English: TABLE OF CONTENTS 1 INTRODUCTION 1.1 Definition of Modified-Release Dosage Forms 2 TYPES OF STUDIES AND DATA REQUIRED FOR APPROVAL 2.1 Delayed-Release Drug Products 2.2 Market Entry 2.3 Single-Dose Studies 2.4 Multiple-Dose Studies for Formulations Likely to Accumulate 3 STANDARDS FOR COMPARABLE BIOAVAILABILITY (GROUP II DRUG PRODUCTS) 3.1 General Requirements 3.2 Single-Dose Studies 3.2.1 Design of Studies 3.2.2 Relative Mean AUC 3.2.3 Relative Mean Cmax 3.3 Steady-State Studies for Formulations Used at a Dose Interval Likely to Lead to Accumulation (AUCX/AUCI < 0.8 for the MR Product) 3.3.1 Design of Studies 3.3.2 Relative Mean AUC 3.3.3 Relative Mean Cmax 4 STANDARDS FOR BIOEQUIVALENCE (GROUP III DRUG PRODUCTS) 4.1 General Requirements 4.2 Single-Dose Studies 4.2.1 Design of Studies 4.2.2 Relative Mean AUC 4.2.3 Relative Mean Cmax 4.3 Steady-State Studies for Formulations Used at a Dose Interval Likely to Lead to Accumulation (AUCX/AUCI < 0.8 for the MR Product) 4.3.1 Design of Studies 4.3.2 Relative Mean AUC 4.3.3 Relative Mean Cmax and Cmin 5 PLANNING A BIOAVAILABILITY STUDY 5.1 Study Objectives 5.2 Principal and Other Investigators 5.3 Clinical, Laboratory, and Analytical Facilities 5.4 Institutional (Ethical) Review 6 SELECTION OF SUBJECTS FOR A STUDY 6.1 Choice of Subjects 6.1.1 Blood Volume 6.2 Considerations of Subject Characteristics 6.3 Number of Subjects 6.3.1 Estimating the Number of Subjects 6.3.2 Accounting for Drop-outs and Withdrawals 6.3.3 Additional Trials 6.4 Drop-outs and Withdrawal of Subjects from a Study 7 STUDY DESIGN AND ENVIRONMENT 7.1 Standardization 7.2 Blinding 7.3 Administration of Food and Fluid 7.4 Posture and Physical Activity 7.5 Interval Between Study Days 7.6 Sampling Times 7.6.1 Estimating the Terminal Disposition Rate Constant 7.6.2 Evidence of Steady State 7.6.3 Other Considerations 7.7 Sampling of Blood or Urine 7.8 Handling of Samples 7.9 Identification of Adverse Reactions and Side Effects 8 TEST AND REFERENCE DRUG PRODUCTS 8.1 Chemistry 8.2 Dosage and Strength 8.2.1 Strength 8.2.2 Proportional Dose Claims 8.3 Selection of Reference Product 8.3.1 New Active Substance 8.3.2 Marketed Products 9 MEASUREMENT METHODOLOGY 9.1 Drug and Drug Metabolites 9.2 Assay Methodology 9.3 Stability 9.4 Limit of Quantitation (LOQ) 9.5 Recovery 9.6 Specificity 9.7 Standard Curves 9.8 Precision and Accuracy 9.8.1 Replicate Samples 9.9 Quality Control for Spiked Samples 9.10 Aberrant Values (Repeat Assays) 10 ANALYSIS OF DATA 10.1 Presentation of Data 10.2 Pharmacokinetic Parameters 10.2.1 Single-Dose Studies 10.2.2 Steady-State Studies 10.2.3 Additional Parameters 10.3 Statistical Analysis 11 SAMPLE ANALYSIS FOR A SINGLE-DOSE COMPARATIVE 11.1 Randomization Scheme of the Design 11.2 Summary of Drug Concentrations 11.3 List of Parameters and Definitions 11.4 Summaries of Parameter Estimates 11.5 AUCT Analysis 11.6 Cmax Analysis 11.7 AUCI Analysis 11.8 Tmax Analysis 11.9 Analysis 11.10 Calculations for AUC Ratio and Cmax Ratio Estimates Corrected for Measured Content 11.11 Concentration - Time Profiles (Subject A) 12 SAMPLE ANALYSIS FOR A MULTIPLE-DOSE COMPARATIVE BIOAVAILABILITY STUDY 12.1 Randomization Scheme of the Design 12.2 Summary of Drug Concentrations 12.3 List of Parameters and Definitions 12.4 Summaries of Parameters Estimates 12.5 Pre-dose Concentrations 12.6 AUC Analysis 12.7 Cmax Analysis 12.8 Cmin Analysis 12.9 Fluctuation Analysis 12.10 Calculations for AUC Ratio, Cmax Ratio, and Cmin Ratio Estimates Corrected for Measured Content 12.11 Concentration-Time Profiles (Subject A) 13 SAMPLE ANALYSIS FOR A SINGLE-DOSE BIOEQUIVALENCE STUDY 13.1 Randomization Scheme of the Design 13.2 Summary of Drug Concentrations 13.3 List of Parameters and Definitions 13.4 Summaries of Parameter Estimates 13.5 AUCT Analysis 13.6 Cmax Analysis 13.7 AUCI Analysis 13.8 Tmax Analysis 13.9 Analysis 13.10 Calculations for AUC Ratio and Cmax Ratio Estimates Corrected for Measured Content 13.11 Concentration-Time Profiles (Subject 1) 14 SAMPLE ANALYSIS FOR A MULTIPLE-DOSE BIOEQUIVALENCE STUDY 14.1 Randomization Scheme of the Design 14.2 Summary of Drug Concentrations 14.3 List of Parameters and Definitions 14.4 Summaries of Parameter Estimates 14.5 Pre-dose Concentrations 14.6 AUC Analysis 14.7 Cmax Analysis 14.8 Cmin Analysis 14.9 Fluctuation Analysis 14.10 Calculations for AUC Ratio, Cmax Ratio, and Cmin Ratio Estimates Corrected for Measured Content 14.11 Concentration-Time Profiles (Subject 1) 15 GLOSSARY OF TERMS
French: TABLE DES MATIÈRES 1 INTRODUCTION 1.1 Définition des formes pharmaceutiques à libération modifiée 2 TYPES D'ÉTUDES ET DE DONNÉES REQUISES POUR L'HOMOLOGATION 2.1 Produits pharmaceutiques à libération différée 2.2 Commercialisation 2.3 Études à dose unique 2.4 Études à doses multiples pour les formes pharmaceutiques pouvant s'accumuler 3 NORMES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARABLE (PRODUITS PHARMACEUTIQUES DU GROUPE II) 3.1 Exigences générales 3.2 Études à dose unique 3.2.1 Plans d'étude 3.2.2 SSC moyenne relative 3.2.3 Cmax moyenne relative 3.3 Études à l'état d'équilibre pour les formes pharmaceutiques administrées à un intervalle posologique pouvant entraîner une accumulation (SSCX/SSCI<0,8 pour le produit à libération modifiée) 3.3.1 Plans d'étude 3.3.2 SSC moyenne relative 3.3.3 Cmax moyenne relative 4 NORMES DE BIOÉQUIVALENCE (PRODUITS PHARMACEUTIQUES DU GROUPE III) 4.1 Exigences générales 4.2 Études à dose unique 4.2.1 Plans d'étude 4.2.2 SSC moyenne relative 4.2.3 Cmax moyenne relative 4.3 Études à l'état d'équilibre pour les formes pharmaceutiques administrées à un intervalle posologique pouvant entraîner une accumulation (SSCX/SSCI < 0,8 pour le produit à libération modifiée) 4.3.1 Plans d'étude 4.3.2 SSC moyenne relative 4.3.3 Cmax et Cmin moyennes relatives 5 ÉTAPES PRÉLIMINAIRES DE L'ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ 5.1 Objectifs de l'étude 5.2 Chercheur principal et autres chercheurs 5.3 Installations analytique, clinique et bilan biologique 5.4 Comité d'éthique de l'établissement 6 SÉLECTION DES SUJETS DE L'ÉTUDE 6.1 Choix des sujets 6.1.1 Volume sanguin 6.2 Caractéristiques souhaitables des sujets 6.3 Nombre de sujets 6.3.1 Estimation du nombre de sujets 6.3.2 Prise en compte des abandons ou des retraits 6.3.3 Essais supplémentaires 6.4 Abandon ou retrait d'un sujet 7 PLAN ET MILIEU DE L'ÉTUDE 7.1 Normalisation 7.2 Étude à l'insu 7.3 Prise d'aliments et de liquides 7.4 Posture et activité physique 7.5 Intervalle entre les journées d'étude 7.6 Temps d'échantillonnage 7.6.1 Estimation de la constante de vitesse terminale de disposition 7.6.2 Observation d'un état d'équilibre 7.6.3 Autres points à considérer 7.7 Échantillonnage du sang ou de l'urine 7.8 Manipulation des échantillons 7.9 Détermination des effets secondaires et des réactions indésirables 8 PRODUITS PHARMACEUTIQUES D'ESSAI ET DE RÉFÉRENCE 8.1 Propriétés chimiques 8.2 Posologie et teneur 8.2.1 Teneur 8.2.2 Allégations de dose proportionnelle 8.3 Choix du produit de référence 8.3.1 Nouvelle substance active 8.3.2 Produits commercialisés 9 MÉTHODES DE DOSAGE 9.1 Médicament et métabolites du médicament 9.2 Méthodes d’analyse 9.3 Stabilité 9.4 Limite de quantification 9.5 Récupération 9.6 Spécificité 9.7 Courbes d'étalonnage 9.8 Précision et exactitude 9.8.1 Échantillons analysés en double 9.9 Contrôle de la qualité des échantillons enrichis 9.10 Valeurs aberrantes (analyses répétées) 10 ANALYSE DES DONNÉES 10.1 Présentation des données 10.2 Paramètres pharmacocinétiques 10.2.1 Études à dose unique 10.2.2 Études à l'état d'équilibre 10.2.3 Paramètres supplémentaires 10.3 Analyse statistique 11 ANALYSE TYPE POUR UNE ÉTUDE COMPARATIVE DE BIODISPONIBILITÉ À DOSE UNIQUE 11.1 Schéma de randomisation du plan 11.2 Sommaire des concentrations du médicament 11.3 Liste des paramètres et des définitions 11.4 Résumé des paramètres estimés 11.5 Analyse de la SSCT 11.6 Analyse de la Cmax 11.7 Analyse de la SSCI 11.8 Analyse de Tmax 11.9 Analyse de  11.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport Cmax corrigés pour le contenu mesuré 11.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A) 12 ANALYSE TYPE POUR UNE ÉTUDE COMPARATIVE DE BIODISPONIBILITÉ À DOSES MULTIPLES 12.1 Schéma de randomisation du plan 12.2 Sommaire des concentrations du médicament 12.3 Liste des paramètres et des définitions 12.4 Résumé des paramètres estimés 12.5 Concentrations pré-dose 12.6 Analyse de la SSC 12.7 Analyse de la Cmax 12.8 Analyse de la Cmin 12.9 Analyse de la fluctuation 12.10 Calculs estimés du rapport SSC du rapport Cmax et du rapport Cmin corrigés pour le contenu mesuré 12.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A) 13 ANALYSE TYPE POUR UNE ÉTUDE DE BIOÉQUIVALENCE À DOSE UNIQUE 13.1 Schéma de randomisation du plan 13.2 Sommaire des concentrations du médicament 13.3 Liste des paramètres et des définitions 13.4 Résumé des paramètres estimés 13.5 Analyse de la SSCT 13.6 Analyse de la Cmax 13.7 Analyse de la SSCI 13.8 Analyse de Tmax 13.9 Analyse de  13.10 Calculs estimés du rapport SSC et du rapport Cmax corrigés pour le contenu mesuré 13.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet 1) 14 ANALYSE TYPE POUR UNE ÉTUDE DE BIOÉQUIVALENCE À DOSES MULTIPLES 14.1 Schéma de randomisation du plan 14.2 Sommaire des concentrations du médicament 14.3 Liste des paramètres et des définitions 14.4 Résumé des paramètres estimés 14.5 Concentrations pré-dose 14.6 Analyse de la SSC 14.7 Analyse de la Cmax 14.8 Analyse de la Cmin 14.9 Analyse de la fluctuation 14.10 Calculs estimés du rapport SSC du rapport Cmax et du rapport Cmin corrigés pour le contenu mesuré 14.11 Courbes de concentration en fonction du temps (sujet 1) 15 GLOSSAIRE