natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
cervikal dystoni (ITT) (MRZ- 0013)
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Xeomin 30/ 60 E
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
13
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
14
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
12
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
231
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
Deltagare drabbades oönskade händelser
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
Det skall noteras att vissa oönskade händelser endast har rapporterats för patienter som fick Xeomin, t. ex. dysfagi (som rapporterades hos en patient i var och en av Xeomingrupperna jämfört med inga i Botoxgruppen).
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
Dessutom har två oönskade händelser bedömts vara relaterade till prövningsläkemedlet jämfört med ingen i Botoxgruppen.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
De två relaterade oönskade händelserna rapporterades för samma patient, som fick 30/ 60 E Xeomin (en var smärta på injektionsstället och en dysfagi).
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
Avsaknad av data om upprepad administrering och behovet av data om immunogenicitet • Icke- kliniska data Två icke- kliniska studier, LPT10929 och LPT12444, med upprepad administrering av höga doser Xeomin (25 LDU/ djur i LPT10929 och 16- 40 LDU/ djur i LPT12444) med mycket korta injektionsintervall gjordes på kanin.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
- I LPT10929 fann man under studiens vecka 12, två veckor efter den sista administreringen,
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
antikroppar mot botulinumneurotoxin A hos 4 av 8 överlevande kaniner som hade behandlats med Botox men inte hos några av de kaniner som hade behandlats med Xeomin.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
- Under vecka 36 av LPT12444, tre veckor efter slutinjektionen, visade ELISA- testet (som visar
Xeomin has been developed with the aim of reducing the risk of formation of neutralising antibodies, which may lead to secondary therapy failure.
Däremot testade ett djur som hade behandlats med Xeomin positivt i ELISA- testet, men ingen neutraliserande aktivitet detekterades i HDA- testet.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
I den icke- kliniska studien var Xeomin varken mer eller mindre immunogent än Botox, ens vid dosnivåer som låg klart över den rekommenderade dosen för människa.
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
• Kliniska data Botox och Xeomin är olika läkemedelssubstanser när det gäller innehållet av klostridiumproteiner, även om båda innehåller samma 150 kDa neurotoxin, vilket är den faktiska aktiva substansen.
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Botox har ett proteininnehåll på 5 ng/ 100 E, dvs. neurotoxinet på 150 kDA och de ineffektiva komplexbindande proteinerna, och dissocierar snabbare till neurotoxin och komplexbildande proteiner efter administrering.
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
Xeomin har ett proteininnehåll på endast 0, 6 ng/ 100 E eftersom det endast
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
I ljuset av dessa fakta är det osannolikt att injektion av Xeomin skulle leda till mer frekventa sekundära behandlingsmisslyckanden än Botox.
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Xeomin har utvecklats i syfte att minska risken för bildning av neutraliserande antikroppar, som kan leda till sekundärt behandlingsmisslyckande.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Publicerade kliniska studier har nämnts (Jankovic et al, 2003 1, 2006 2, Barnes et al, 2005 3) som stöd för hypotesen att mängden antikroppar är korrelerad till belastningen av klostridieproteiner och att risken för sekundärt behandlingsmisslyckande därmed kan vara lägre vid användning av Xeomin.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
2003 jämförde Jankovic 130 patienter som hade behandlats för cervikal dystoni med original- Botox (25 ng protein/ 100 E före 1998), varav 42 exponerades enbart för original- Botox (5 ng protein/ 100 E sedan 1998) och 119 behandlades med nuvarande Botox (5 ng protein/ 100 E sedan 1998).
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
Blockerande antikroppar upptäcktes hos 4 av 42 (9, 5%) av de patienter som behandlades enbart med original- Botox men inte hos någon av de patienter som behandlades enbart med nuvarande Botox, trots en högre medeldos av nuvarande Botox per besök än av original- Botox.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
Dessa rön måste tolkas med försiktighet, eftersom alla patienter inte testades systematiskt med avseende på antikroppar mot botulinumtoxin.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
Uppgifterna delades in i 3 undergrupper: patienter med negativt HDA- resultat, patienter som är positiva för antikroppar < 5 mE/ ml och patienter som är positiva för antikroppar > 5 mE/ ml.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
Av Xeominpatienterna som tillhörde den negativa gruppen med avseende på HDA- analysen vid baslinjen, vilket tyder på att inga neutraliserande antikroppar föreligger, hade 2 individer ett positivt resultat (< 5 mE/ ml) vid slutbesöket.
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Av Botoxpatienterna hade 4 patienter med negativt resultat vid baslinjen ett positivt resultat, 3 med < 5 mE/ ml och 1 med > 5 mE/ ml, vid slutbesöket.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
Dessutom ökade HDA- titern från < 5 mE/ ml till > 5 mE/ ml hos 2 patienter i varje behandlingsgrupp.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
I fas III- studien MRZ- 0003 på patienter med blefarospasm hade ingen patient i någon av de båda behandlingsgrupperna en HDA- antikroppstiter som översteg 1 mE/ l, varken vid baslinjen eller vid slutbesöket.
In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the 2nd injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered.
Fas III- studiernas informationsvärde med avseende på immunogenicitet är begränsat, eftersom patienterna förbehandlades med Botox och Xeomin administrerades endast en gång.
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
Därför kan inga giltiga slutsatser dras utifrån resultaten med avseende på Xeomins immunogenicitet jämfört med Botox.
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
Det finns dock inget som tyder på att Xeomin skulle ha större antigen potential än Botox.
In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 63 patients received the 2nd injection, 27 patients received the 3rd, and 6 patients received the 4th injection, respectively.
För närvarande pågår tre kliniska prövningar med Xeomin (varav alla har en placebokontrollerad huvudperiod med en injektion och efterföljande förlängningsperioder då endast Xeomin administreras).
Up to now the FIA (Fluorescence Immuno Assay) screening test revealed no trend of a development of antibodies after Xeomin injection.
I studien av spasticitet i övre extremiteterna (MRZ 0410) gick 144 patienter in i den andra injektionscykeln, i vilken doser på upp till 400 E Xeomin administreras.
The HDA tests of the available samples were still in analysis, when the applicant’ s response was circulated.
110 patienter är i den tredje och 13 patienter i den fjärde injektionscykeln.
Meanwhile the respective results
HDA- testen görs vid baslinjen och upprepade gånger
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
8 under studiens lopp.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Resultaten, som bland annat finns tillgängliga för 107 patienter efter den andra injektionscykeln och för 73 patienter efter den tredje injektionscykeln, visar inga neutraliserande antikroppar.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Den sökande ombeds lämna in resultaten från alla schemalagda HDA- tester i studien av spasticitet i övre extremiteterna (MRZ 0410) och i studien av cervikal dystoni (MRZ 0408) efter avblindning av respektive studie.
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Den sökande har åtagit sig att göra en monitoreringsstudie efter det att produkten släppts ut på marknaden, där Xeomins immunogenicitet kommer att undersökas ytterligare efter upprepad administrering (upp till sex injektionstillfällen).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
Den föreslagna studien är en öppen, enarmad studie i vilken 74 patienter med cervikal dystoni (både tidigare icke- behandlade och behandlade) planeras ingå.
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
Slutligen påstås det inte i den föreslagna produktresumén för Xeomin att den potentiella risken för att utveckla antikroppar vid behandling med produkten är mindre. ” Det har inte undersökts huruvida ett uteblivet sekundärsvar på grund av utveckling av antikroppar är mindre vanligt vid Xeominbehandling än vid behandling med konventionella beredningar som innehåller komplex av botulinumneurotoxin typ A.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
Vid uteblivet svar skall alternativa behandlingar övervägas. ”
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Säkerhetsprofil • Övergripande jämförelse av oönskade händelser i fas I– III- studier Sammanlagt fem kliniska prövningar (BTC- 9901, MRZ- 0113, BTC- 9801, MRZ- 0013, MRZ- 0003) har slutförts för framtagning av data om Xeomins säkerhet och effekt.
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Nästan samma procentandel patienter i båda behandlingsgrupperna rapporterade oönskade händelser (26, 6% i Xeomingruppen och 26, 0% i Botoxgruppen).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
De vanligaste oönskade händelserna (dvs. de som hade en incidens på ≥ 1%) var dysfagi, ptosis, smärta i rygg och skelett och muskelsvaghet, varav huvuddelen beskrevs som lindriga eller moderata.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Fas III- studie av cervikal dystoni (MRZ 0013) I denna prövning rapporterade 65 av 231 (28, 1%) av de patienter som behandlades med Xeomin sammanlagt 110 oönskade händelser.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
För Botox rapporterade 57 av 232 (24, 6%) sammanlagt 90 oönskade händelser.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
De oönskade händelsernas svårighetsgrad var lindrig till moderat i båda 9 grupperna.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
Den vanligaste rapporterade oönskade händelsen var dysfagi (Xeomin 10, 8%, Botox 8, 2%, p=0, 29).
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
• Fas III- studie av blefarsospasm I denna prövning rapporterade 40 av 148 (27, 0%) av de patienter som behandlades med Xeomin sammanlagt 57 oönskade händelser.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
För Botox rapporterade 45 av 152 (29, 6%) sammanlagt 62 oönskade händelser.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
Den vanligaste rapporterade oönskade händelsen var ptosis (Xeomin 6, 1%, Botox 4, 6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
Vid kliniska prövningar var de relaterade oönskade händelserna dock fler till antalet i Xeomingruppen än i Botoxgruppen.
Phase III study in
Fas III- studie av cervikal
Phase III study in
III- studie
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
(MRZ
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
dystoni (MRZ 60201 - 0013)
Patients with related adverse
blefarospasm 60201- 0003)
XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232) 38
XEOMI BOTOX N (n=231) (n=231)
XEOMIN (n=148) 18 (12.1
XEOMI N (n=148)
13 (8.38%)
18
(16.5%)
13 (8, 38%)
proportions (Xeomin versus Botox)
relaterade oönskade händelsernas andel (Xeomin jämfört med Botox)
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
Frekvensen av allvarliga oönskade händelser i alla studier var 2, 1% med Xeomin och 2, 7% med Botox.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
Ett dödsfall (koloncarcinom) som bedömdes som orelaterat till prövningsbehandlingen (Botox) rapporterades under fas II- studien av cervikal dystoni.
26%, respectively).
Sammantaget visar säkerhetsdata att prevalensen av oönskade händelser var nästan identisk i Xeomingruppen och i Botoxgruppen (26, 6% jämfört med 26%).
The most frequent at least possibly related AE was dysphagia (5.2% for Xeomin vs.
Inga statistiska skillnader mellan
3.4% for Botox in the pooled sample and 10% for Xeomin vs.
10 behandlingsgrupperna kunde visas.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
Den näst vanligaste av de oönskade händelser som åtminstone kunde tänkas vara behandlingsrelaterade, ptosis, rapporterades i jämförbar omfattning (1, 9% för Xeomin jämfört med 1, 8% för Botox i det poolade provet och 6, 1% för Xeomin jämfört med 4, 6% för Botox i fas III - studien av blefarospasm) och inträffade endast hos patienter med facialispares.
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Behandlingsrelaterad muskelsvaghet observerades hos 1, 1% av alla patienter som randomiserats till Xeomin jämfört med 0, 2% av alla Botoxpatienter, medan ingen skillnad förelåg i fas Ib- studien MRZ- 0113 i diffusionen av de båda beredningarna i intilliggande muskler.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
Utöver den lista med uppföljningsåtgärder som diskuterades och begärdes av CMD( h) (Samordningsgruppen för förfarandet för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande – humanläkemedel) begärde CHMP att följande uppföljningsåtgärder skulle lämnas in till nationella behöriga myndigheter och bedömas under referensmedlemsstatens samordning. • Genomförande av en studie efter det att produkten släppts på marknaden för att bekräfta Xeomins säkerhet och effekt efter upprepade injektioner (upp till sex injektionstillfällen).
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• Inlämning av resultaten från en farmakodynamisk studie där ” spridningen ” av neurotoxin kvantifieras jämfört med två andra Botoxpreparat.
• To submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
• Inlämning av resultaten från alla schemalagda HDA- tester i studien av spasticitet i övre extremiteterna (MRZ 0410) och i studien av cervikal dystoni (MRZ 0408) efter avblindning av respektive studie.
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
Information om användningsmönster och om typer av förskrivare/ användare av Xeomin o för att identifiera om och på vilken typ av kliniker receptfri kosmetisk användning sker, särskilt inom EU.
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
Specifikt inbegripa toxinspridning i sin bevakningslista över händelser som skall o övervakas aktivt.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
11 SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN, MÄRKNINGEN OCH BIPACKSEDELN
Whereas
Hänskjutningen gällde
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• den potentiella risken för folkhälsan med avseende på behovet av uppgifter om upprepad administrering av Xeomin och om produktens immunogenicitet, • doseringen av Xeomin, • Xeomins säkerhetsprofil i de två kliniska fas III- prövningarna.
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
13 PRODUKTRESUMÉ
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin 100 LD50- enheter pulver till injektionsvätska, lösning
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 injektionsflaska innehåller 100 LD50- enheter * med Clostridium Botulinum- neurotoxin typ A (150 kD), fritt från komplexbildande proteiner
* One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
* En enhet motsvarar LD50- dosen, då den rekonstituerade produkten injiceras intraperitonealt på möss under definierade betingelser.
Xeomin may only be used by physicians with suitable qualifications and proven experience in the application of Botulinum toxin and in the use of the necessary equipment, e. g.
Xeomin får endast användas av läkare med lämpliga kvalifikationer och dokumenterad erfarenhet av användning av botulinumtoxin samt av hantering av nödvändig utrustning, t. ex.
EMG (electromyography).
EMG (elektromyografi).
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
För anvisningar om rekonstituering/ spädning av injektionsflaskornas innehåll, se avsnitt 6. 6.
15 Blepharospasm After reconstitution, the Xeomin solution is injected using a suitable sterile needle (e. g.
15 Efter beredning injiceras Xeominlösningen med en lämplig, steril nål (t. ex.
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
27– 30 gauge/ 0, 30 – 0, 40 mm).
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Den rekommenderade injektionsvolymen är ungefär 0, 05 till 0, 1 ml.