natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
CHMP ansåg att tillhandahållna data inte visade detta, på grund av att tillförlitligheten av studien EN3267- 001 kunde ifrågasättas eftersom data inte medger utvärdering av de båda formuleringarnas biotillgänglighet och eftersom analysen av poolade data inte kan godtas.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Vidare ansåg CHMP att tillhandahållna kliniska data för effekt av och säkerhet hos Rapinyl vid behandling av genombrottssmärta under normala betingelser är otillräckliga och att inga slutsatser
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
CHMP kunde därför inte samtycka till att Rapinyls säkerhets - och effektprofil kunde förutses utifrån den tillhandahållna dokumentationen.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Svar på listan med obesvarade frågor och CHMP: s bedömning
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
Den sökande kunde som svar på listan med obesvarade frågor lämna in interimsanalyser från två pågående kliniska fas III- studier av säkerhet och effekt (EN3267- 005 och EN3267- 007) som genomförs i USA av Endo.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Den sökande lämnade också in data som visade att Rapinyl uppfyller det primära effektmåttet (SPID30, Sum of Pain Intensity Difference från baslinjen till 30 minuter) och att resultaten hade hög statistisk signifikans (p=0, 0004).
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Den sökande ansåg att absorptionshastighet och - omfattning var jämförbara för Rapinyl och Actiq och att överensstämmelsen mellan de farmakokinetiska profilerna under de första 30 minuterna, fasen med snabbt upptag, kan anses fastställd.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Även säkerhetsdata från EN3267- 005 och EN3267- 007 har tillhandahållits baserat på ett interrimsuttag från säkerhetsdatabasen i januari 2008, med endast två fall av allvarliga biverkningar.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Avslutningsvis ansåg den sökande att resultaten från studierna EN3267- 005 och EN3267- 007 bekräftar de slutsatser som bygger på den ursprungliga överbryggningsstrategin och visar att behandling av upprepade episoder av genombrottssmärta med Rapinyl är effektiv och säker för opioidtoleranta patienter.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
CHMP bekräftar mottagandet av inlämnade data och har granskat och utvärderat data från de kliniska studierna EN3267- 005 och EN3267- 007.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
CHMP ansåg att
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
12 farmakokinetiska data för friska frivilliga jämfört med patienter var begränsade men höll med om att tillgängliga data inte tyder på några skillnader som ger anledning till oro.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
CHMP ansåg att SPID30- effektdata visade statistiskt signifikanta skillnader till fördel för Rapinyl jämfört med placebo men att de primära effektmåtten borde innefatta bedömning av skillnaden i smärtintensitet med hjälp av en enkel skala och en definition av responder.
Furthermore, while the reasons given by the
CHMP ansåg att den sökande borde tillhandahålla en analys av procentandelen 30% - och 50% - responders vid 10 och 15 minuter för en bättre utvärdering av den kliniskt relevanta effektprofilen över tiden.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
CHMP godtar den sökandes skäl till att i denna fas analysera endast allvarliga biverkningar och finner frånvaron av nya viktiga frågeställningar rörande säkerheten betryggande men anser ändå att den sökande bör tillhandahålla en fullständig säkerhetsanalys.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Svar på kvarstående frågor och CHMP: s bedömning
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Den sökande bekräftade att de tabletter som används i Endos fas III- studier, EN3267- 005 och EN3267- 007, är kvalitativt och kvantitativt identiska med de tabletter som nu granskas i Europa och att tillverkningsprocessen är densamma, med fentanylcitrat från samma leverantör och med identiska specifikationer.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Den sökande gav ytterligare försäkringar om användningen av Rapinyl på patienter med mukosit, baserat på publikationer och riktlinjer, och drog slutsatsen att patienter med lindrig/ medelsvår mukosit kan använda orala läkemedel medan transmukosala former av fentanyl inte är lämpliga för patienter med svår mukosit, då andra administreringssätt för analgetika är att föredra.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Den sökande införde en ändrad ordalydelse i avsnitt 4. 4 i produktresumén om varningar och försiktighet med en rekommendation om extra försiktighet under titrering av patienter med munsår eller mukosit.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Inga onormala resultat hittades och tabletterna tolererades väl både efter enstaka och upprepade doser.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Den sökande hänvisade till den analysen av PID (Pain Intensity Difference) för Rapinyl jämfört med placebo från tidpunkten 10 minuter i studien EN3267- 005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Ingen analys gjordes av 30% - och 50% - responders vid 10 och 15 minuter inom ramen för interimsanalysen, men denna analys har begärts från sponsorn i slutrapporten från den kliniska studien.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
I frånvaro av dessa data tillhandahöll den sökande data som visar ett direkt samband mellan analysen av 33% - responders och PID och använde de smärtdata som finns tillgängliga i dagsläget och PID- värdena för att jämföra responderfrekvensen mellan aktiv behandling och placebo vid tidigare tidpunkter.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Den sökande presenterade också exponeringsdata åtföljda av en utförlig diskussion för de 131 patienter som dostitrerade med
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
13 framgång i studierna EN3267- 005 och EN3267- 007 och för de patienter som slutförde uppföljningsperioderna på 3 och 12 månader.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
Den sökande diskuterade det tidigare tillhandahållna datasetet för allvarliga biverkningar fram till den 18 januari 2008 vid uttaget av säkerhetsdata och ansåg att nya säkerhetsdata stödde överbryggningsstrategin och var i linje med en vidare granskning av data för allvarliga biverkningar fram till den 15 maj 2008.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Ett stort antal Rapinyl- doser har administrerats under dessa fas III- studier och höga doser av Rapinyl har använts under långa perioder utan att typen och frekvensen av rapporterade allvarliga biverkningar har gett någon anledning till oro.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
CHMP fann frånvaron av säkerhetssignaler i samband med allvariga biverkningar betryggande men begärde som villkor för godkännande för försäljning att den sökande skulle tillhandahålla en fullständig säkerhetsanalys.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
Den sökande drog slutsatsen att prövarna inte ansåg att dessa dödsfall kunde anses ha något samband med prövningsläkemedlet.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
En patient lyckades begå självmord, men även om det är känt att självmordstankar är vanligare hos cancerpatienter än hos befolkningen som helhet har varken självmord eller självmordstankar rapporterats som biverkning till vare sig Actiq eller Fentor/ Effentora, och utifrån de likartade farmakokinetiska profilerna för Rapinyl och Actiq menar den sökande att detta fall var en tillfällig händelse, i överensstämmelse med prövarens bedömning av händelsen som orelaterad.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
På grund av det blygsamma antal patienter som har exponerats under en längre tid skall slutresultaten från studierna EN3267- 005 och EN3267- 007 lämnas in som villkor för godkännande för försäljning.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Utifrån inlämnade effekt - och säkerhetsdata förefaller Rapinyl vara jämförbart med andra fentanylinnehållande läkemedel (Actiq och Effentora) vid behandling av genombrottssmärta hos cancerpatienter.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
På grund av det blygsamma antal patienter som har exponerats under en längre tid ombads den sökande dock att som villkor för godkännande för försäljning lämna in slutresultaten från studierna EN3267- 005 och EN3267- 007 samt en fullständig analys av säkerhetsdata för allvarliga biverkningar.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
14 Dessutom bör självmordbenägenheten övervakas, eftersom depression och nedstämdhet ingår bland de biverkningar som har rapporterats för Actiq.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Utifrån genomgången av data och den sökandes svar på listan med obesvarade frågor samt på kvarstående frågor ansåg CHMP att fördelarna med Rapinyl är större än riskerna och att ansökan för Rapinyl sublingual tablett 50, 100, 200, 300, 400, 600 och 800 µg kan godkännas, förutsatt att den sökande inför de ändringar som gjorts av produktinformationen och uppfyller de villkor för godkännande för försäljning som beskrivs i bilaga IV.
Whereas
CHMP rekommenderar ändring av produktresuméer och beviljande av det godkännande för försäljning för vilket produktresumé, märkning och bipacksedel finns i bilaga III för Rapinyl med synonymer (se bilaga I), under förutsättning att de villkor för godkännande för försäljning som listas i bilaga IV uppfylls, av följande skäl:
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- Svaren från den sökande, särskilt de ytterligare kliniska data som under hänskjutningsförfarandet
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
lämnades in till CHMP, undanröjde CHMP: s betänkligheter.
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- Dosintervallet för Rapinyl och dosproportionaliteten mellan Actiq och Rapinyl ansågs fastställda.
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- och under förutsättning att den sökande uppfyller villkoren för godkännande för försäljning som
Annex IV
anges i bilaga IV
The conditions to the Marketing Authorisation as listed in Annex IV.
- CHMP ansåg att fördelarna med Rapinyl är större än riskerna.
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
[Se bilaga I – kompletteras nationellt]
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
100 mikrogram fentanyl (som citrat) 200 mikrogram fentanyl (som citrat) 300 mikrogram fentanyl (som citrat) 400 mikrogram fentanyl (som citrat) 600 mikrogram fentanyl (som citrat) 800 mikrogram fentanyl (som citrat)
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
50 mikrogram sublingual resoriblett är en vit femkantig tablett 100 mikrogram sublingual resoriblett är en vit rund tablett 200 mikrogram sublingual resoriblett är en vit oval tablett 300 mikrogram sublingual resoriblett är en vit triangulär tablett 400 mikrogram sublingual resoriblett är en vit rombformad tablett 600 mikrogram sublingual resoriblett är en vit ” D ” - formad tablett 800 mikrogram sublingual resoriblett är en vit kapselformad tablett
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
18 Rapinyl sublinguala resoribletter skall administreras direkt under tungan i den djupaste delen.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Rapinyl sublinguala resoribletter får inte sväljas, utan skall istället få tid att lösas upp helt och hållet i den sublinguala kaviteten utan att tuggas eller sugas.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
Initialt bör en Rapinyl- dos på 100 mikrogram användas, och därefter titreras upp efter behov med de olika tillgängliga dosstyrkorna.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
Patienterna skall övervakas noggrant tills en optimal dos erhålls, d. v. s. en dos som ger adekvat analgesi med acceptabla biverkningar för varje episod av genombrottssmärta.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
Ett byte från andra läkemedel som innehåller fentanyl till Rapinyl får inte vara 1: 1 på grund av olika absorptionsprofiler.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Om adekvat analgesi inte erhålles inom 15– 30 minuter från administreringen av en enda sublingual resoriblett, kan en andra 100 mikrogram sublingual resoriblett administreras.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Denna titrering bör följa rutinen med administrering av en enstaka sublingual resoriblett, följt av administrering av ytterligare en sublingual resoriblett, efter 15– 30 minuter om smärtlindringen är inadekvat.
Strength (micrograms) of first sublingual
Styrka (mikrogram) för den första
Strength (micrograms) of supplemental
Styrka (mikrogram) för den extra (andra)
tablet per episode of breakthrough pain
sublinguala
(second) sublingual tablet to be taken 15-30 minutes after first tablet, if required
resoribletten vid varje episod av genombrottssmärta.
19 Maintenance therapy:
19 För att minimera risken för opioidrelaterade biverkningar och för att identifiera den optimala dosen är det absolut nödvändigt att patienten övervakas noga av sjukvårdspersonal under titreringsprocessen.
Once an appropriate dose has been established, which may be more than one tablet, patients should be maintained on this dose and should limit consumption to a maximum of four Rapinyl doses per day.
Underhållsbehandling När optimal dos har fastsällts, eventuellt omfattande mer än en tablett, skall patienten underhållsbehandlas med denna dos, dock begränsad till maximalt fyra doseringstillfällen med Rapinyl per dag.
If the response (analgesia or adverse reactions) to the titrated Rapinyl dose markedly changes, an adjustment of dose may be necessary to ensure that an optimal dose is maintained.
Om behandlingssvaret (analgesi eller oönskade reaktioner) på den titrerade Rapinyl- dosen märkbart förändras, kan det vara nödvändigt med dosjustering för att säkerställa att en optimal dos bibehålls.
If more than four episodes of breakthrough pain are experienced per day over a period of more than four consecutive days, then the dose of the long acting opioid used for persistent pain should be re- evaluated.
Om patienten har fler än fyra episoder av genombrottssmärta per dag under mer än fyra dagar i följd, skall dosen av den långverkande opioiden mot ihållande smärta utvärderas på nytt.
For patients no longer requiring any opioid therapy, the Rapinyl dose should be taken into consideration before a gradual downward titration of opioids to minimise possible withdrawal effects.
Detta för att minimera eventuella utsättningseffekter.
In patients who continue to take their chronic opioid therapy for persistent pain but no longer require treatment for breakthrough pain, Rapinyl therapy may usually be discontinued immediately.
Hos patienter som fortsätter att ta kronisk opioidbehandling mot ihållande smärta men inte längre behöver någon behandling mot genombrottssmärta kan Rapinyl- behandlingen vanligen sättas ut omedelbart.
Use in elderly patients Dose titration needs to be approached with particular care and patients observed carefully for signs of fentanyl toxicity (see section 4.4).
Användning till äldre Dostitreringen måste ske med särskild omsorg och patienterna observeras noga med avseende på tecken på fentanyltoxicitet (se avsnitt 4. 4).
Use in patients with renal and hepatic impairment Patients with kidney or liver dysfunction should be carefully observed for signs of fentanyl toxicity during the Rapinyl titration phase (see section 4.4).
Användning till patienter med nedsatt njur - eller leverfunktion Patienter med nedsatt njur - eller leverfunktion skall observeras noga med avseende på tecken på fentanyltoxicitet under titreringsfasen för Rapinyl (se avsnitt 4. 4).
Patients and their carers must be instructed that Rapinyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child, and therefore to keep all tablets out of the reach and sight of children.
4. 4 Varningar och försiktighet Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att Rapinyl innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara dödlig för ett barn och att tabletterna därför alltid måste förvaras utom syn och räckhåll för barn.