## Pravilnik o posebnim zahtjevima za medicinske proizvode izrađene od neživog životinjskog tkiva

### NN 83/2013 (1.7.2013.), Pravilnik o posebnim zahtjevima za medicinske proizvode izrađene od neživog životinjskog tkiva

MINISTARSTVO ZDRAVLJA

1796

Na temelju članka 6. stavka 3. Zakona o medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 76/2013) ministar zdravlja donosi

PRAVILNIK

O POSEBNIM ZAHTJEVIMA ZA MEDICINSKE PROIZVODE IZRAĐENE OD NEŽIVOG ŽIVOTINJSKOG TKIVA

Članak 1.

(1) Ovim se Pravilnikom utvrđuju posebni zahtjevi koje moraju ispunjavati medicinski proizvodi izrađeni od neživog životinjskog tkiva ili od proizvoda koji su podrijetlom od neživog životinjskog tkiva u pogledu rizika zaraze transmisivnim spongiformnim encefalopatijama (u daljnjem tekstu: TSE), uz normalne uvjete korištenja medicinskih proizvoda od strane pacijenata ili drugih korisnika.

2) Odredbe ovoga Pravilnika primjenjuju se na životinjska tkiva dobivena od goveđih, ovčjih i kozjih vrsta, kao i od jelena, losa, nerca i mačke.

3) Kolagen, želatina i loj koji se koriste za proizvodnju medicinskih proizvoda trebaju minimalno ispunjavati zahtjeve prema kojima se smatraju prikladnima za prehranu ljudi.

4) Odredbe ovoga Pravilnika ne primjenjuju se na medicinske proizvode iz stavka 1. ovoga članka, koji nisu namijenjeni za izravni dodir s ljudskim tijelom ili koji su namijenjeni za dodir isključivo s neoštećenom kožom.

Članak 2.

Ovim Pravilnikom se u pravni poredak Republike Hrvatske prenose sljedeća direktiva:

Direktiva Komisije 2003/32/EZ od 23. travnja 2003. o uvođenju detaljnih specifikacija u pogledu zahtjeva utvrđenih u Direktivi Vijeća 93/42/EEZ u odnosu na medicinske proizvode proizvedene korištenjem tkiva životinjskog podrijetla (Tekst značajan za EGP) (SL L 105, 26. 4. 2003.).

Članak 3.

(1) Pojedini pojmovi u smislu ovoga Pravilnika imaju sljedeće značenje:

(a) stanica je najmanja organizirana jedinica bilo kojeg oblika živog bića koja je sposobna za neovisno postojanje te izmjenu tvari u odgovarajućem okolišu,

(b) tkivo je organizacija stanica i/ili izvanstaničnih sastavnih dijelova,

(c) prerađevina je materijal koji je dobiven iz životinjskog tkiva proizvodnim postupkom, kao što je kolagen, želatina, monoklonska antitijela,

(d) neživo označava izostanak potencijala za metabolizam ili razmnožavanje,

(e) uzročnik zaraznih bolesti je neklasificirani patogen, prion i uzročnik goveđih spongiformnih encefalopatija i uzročnik scrapie (prionske bolesti),

(f) smanjenje, eliminacija ili uklanjanje je postupak kojim se smanjuje, eliminira ili uklanja određeni broj uzročnika zaraznih bolesti u svrhu sprječavanja infekcije ili patogene reakcije,

(g) inaktivacija je postupak kojim se smanjuje sposobnost uzročnika zaraznih bolesti da izazovu infekcije ili patogene reakcije,

(h) zemlja podrijetla je zemlja u kojoj je životinja rođena, uzgojena i/ili zaklana,

(i) polazna sirovina je sirovina ili bilo koji drugi proizvod životinjskog podrijetla iz kojeg ili uz čiju pomoć su proizvedeni medicinski proizvodi iz članka 1. stavka 1. ovoga Pravilnika.

Članak 4.

Prije podnošenja zahtjeva za ocjenjivanje sukladnosti temeljem članka 31. Zakona o medicinskim proizvodima (u daljnjem tekstu: Zakon), proizvođač medicinskih proizvoda iz članka 1. stavka 1. ovoga Pravilnika provest će analizu rizika i plan upravljanja rizikom koji su navedeni u Prilogu ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.

Članak 5.

(1) Ministarstvo nadležno za zdravlje (u daljnjem tekstu: Ministarstvo) provjerit će ima li prijavljeno tijelo iz članka 38. Zakona, najnovija saznanja o medicinskim proizvodima navedenim u članku 1. stavku 1. ovoga Pravilnika, u svrhu ocjenjivanja sukladnosti tih proizvoda s odredbama Zakona te s kriterijima navedenima u Prilogu ovoga Pravilnika.

(2) Ako na temelju provjere iz stavka 1. ovoga članka bude neophodno da Ministarstvo izmjeni ovlaštenje prijavljenom tijelu, Ministarstvo će o tome obavijestiti Europsku komisiju i druge države članice Europske unije.

Članak 6.

(1) Postupci ocjenjivanja sukladnosti medicinskih proizvoda navedenih u članku 1. stavku 1. ovoga Pravilnika obuhvaćaju procjenu sukladnosti s propisanim bitnim zahtjevima za medicinske proizvode kao i kriterijima navedenim u Prilogu ovoga Pravilnika.

(2) Prijavljeno tijelo ocijenit će proizvođačevu analizu rizika i sustav upravljanja rizicima, a osobito na temelju:

(a) podataka koje navodi proizvođač,

(b) opravdanja za korištenje životinjskih tkiva ili prerađevina,

(c) rezultata ispitivanja o eliminaciji i/ili inaktivaciji ili rezultate pretraživanja literature,

(d) proizvođačeve kontrole izvora sirovina, gotovih proizvoda i ugovornih proizvođača,

(e) provjere porijekla, uključujući nabave od trećih strana.

(3) U postupku procjene analize rizika i upravljanja rizikom u okviru ocjenjivanja sukladnosti prijavljeno tijelo uzet će u obzir ovjernicu Europske farmakopeje o sigurnosti primjene tvari s obzirom na prijenos TSE (u daljnjem tekstu: TSE ovjernica), ako je primjenjivo.

(4) Osim za medicinske proizvode koje koriste polazne materijale za koje je izdana TSE ovjernica, iz stavka 3. ovoga članka, prijavljeno tijelo će putem Agencije za lijekove i medicinske proizvode tražiti mišljenje nadležnih tijela drugih država članica Europske unije o njihovoj procjeni i zaključcima vezanim uz analizu rizika i upravljanje rizikom tkiva ili prerađevina namijenjene za korištenje u medicinskom proizvodu kako je odredio proizvođač. Prije izdavanja potvrde o sukladnosti projekta ili certifikat o tipskom ispitivanju, prijavljeno tijelo će uzeti u obzir sve komentare koje primi u roku od 12 tjedana od dana kad je zatraženo mišljenje nadležnih tijela država članica Europske unije.

Članak 7.

Ovaj Pravilnik objavljuje se u »Narodnim novinama«, a stupa na snagu dana 2. srpnja 2013. godine.

Klasa: 011-02/13-02/86
Urbroj: 534-10-1-2-2/4-13-1
Zagreb, 26. lipnja 2013.

Ministar
prof. dr. sc. Rajko Ostojić, dr. med., v. r.

**PRILOG**

1. ANALIZA RIZIKA I UPRAVLJANJE RIZICIMA

1.1. Opravdanje korištenja životinjskog tkiva ili prerađevina

Na temelju svoje sveukupne analize rizika i strategije upravljanja rizikom za određene medicinske proizvode proizvođač mora opravdati svoju odluku da koristi životinjska tkiva ili prerađevine navedene u članku 1.stavku 1. ovoga Pravilnika (koji navodi životinjske vrste i tkiva), uzimajući u obzir očekivanu kliničku korist, potencijalni preostali rizik i prikladne alternative.

1.2. Postupak procjene

Kako bi se osigurala visoka razina zaštite pacijenata i korisnika, proizvođač proizvoda koji koristi životinjska tkiva ili prerađevine navedene u točki 1.1. ovoga Priloga mora primijeniti odgovarajuću i dobro dokumentiranu analizu rizika i strategiju upravljanja rizikom, kako bi odgovorio na sve značajne aspekte povezane s TSE-om. On mora identificirati rizike vezane uz takva tkiva ili prerađevine, uzimajući u obzir namjenu i koristi medicinskog proizvoda.

Sigurnost medicinskog proizvoda, u smislu njegovog potencijala za prenošenje uzročnika zaraznih bolesti, ovisi o svim čimbenicima opisanim u točkama 1.2.1 do 1.2.7. ovoga Priloga koji moraju biti analizirani, procijenjeni i kojima se mora upravljati. Ove kombinacije mjera, određuju sigurnost medicinskog proizvoda.

Dva su ključna koraka koja se moraju uzeti u obzir.

To su:

– izbor polaznih sirovina (tkiva ili prerađevine) za koje se smatra da su odgovarajući u smislu njihove potencijalne kontaminacije prenosivim uzročnicima (točke 1.2.1., 1.2.2. i 1.2.3. ovoga Priloga) te uzimajući u obzir daljnju preradu,

– primjena proizvodnog postupka za uklanjanje ili inaktivaciju uzročnika zaraznih bolesti na kontroliranim izvornim tkivima ili prerađevinama (točka 1.2.4. ovoga Priloga)

Nadalje, moraju se uzeti u obzir karakteristike medicinskog proizvoda i njegova namjena (točke 1.2.5., 1.2.6. i 1.2.7. ovoga Priloga).

U provedbi analize rizika i strategije upravljanja rizikom, potrebno je razmatrati i mišljenja relevantnih znanstvenih odbora, te mišljenje Povjerenstva za lijekove za primjenu kod ljudi (CHMP) objavljena u Službenom listu Europske unije.

1.2.1. Životinje kao izvor materijala

TSE rizik je vezan uz životinjske vrste, sojeve/kulture i prirodu polaznog tkiva. Kako se akumulacija infektivnosti TSE-om odvija u razdoblju inkubacije od nekoliko godina, smatra se da je čimbenik koji smanjuje rizik – uzimanje izvornih uzoraka od mladih, zdravih životinja. Rizične životinje kao što su npr. uginule životinje, životinje zaklane u nuždi i životinje za koje se sumnja da su oboljele od TSE-a, moraju biti isključene.

1.2.2. Zemljopisno podrijetlo

Prema Uredbi 999/2001 Europskoga parlamenta i Vijeća od 22. svibnja 2001.o utvrđivanju pravila za sprečavanje, kontrolu i iskorjenjivanje određenih transmisivnih spongiformnih encefalopatija te Odluci Komisije 2007/453/EZ od 29. lipnja 2007. o utvrđivanju GSE statusa država članica ili trećih zemalja ili njihovih regija u skladu s njihovim rizikom od GSE-a (Tekst značajan za EGP) kojima se utvrđuju pravila za prevenciju, kontrolu i iskorjenjivanje određenih transmisivnih spongiformnih encefalopatija1, geografski BSE rizik (u daljnjem tekstu: GBR) koristi se kad se procjenjuje rizik zemlje podrijetla. GBR je kvalitativni indikator vjerojatnosti prisutnosti u zemlji jednog ili više goveda zaraženih BSE-om, pretklinički kao i klinički, u zadanom vremenskom trenutku. Tamo gdje je prisutnost potvrđena, GBR daje oznaku razine inficiranosti kako je potanko objašnjeno u sljedećoj tablici.

|  |  |
| --- | --- |
| GBR razina | Prisutnost jednog ili više goveda koje je klinički ili pretklinički inficirano TSE uzročnikom u zemljopisnoj regiji/zemlji |
| I | nije vjerojatno |
| II | nije vjerojatno, ali nije isključeno |
| III | moguće, ali nepotvrđeno ili potvrđeno, na nižoj razini |
| IV | potvrđeno, na višoj razini |

Određeni čimbenici utječu na GBR vezan uz korištenje sirovih tkiva ili tkivnih derivata iz pojedinih zemalja. Ovi čimbenici su opisani u članku 11.5.2 točka 1. Međunarodnoga kodeksa o zdravlju životinja OIE-a (Office International des Épizooties).

Znanstveni upravni odbor izvršio je procjenu GBR-a za nekoliko trećih zemalja i država članica, te će nastaviti s procjenom za sve zemlje koje su se prijavile za kategorizaciju BSE statusa, uzimajući u obzir glavne OIE-ove čimbenike.

1.2.3. Vrsta polaznog tkiva

Proizvođač mora uzeti u obzir klasifikaciju rizika vezanih uz različiti tip polaznog tkiva. Pronalaženje polaznog tkiva mora biti podvrgnuto kontroli i pojedinačnom ispitivanju od strane veterinara, a životinjsko truplo mora dobiti potvrdu da je prikladno za prehranu ljudi.

Proizvođač mora osigurati da nema rizika unakrsne kontaminacije za vrijeme klanja.

Proizvođač ne smije pronalaziti životinjsko tkivo ili prerađevine klasificirane kao potencijalno visoko TSE infektivne, osim ako je korištenje tih materijala neophodno u izvanrednim uvjetima, uzimajući u obzir znatnu korist za pacijenta i nedostatak alternativnog izvornog tkiva.

Nadalje, moraju se primjenjivati odredbe Uredbe (EZ-a) br. 1774/2002 Europskoga parlamenta i Vijeća od 3. listopada 2002. kojom se utvrđuju zdravstvena pravila vezana uz životinjske nusproizvode koji nisu namijenjeni ljudskoj prehrani.

1.2.3.1. Ovce i koze

Klasifikacija infektivnosti tkiva, za ovce i koze, ustanovljena je na temelju stvarnog znanja na osnovi titra uzročnika zaraznih bolesti u tkivima i tjelesnim tekućinama prirodno zaraženih ovaca i koza s kliničkim scrapieom. Tablica je prikazana kao Dodatak, u mišljenju Znanstvenog upravnog odbora od 22. do 23. srpnja 1999. godine – »Politika uzgoja i genotipiziranja ovaca« te kasnije ažurirana u mišljenju Odbora – Stanje znanja o TSE infektivnosti distribuiranoj u tkivima preživača u prosincu 2001., koje je usvojeno 10. i 11. siječnja 2002. godine.

Klasifikacija se može preispitati u svjetlu novih znanstvenih dokaza (na primjer korištenjem relevantnih mišljenja Znanstvenih odbora, Povjerenstva za lijekove za primjenu kod ljudi i Mjera europske komisije kojima se regulira korištenje materijala koji predstavljaju rizik u smislu BSE-a). Pregled pozivanja na relevantne dokumente/mišljenja objavljuje se u Službenom listu Europske unije te se navodi nakon što je donesena Odluka Komisije.

1.2.3.2. Stoka

Materijali koji se smatraju potencijalno visoko TSE infektivnima, navedeni su u Uredbi (EZ-a) br. 999/2001 – Popisom utvrđenog rizičnog materijala.

1.2.4. Inaktivacija ili uklanjanje zaraznih uzročnika

1.2.4.1. Za medicinske proizvode kod kojih nije moguće provest postupak inaktivacije/eliminacije, uz prihvatljivu razgradnju, proizvođač se prvenstveno mora osloniti na kontrolu porijekla.

1.2.4.2. Ako proizvođač medicinskih proizvoda tvrdi da proizvodni proces može ukloniti ili inaktivirati uzročnike zaraznih bolesti, tvrdnje će se morati potkrijepiti odgovarajućom dokumentacijom.

Kao podrška navedenim načinima inaktivacije/eliminacije,mogu se koristiti relevantne informacije iz znanstvene literature, tamo gdje su određeni postupci na koje se poziva u literaturi, usporedivi s onima koji su korišteni za medicinski proizvod. Navedeno uključuje i dostupna znanstvena mišljenja koja je mogao donijeti Znanstveni odbor Europske unije (EU Scientific Committee). Potonja mišljenja će služiti kao referenca u slučaju sukobljenih mišljenja.

Kad istraživanje literature ne potkrijepi tvrdnje, proizvođač mora pokrenuti posebno inaktivacijsko i/ili eliminacijsko ispitivanje na znanstvenoj osnovi, te mora uzeti u obzir sljedeće:

– identificirani rizik povezan s tkivom,

– identifikacija relevantnih tipova uzročnika,

– argumentacija za izbor određenih kombinacija tipova uzročnika,

– identifikacija faze koja je odabrana za eliminaciju i/ili inaktivaciju zaraznih uzročnika,

– izračunavanje redukcijskih čimbenika

Konačno izvješće mora identificirati proizvodne parametre i granice koje su od kritične važnosti za učinkovitost postupka inaktivacije ili eliminacije.

Moraju se primijeniti odgovarajući dokumentirani postupci kako bi osigurali primjenu odobrenih parametara obrade za vrijeme rutinske proizvodnje.

1.2.5. Količine izvornih životinjskih tkiva ili prerađevina potrebnih za proizvodnju pojedinačnog medicinskog proizvoda.

Proizvođač mora procijeniti količinu sirovih tkiva ili prerađevina životinjskog podrijetla koja je potrebna za proizvodnju pojedinačnog medicinskog proizvoda. Tamo gdje se koristi postupak pročišćavanja, proizvođač mora utvrditi postoji li mogućnost koncentracije razine uzročnika zaraznih bolesti koji su prisutni u izvornim životinjskim tkivima ili derivatima.

1.2.6. Tkiva ili derivati životinjskog podrijetla koji dolaze u kontakt s pacijentima i korisnicima

Proizvođač mora uzeti u obzir:

– količinu životinjskih tkiva ili prerađevina;

– kontaktno područje: njegovu površinu, tip (npr. koža, sluznica, mozak) i stanje (npr. neoštećen ili oštećen);tip tkiva ili prerađevine koji dolaze u kontakt s pacijentima i/ili korisnicima; i

– koliko dugo je predviđeno da proizvod ostane u kontaktu s tijelom (uključujući učinak bioresorpcije).

U obzir će se uzeti broj medicinskih proizvoda koji bi mogli biti korišteni u danom postupku.

1.2.7. Način primjene

Proizvođač mora uzeti u obzir način primjene koji se preporuča u uputi za uporabu, od najvišeg rizika do najnižeg.

1.3. Revizija procjene

Proizvođač mora uspostaviti i održavati sustav praćenja dobivenih informacija o njegovom medicinskom proizvodu ili sličnim proizvodima nakon njihove proizvodnje. Informacije moraju biti procijenjene zbog moguće važnosti za sigurnost, osobito:

(a) ako su otkrivene prethodno neprepoznate opasnosti;

(b) ako procijenjeni rizik koji proizlazi iz opasnosti nije više prihvatljiv;

(c) ako je izvorna procjena na drugi način opovrgnuta.

Ako se primjenjuje nešto od gore navedenog, rezultati procjene smatrat će se povratnom informacijom i unijet će se u postupak upravljanja rizikom.

U svjetlu ove nove informacije mora se razmotriti revizija odgovarajućih mjera upravljanja rizikom za medicinski proizvod (uključujući opravdanje za izbor životinjskog tkiva ili prerađevina). Ako postoji mogućnost da se preostali rizik ili njegova prihvatljivost promijene, ponovno se mora procijeniti i opravdati utjecaj na prethodno primijenjene mjere kontrole rizika.

Rezultati ove procjene moraju se dokumentirati.

(2) EVALUACIJA MEDICINSKIH PROIZVODA KLASE RIZIKA III. OD STRANE PRIJAVLJENIH TIJELA

Za medicinske proizvode koji se razvrstavaju u klasu rizika III. prema pravilu 17. Dodatka IX. Direktive Vijeća 93/42/EEZ od 14. lipnja 1993. o medicinskim proizvodima, proizvođači moraju prijavljenim tijelima, navedenima u članku 5. ovoga Pravilnika, dati sve relevantne informacije kako bi omogućili ocjenu njihovog trenutnog sustava analize rizika i upravljanja rizicima. Sve nove informacije vezane uz rizik od TSE-a, prikupljene od strane proizvođača i važne za njihove medicinske proizvode, moraju se dostaviti na znanje prijavljenom tijelu.

Bilo koja promjena u postupku kontrole porijekla, prikupljanja, rukovanja kao i inaktivacije/eliminacije koja bi mogla promijeniti rezultat proizvođačeva dosjea o upravljanju rizikom, mora se prijaviti prijavljenom tijelu u svrhu dodatnog odobrenja prije njegove primjene.

83 01.07.2013 Pravilnik o posebnim zahtjevima za medicinske proizvode izrađene od neživog životinjskog tkiva

83 01.07.2013 Pravilnik o posebnim zahtjevima za medicinske proizvode izrađene od neživog životinjskog tkiva

Pravilnik, NN 83/2013-1796