu nekoliko sekundi prije zatvaranja, doziranje se treba vršiti u
zoni klase A s pozadinom najmanje klase C. Priprema i doziranje masti, krema,
suspenzija i emulzija obično se treba vršiti u prostoru klase C prije završne
sterilizacije.

Aseptička
proizvodnja

12.
Nakon pranja komponente se trebaju držati u prostoru najmanje klase D.
Rukovanje sterilnim polaznim materijalima i komponentama, osim ako kasnije u
procesu nisu podvrgnuti sterilizaciji ili filtraciji kroz filtar koji zadržava
mikroorganizme, mora se vršiti u okolišu klase A s pozadinom klase B.

Priprema
otopina koje se moraju sterilno filtrirati tijekom procesa mora se izvršiti u
okolišu klase C; ako se ne filtriraju, priprema materijala i proizvoda mora se
izvršiti u okolišu klase A s pozadinom klase B.

Rukovanje
i doziranje aseptički pripremljenih proizvoda treba se vršiti u okolišu klase A
s pozadinom klase B.

Prije
završetka čepljenja, prijenos djelomično zatvorenih spremnika, koji se koriste
u liofilizaciji, treba se vršiti bilo u okolišu klase A s pozadinom klase B ili
u zatvorenim prijenosnim tacnama u okolišu klase B.

Priprema
i doziranje sterilnih masti, krema, suspenzija i emulzija treba se vršiti u
okolišu klase A s pozadinom klase B, kad je proizvod izložen okolišu i kad nije
filtriran naknadno.

Osoblje

13.
U prostorima za sterilnu proizvodnju treba se zadržavati najmanji mogući broj
potrebnih osoba, što je osobito važno kod aseptične proizvodnje. Inspekcije i
kontrole potrebno je provoditi izvana kad je to moguće.

14.
Sve osobe zaposlene u takvim prostorijama (uključujući osobe koje rade na
čišćenju i održavanju) moraju imati naobrazbu u disciplinama koje se odnose na
pravilnu proizvodnju sterilnih proizvoda, pored obuke o higijeni i osnovama iz
mikrobiologije. Vanjsko osoblje koje nema tu naobrazbu (npr. izvođače radova
ili održavanja) treba posebno kontrolirati.

15.
Osobama zaduženim za pripravu materijala iz životinjskog tkiva ili kultura
mikroorganizama različitih od onih u proizvodnji nije dozvoljen ulazak u prostor
u kojem se proizvodi sterilni proizvod osim ako se ne slijede strogi i jasno
definirani postupci za ulazak.

16.
Nužni su visoki standardi osobne higijene i čistoće. Osobe zaposlene u
proizvodnji sterilnih proizvoda moraju prijaviti svaku pojavu koja može
izazvati širenje nenormalnog broja ili vrsta zagađivača; poželjni su periodični
zdravstveni pregledi. Imenovana kompetentna osoba donosi odluku o mjerama koje
se moraju poduzeti u slučaju osoba koje mogu predstavljati mikro­biološku
opasnost.

17.
Za presvlačenje i pranje postoji pisana uputa čiji je cilj svesti kontaminaciju
odjeće za čiste prostore ili unošenje zaga­đi­vača u čiste prostore na najmanju
moguću mjeru.

18. U čistim prostorima nije dozvoljeno nošenje
ručnih satova, dekorativne kozmetike i nakita.

19. Vrsta i kvaliteta odjeće trebaju odgovarati
proizvodnom procesu i klasi čistoće na radnom mjestu. Odjeća se mora nositi
tako da se proizvod zaštiti od kontaminacije.

Opis odjeće potreban za svaku klasu čistoće
zraka:

Klasa D: potrebno je pokriti kosu i bradu.
Potrebna je uobičajena zaštitna odjeća, a na nogama odgovarajuća obuća ili
nazuvci. U svrhu sprječavanja kontaminacije izvana potrebno je poduzeti
odgovarajuće mjere.

Klasa C: potrebno je pokriti kosu, bradu i
brkove. Potrebno je jednodijelno ili dvodijelno odijelo skupljeno na ručnim
zglobovima i s visokim okovratnikom uz odgovarajuću obuću ili nazuv­ke, koji
skoro uopće ne otpuštaju vlakna ili čestice.

Klasa A/B: pokrivalo za glavu treba potpuno
prekrivati kosu, bradu i brkove i potrebno je ugurati ga u okovratnik odijela.
Radnik mora nositi masku radi sprječavanja širenja kapljica, treba nositi
sterilizirane gumene ili plastične rukavice koje nisu posute puderom i
steriliziranu ili dezinficiranu obuću. Dno hlača treba ugurati u obuću kao i rukave
u rukavice. Zaštitna odjeća ne smije ispuštati vlakna ili čestice i mora
zadržavati čestice koje ispušta tijelo.

20. Vanjska odjeća ne smije se unositi u kabine
za presvla­čenje koje vode u prostore klase B i C. U prostoru čistoće A/B
potrebno je osigurati čistu sterilnu (steriliziranu ili primjereno
sanitiziranu) odjeću za svakog radnika i za svaku radnu smjenu. Rukavice treba
redovito dezinficirati za vrijeme rada, a maske i rukavice treba mijenjati
barem kod svake radne smjene.

21. Odjeću koja se nosi u čistim prostorima
treba prati ili čistiti na takav način da ne sakupi dodatne čestice zagađivača
koje kasnije može ispuštati. Ti se postupci trebaju provoditi prema pisanim
uputama. Preporuča se za ovakvu robu osigurati odvojenu opremu za pranje. Neprikladno
čišćenje odjeće će oštetiti vlakna i povećavati rizik od rasipanja čestica.

Prostorije

22.
Unutar čistih prostora sve izložene površine moraju biti glatke, nepropusne i
neoštećene kako bi se smanjila na minimum opasnost od rasipanja ili akumuliranja
čestica ili mikroorganizama i kako bi bila omogućena ponovljena primjena
sredstava za čišćenje i dezinficijensa.

23.
Radi smanjenja gomilanja prašine i radi lakšeg čišćenja ne smije biti
nepristupačnih mjesta i potrebno je smanjiti na minimum broj izbočina, polica,
ormara i opreme. Vrata moraju biti takve izvedbe da za čišćenje nema
nepristupačnih mjesta; iz tog se razloga korištenje kliznih vrata može pokazati
neprikladnim.

24. Spušteni stropovi trebaju biti dobro
zabrtvljeni radi sprje­čavanja širenja kontaminacije iz prostora iznad njih.

25. Cijevi i provodni kanali i drugi sustavi za
energente moraju biti tako instalirani i zabrtvljeni da ne stvaraju udubljenja,
nezatvorene otvore i površine koje se teško čiste.

26. Sudoperi i odvodi zabranjeni su u prostorima
klase A/B koji se koriste za aseptičnu proizvodnju. U drugim se prostorima
između stroja ili sudopera i odvoda moraju instalirati zračne barijere (»air
breaks«). Odvodi u čistim prostorima niže klase čistoće moraju biti opremljeni
preprekama ili vodenim čepovima (sifonima) kako bi se spriječio povratni tok.

27. Garderobni prostori moraju biti izvedeni kao
tampon zone koje osiguravaju posebne odjeljke za razne faze oblačenja,
smanjujući tako na minimum kontaminaciju zaštitne odjeće česticama i mikrobima.
Garderobe trebaju biti djelotvorno opskrbljene filtriranim zrakom. Zadnja
garderobna soba (prostorija) mora u »mirovanju« biti iste klase čistoće kao i
čisti prostor u koji se iz nje ulazi. Katkada su potrebne odvojene garderobne
sobe za ulaz i izlaz iz čistih prostorija. Uređaji za pranje ruku trebaju biti
samo u prvim (ulaznim) garderobama.

28. Vrata u tampon zoni ne smiju se otvarati
istovremeno. Sustav sigurnosnog zatvaranja ili vizualni i/ili zvučni alarm
trebaju sprječavati istovremeno otvaranje vrata.

29. Filtrirani zrak mora imati pozitivan tlak u
odnosu na okolne prostore u svim radnim uvjetima i mora efikasno ispirati
prostor. Susjedne prostorije različitih klasa čistoće moraju imati razliku
tlaka od 10 do 15 paskala (procijenjena vrijednost). Posebnu pozornost treba
obratiti na zaštitu visoko-rizičnih zona, tj. izravnom okolišu kojem su
izloženi proizvodi i čiste komponente koje dolaze u kontakt s proizvodom. Može
biti potrebno modificirati razne preporuke u svezi opskrbe zrakom i razlikama
tlaka kada postane potrebno da sadrže neke materijale, na primjer patogene,
visoko­toksične, radioaktivne ili žive virusne ili bakterijske materijale ili
proizvode. Za neke operacije može biti potrebna dekontaminacija opreme i obrada
zraka koji izlazi iz čistih prostora.

30.
Potrebno je dokazati da protok zraka ne predstavlja opasnost od kontaminacije,
npr. potrebno je voditi računa da se prema zoni većeg rizika putem zraka ne
prenesu čestice sa osobe, operacije ili stroja koji generiraju čestice.

31.
Potrebno je osigurati sustav upozorenja za slučaj prekida opskrbe zrakom.
Između prostora u kojima se zahtijeva razlika u tlaku potrebno je montirati
indikatore razlike tlakova. Razlike tlaka treba redovito evidentirati ili dokumentirati
na neki drugi način.

Oprema

32.
Transportna traka ne smije prolaziti kroz pregradne zidove između čistog
prostora A ili B i proizvodnog prostora s manjom čistoćom zraka, osim ako se
sama traka kontinuirano ne sterilizira (npr. prolaskom kroz tunel za
sterilizaciju).

33. U mjeri u kojoj je to izvedivo, oprema,
priključci i tehničke instalacije trebaju biti tako izvedeni i instalirani da
se radovi, održavanje i popravci mogu obavljati izvan čistog prostora. Ako se
zahtijeva sterilizacija, potrebno ju je kad god je to moguće provesti nakon
potpunog rastavljanja.

34.
Kada se održavanje opreme provodi unutar čistog prostora, prije ponovnog
početka proizvodnje prostor treba očistiti, dezinficirati i/ili sterilizirati
kada je prikladno, ako se tokom rada nisu poštivali standardi čistoće i/ili
aseptičnosti.

35.
Sustavi za proizvodnju i distribuciju vode trebaju biti dizajnirani, izvedeni i
održavani na način koji osigurava proiz­vod­nju vode odgovarajuće kvalitete. Ne
smiju raditi izvan dizajniranih kapaciteta. Vodu za injekcije treba proizvesti,
skladištiti i distribuirati na način kojim se sprečava rast mikroorganizama,
npr. konstantnim cirkuliranjem na temperaturi iznad 70°C.

36.
Sva oprema, uključujući sterilizatore, sustave za dobavu i filtriranje zraka,
zračne ventile i filtre za plinove, sustave za obradu voda uključivši
proizvodnju, skladištenje i distribuciju, pod­liježe planiranom održavanju i
validaciji. Nakon održavanja i validacije, uporabu treba odobriti.

Sanitacija

37.
Sanitacija čistih prostora od posebne je važnosti. Čiš­će­nje treba provoditi
temeljito prema pisanom programu. U sluča­jevima kada se koriste
dezinficijensi, treba rabiti više vrsta. Potrebno je redovito praćenje u cilju
utvrđivanja razvoja rezistentnih sojeva.

38.
Potrebno je kontrolirati dezinficijense i deterdžente na mikrobiološku
kontaminaciju. Razrijeđene, treba ih čuvati u pret­hod­no očišćenim spremnicima
i to samo propisano vrijeme, osim ako nisu sterilizirani. Dezinficijensi i
deterdženti koji se koriste u čistim prostorima klase A i B trebaju biti
sterilizirani prije upotrebe.

39.
Korisno je dimiti čiste prostore radi smanjenja mikro­bio­loške kontaminacije
na nepristupačnim mjestima.

Proizvodnja

40.
Tijekom svih proizvodnih faza i onih koje prethode sterilizaciji potrebno je
poduzeti sve mjere opreza radi smanjenja na minimum mogućnosti kontaminacije.

41. U prostorima gdje se prerađuju drugi
lijekovi ne smiju se pripremati ili puniti proizvodi mikrobiološkog porijekla;
međutim cjepiva s mrtvim mikroorganizmima ili iz bakterijskih ekstrakata mogu
se nakon inaktivacije puniti u istim prostorima kao i drugi sterilni lijekovi.

42. Validacija aseptičke proizvodnje treba
uključivati simulacijsko testiranje korištenjem hranjive podloge (»media
fill«). Odabir hranjive podloge vrši se na osnovi doze i oblika proizvoda te
selektivnosti, bistrine, koncentracije i prikladnosti podloge za sterilizaciju.
Simulacijski test treba u najvećoj mogućoj mjeri imitirati rutinsku aseptičnu
proizvodnju te uključiti sve kritične proizvodne faze. Također treba uzeti u
obzir razne intervencije koje se javljaju tijekom uobičajene proizvodnje kao i
najgore slučajeve. Simulacijski test se vrši kao početna validacija s tri
uzastopna zadovoljavajuća simulacijska testa po smjeni te ponavlja u
definiranim intervalima i nakon značajnih promjena u HVAC sustavu, opremi,
procesu ili broju smjena. Obično se simulacijski testovi ponavljaju dva puta
godišnje po smjeni i procesu. Broj spremnika koji se koristi za »media fill«
mora biti dovoljan za valjanu evaluaciju. U slučaju malih proizvodnih serija,
broj spremnika za »media fill« mora biti najmanje jednak veličini proizvodne
serije. Cilj treba biti odsustvo mikroorganizama, ali je prihvatljiv stupanj
kontaminacije manji od 0,1% s granicom po­uz­danosti od 95%. Proizvođač treba
utvrditi granice akcije i upo­zo­renja. Svaka kontaminacija se treba ispitati.

43.
Validacija ne smije predstavljati opasnost za proizvod­nju.

44.
Izvore vode, opremu za obradu voda i obrađenu vodu treba redovito kontrolirati
na kemijsku i biološku kontaminaciju i prema potrebi na prisustvo endotoksina.
Potrebno je voditi evidenciju o rezultatima praćenja i poduzetih akcija.

45.
Unutar čistih prostora, naročito kada je aseptička operacija u tijeku, potrebno
je smanjiti na minimum sve aktivnosti, a kretanje osoblja treba biti planski i
kontrolirano kako bi se izbjeg­lo povećano rasipanje čestica i mikroorganizama.
Temperatura i vlaga ne smiju biti pretjerano visoke, zbog vrste odjeće koja se
upotrebljava.

46.
Mikrobiološka kontaminacija polaznih materijala mora biti minimalna. U
specifikacijama trebaju biti navedeni zahtjevi u svezi mikrobiološke kakvoće,
kada se praćenjem utvrdi takva potreba.

47.
U čistim prostorima treba svesti na minimum broj spremnika i materijala koji
otpuštaju vlakna.

48.
Gdje je prikladno, trebaju se poduzeti mjere kako bi se kontaminacija završnog
proizvoda česticama svela na minimum.

49. Nakon finalnog čišćenja, s komponentama,
spremnicima i opremom treba rukovati na takav način da ne dođe do ponovne
kontaminacije.

50. Razdoblje između pranja, sušenja i
sterilizacije komponenata, spremnika i opreme, kao i između njihove
sterilizacije i uporabe treba biti što kraće i vremenski ograničeno sukladno
uvjetima čuvanja.

51. Vrijeme između početka pripreme otopine i njene
sterilizacije ili sterilne filtracije (kroz filtar koji zadržava
mikroorganizme), treba biti što je moguće kraće. Za svaki proizvod treba biti
određeno maksimalno dozvoljeno vrijeme prema sastavu i propisanoj metodi
skladištenja.

52.
Prije sterilizacije, mora se pratiti mikrobiološka kontaminacija proizvoda.
Neposredno prije sterilizacije treba postojati radni limit za kontaminaciju
vezan uz efikasnost metode koja će se koristiti. Gdje je prikladno, prate se i
pirogeni. Sve otopine, naročito otopine za infuziju velikog volumena, treba
sterilno filtrirati (preko filtra koji zadržava mikroorganizme), po moguć­nos­ti
neposredno prije punjenja.

53.
Komponente, spremnike i opremu te bilo koje druge elemente potrebne u čistim
prostorima u kojima je u tijeku sterilna operacija treba sterilizirati i
propustiti u prostor kroz sterilizatore s dvostrukim ulazom montirane u
zidovima, ili primjenom nekoga drugog postupka kojim se postiže isti rezultat
neunošenja kontaminacije. Nezapaljive plinove također treba propustiti kroz
filtre koji zadržavaju mikroorganizme.

54.
Djelotvornost svakog novog postupka potrebno je validirati, a postupak
validacije se nakon toga ponavlja u određenim razdobljima na temelju povijesnih
podataka ili nakon značajne promjene u postupku ili u opremi.

Sterilizacija

55.
Potrebno je provesti validaciju svih postupaka sterilizacije. Potrebno je
posvetiti posebnu pozornost u slučajevima kada primijenjena metoda
sterilizacije nije opisana u važećoj ediciji Europ­ske farmakopeje, ili kada se
koristi za pripravak koji nije jednostavna vodena ili uljna otopina. U
slučajevima kada je to moguće i izvedivo, sterilizacija toplinom je metoda
izbora. U svakom slučaju, postupak sterilizacije mora biti usklađen s
odobrenjem za stavljanje u promet i proizvodnju.

56.
Prije prihvaćanja postupka sterilizacije potrebno je demonstrirati njegovu
podobnost za proizvod i njegovu djelotvornost u postizanju željene sterilnosti
u svakom dijelu svih vrsta procesa sterilizacije i to fizikalnim mjerenjima i
kada je moguće bioindikatorima. Postupak treba ponavljati u određenim
razdobljima, barem jednom godišnje kao i kod svake značajne modifikacije
opreme. Dobiveni se rezultati moraju evidentirati.

57.
Kako bi se provela djelotvorna sterilizacija, postupku treba podvrgnuti cjelokupni
materijal, a postupak mora biti takav da osigurava postizanje tog cilja.

58.
Za sve sterilizacijske procese trebaju se utvrditi validirani modeli punjenja.

59.
Za kontrolu sterilizacije biološki se indikatori moraju razmatrati samo kao
dodatna metoda. Moraju se skladištiti i koristiti u skladu s uputama
proizvođača, a njihova kvaliteta se provjerava pozitivnom kontrolom. Međutim
ako se koriste, potrebno je poduzeti stroge mjere opreza radi sprječavanja
mikrobiološke kontaminacije prijenosom s bioloških indikatora.

60.
Potrebno je osigurati sustav razlikovanja steriliziranih od nesteriliziranih
proizvoda. Na svakoj košari, pladnju ili nekom drugom nosaču za proizvode ili
komponente treba biti jasno naznačen naziv proizvoda, broj serije i navod da li
je steriliziran ili ne. Mogu se koristiti indikatorske trake za autoklav da bi
se vidjelo da li je serija (ili podserija) podvrgnuta sterilizaciji, ali isti
nisu pouzdani pokazatelji da je serija u stvari sterilna.

61.
Evidencije o sterilizaciji moraju biti raspoložive za svaki ciklus
sterilizacije. Moraju biti odobrene kao dio postupka odobravanja serija za
tržište.

Sterilizacija
toplinom

62.
Svaki ciklus sterilizacije toplinom treba evidentirati u odgovarajućem
grafikonu »vrijeme/temperatura« s dovoljno veli­kim mjerilom ili uporabom neke
druge opreme odgovarajuće točnosti i preciznosti. Položaj temperaturnih sondi
za kontrolu i/ili evidenciju temperature treba odrediti tijekom validacije, a
gdje je primjenjivo, provjeriti i s drugom nezavisnom temperaturnom sondom
lociranoj na istoj poziciji.

63.
Mogu se koristiti kemijski ili biološki indikatori, ali oni ne smiju zamijeniti
fizičku kontrolu.

64.
Potrebno je osigurati dovoljno vremena da cijela količina proizvoda dođe do
tražene temperature prije početka mjerenja perioda sterilizacije. Potrebno je
za svaki proizvod odrediti to vrijeme prije početka mjerenja perioda
sterilizacije.

65.
Nakon faze visoke temperature u ciklusu sterilizacije toplinom, potrebno je
poduzeti mjere predostrožnosti kako se sterilizirana roba ne bi kontaminirala
tijekom faze hlađenja. Tekućina ili plin za hlađenje koji dolaze u kontakt s
proizvodom moraju biti sterilizirani, osim u slučajevima kada se može dokazati
da spremnici koji propuštaju neće biti odobreni za tržište.

Vlažna
toplina

66.
Za praćenje procesa treba koristiti temperaturu i tlak. Uređaj za praćenje
procesa i uređaj za bilježenje temperature trebaju biti nezavisni od kontrolnog
uređaja. Kad se za tu opremu koriste automatski sustavi za kontrolu i nadzor,
oni moraju biti validirani kako bi se osiguralo poštivanje kritičnih zahtjeva
procesa. Pogreške u sustavu i ciklusu treba zabilježiti i sustav i operater.
Vrijednost temperature na indikatoru treba rutinski provjeravati u odnosu na
vrijednosti zabilježene tijekom sterilizacije. Kod sterilizatora koji imaju
odvod na dnu komore, može biti potrebno bilježiti temperaturu na tom položaju
tijekom sterilizacije. Često treba provjeravati propuštanje iz komore kad je
vakuum faza dio procesa.

67.
Kada je potrebno sterilizirati proizvode koji nisu u zatvorenim spremnicima,
potrebno ih je zamotati u materijal koji omo­gu­ćava uklanjanje zraka i ulaz
pare, ali koji istovremeno onemo­gućava ponovnu kontaminaciju nakon
sterilizacije. Svi dijelovi robe moraju biti određeno vrijeme i pri određenoj
temperaturi u kontaktu sa sredstvom za sterilizaciju.

68.
Potrebno je paziti da para korištena za sterilizaciju bude odgovarajuće
kvalitete i da ne sadrži aditive u koncentraciji koja može izazvati
kontaminaciju proizvoda ili opreme.

Suha
toplina

69.
Proces treba uključivati cirkulaciju zraka unutar komore i održavanje
pozitivnog tlaka radi sprečavanja ulaska nesterilnog zraka. Zrak treba ulaziti
samo preko HEPA filtra. Ako se postupak koristi i za uklanjanje pirogena,
potrebna je provedba ispitivanja opterećenjem endotoksinima (»challenge test«)
kao dio procesa validacije.

Sterilizacija
zračenjem

70.
Sterilizacija zračenjem koristi se u sterilizaciji proizvoda i materijala
osjetljivih na toplinu. Mnogi lijekovi i određena ambalaža osjetljivi su na zračenje
tako da je ova metoda dozvoljena samo u slučajevima kada je eksperimentalno
potvrđeno da nema štetnog djelovanja na proizvod. UV zračenje obično nije
prihvat­ljiva metoda sterilizacije.

71.
Tijekom sterilizacije potrebno je mjeriti dozu zračenja. U tu svrhu treba
koristiti dozimetre-indikatore koji rade nezavisno od stope doze propisane za
uporabu, a koji kvantitativno mjere dozu koju je proizvod primio. Dozimetre
treba razmjestiti u dovoljnom broju unutar robe i dovoljno blizu da se u komori
uvijek nalazi dozimetar. Kada se koriste plastični dozimetri, moraju se
koristiti unutar vremenskog ograničenja određenog baždarenjem. Absorbanciju
dozimetra treba očitati unutar kratkoga vremenskog razdoblja nakon izlaganja
zračenju.

72.
Biološki indikatori mogu se koristiti samo kao dodatna kontrola.

73.
Postupak validacije mora osiguravati da su uzete u razmatranje varijacije u
gustoći pakovanja.

74.
Postupci za rukovanje materijalom trebaju biti takvi da sprječavaju zamjene ozračenih
i neozračenih materijala. Na sva­kom pakiranju treba biti indikator
osjetljivosti na zračenje u boji kao dokaz podvrgavanja zračenju.

75.
Ukupnu dozu zračenja treba dati tijekom prethodno odre­đenog vremenskog
razdoblja.

Sterilizacija
etilen oksidom

76.
Ova se metoda upotrebljava samo u slučajevima kada se ne može primijeniti niti
jedna druga metoda. Tijekom validacije treba dokazati da nema štetnog
djelovanja na proizvod i da su uvjeti i vrijeme određeno za otplinjavanje
dovoljni za smanjenje rezidualnog plina i produkata reakcije na određene
granice pri­hvat­ljive za tu vrstu proizvoda ili materijala.

77.
Nužan je kontakt plina i mikrobnih stanica: potrebno je poduzeti mjere opreza
radi izbjegavanja prisutnosti organizama koji se mogu nalaziti u materijalima
kao što su kristali ili osušeni proteini. Priroda i količina ambalaže može
znatno utjecati na postupak.

78.
Prije izlaganja djelovanju plina potrebno je materijale dovesti u ravnotežu s
obzirom na vlagu i temperaturu koja se zahtijeva za postupak. Vrijeme potrebno
za to treba odrediti prema potrebi kako bi se smanjilo na minimum vrijeme prije
sterilizacije.

79.
Svaki ciklus sterilizacije treba kontrolirati primjenom od­go­va­rajućih
bioloških indikatora na odgovarajućem broju mjesta raspoređenih unutar robe.
Dobivena informacija čuva se u proiz­vodnoj dokumentaciji.

80.
Kod svakog ciklusa sterilizacije treba evidentirati vrije­me potrebno za
kompletiranje ciklusa, tlak, temperaturu i vlaž­nost unutar komore,
koncentraciju i ukupnu količinu upotrijeblje­nog plina. Tlak i temperaturu
treba upisivati u grafikon tijekom cijelog ciklusa. Evidencija predstavlja dio
proizvodne dokumentacije.

81.
Nakon sterilizacije, robu treba uskladištiti na određeni način, u ventiliranim
uvjetima kako bi ostatak plina i produkata reakcije spao na određenu razinu.
Postupak treba validirati.

Filtriranje
proizvoda koji se ne mogu sterilizirati kada se nalaze u gotovom pakiranju

82.
Sama filtracija ne smatra se dovoljnom ako se proizvod može sterilizirati kada
se nalazi u gotovom pakiranju. Preporu­čuje se sterilizacija parom. Ako se
proizvod ne može sterilizirati kada se nalazi u gotovom pakiranju, otopine ili
tekućine mogu se filtrirati kroz sterilni filtar s nominalnom veličinom pora od
0,22 mikrona (ili manjom), ili barem s istim svojstvima zadržavanja
mikroorganizama, i hvatati u prethodno steriliziran spremnik. Takvi filtri
uklanjaju većinu bakterija i plijesni, ali ne uklanjaju sve viruse ili
mikoplazme. Potrebno je razmotriti mogućnost nadopune procesa filtracije s određenom
dozom termičke obrade.

83. Zbog potencijalnih dodatnih rizika koje u
sebi nosi metoda filtracije u usporedbi s ostalim postupcima sterilizacije, pre­poručljivo
je ponoviti filtraciju neposredno prije punjenja kroz sterilizirani filtar koji
zadržava mikroorganizme. Ovu završnu sterilnu filtraciju treba učiniti što
bliže mjestu punjenja.

84. Ne smiju se koristiti filtri koji ispuštaju
vlakna.

85. Integritet steriliziranog filtra mora se
provjeriti prije upotrebe i treba se potvrditi odmah nakon upotrebe prikladnom
metodom, kao što je »bubble point« test, »diffusive flow« test ili »pressure
hold« test. Vrijeme potrebno za filtraciju poznatog volumena bulk otopine i
razlika tlaka koja se koristi u filtru trebaju se odrediti tijekom validacije,
a sve značajne razlike tijekom rutinske proizvodnje trebaju se zabilježiti i
ispitati. Rezultati ovih provjera trebaju se unijeti u proizvodnu
dokumentaciju. Integritet kritičnih filtera za plin i zrak treba se potvrditi
nakon upotrebe. Integritet drugih filtera treba se potvrditi u odgovarajućim
vremenskim razmacima.

86. Isti se filter ne bi smio koristiti duže od
jednoga radnog dana, osim ako takva uporaba nije validirana.

87. Filter ne smije utjecati na kvalitetu
proizvoda uklanjanjem sastojaka iz proizvoda ili otpuštanjem supstancija u
proizvod.

Finalizacija
sterilnih proizvoda

88.
Spremnike treba zatvarati odgovarajućom validiranom metodom. Spremnici koji se
zatvaraju fuzijom, npr. staklene ili plastične ampule, trebaju se podvrgnuti
100%-tnom ispitivanju integriteta. Integritet ostalih vrsta spremnika treba
ispitati primjenom odgovarajućih postupaka.

89.
Potrebno je uzeti uzorke spremnika zavarenih pod vakuumom i ispitati na
održavanje vakuuma nakon isteka ranije određenog razdoblja.

90.
Spremnike s parenteralnim proizvodima treba pojedinač­no pregledavati na
prisustvo stranih čestica i ostale nedostatke. Vizualni pregled provodi se u
odgovarajućim i kontroliranim uvjetima osvjetljenja i pozadine. Radnici koji
obavljaju tu kontrolu moraju proći redovitu kontrolu vida, s naočalama ako ih
nose, a mora im se omogućiti često prekidanje posla. Ako se koriste druge
metode kontrole, proces treba validirati, a svojstva opreme treba kontrolirati
u odgovarajućim intervalima. Rezultati se trebaju zabilježiti.

Kontrola
kvalitete

91.
Ispitivanje sterilnosti gotovog proizvoda mora se smatrati samo zadnjom u nizu
kontrolnih mjera za osiguranje steriliteta. Metoda ispitivanja sterilnosti mora
se validirati za svaki pro­izvod.

92. U slučajevima u kojima je postupkom
registracije odobren »parametric release« (»sustav odobravanja proizvoda kojim
se osigurava proizvod tražene kvalitete na osnovi informacija prikupljenih
tijekom proizvodnog procesa i na osnovi sukladnosti sa zahtjevima dobre
proizvođačke prakse), posebna pažnja se treba posvetiti validaciji i praćenju
cijelog proizvodnog procesa.

93. Uzorci za ispitivanje steriliteta moraju
biti reprezentativni za cijelu seriju, ali moraju sadržavati uzorke onih
dijelova serije za koje se drži da su najrizičniji s obzirom na kontaminaciju,
na primjer:

a) Kod proizvoda punjenih u aseptičkim uvjetima,
među uzorcima trebaju biti spremnici napunjeni na početku i kraju serije, te
nakon svakog značajnijeg prekida rada.

b) Kod proizvoda steriliziranih toplinom u
finalnom pakiranju, potrebno je voditi računa da se uzimaju uzorci iz
potencijalno najhladnijeg dijela sterilizatora.

DODATAK 2.

PROIZVODNJA RADIOAKTIVNIH
LIJEKOVA

Načelo

Rukovanje
sa i proizvodnja radiofarmaceutika predstavlja opas­nost. Stupanj opasnosti ovisi
o vrsti zračenja i poluvremenu života radioaktivnih izotopa. Posebnu pozornost
treba posvetiti sprječavanju unakrsne kontaminacije, zadržavanju zagađivača i
od­la­ganju otpada. Posebnu pozornost treba posvetiti malim šaržama koje su
česta pojava za mnoge radiofarmaceutske pripravke. Zbog kratkog poluvremena
života neki se radiofarmaceutici odobravaju prije završetka svih ispitivanja od
strane Kontrole kvalitete. U takvim je slučajevima od posebnog značaja stalna
provjera djelotvornosti sustava osiguranja kvalitete.

Proizvodnja
mora biti sukladna EURATOM Uputama u kojima su navedeni osnovni standardi
zaštite zdravlja svekolike javnosti i radnika od opasnosti jonizirajućeg
zračenja, a moraju se poštivati i ostali odgovarajući nacionalni propisi.

Zaposlenici

1.
Svi zaposlenici na prostoru gdje se proizvode radioaktivni proizvodi moraju
proći dodatnu specifičnu naobrazbu za tu vrstu proizvoda. Zaposlenici moraju
biti podrobno obaviješteni i educirani glede zaštite od zračenja.

Prostor
i oprema

2.
Radioaktivne proizvode treba skladištiti, proizvoditi, opremati i kontrolirati
koristeći se namjenskim i odvojenim uređa­jima. Oprema koja se koristi mora
biti rezervirana samo za tu vrstu proizvoda.

3.
Radi zadržavanja radioaktivnih čestica u prostorima gdje su proizvodi, može
biti potrebno održavati zračni pritisak na nižoj razini u usporedbi s okolnim
područjem. Potrebno je, međutim, zaštititi proizvod od kontaminacije iz
okoliša.

4.
U slučaju sterilnih proizvoda, radni prostor u kojem su proizvodi ili
kontejneri mora odgovarati zahtjevima u svezi s čis­tim prostorima opisanim u
DODATKU 1: Proizvodnja sterilnih lijekova. To se može postići postavljanjem
HEPA zračnog filte­ra u stanici za laminirani protok i zračne barijere na
ulaznim mjestima. Radna stanica sveukupnog zadržavanja može osigurati
zadovoljenje ovih uvjeta. Okoliš mora udovoljavati barem stupnju D.

5.
Nije dozvoljena ponovna cirkulacija zraka usisanog iz prostorija gdje se radi s
radioaktivnim proizvodima, zračni filteri trebaju biti takvi da sprječavaju
moguću kontaminaciju okoliša radioaktivnim plinovima i česticama. Potrebno je
osigurati sustav koji u slučaju prestanka rada ventilatora za izbacivanje
zraka, one­mogućava ulazak čistog zraka kroz izlazne cijevi.

Proizvodnja

6.
Potrebno je izbjegavati proizvodnju raznih radioaktivnih proizvoda u istom
prostoru i u isto vrijeme radi smanjenja rizika od unakrsne kontaminacije i
zamjene.

7.
Validacija postupka, međufazna kontrola i parametri pra­ćenja procesa i okoliša
važni su u slučajevima kada treba donijeti odluku o prihvatu ili odbijanju
šarže ili proizvoda prije završetka svih ispitivanja.

Kontrola
kvalitete

8.
Zahtjev za isporukom proizvoda prije završetka svih ispitivanja ne oslobađa od
obveze odgovornu osobu da donese odlu­ku, evidentiranu zapisom, o sukladnosti
šarže sa zahtjevima. U ovom slučaju mora postojati pisana uputa s detaljima u
svezi s proizvodnim i kontrolnim podacima koje treba razmotriti prije otpreme
šarže. Postupak treba sadržavati i mjere koje poduzima odgovorna osoba u
slučaju dobivanja nezadovoljavajućih rezultata nakon otpreme šarže.

9.
Kontrauzorci svake šarže moraju se čuvati, osim ako nije drugačije navedeno u
dozvoli za marketing.

Distribucija
i opoziv

10.
Potrebno je voditi detaljnu evidenciju isporuka i moraju postojati postupci s
opisom mjera koje treba poduzeti za zaustav­ljanje uporabe manjkavih
radiofarmaceutskih proizvoda. Metode opoziva trebaju biti djelotvorne u kratkom
roku.

DODATAK 3.

PROIZVODNJA LIJEKOVA BILJNOG
PODRIJETLA

Načelo

Zbog
složenog i promjenjivog sastava i male količine aktivnih sastojaka, kontrola
sirovina, skladištenje i prerada su od posebnog značaja u proizvodnji lijekova
biljnog podrijetla.

Pogon

Skladišni
prostor

1.
Sirovo (tj. neprerađeno) bilje treba skladištiti u odvojenom prostoru.
Skladišni prostor treba imati dobar sustav prozračivanja i biti opremljen na
način koji onemogućava ulaz kukcima i ostalim životinjama, posebice glodavcima.
Potrebno je poduzeti djelotvorne mjere za sprječavanje širenja bilo koje vrste
tih životinja ili mikroorganizama unesenih s biljem, kao i mjere za sprje­čavanje
unakrsne kontaminacije. Kontejneri s biljem moraju biti razmiješteni na način
koji omogućava slobodnu cirkulaciju zraka.

2.
Posebnu pozornost treba obratiti na čistoću i dobro održa­vanje skladišnog
prostora, posebice u slučajevima kada dolazi do stvaranja prašine.

3.
Skladištenje bilja, ekstrakata, tinktura i ostalih pripravaka može zahtijevati
specijalne uvjete s obzirom na vlagu, temperaturu ili zaštitu od svjetla; takve
uvjete treba osigurati i kontrolirati.

Proizvodni
prostor

4.
Tijekom uzorkovanja, vaganja, miješanja i prerade sirovog bilja kada se stvara
prašina, treba poduzeti specifično osiguranje od prašenja radi lakšeg čišćenja
i sprječavanja unakrsne kontaminacije, npr. ekstrakcija prašine, namjenske
prostorije, itd.

Dokumentacija

Specifikacije
sirovina

5.
Osim podataka iz Općih uvjeta specifikacija za nepre­ra­đe­no bilje mora
uključivati sljedeće i to do najviše moguće granice:

–
botaničko ime (i prema potrebi ime utemeljitelja klasifikacije);

– podatke o podrijetlu (zemlja ili područje
podrijetla i prema potrebi uzgoj, vrijeme žetve, postupak sakupljanja, moguće
pesticide, itd.);

–
podatak da li se koristi cijela biljka ili samo dio;

–
kod kupovine sušenog bilja potrebno je specificirati sustav sušenja;

–
opis pogona uz makro i mikroskopsku kontrolu;

–
testove identifikacije, kada odgovara testove identifikacije poznatih aktivnih
sastojaka ili markera. Na raspolaganju mora biti autentičan uzorak radi
identifikacije;

–
kada je potrebno, sadržaj sastojaka poznatoga terapijskog djelo­vanja ili
markera;

–
odgovarajuće metode za određivanje moguće kontaminacije pesticidima uz
dozvoljeno odstupanje od graničnih vrijednosti;

– ispitivanja radi određivanja kontaminacije
gljivicama odnosno mikrobima, uključujući aflatoksine i zagađenosti štetnicima
uz prihvaćene granične vrijednosti;

–
ispitivanja na otrovne metale i moguće kontaminante i uzročnike kvarenja;

–
ispitivanje na strane primjese.

Potrebno
je dokumentirati sve poduzete aktivnosti u svrhu smanjenja zagađenosti
gljivicama odnosno mikrobima. Potrebno je osigurati specifikacije uz navođenje
detalja postupaka, ispitivanja i graničnih vrijednosti.

Upute
za preradu

6.
U uputama moraju biti opisane različite operacije prerade bilja kao što su
sušenje, mrvljenje i prosijavanje uz naznaku vremena i temperature sušenja, te
metoda za kontrolu veličine fragmenata ili čestica. Potrebno je opisati metodu
prosijavanja ili druge metode koje se koriste za uklanjanje stranih primjesa.

Kod
proizvodnje lijekova iz povrća, upute moraju sadržavati podrobnosti o bazi ili
otapalu, vremenu i temperaturi ekstrakcije, detalje o svakoj fazi
koncentriranja i primijenjenim metodama.

Uzorkovanja

7.
Kada se radi o sirovini koja je skupina individualnih biljaka koje sadrže
element heterogenosti, uzimanje uzoraka treba provesti pozorno i to od strane
osoba s posebnim stupnjem stručnosti. Svaka šarža mora imati vlastitu
dokumentaciju.

Kontrola
kvalitete

8.
Osobe koje rade u kontroli kvalitete moraju imati posebnu naobrazbu o
lijekovima na bazi bilja kako bi mogle pravilno provesti sva ispitivanja
identifikacije i uočiti zamjenu, prisutnost rasta gljivica, zagađenost
štetnicima, nejednolikost sirovog bilja unutar pošiljke, itd.

9.
Identitet i kvalitetu ljekovitih pripravaka na bazi povrća i gotovih proizvoda
treba ispitati sukladno uputama u »Kvaliteta lijekova biljnog podrijetla«.

DODATAK 4.

UZORKOVANJE SIROVINA I
MATERIJALA ZA PAKIRANJE

Načelo

Uzorkovanje
jest postupak u kojem se uzima samo mali dio pojedine šarže. Valjani zaključci
ne mogu se zasnivati na ispitivanjima koja su provedena na nereprezentativnim
uzorcima. Stoga je ispravno uzorkovanje bitan dio Osiguranja kvalitete.

1. Osobe koje uzimaju uzorke moraju imati
početnu i stalnu redovitu izobrazbu u disciplinama koje se odnose na pravilno
uzimanje uzoraka. Izobrazba mora obuhvaćati sljedeće:

– planove uzorkovanja,

– pisane postupke uzorkovanja,

– tehnike i opremu za uzorkovanje,

– rizike od unakrsne kontaminacije,

– mjere opreza koje se poduzimaju u pogledu
nestabilnih odnosno sterilnih supstancija,

–
važnost razmatranja vizualnog izgleda materijala, kontejnera i etiketa,

–
važnost evidentiranja bilo kojih neočekivanih ili neuobi­ča­jenih događaja.

Sirovine

2.
Identitet kompletne šarže sirovina može se utvrditi jedino ako se uzmu
pojedinačni uzorci iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku provede
ispitivanje identiteta. Dozvoljeno je uzorkovati samo dio kontejnera kada je
validiran postupak koji osigurava da niti jedan spremnik sa sirovinom nije
nepravilno označen.

3.
Ova validacija mora obuhvatiti najmanje sljedeće:

–
prirodu i status proizvođača i dobavljača, te njihovo razumijevanje DPP
zahtjeva za farmaceutsku industriju

–
sustav Osiguranja kvalitete proizvođača sirovina,

–
uvjete proizvođača u kojima je sirovina proizvedena i kontrolirana,

–
prirodu sirovine i medicinskih proizvoda u kojima će biti upotrijebljena.

Primjenjujući
takav sustav, moguće je validirani postupak koji dozvoljava izuzimanje
ispitivanja identiteta svakoga ulaznog spremnika sa sirovinom prihvatiti za:

–
sirovine koje dolaze od pojedinog proizvođača ili pogona,

–
sirovine koje dolaze izravno od proizvođača ili u zape­ča­ćenom spremniku
proizvođača gdje postoji povijest o pouzdanosti i gdje redovitu kontrolu
sustava Osiguranja kvalitete proizvođača obavlja kupac (proizvođač medicinskih
proizvoda) ili neko nadležno tijelo.

Ne
postoji mogućnost odgovarajuće validacije postupka za:

–
sirovine koje je dobavio posrednik te gdje je izvor proiz­vod­nje nepoznat ili
nije provjeren inspekcijom,

–
sirovine za primjenu u parenteralnim proizvodima.

4.
Kvaliteta jedne serije sirovina može se ocijeniti uzimanjem i ispitivanjem
reprezentativnog uzorka. U tu svrhu se mogu koristiti uzorci koji su uzeti za
ispitivanje identiteta. Broj uzoraka uzetih za pripravu reprezentativnog uzorka
treba odrediti statistički i specificirati u planu uzorkovanja. Također je
potrebno odrediti broj pojedinačnih uzoraka koji se mogu zajedno pomiješati da
bi se dobio združeni uzorak, uzimajući u obzir prirodu materijala, poznavanje
dobavljača i homogenost kompleksnog uzorka.

Materijal
za pakiranje (ambalaža)

5.
Plan uzorkovanja za ambalažu mora uzeti u obzir najmanje sljedeće: zaprimljenu
količinu, traženu kvalitetu, prirodu materijala (npr. primarne/kontakna
ambalaža i/ili tiskani materijali za pakiranje), metode proizvodnje i ono što
je poznato o sustavu Osiguranja kvalitete proizvođača ambalaže temeljeno na
provedenim inspekcijama. Broj uzoraka treba odrediti statistički i
specificirati u planu uzorkovanja.

DODATAK 5.

PROIZVODNJA MEDICINSKIH
PLINOVA

Proizvodnja
medicinskih plinova mora biti sukladna zah­tje­vima DPP.

1.
Kvalificirana osoba zadužena za odobravanje šarži mora temeljito poznavati
proizvodnju i kontrolu medicinskih plinova i imati odgovarajuće iskustvo.
Zaposlenici moraju biti dobro upoznati s propisima DPP koji se odnose na
medicinske plinove uz poznavanje kritički važnih aspekata i mogućih opasnosti
za pacijenta od medicinskih proizvoda u obliku plina.

Pogon
i oprema

2.
Proizvodnju medicinskih plinova treba obavljati u zatvorenoj opremi.
Kontaminacija proizvoda iz okoliša je zbog toga minimalna. Međutim, uvijek
postoji opasnost od unakrsne kontaminacije s drugim plinovima.

3.
Potrebno je osigurati dovoljno prostora za proizvodnju, punjenje i ispitivanje
da bi se izbjegla opasnost od zamjene. Pogoni moraju biti čisti i uredni radi
poticanja urednog rada.

4.
Prostor za punjenje mora biti dovoljno velik i uredno ras­po­­ređen da bi mogao
osigurati sljedeće:

a)
odvojene označene prostore za različite plinove i različite veličine boca;

b)
jasno odvajanje praznih od punih boca;

c)
jasno određivanje faze u kojoj se nalaze određene boce (npr. »čekanje na
punjenje«, »napunjene«, »na ispitivanju«, »odobrene«).

5.
Potrebno je osigurati punjenje odgovarajućeg plina u od­go­varajuću bocu.
Između cijevi za različite plinove ne smije biti spojeva. Cijev s više otvora
treba imati priključke koji odgovaraju ventilu na određenom plinu ili mješavini
plinova, tako da je onemogućeno priključivanje pogrešne boce.

6.
Popravci i održavanje ne smiju predstavljati opasnost za kakvoću medicinskog
plina.

7.
Medicinske plinove treba puniti u prostoru odvojenom od onoga rezerviranog za
nemedicinske plinove, a između tih prostora ne smije dolaziti do razmjene boca.

8.
Može se prihvatiti istovremeno punjenje na istoj liniji boca nemedicinskog i
medicinskog plina, ali u raznim prostorima, uz uvjet da je kakvoća plina koji
se ne koristi u medicinske svrhe barem jednaka onoj medicinskog plina, te da su
boce pripremljene sukladno uputama u dodatnim smjernicama. U svrhu spre­čavanja
kontaminacije na liniji koja napaja mjesto za punjenje nemedicinskog plina ne
smije se nalaziti povratni ventil.

9.
Boce za medicinske plinove moraju biti odgovarajućih tehničkih osobina. Otvori
na bocama moraju imati »tamper-evident« zaptivače (specijalni zaptivači na
kojima su jasno vidljivi znaci nakon zatvaranja zaptivača).

10.
Tekući ohlađeni medicinski plin može se prevoziti u istoj cisterni koja služi
za prijevoz nemedicinskog plina, uz uvjet da je ovaj drugi barem jednake
kvalitete kao medicinski plin.

Kontrola
proizvodnje i kvalitete

11.
Proizvodnju plina treba neprekidno pratiti radi kontrole razine kakvoće i
onečišćenja.

12.
Sve operacije prijenosa ohlađenoga medicinskog plina iz primarnog skladišta
moraju biti usklađene s pisanim postupcima radi izbjegavanja kontaminacije.

13.
Nove pošiljke plina mogu se dodati u spremnike za skla­dištenje u kojima se
nalazi plin iz ranijih isporuka. U tom slučaju:

–
mora se ispitati uzorak i dokazati da je proizvod u redu prije dodavanja nove
količine, ili

–
kada je gotovi proizvod jedan plin, uzorak se može uzeti ili iz mješovitih
isporuka u bulk spremniku ili iz prve napunjene boce, pod uvjetom da je linija
za punjenje pročišćena nakon što je nova pošiljka dodana u bulk spremnik,

–
kada je gotovi proizvod smjesa plinova, svaku komponentu treba ispitati
odvojeno.

14.
Cijev s više otvora za medicinske plinove treba koristiti samo za jedna plin
ili mješavinu više plinova.

15.
Čišćenje i pročišćavanje opreme za punjenje i cijevi treba provesti sukladno
pisanim postupcima, a prije ponovne uporabe treba izvršiti provjeru na
prisutnost sredstava za čišćenje ili drugih zagađivača.

16.
Nove i vraćene boce treba ispitati na pritisak i zatim podvrgnuti unutarnjoj
vizualnoj inspekciji.

17.
Provjere prije punjenja uključuju sljedeće:

–
vizualnu kontrolu svakog ventila i boce na ureze »arc burns« ostataka oštećenja
i ulja ili maziva,

– kontrolu svakog ventila na boci ili kriogenoj
posudi radi provjere da li odgovara određenom plinu,

– kontrolu radi utvrđivanja da li je učinjen
hidrostatski tekst. Na svaku bocu treba staviti naljepnicu s datumom zadnjega
hidrostatskog testa,

– kontrolu radi utvrđivanja da li je svaka boca
označena bojom i da li se na njoj nalazi naljepnica.

18. Boce koje su vraćene radi ponovnog punjenja
treba pro­vje­riti kako slijedi: ukloniti ostatke plina ispuhivanjem svake
boce, pročistiti (djelomično tlačenje i ispuhivanje) ili isprazniti (barem 25
inča žive – tj. apsolutni pritisak ispod 150 m bara). Druga mogućnost je
napraviti potpunu analizu preostalog plina za svaku bocu. Kod ispuhivanja
potrebno je okretati bocu da bi se olakšalo uklanjanje tekućeg zagađivača.

19. Potrebno je osigurati i odgovarajuće
provjere da se vidi da li su boce pune.

20. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin
puni preko cijevi s više otvora, kod svakog punjenja treba ispitati barem po
jednu bocu s plinom sa svakog otvora za punjenje na identitet i čistoću i to
svaki put kada se mijenjaju boce na otvoru.

21. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin
puni u jednu po jednu bocu metodom individualnog punjenja, potrebno je ispitati
na identitet i sadržaj barem jednu bocu u svakom neprekinutom ciklusu punjenja.

22. U slučaju gotovog proizvoda koji je
mješavina dva različita plina u jednoj boci, svaku bocu treba ispitati na
identitet i sadržaj jednog od plinova i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi
na identitet drugog plina u mješavini.

23. U slučaju gotovog proizvoda koji je
mješavina tri različita plina u istoj boci, svaku bocu treba ispitati na
identitet i sadržaj dva od tri plina i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi
na identitet trećeg plina u mješavini.

Kada se plinovi miješaju na liniji prije
punjenja (npr. mješavina dušičnog oksida/kisika) potrebno je stalno raditi
analizu mješavine.

24. Kada se boca puni s više od jednim plinom,
proces punjenja mora osiguravati pravilno miješanje i homogenost plinova u
svakoj boci.

25. Svaku napunjenu bocu treba ispitati na curenje
primjenom odgovarajuće metode, kao na primjer primjenom otopine za kontrolu
curenja na područje ventila.

26. U slučaju kriogenih tekućih plinova punjenih
u kriogene boce za isporuku korisnicima, svaku bocu treba ispitati na identitet
i sadržaj.

27. Kriogene boce koje korisnik zadrži za
ponovno punjenje, a koje se obavlja pokretnim cisternama, nije potrebno
ispitati nakon punjenja u slučaju kada tvrtka koja obavlja punjenje predoči
certifikat analize za uzorak robe iz te cisterne.

Etiketiranje

28.
Na svaku bocu se mora staviti naljepnica i označiti bojom. Broj šarže može se
nalaziti na posebnoj etiketi.

Skladištenje

29.
Nakon punjenja sve boce treba staviti u karantenu do dobivanja odobrenja za
uporabu.

30.
Boce s plinom treba skladištiti u zaklonjenom prostoru i one ne smiju biti
izložene ekstremnim temperaturama. Skladišni prostor treba biti čist, suh,
dobro ventiliran i u njemu se ne smiju nalaziti zapaljivi materijali.

31.
Skladište mora biti tako izvedeno da omogućava odjeljivanje raznih plinova,
punih od praznih boca i rotiranje zaliha.

DODATAK 6.

PROIZVODNJA TEKUĆINA, KREMA
I MASTI

Načelo

Tekućine,
kreme i masti mogu biti naročito osjetljive na mikrobe i drugo zagađenje
tijekom proizvodnje. Stoga se moraju poduzeti posebne mjere radi sprječavanja
kontaminacije.

Prostorije
i oprema

1.
Preporuča se uporaba zatvorenih sustava za postupke proizvodnje i prijenosa da
bi se proizvod zaštitio od kontaminacije. Proizvodni prostori gdje su izloženi
proizvodi ili otvoreni čisti kontejneri moraju se djelotvorno prozračivati
filtriranim zra­kom.

2.
Spremnici, kontejneri, cjevovodi i pumpe moraju biti izvedeni i instalirani na
način koji omogućava brzo čišćenje i ako je potrebno sanitaciju. Naročito je
važno da kod razmještaja opreme bude što manje mrtvih kutova ili mjesta gdje se
mogu sakupljati ostaci i tako doprinijeti daljnjem razvoju mikroba.

3.
Uporabu staklenih aparata treba izbjegavati gdje je mogu­će. Nehrđajući čelik
visoke kvalitete je često materijal izbora za dijelove koji dolaze u dodir s
proizvodima.

Proizvodnja

4.
Kemijska i mikrobiološka kvaliteta vode koja se koristi u proizvodnji mora biti
specificirana i praćena. Potrebno je obratiti pozornost na održavanje sustava
za vodu kako bi se izbjegla opasnost od mikrobne proliferacije. Nakon bilo koje
kemijske sanitacije sustava za vodu, potrebno je primijeniti validirani
postupak ispiranja mlazom da bi se osiguralo djelotvorno uklanjanje sredstava
za sanitaciju.

5. Kakvoća materijala zaprimljenih u cisternama
mora se provjeriti prije njihovog prebacivanja u skladišne cisterne.

6. Kod prijenosa materijala cjevovodima treba
paziti da se isti prenose na pravo odredište.

7. Materijalima za koje se pretpostavlja da mogu
ispuštati vlakna ili druge zagađivače nije dozvoljen ulaz u prostor gdje su
izloženi proizvodi ili čisti kontejneri.

8. Pozornost treba posvetiti održavanju
homogenosti mješa­vina, suspenzija itd. tijekom procesa punjenja. Procese
miješanja i punjenja treba validirati. Posebno se mora paziti na početku
procesa punjenja, nakon zastoja i na kraju procesa kako bi se osiguralo
održavanje homogenosti.

9.
Za slučajeve kada gotovi proizvod ne ide odmah na pakiranje, potrebno je
specificirati i pridržavati se maksimalnog perioda skladištenja i uvjeta skladištenja.

DODATAK 7.

PROIZVODNJA AEROSOL PRIPRAVAKA
U DOZATORIMA ZA INHALIRANJE

Načelo

Proizvodnja
aerosol proizvoda pod tlakom za inhaliranje s odmjerenim ventilima zahtijeva
posebnu pozornost zbog osobite prirode ovog oblika proizvoda. Proizvodnja se mora
obavljati u uvjetima koji smanjuju na minimum opasnost od mikrobne
kontaminacije kao i one s česticama. Također je od posebnog značaja osiguranje
kakvoće komponenti ventila, a u slučaju suspenzija ujednačenost.

Općenito

1.
Metode za proizvodnju i punjenje su:

a)
Sustav s dvostrukim ubrizgavanjem (punjenje pod tla­kom). Aktivni sastojak je
suspendiran u propelentu s visokim vrelištem, doza se stavlja u kontejner,
ventil se utiskuje i propelent s nižim vrelištem se inicira kroz cijev ventila
da bi se napravio gotov proizvod. Suspenzija aktivnog sastojka u propelentu se
održava hladnom da bi se smanjio gubitak isparavanjem.

b)
Proces s jednim ubrizgavanjem (hladno punjenje). Aktivna tvar je suspendirana u
mješavini propelenata i drži se ili pod visokim pritiskom ili na niskoj
temperaturi ili oboje. Kontejner se puni suspenzijom direktno s jednim
ubrizgavanjem.

Prostorije
i oprema

2.
Koliko je moguće proizvodnju i punjenje treba obavljati u zatvorenim sustavima.

3.
Tamo gdje su izloženi proizvodi ili čiste komponente, u prostor se mora
dovoditi filtrirani zrak i on mora udovoljavati zahtjevima od najmanje D
stupnja za okoliš. U prostor se ulazi kroz zračni međuprostor.

Proizvodnja
i kontrola kvalitete

4.
Odmjereni ventili za aerosole su složeniji dijelovi od većine predmeta koji se
koriste u farmaceutskoj industriji. Njihove specifikacije, uzorkovanje i
ispitivanje moraju biti usklađeni s tim. Kontrola sustava Osiguranja kvalitete
proizvođača ventila je od posebnog značaja.

5. Sve tekućine (npr. tekući ili plinoviti
propelenti) moraju se filtrirati da bi se uklonile čestice veće od 0,2 mikrona.
Poželjno je dodatno filtriranje, gdje je to moguće, neposredno prije punjenja.

6. Kontejneri i ventili se moraju čistiti
primjenom validiranog postupka koji odgovara uporabi proizvoda da bi se
osiguralo odsustvo bilo kojih zagađivača kao što su pomagala u proizvodnji
(npr. maziva) ili neprikladni mikrobiološki zagađivači. Nakon čišćenja ventili
se moraju čuvati u čistim, zatvorenim kontejnerima i moraju se poduzeti mjere opreza
radi sprječavanja kontaminacije u tijeku daljnjeg rukovanja, na primjer
uzimanja uzoraka. Kontejneri dolaze trakom do linije za punjenje u čistom
stanju ili se čiste na liniji neposredno prije punjenja.

7. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za osiguranje
jednoličnosti suspenzije na mjestu punjenja kroz cijelo vrijeme trajanja
procesa punjenja.

8. Kada se primjenjuje metoda punjenja s dva
ubrizgavanja, potrebno je osigurati da su obje doze ubrizgavanja jednake da bi
sastav bio odgovarajući. U tu svrhu je često poželjno napraviti provjeru 100%
težine u svakoj fazi.

9.
Kontrole koje se rade nakon punjenja moraju potvrditi od­sus­tvo bilo kakvog
curenja. Bilo koje ispitivanje na curenje treba izvesti na način koji
onemogućava kontaminaciju mikrobima ili rezidualnu vlagu.

DODATAK 8.

DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA ZA BIOLOŠKE LIJEKOVE

Uvod

Postupci
primijenjeni u proizvodnji bioloških lijekova su kritični faktor u oblikovanju
odgovarajuće propisane kontrole tih proizvoda. Zbog toga se biološki lijekovi
većinom mogu definirati prema proizvodnim postupcima. Sljedeći proizvodni
postupci uključeni su u ovaj dodatak:

a) kulture mikroorganizama, izuzev onih
dobivenih tehnikama iz rDNK

b) kulture mikroorganizama i stanične kulture,
uključivo i one dobivene iz rekombinantne DNK ili hibridacijskim tehnikama

c) ekstrakcije iz tkiva biološkog porijekla

d) umnožavanje živih agensa u embrijima ili
životinjama

*Biološki
lijekovi proizvedeni ovim proizvodnim postupcima uključuju:*

*cjepiva,
imune serume, antigene, hormone, citokine, enzime i druge proizvode
pripravljene fermentacijom, uključujući monoklonska antitijela i proizvode
dobivene iz rDNK.*

(Ovaj dodatak se ne treba nužno u cijelosti
primijeniti na proizvode iz grupe a)).

Napomena: U ovim uputama su predloženi opći
zahtjevi za proizvodne prostore i laboratorije kontrole kvalitete prema prijed­lo­gu
Svjetske zdravstvene organizacije.

Predložene upute ne daju detaljne zahtjeve za
specifične grupe bioloških lijekova te je zbog toga važno služiti se i drugim
uputama koje je izdalo stručno tijelo (Comittee for Proprietary Medicinal
Products – CPMP) Europske medicinske agencije, kao što su npr. upute o
proizvodima pripravljenim tehnologijom re­kom­binantne DNK (»Pravila o
lijekovima u Europskoj uniji«, Volumen III, engl. »The rules governing
medicinal product in the European Community«, Volume III).

Načela

U
proizvodnji bioloških lijekova postoje određeni specifični zahtjevi koji
proizlaze iz prirode proizvoda i proizvodnih postupaka. Zbog načina na koji se
biološki lijekovi proizvode, kontroliraju i primjenjuju, nužne su posebne mjere
opreza.

Za
razliku od klasičnih lijekova koji se opetovano proizvode i kontroliraju
koristeći kemijske i fizikalne metode visokog stupnja konzistentnosti,
proizvodnja bioloških lijekova obuhvaća bio­loš­ke procese i materijale, kao
što su kultivacija stanica ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Za
razliku od klasičnih lijekova koji se reproduciraju koristeći kemijske i
fizikalne metode visokog stupnja pouzdanosti, proizvodnja bioloških lijekova
obuhvaća biološke procese i materijale, kao što su kultivacija stanica ili
ekstrakcija materijala iz živih organizama. Ovi biološki postupci pokazuju sebi
svojstvenu varijabilnost, tako da je raspon i narav nus-proizvoda raznolika.
Štoviše, sirovine upotrijebljene za postupke kultivacije predstavljaju dobre
supstrate za rast mi­kro­b­nih kontaminanata.

Kontrola
bioloških lijekova obično obuhvaća biološke anali­tičke tehnike kod kojih
postoji veća varijabilnost nego kod fizi­kalno-kemijskih metoda testiranja, pa
stoga posebno značenje ima kontrola tijekom proizvodnog postupka (procesna
kontrola) bioloških lijekova.

Osoblje

1.
Osoblje (uključujući i one uključene u postupke čišćenja, održavanja ili
kontrolu kvalitete) u proizvodnji bioloških medicinskih proizvoda mora proći
dodatnu obuku specifičnu za njihov posao i proizvode koje proizvode. Osoblje,
također, mora proći obuku o higijenskim navikama i mikrobiologiji.

2.
Osobe odgovorne za proizvodnju i kontrolu kvalitete trebaju imati obrazovanje
iz relevantnih znanstvenih disciplina kao što su bakteriologija, biologija,
biometrija, kemija, medicina, farmacija, farmakologija, virologija, imunologija
i veterina te zado­voljavajuće praktično iskustvo što će im omogućiti
rukovođenje zadanim procesom.

3.
Potrebno je voditi računa o imunološkom statusu osoblja zbog sigurnosti
proizvoda. Svi uključeni u proizvodnju, održa­vanje, ispitivanja i njegu
životinja (uključivo i inspektori) trebaju biti cijepljeni, gdje je to
potrebno, odgovarajućim specifičnim cjepivom i podvrgnuti redovitim
zdravstvenim pregledima. Uz uvijek prisutnu mogućnost izloženosti osoblja
infektivnim agensima, jakim toksinima ili alergenima, potrebno je izbjegavati i
rizik kontaminacije proizvedene serije proizvoda infektivnim agensima.
Posjetiteljima treba biti zabranjen ulaz u proizvodni prostor.

4. Kod bilo kakvih promjena imunološkog statusa
zaposlenih koje bi mogle štetno utjecati na kvalitetu proizvoda, treba
zabraniti njihov rad u proizvodnom prostoru. U pogonima za proizvodnju BCG
cjepiva i tuberkulinskih proizvoda dozvoljen je rad samo onim zaposlenicima
koje se brižljivo prati redovitim provjerama imunološkog statusa ili RTG-om
pluća.

5.
Tijekom jednoga radnog dana osoblje ne smije prelaziti iz prostora gdje se radi
sa živim mikroorganizmima ili životinjama u prostorije gdje se radi na drugim
proizvodima ili s drugim mikroorganizmima. Kada je takav prolaz neizbježan,
osoblje u takvoj proizvodnji treba primjenjivati jasno definirane mjere
dekontaminacije, uključujući promjenu odjeće i obuće te, gdje je potrebno,
tuširanje.

Prostori
i oprema

6.
Proizvod i proizvodni postupak određuju stupanj motrenja okoliša u odnosu na
partikularnu i mikrobiološku kontaminaciju, uzimajući u obzir razinu
kontaminacije sirovina i rizik koji postoji za gotovi proizvod.

7.
Zbog rizika unakrsne kontaminacije među biološkim lije­ko­vima, a posebno u
stupnjevima proizvodnih postupaka kod kojih se rabe živi organizmi potrebno je
primijeniti dodatne mjere predostrožnosti, kao što su upotreba strogo
namjenskih proizvodnih prostora i opreme, provoditi kampanjsku proizvodnju te
upotrebljavati zatvorene sustave.

Svojstva
(priroda) proizvoda kao i upotrijebljena oprema odre­diti će stupanj potrebne
segregacije (odvajanja) da bi se izbjegla unakrsna kontaminacija.

8.
Za proizvodnju BCG cjepiva i rukovanje živim organizmima koji služe u
proizvodnji tuberkulinskih proizvoda, treba koristiti zasebne namjenske
prostore.

9.
Prilikom rada s Bacillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani
treba strogo namjenski koristiti zasebne prostore dok se ne provede
inaktivacija.

10.
Odjednom se smije u povremenoj (kampanjskoj) proiz­vod­nji obrađivati samo
jedan sporogeni mikroorganizam uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni
za proizvodnju te grupe spojeva. Kampanjska proizvodnja je prihvatljiva za
druge sporogene mikroorganizme uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni
za proizvodnju te grupe spojeva i da se istovremeno ne proizvodi više od jedne
vrste proizvoda.

11.
Simultana (istovremena) proizvodnja monoklonskih antitijela i proizvoda
pripravljenih tehnikama rekombinantne DNK je moguća u istom prostoru uz uporabu
sustava zatvorenih biofermentora.

12.
Procesi obrade nakon žetvi mogu se provoditi simultano (istovremeno) u istom
proizvodnom prostoru uz odgovarajuće mjere sprečavanja unakrsne kontaminacije.
Takva paralelna obrada za mrtva cjepiva i toksoide može se provoditi samo nakon
inaktivacije kulture ili nakon detoksikacije.

13.
U proizvodnji sterilnih proizvoda treba rabiti proizvodne prostore koji su u
nadtlaku u odnosu na okruženje. Za rad gdje postoji mogućnost izloženosti
patogenim mikroorganizmima potreban je posebno uređeni prostor u podtlaku zbog
zadržavanja patogena u ograničenom prostoru. Tamo gdje se obavlja obrada
patogena u prostoru ili sigurnosnom kabinetu uz negativni tlak zraka (podtlak)
okruženje mora biti sterilna zona u nadtlaku (pozitivan tlak zraka).

14.
Filtracijske jedinice za zrak trebaju biti namjenske za odre­đeni proizvodni
prostor, a recirkulacija zraka ne smije uklju­čivati prostore gdje se rukuje sa
živim patogenim organizmima.

15.
Raspored i dizajn proizvodnih prostora te oprema trebaju omogućiti efikasno
čišćenje i dekontaminaciju (npr. kađenje dimom, engl. fumigation). Primjerenost
postupaka čišćenja i dekontaminacije treba validirati.

16.
Kod rukovanja živim organizmima treba koristiti opremu koja osigurava da
kulture ostaju u čistom stanju i da se ne kontaminiraju iz vanjskog izvora za
vrijeme obrade.

17.
Cjevovodi, ventili i filteri za odzračivanje moraju biti tako izvedeni da se
lako čiste i steriliziraju. Upotrebu sustava »čišćenje na mjestu« i
»sterilizacija na mjestu« treba poticati. Ventili na posudama za fermentaciju
moraju biti takvi da se mogu u cijelosti sterilizirati parom. Filteri na
otvorima za zrak moraju biti hidrofobni i validirani za predviđeni vijek
trajanja.

18.
Primarno zadržavanje treba biti dizajnirano i testirano kako bi se pokazalo da
ne postoji rizik od curenja.

19.
Ispirci (tekućine) koji mogu sadržavati patogene mikroorganizme trebaju se
efikasno dekontaminirati.

20.
Zbog varijabilnosti bioloških proizvoda ili procesa, tije­kom procesa
proizvodnje potrebno je, dodavati, što znači mjeriti ili vagati neke dodatke
ili sastojke (npr. pufere). U tom slučaju, male zalihe ovih supstancija mogu se
držati u proizvodnom prostoru.

Prostori
za životinje i njega životinja

21.
Životinje se koriste u proizvodnji mnogih bioloških preparata kao npr. cjepivo
protiv dječje paralize (majmuni), zmijski protuotrovi (konji i koze), cjepivo
protiv bjesnoće (kunići, miševi i hrčci) i serumski gonadotropin (konji). Uz
to, životinje se mogu koristiti i u kontroli kvalitete većine seruma i cjepiva,
kao npr. cjepiva protiv hripavca (miševi), BCG cjepiva (zamorci), kod
određivanja pirogenosti (kunići).

22.
Opći zahtjevi za prostore za držanje životinja, njegu i karantenu su
postavljeni u direktivi 86/609/EEC, odnosno 2003/65/EC. Prostori za držanje
životinja koje se rabe u proizvodnji i kontroli bioloških proizvoda trebaju
biti odvojeni od proizvodnih prostora i prostora kontrole kvalitete.
Zdravstveno stanje životinja od kojih se dobivaju neke od ulaznih sirovina te
životinja koje se rabe za kontrolu kvalitete i testiranje neškodljivosti treba
pratiti i zapisivati. Za osobe zaposlene na odjelima za životinje mora se
osigurati posebna odjeća i svlačionice. Tamo gdje se u proizvodnji ili kontroli
kvalitete bioloških preparata koriste majmuni potrebno je poštivati važeće
Zahtjeve Svjetske zdravstvene organizacije za biološke supstancije br. 7.

Dokumentacija

23.
Specifikacije za ulazne sirovine trebaju sadržavati i dodatne detalje o
njihovom podrijetlu, izvoru, metodi obrade i kontrolama koje su izvršene,
naročito o mikrobiološkoj kontroli, čime se osigurava da su sirovine prikladne
za uporabu.

24.
Zahtjevi (specifikacije) se rutinski traže za međuproiz­vode i biološke
lijekove u bulku.

Proizvodnja

Ulazni
materijali

25.
Izvor, porijeklo i prikladnost sirovina moraju biti jasno definirani. U slučaju
da potrebna testiranja traju dugo vrijeme, moguće je upotrijebiti sirovine
prije završenih testiranja. U tak­vim slučajevima zadovoljavajući rezultati
ispitivanja ulaznih sirovina uvjet su za puštanje gotovog lijeka u promet.

26. Kada je sterilizacija sirovina potrebna,
treba je provesti, ako je moguće, toplinom. Ako je potrebno, mogu se
primijeniti i druge odgovarajuće metode za inaktivaciju bioloških materijala
(npr. zračenje).

Sustav cjepnog soja i stanične banke

27. Da bi se spriječila neželjena promjena
svojstava, koja mo­že nastati zbog opetovanih subkultivacija ili višestrukih
umnažanja generacija, proizvodnja bioloških lijekova kultivacijom
mikroorganizama, umnažanjem u kulturi stanica, embrijima ili živo­tinjama treba
biti utemeljena na sustavu matične (engl. master) i radne serije cjepnog soja i/ili
stanične banke.

28. Broj generacija (podvostručenjem, pasažama)
između radne serije cjepnog soja ili stanične banke i gotovog proizvoda mora
biti sukladan s podacima u registracijskoj dokumentaciji proizvoda. Povećanje
obujma proizvodnje ne smije mijenjati ovaj temeljni odnos.

29. Serije cjepnog soja i stanične banke moraju
biti adekvatno karakterizirane i testirane na onečišćenja. Njihova podesnost za
uporabu treba biti dokazana postojanošću svojstava i kvalitetom proizvoda u
serijama proizvedenim u nizu. Serije cjepnih sojeva i stanične banke treba
pripraviti, pohraniti i upotrebljavati tako da se rizik od kontaminacije ili
promjene u soju/stanicama svedu na najmanju moguću mjeru.

30. Seriju cjepnog soja i staničnu banku treba
pripravljati u kontroliranom okolišu da bi se cjepni soj i stanična banka te
osob­lje, ako je primjenjivo, zaštitili. Za vrijeme postupka priprave serije
cjepnog soja i stanične banke ista osoba ne smije simultano (istovremeno)
rukovati u istom prostoru nijednim drugim živim ili infektivnim materijalom
(npr. virus, stanične linije ili stanične vrste).

31.
Stabilnost i obnavljanje serija cjepnih sojeva i banki treba dokumentirati.
Spremnici za pohranu moraju biti hermetički zatvoreni, jasno obilježeni i
pohranjeni pri odgovarajućoj temperaturi. Evidencija o njihovoj upotrebi se
mora vrlo precizno voditi. Temperatura pohrane mora se kontinuirano ispisivati
za ledenice i odgovarajuće pratiti za tekući dušik. Svako odstupanje od
postavljenih temperaturnih granica i svako poduzeto korektivno djelovanje se
mora zabilježiti.

32.
Samo osoblje s dozvolom može rukovati materijalom i to pod nadzorom odgovorne
osobe. Pristup pohranjenom materijalu treba biti kontroliran. Različite serije
cjepnih sojeva i staničnih banki treba pohranjivati tako da se izbjegne zbrka
ili unakrsna kontaminacija. Poželjno je serije cjepnog soja i stanične banke
pohranjivati razdijeljene u manje količina na različitim mjestima kako bi se
smanjio rizik od kompletnog gubitka.

33.
Svi spremnici matične (engl. master) ili radnih staničnih banki i serije
cjepnih sojeva trebaju biti pohranjeni na identičan način. Kada ih se jednom
ukloni iz pohrane (skladišta) spremnici se ne smiju vraćati natrag.

Princip
rada

34.
Potrebno je pokazati da hranjiva podloga posjeduje svojstva koja omogućuju rast
mikroorganizama i/ili stanica (engl. growth promotion).

35. Dodavanje sirovina ili kultura u fermentor
ili druge posude i uzorkovanje treba provoditi pri pažljivo kontroliranim
uvjetima kako bi se osiguralo da ne dođe do kontaminacije. Kada se dodaju
materijali ili kada se uzorkuje, treba voditi računa o tome da su posude točno
spojene.

36. Centrifugiranje i miješanje proizvoda može
prouzrokovati stvaranje aerosola te stoga treba te postupke provoditi u
ograničenom nepropusnom prostoru da se spriječi prijenos živih mikroorganizama.

37. Ako je moguće, podloge treba sterilizirati *in
situ*. Gdje god je to moguće, za rutinsko dodavanje plinova, podloga,
kiselina ili lužina, sredstava za uklanjanje pjene, itd. u fermentore, treba
koristiti filtere za sterilizaciju ugrađene u proizvodni sustav (engl. in
line).

38. Validacija svakoga potrebnog uklanjanja
virusa ili provedene inaktivacije se mora pažljivo razmotriti (vidi CPMP upute,
Comittee for Proprietary Medicinal Products).

39. Kada se postupak inaktivacije ili uklanjanja
virusa obav­lja tijekom proizvodnje, treba poduzeti mjere kako bi se izbjegao
rizik unakrsne kontaminacije između obrađenih i neobrađenih proizvoda.

40.
Vrlo različita oprema može se upotrebljavati kod kromatografskih postupaka.
Preporuča se opremu koristiti namjenski za purifikaciji jednog proizvoda, a
između pojedinih serija kromatografsku opremu treba sterilizirati ili
sanitirati. Uporabu iste opreme u različitim fazama proizvodnje treba
izbjegavati. Kriteriji prihvatljivosti, rok valjanosti i metode sanitizacije
ili sterilizacije kolona trebaju biti definirani.

Kontrola
kvalitete

41.
Procesna kontrola ima posebno važnu ulogu u osiguravanju konzistentnosti
kvalitete bioloških lijekova. One postupke kontrole koji su bitni za kvalitetu
(npr. uklanjanje virusa), a ne mogu se izvesti na gotovom proizvodu, treba
provesti u odgova­rajućem stupnju proizvodnog postupka.

42.
Potrebno je zadržati dovoljnu količinu uzorka među­proiz­voda pri odgovarajućim
uvjetima čuvanja kako bi bilo mo­guće ponavljanje ili potvrda rezultata
kontrole za seriju proizvoda.

43.
Potrebno je trajno praćenje nekih proizvodnih postupka, npr. praćenje procesa
fermentacije. Ti podaci trebaju sačinjavati dio proizvodne dokumentacije svake
serije proizvoda.

44.
Kada se rabi kontinuirana kultura, posebno treba paziti na zahtjeve kontrole
kvalitete koji su određeni vrstom proizvodnog postupka.

Pravilnik, NN 40/2005-793
Opći uvjeti korištenjaZaštita privatnosti[Pristup podatcima](/data_access_hr.aspx)[ELI](/about_eli_hr.aspx)

©2026. g. Narodne novine d.d.

, izrada [Novena d.o.o.](http://novena.hr/)