natgillin/translations-raw huggingface dataset:
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Läkemedlet har lägre styrka och en lägre kvot östrogen/ progestogen än den för närvarande godkända Activelle - formuleringen, som innehåller 1 mg E2 och 0, 5 mg NETA.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
Hänskjutningen enligt artikel 29. 4 i direktiv 2001/ 83/ EG meddelades CHMP den 3 mars 2008 och hade sin grund i att Tyskland och Frankrike inte ansåg att ansökan kunde godkännas.
Both considered the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg to be insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
Båda ansåg att den endometriella säkerheten hos Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg inte hade visats på ett sätt som följer CHMP: s riktlinje för HRT- läkemedel (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev.
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
Endometriell säkerhet Den sökande/ innehavaren av godkännandet för försäljning ombads visa den endometriella säkerheten hos Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg av följande skäl:
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- Data för endometriell säkerhet följer inte den europeiska riktlinjen för klinisk prövning av läkemedel
investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in post menopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev1).
1).
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
- Data för endometriell säkerhet hade extrapolerats från resultat från en studie av en annan
and 0.1mg norethisterone acetate (NETA).
kombination som innehåller 1, 0 mg östradiol och 0, 1 mg noretisteronacetat (NETA).
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
I den studien var den övre gränsen för det tvåsidiga 95- procentiga konfidensintervallet för incidensen av endometriehyperplasi högre än den övre gränsen på 2 procent, vilket inte anses godtagbart.
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
I den redan godkända dosen Activelle är kvoten mellan NETA och E2 1: 2 medan den i den nya styrkan av Activelle är 1: 5.
Summary of CHMP Opinion
Sammanfattning av CHMP: s yttrande
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg är en kontinuerlig kombinerad substitutionsbehandling (HRT) som innehåller hälften av dosen östradiol (E2) och en femtedel av dosen noretisteronacetat (NETA) jämfört med den kända fasta kombinationen Activelle (E2 1 mg/ NETA 0, 5 mg).
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Det nya läkemedlet innehåller därmed en känd progestogen i en lägre dos än det kända marknadsförda läkemedlet och en annan kvot östrogen/ progesteron (1: 5 i stället för 1: 2).
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
Enligt riktlinjen för klinisk prövning av läkemedel för substitutionsbehandling av östrogenbristsymptom hos kvinnor efter klimakteriet (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
1) måste endometriell säkerhet visas otvetydigt innan ett läkemedel kan godkännas.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
Riktlinjen anger att det ” för en ny kombination av östrogen/ progestogen (t. ex. ett nytt administreringsschema eller en ny styrka) eller en ny progestogen i en fast kombination krävs endometriella data, förutom för en känd progestogen med samma administreringssätt och samma progestogendos som i en känd fast kombination med östrogen, då data för endometriell säkerhet får extrapoleras från den fasta kombinationen om exponeringen för östrogen är densamma eller lägre ”.
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
Enligt denna rekommendation tillhandahöll den sökande data från en klinisk prövning (KLIM/ PD/ 7/ USA) av den endometriella säkerheten hos kombinationen av E2 1 mg och NETA 0, 1 mg.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
Några av ledamöterna i CHMP noterade dock att denna prövning inte visade endometriell säkerhet för kombinationen E2 1 mg och NETA 0, 1 mg, eftersom den övre gränsen för det tvåsidiga
7 interval of the observed frequency of endometrial hyperplasia was 2.90% and then exceeded the acceptable limit of 2%.
7 95- procentiga konfidensintervallet för den observerade frekvensen av endometriehyperplasi var 2, 90 procent och därmed översteg den godtagbara gränsen på 2 procent.
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
substitutionsbehandling som nyligen har godkänts i Europa visar att incidensen av hyperplasi eller allvarligare endometriella utfall var ungefär 0, 26 procent under det första behandlingsåret, vilket är betydligt lägre än den observerade hyperplasiincidensen på 0, 8 procent i prövningen KLIM/ PD/ 7/ USA.
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
Andelen proliferativt endometrium (71 procent) var högre, medan andelen atrofiskt endometrium
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
däremot var lägre (19 procent) än vad som kan förväntas med en kontinuerlig kombination.
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Vidare bedömdes ett endometrieprov från en kvinna som fick kombinationen E2 1 mg/ NETA 0, 1 mg vara i ett ” oorganiserat proliferativt ” tillstånd.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
Klassen ” oorganiserat proliferativt ” som användes i prövningen KLIM/ PD/ 7/ USA är inte väl definierad och betraktas normalt inte som vedertagen.
confidence interval, in case of insufficient tissue obtained by biopsy and endometrial thickness ≥  5 mm, the biopsy should be repeated or patient excluded from the calculation.
konfidensintervallet ska biopsin tas om eller patienten uteslutas från beräkningen om biopsin inte ger tillräckligt med vävnad och en endometrietjocklek på ≥5 mm.
In the present study, 7 samples had insufficient tissue and endometrial thickness > 4mm (the cut-off point for endometrial thickness was 4 mm).
I den föreliggande prövningen innehöll 7 prover otillräckligt med vävnad och hade en endometrietjocklek på > 4 mm (gränsen för endometrietjocklek var 4 mm).
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
Med tanke på ovanstående punkter ansåg några av ledamöterna i CHMP att den endometriella säkerheten hos Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg inte stöddes av prövningen KLIM/ PD/ 7/ USA.
However, a majority of CHMP members endorsed the applicant/ MAH’ s approach to provide a very low dose alternative of combined continuous HRT.
En majoritet av ledamöterna i CHMP ställde sig dock bakom den sökandes/ innehavaren av godkännandets strategi: att tillhandahålla ett alternativ med mycket låg dos för kombinerad kontinuerlig substitutionsbehandling.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
Majoriteten av ledamöterna i CHMP ansåg att den sökande/ innehavaren av godkännandet för försäljning tillräckligt hade motiverat varför ingen studie med endometriebiopsi med den exakta dosen inte hade gjorts, till skillnad från med Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg.
In a systematic review of 30 randomized controlled trials, unopposed moderate or high dose oestrogen therapy, when compared to placebo, was associated with a significant increase in rates of endometrial hyperplasia with increasing rates at longer duration of treatment (Lethaby et al.
I en systematisk översiktsartikel av 30 randomiserade kontrollerade prövningar var behandling med medelhöga eller höga doser av enbart östrogen jämfört med placebo kopplad till en signifikant ökning av frekvensen av endometriehyperplasi, med ökande frekvenser vid längre behandlingsduration (Lethaby och medarbetare, Cochrane- databasen över systematiska översiktsartiklar 2004; 3).
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Det fanns ingen signifikant skillnad i frekvensen av endometriehyperplasi vid kontinuerlig behandling med kombinationer av östrogen och progestogen jämfört med placebo efter 12 och 24 månader.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Denna systematiska översiktsartikel ger därför stöd för att en kontinuerlig lågdoskombinationsbehandling, som Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg, skulle ge tillräckligt endometriellt skydd.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
8 Kompletterande data om effekten av kontinuerlig kombinationsbehandling med östrogen- progestogen på endometriehyperplasi Den sökande ombads tillhandahålla kompletterande data från kliniska studier och observationsstudier som har relevans för effekterna av kontinuerlig kombinationsbehandling med östrogen- progestogen på endometriehyperplasi och endometriecancer.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Långvarig kontinuerlig kombinationsbehandling ger ett bättre skydd än sekventiell behandling när det gäller förebyggande av endometriehyperplasi och endometriekarcinom.
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dosberoende proliferativ effekt av enbart östrogen
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
Som stöd för dosberoendet av den proliferativa effekten av östrogen på endometriet hänvisade man till data från prövningen KLIM/ PD/ 11/ USA med E2 (0, 5 mg och 1 mg) och från Pickar och medarbetare för konjugerade ekvina östrogener (CEE, 0, 3 till 0, 625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- Studien KLIM/ PD/ 11/ USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Studiens tyngdpunkt låg på förebyggande av osteoporos, men även den endometriella säkerheten hos E2 0, 5 mg eller 1 mg under 2 års behandling utvärderades.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Det ska påpekas att provet var mycket litet (22 till 29 kvinnor) och att inga 95 - procentiga konfidensintervall för incidensen av hyperplasi anges.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Det kan också noteras att övervakningen av endometrietjockleken med bäckenultraljud påvisade en signifikant ökning, även med 0, 5 mg E2, vilket inte rapporterades för placebogruppen.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Trots den dosrelaterade ökningen av hyperplasiincidensen skulle data alltså kunna anses vara otillräckliga för att dra slutgiltiga slutsatser om den endometriella säkerheten hos E2 0, 5 mg.
- Pickar J. H. et al.:
- Pickar J. H. och medarbetare:
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
Syftet med denna studie var att fastställa den endometriella säkerheten vid 2 års behandling med låga doser av CEE (0, 3, 0, 45 och 0, 625 mg).
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Liksom för prövningen KLIM/ PD/ 11/ USA kan provstorleken anses vara för liten för att det ska gå att dra slutgiltiga slutsatser om den endometriella säkerheten.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Några av ledamöterna i CHMP ansåg dock att det inte kan anses otvetydigt bevisat att hyperplasiincidensen ligger i ett godtagbart intervall enligt den europeiska riktlinjen även om den observerade incidensen med den nya dosen E2 0, 5 mg/ NETA 0, 1 mg skulle vara lägre än den som observeras med kombinationen E2 1 mg/ NETA 0, 1 mg.
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Durationsberoende proliferativ effekt av enbart östrogen
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Några av ledamöterna i CHMP ansåg dock att tillhandahållna data inte räckte för att stödja att detta inte är fallet med 0, 5 mg E2.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
Provstorleken i KLIM/ PD/ 11/ USA kan anses vara för liten för att det ska gå att dra några slutgiltiga slutsatser om den endometriella säkerheten hos E2 0, 5 mg, även efter 2 års behandling.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
Pickar J. H. och medarbetare observerade en koppling mellan behandlingsduration och hyperplasiincidens även med den låga dosen 0, 3 mg CEE.
9 c.
9 c.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Kontinuerlig kombinationsbehandling jämfört med sekventiell behandling vid förebyggande av endometriehyperplasi och endometriekarcinom
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
Cochrane- översiktsartikeln (Lethaby och medarbetare 2004) och analys av tillgängliga observationsdata (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) tyder på att tillägg av progestogen åtminstone 12 dagar per cykel minskar, men kanske inte helt eliminerar, den ökade incidens av endometriecancer som behandling med enbart östrogen medför och att kombinerad substitutionsbehandling inte ökar risken för endometriecancer.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
CHMP noterade dock att de styrkor som undersökts inte inkluderade E2 0, 5 mg/ NETA 0, 1 mg.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
Den enda prövning där dosen 0, 1 mg NETA har studerats är Novo Nordisk - studien KLIM/ PD/ 7/ USA, som vissa av ledamöterna i CHMP inte ansåg vara beviskraftig.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Det är därför tänkbart att data för högre doser av NETA eller andra progestogener inte kan extrapoleras till NETA- dosen 0, 1 mg.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Med hänsyn till argumenten ovan ansåg majoriteten av ledamöterna i CHMP att framlagda data visar betydelsen av typerna av östrogen- progestogenregim för kopplingen till risken för endometriecancer.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Skyddseffekten förefaller vara både relativ och absolut (dvs. ger en lägre risk än för obehandlade kvinnor) och förefaller öka med behandlingsdurationen.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Denna observation överensstämmer också med de kända farmakodynamiska effekterna på endometriet av tillägg av progestogen, t. ex. nedreglering av östrogenreceptornivån och endometrieatrofi.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
På grundval av alla dessa data ansåg majoriteten av ledamöterna i CHMP att Activelle 0, 5 mg östradiol/ 0, 1 mg NETA är säkert med avseende på risken för endometriehyperplasi och - neoplasi och att läkemedlet erbjuder ett välbehövligt lågdosalternativ för substitutionsbehandling vars fördelar är större än riskerna.
10 GROUNDS
SKÄL
Whereas
CHMP rekommenderar att det godkännande för försäljning/ de godkännanden för försäljning för vilket/ vilka produktresumé, märkning och bipacksedel finns i bilaga III för Activelle med synonymer (se bilaga I) beviljas, av följande skäl:
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- Inlämnade data ger tillräckligt stöd för den endometriella säkerheten hos läkemedlet Activelle med
from the submitted data.
0, 5 mg östradiol/ 0, 1 mg NETA.
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- När det gäller endometriehyperplasi tyder prövningen med läkemedlet med 1 mg östradiol/ 0, 1 mg
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
NETA på en tillräcklig skyddseffekt, dock med en övre gräns för konfidensintervallet för beräkningen av hyperplasifrekvensen som överstiger den som rekommenderas i riktlinjen.
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- Risken för hyperplasi med Activelle 0, 5 mg östradiol/ 0, 1 mg NETA är lägre än med läkemedlet med
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
1 mg östradiol/ 0, 1 mg NETA och innehåller halva dosen jämfört med det kommersiellt tillgängliga läkemedlet för substitutionsbehandling.
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- Tillägg av en progestogen i 12 dagar av en månatlig behandlingscykel anses räcka för att skydda
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
endometriet mot ökad risk för hyperplasi (och i slutändan mot endometriecancer), även under längre tidsperioder, och en kontinuerlig kombination ger ökad skyddseffekt.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
11 ANNEX III
11 PRODUKTRESUMÉ
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle och associerade namn (se bilaga I) 0, 5 mg/ 0, 1 mg filmdragerade tabletter [Se bilaga I - Kompletteras nationellt]
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Estradiol 0, 5 mg (som hemihydrat) och noretisteronacetat 0, 1 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Varje filmdragerad tablett innehåller laktosmonohydrat 37, 5 mg.
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Vita, runda, bikonvexa tabletter med en diameter på 6 mm.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Tabletterna är märkta med ” NOVO 291 ” på ena sidan och med en apistjur på andra sidan.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4. 4).
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Övergång till ett preparat med högre dos, som t ex Activelle 1 mg/ 0, 5 mg tabletter, bör övervägas om behandlingen efter 3 månader inte givit tillfredsställande symtomlindring.