English: Although meta-analysis of the region-specific results gave a combined negative TFR/exposure association, the authors cautioned that the measures of exposure and outcome may differ between individual women and that the occurrence of significant positive TFR/exposure associations in some regions indicates the possibility of confounding by unknown factors.135 In a clinical study, children from mothers who had been exposed to fluoridated drinking water and had received a fluoride supplement (1 mg/d) during pregnancy (n = 117) were found to be slightly but significantly heavier and longer at birth and suffered from fewer birth defects than those whose mothers had consumed fluoridated water but had received no supplement (n = 375).136 Genotoxicity Fluoride (as NaF) has generally given negative results in gene mutation assays using Escherichia coli WP2 hcr137 and various strains of Salmonella typhi-murium.88,137–141 In addition, NaF was not mutagenic and did not induce gene conversion or aneuploidy in Saccharomyces cerevisiae D4.141,142 NaF induced the "morphological transformation" of Syrian hamster embryo cells in vitro, but only at cytotoxic concentrations.143–146 NaF and potassium fluoride (KF) increased the frequency of gene locus mutations in cultured mammalian147–149 and human cell lines.149,150 The preferential increases in "small mutant colonies"147,148 and negative results obtained for the ouabain locus147 in these studies are believed to indicate a mechanism based on chromosomal damage rather than point mutations.39,151 Also, the negative results observed with sodium chloride (NaCl) and potassium chloride (KCl) controls147,148 suggest that the genotoxic effects are due to a specific effect of the fluoride ion rather than the cations.39 Although NaF increased unscheduled DNA synthesis in Syrian hamster embryo cells, human foreskin fibroblasts, human keratinocytes143,152,153 and rat hepatocytes,154 these results were not confirmed using more rigorous methods of quantifying DNA repair synthesis.39,138,154,155 Although NaF has generally demonstrated clasto-genic activity (primarily breaks, deletions and gaps with few exchanges) in chromosomal aberration assays using a variety of mammalian and human cell lines, some inconsistencies have been observed.39,156–158 Inconsistent results have also been reported for in vitro sister chromatid exchange assays in human peripheral blood lymphocytes,138,159,160 Chinese hamster ovary cells88,138,161 and Syrian hamster embryo cells.143 NaF exposure increased micronuclei formation in human foreskin fibro-blasts157 and Chinese hamster lung cells.162 Based on the in vitro test results, it has been suggested that fluoride-induced clastogenicity involves the inhibition of DNA synthesis and/or repair and has a threshold concentration of approximately 10 µg/L.39 High dietary concentrations of NaF or SnF2have been shown to induce recessive lethal mutations in male Drosophila melanogaster.163,164 In most in vivo studies with rodents, oral administration of NaF produced no significant effects on the frequency of sister chromatid exchange161,165,166 or DNA strand breaks 85 or on the incidences of chromosomal aberrations, 141,167 bone marrow micronuclei140,168–170 or abnormal sperm.169,171 However, the increased incidences of the latter three end points generally observed following intraperitoneal injection of NaF172–174 may indicate differential toxicity based on route of administration.39 Carcinogenicity In 1990, the NTP completed a comprehensive study on the carcinogenicity of NaF administered in drinking water (0, 25, 100 or 175 ppm) to male and female 88 Osteosarcomas were F344/N rats and B6C3F1mice. not induced in the female F344/N rats; in male rats, the incidence was 0/80, 0/51, 1/50 and 3/80 for the four respective dose groups.
French: Bien que les résultats régionaux d-une méta-analyse aient montré une association négative combinée ISF/ exposition, les auteurs ont précisé que les mesures de l'exposition et les résultats pouvaient différer d-une femme à une autre et que des associations positives significatives ISF/exposition dans certaines régions indi-quaient la possibilité de confusion due à des facteurs inconnus.135 Lors d-une étude clinique, on a constaté que des enfants dont les mères avaient été exposées à une eau potable fluorée et avaient reçu des suppléments de fluorure (1 mg/jour) pendant la grossesse (n = 117) étaient légèrement mais sensiblement plus lourds et plus grands à la naissance et présentaient moins de malformations congénitales que ceux dont les mères avaient consommé de l'eau fluorée mais n-avaient pas reçu de supplément (n = 375).136 Génotoxicité Avec le fluorure (sous forme de NaF), on a généra-lement obtenu des résultats négatifs lors d-essais de mutation génique utilisant Escherichia coli WP2 hcr137 et diverses souches de Salmonella typhimurium.88,137-141De plus, le NaF ne s-est pas révélé mutagène et n-a pas entraîné de conversion ou d-aneuploïdie chez Saccharomyces cerevisiae D4.141,142 Le NaF a entraîné la « transformation morphologique » de cellules embryon-naires de hamsters syriens in vitro, mais uniquement à des concentrations cytotoxiques.143-146 Le NaF et le fluo-rure de potassium (KF) ont augmenté la fréquence des mutations de locus génique dans des lignées cellulaires mammaliennes147-149 et humaines cultivées.149,150 On pense que les augmentations préférentielles dans les « petites colonies mutantes »147,148 et les résultats négatifs obtenus avec le locus de l'ouabaïne147 lors de ces études indi-quent qu-il s-agit d-un mécanisme qui repose sur une altération chromosomique plutôt que sur des mutations ponctuelles.39,151 De plus, les résultats négatifs observés avec le chlorure de sodium (NaCl) et le chlorure de potassium (KCl) témoins147,148 laissent entendre que les effets génotoxiques sont dus à un effet spécifique de l'ion fluorure plutôt qu-à un effet des cations.39 Bien que le NaF ait augmenté la synthèse d-ADN non programmée dans les cellules embryonnaires de hamsters syriens, dans les fibroblastes du prépuce de l'homme, dans les kératinocytes humains143,152,153et dans les hépatocytes de rats,154 ces résultats n-ont pas été confirmés lorsqu-on a utilisé des méthodes plus rigoureuses de quantification de la synthèse réparatrice de l'ADN.39,138,154,155 Bien que le NaF ait généralement présenté une acti-vité clastogène (principalement des cassures, des délé-tions et des brèches avec peu d-échanges) lors d-essais d-aberration chromosomique menés sur diverses lignées cellulaires mammaliennes et humaines, quelques incohé-rences ont été observées.39,156-158Des résultats atypiques ont également été signalés lors d-essais d-échange de chromatides sœurs in vitro sur des lymphocytes circulants humains,138,159,160sur des cellules d-ovaire de hamsters chinois88,138,161et sur des cellules embryonnaires de hamsters syriens.143 l'exposition au NaF a augmenté la formation de micronuclei dans les fibroblastes du prépuce de l'homme157 et dans les cellules pulmonaires de hamsters chinois.162 En se basant sur les résultats d-essais in vitro, on a suggéré que la clastogénicité due au fluorure engendrait l'inhibition de la synthèse et/ou la réparation de l'ADN et que sa concentration seuil était d-environ 10 µg/L.39 On a montré que des concentrations élevées de alimentation entraînaient des NaF ou de SnF2dans l - mutations létales récessives chez les Drosophila melano-gaster mâles.163,164 Dans la plupart des études in vivo menées sur des rongeurs, l'administration par voie orale de NaF n-a pas eu d-effets significatifs sur la fréquence de l-échange de chromatides sœurs161,165,166ou de la cas-sure des brins d-ADN85 ou sur le taux d-aberrations chromosomiques,141,167 de micronuclei de la moelle osseuse140,168-170ou de spermatozoïdes anormaux.169,171 Toutefois, la fréquence accrue de ces trois derniers effets généralement observée à la suite d-une injection intrapé-ritonéale de NaF172-174 peut indiquer une toxicité différen-tielle en fonction de la voie d-administration.39 Pouvoir cancérogène En 1990, le NTP a terminé une étude approfondie sur le pouvoir cancérogène du NaF administré dans l'eau potable (0, 25, 100 ou 175 ppm) à des rats F344/N.88 On n-a pas et à des souris B6C3F1mâles et femelles. observé d-ostéosarcomes chez les rats femelles F344/N; chez les rats mâles, la fréquence d-ostéosarcomes a été, pour les quatre groupes de dose, respectivement de 0/80, 0/51, 1/50 et 3/80.