natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The MRP procedure was finalised on Day 221 of the procedure on 09.05.2006 with approval of the proposed indication and inclusion of the liver and kidney imaging studies’ results under Section 5.1.
Förfarandet för ömsesidigt erkännande avslutades dag 221 av förfarandet den 9 maj 2006 med ett godkännande av den föreslagna indikationen och inklusionen av resultaten från studierna av lever - och njuravbildning i avsnitt 5. 1.
After finalisation of the procedure the Spanish Agency for Medicines and Health Products initiated a referral for Arbitration under Article 36.1 of Directive 2001/ 83/ EC to the CHMP.
När förfarandet avslutats inledde spanska läkemedelsverket ett hänskjutande för skiljedomsförfarande enligt artikel 36. 1 i direktivet 2001/ 83/ EG till CHMP.
1) The current indication does neither reflect the studied population in the two pivotal studies submitted for this variation of Gadograf nor the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator.
1) Den nuvarande indikationen återspeglar varken den undersökta populationen i de två pivotala studier som presenterats för denna ändring av Gadograf eller det kliniska sammanhang i vilket Gadograf visats ha samma diagnostiska exakthet som komparatorn.
As only those patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys obtained by other diagnostic tests or histopathology were included in the two pivotal studies, the indication approved must reflect the studied population and not in general for any patient undergoing a contrast enhanced MRI of liver or kidneys.
Eftersom endast patienter med stark misstanke om eller tecken på fokal sjukdom i lever eller njurar, vilket framkommit i andra diagnostiska test eller genom histopatologi, ingick i de två pivotala studierna, måste den
Moreover, the wording of the indication should also reflect the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator, that is to correctly localise at least one malignant lesion of liver or kidney in an individual patient using combined pre- and post-contrast MR images. “ Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) in patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys, obtained by other diagnostic tests or histopathology, to correctly localise malignant lesions of liver or kidney .”
Dessutom ska indikationens ordalydelse även återspegla det kliniska sammanhang i vilket Gadograf visats ha samma diagnostiska exakthet som komparatorn, det vill säga korrekt lokalisera minst en malign lesion i lever eller njure hos en enskild patient med hjälp av kombinerade MRT- bilder före och efter kontrastintaget. ” Kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) hos patienter med stark misstanke om eller tecken på fokal sjukdom i lever eller njurar, vilket framkommit i andra diagnostiska test eller genom histopatologi, för att korrekt lokalisera maligna lesioner i lever eller njure. ”
The MAH must include in section 4.2 the following sentence: “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .”
Innehavaren av godkännandet för försäljning måste inkludera följande mening i avsnitt 4. 2: ” Gadograf rekommenderas inte till patienter under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt. ”
The MAH is asked to provide information on the clinical utility of this product for the requested indication (directly or indirectly), according to the Points of Consider on the evaluation of diagnostic agents (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
3) Innehavaren av godkännandet för försäljning uppmanas att inkomma med information om den kliniska nyttan hos denna produkt när det gäller den begärda indikationen (direkt eller indirekt) enligt punkter att beakta vid utvärdering av diagnostiska medel (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
The MAH submitted its response to the CHMP List of Questions on 29 September 2006.
Innehavaren av godkännandet för försäljning inlämnade sitt svar på CHMP: s frågelista den 29 september 2006.
In the response the MAH acknowledges with reference to Question 1) that the patient population studied in the pivotal trials has some limitations in comparison to the overall anticipated patient population undergoing CE-MRI, but these limitations are the result of methodological requirements to adequately demonstrate the diagnostic efficacy of Gadograf-enhanced MRI in the pivotal studies.
I sitt svar medger innehavaren av godkännandet för försäljning med hänvisning till fråga 1) att den patientpopulation som undersökts i de pivotala studierna har vissa begränsningar i jämförelse med den population som totalt förväntas genomgå CE- MRT, men dessa begränsningar är resultatet av de metodiska kraven att på ett adekvat sätt visa på den diagnostiska effekten hos Gadograf- förstärkt MRT i de pivotala studierna.
With reference to Question 2) the MAH acknowledged that Gadograf has not been adequately studied for any of its approved indications (including the new indication “ contrast-enhanced MRI of liver and kidneys”) in patients aged less than 18 years.
Med hänvisning till fråga 2) medgav innehavaren av godkännandet för försäljning att Gadograf inte undersökts tillräckligt i fråga om någon av de godkända indikationerna (inklusive den nya indikationen ” kontrastförstärkt MRT av lever och njurar ”) hos patienter under 18 år.
Having considered the response provided by the MAH and assessed by the Rapporteurs, on 16 November 2006, the CHMP adopted a Request of Supplementary Information, in which the MAH was asked to further expand on the issue of clinical utility and to comment on a proposed wordings regarding the Indication in 4.1 and the Posology in 4.2 of the SPC.
Efter att ha beaktat det svar som innehavaren av godkännandet för försäljning givit och som rapportörerna utvärderat antog CHMP den 16 november 2006 en begäran om att inkomma med ytterligare upplysningar i vilken innehavaren av godkännandet för försäljning uppmanades att ytterligare utveckla frågan om klinisk nytta och att kommentera den föreslagna ordalydelsen beträffande indikationen i avsnitt 4. 1 och doseringen i avsnitt 4. 2 i produktresumén.
In its response the MAH addressed the issue of clinical utility by comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI and underlined the diagnostic efficacy of Gadograf.
I sitt svar belyste innehavaren av godkännandet för försäljning frågan om den kliniska nyttan genom att jämföra Gadograf- förstärkt MRT med Magnevist- förstärkt MRT och framhöll den diagnostiska effekten hos Gadograf.
Section 4.1 (Indication):
Avsnitt 4. 1 (Indikation):
“ Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant”.
” Kontrastförstärkt MRT av lever eller njurar hos patienter med stark misstanke om eller tecken på fokala lesioner i syfte att klassificera dessa lesioner som benigna eller maligna ”.
Section 4.2 (Posology): “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .” 4.
4 Avsnitt 4. 2 (Dosering): ” Gadograf rekommenderas inte till patienter under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt. ”
Since the issue of clinical utility was satisfactorily addressed and the MAH agreed to the proposed wording, the CHMP is of the opinion that the data provided allow the conclusion that, on basis of the pivotal clinical studies comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI, diagnostic efficacy of Gadograf for the classification of focal liver or renal lesions as benign or malignant, as well as clinical safety of Gadograf has been adequately established.
Eftersom frågan om den kliniska nyttan belysts på ett tillfredsställande sätt och innehavaren av godkännandet för försäljning samtyckt till den föreslagna ordalydelsen, anser CHMP att de uppgifter som lämnats medger slutsatsen att den diagnostiska effekten hos Gadograf för klassificering av fokala lever - eller njurlesioner som benigna eller maligna, liksom den kliniska säkerheten hos Gadograf, på ett tillfredsställande sätt fastställts på grundval av de pivotala kliniska studier som jämfört Gadograf - förstärkt MRT med Magnevist- förstärkt MRT.
The MAH has updated SPC sections 4.1 and 4.2 in accordance with the requests of the CHMP.
Innehavaren av godkännandet för försäljning har uppdaterat avsnitten 4. 1 och 4. 2 i produktresumén enligt begäran från CHMP.
Whereas,
CHMP har rekommenderat en ändring (utökning av indikationen) av godkännandet för försäljning enligt produktresumén som återfinns i bilaga III till Gadograf och synonymer (se bilaga I) med beaktande av följande:
- the Committee considered the referral made under Article 36(1) of Directive 2001/ 83/ EC, as
- Kommittén har övervägt det hänskjutna ärendet enligt artikel 36( 1) i direktivet 2001/ 83/ EG, i
amended for Gadograf detailed in Annex I;
dess ändrade lydelse för Gadograf och synonymer i bilaga I
- the CHMP recommended that the following additional indication: “ Contrast enhanced
- CHMP rekommenderade därför att följande ytterligare indikation: ” kontrastförstärkt MRT
MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant .” can be granted for Gadograf.
av lever eller njurar hos patienter med stark misstanke om eller tecken på fokala lesioner i syfte att klassificera dessa lesioner som benigna eller maligna ” kan beviljas för Gadograf.
ANNEX III
5 BILAGA III
6 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
6 PRODUKTRESUMÉ
Gadograf 1.0 mmol/ ml solution for injection
Gadograf 1, 0 mmol/ ml injektionsvätska, lösning
Each ml contains 604.72 mg of gadobutrol (equivalent to 1.0 mmol gadobutrol containing 157.25 mg gadolinium).
Varje ml innehåller 604, 72 mg gadobutrol (motsvarande 1, 0 mmol gadobutrol innehållande 157, 25 mg gadolinium).
Osmolality at 37°C:
Fysikalisk- kemiska egenskaper Osmolalitet vid 37°C:
4.96 mPa·s
1603 mOsm/ kg H2O Viskositet vid 37°C 4, 96 mPa⋅s
Solution for injection Clear, colourless to pale yellow liquid.
Injektionsvätska, lösning Klar, färglös till blekt gul lösning.
Contrast enhancement in magnetic resonance angiography (CE-MRA).
Kontrastförstärkning vid magnetisk resonansangiografi (CE- MRA).
• General information The dose required is administered intravenously as a bolus injection.
• Allmänt Erforderlig dos administreras intravenöst som bolusinjektion.
Optimal opacification is observed during arterial first pass for CE-MRA and within a period of about 15 minutes after injection of Gadograf for CNS indications (time depending on type of lesion/ tissue).
Optimal opacifikation erhålls under arteriell första passage vid kontrastförstärkt MRA och inom ca 15 minuter efter injektionen av Gadograf vid CNS- indikationer (tiden bestäms av lesionens/ vävnadens art).
T1 -weighted scanning sequences are particularly suitable for contrast-enhanced examinations.
T1- viktade scanningsekvenser passar särskilt bra för konstrastförstärkta undersökningar.
8 • Dosage • Adults CNS indications:
8 CNS- indikationer:
The recommended dose for adults is 0.1 mmol per kilogram body weight (mmol/ kg BW).
Den rekommenderade dosen för vuxna är 0, 1 mmol per kilogram kroppsvikt (mmol/ kg kroppsvikt).
This is equivalent to 0.1 ml/ kg BW of the 1.0 M solution.
Detta motsvarar 0, 1 ml/ kg kroppsvikt av 1, 0- M- lösningen.
If a strong clinical suspicion of a lesion persists despite an unremarkable MRI or when more accurate information might influence therapy of the patient, a further injection of up to 0.2 mmol/ kg BW within 30 minutes of the first injection may be performed.
Om en stark klinisk misstanke om lesion kvarstår trots en normal MRT eller då mer exakt information kan påverka val av terapi, kan ytterligare en injektion ges på högst 0, 2 mmol/ kg kroppsvikt inom 30 minuter från den första injektionen.
Imaging of 1 field of view (FOV):
Scanning av 1 field of view (FOV):
7.5 ml for body weight below 75 kg; 10 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.1-0.15 mmol/ kg BW).
7, 5 ml vid kroppsvikt < 75 kg; 10 ml vid kroppsvikt ≥ 75 kg (motsvarande 0, 1- 0, 15 mmol/ kg kroppsvikt).
Imaging of > 1 field of view (FOV):
Scanning av > 1 field of view (FOV):
15 ml for body weight below 75 kg; 20 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.2-0.3 mmol/ kg BW).
15 ml vid kroppsvikt < 75 kg; 20 ml vid kroppsvikt ≥ 75 kg (motsvarande 0, 2- 0, 3 mmol/ kg kroppsvikt)
• Paediatric patients Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety.
Gadograf rekommenderas inte till patienter under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.
In patients with severe cardiovascular disease Gadograf should only be administered after careful risk benefit assessment because only limited data are available so far.
Hos patienter med allvarlig kardiovaskulär sjukdom bör Gadograf endast användas efter en noggrann risk/ nytta bedömning, då det tillsvidare endast finns begränsade data tillgängliga.
Gadograf should be used with special care in patients
Gadograf bör användas med speciell försiktighet hos patienter:
- with known congenital long QT syndrome or a family history of congenital long QT syndrome
- med känt, medfött, förlängt QT- syndrom eller familjärt, medfött, förlängt QT- syndrom.
- with known previous arrhythmias after taking medicinal products that prolong cardiac repolarisation
- med tidigare känd arrytmi, efter intagande av läkemedel som förlänger kardiell repolarisation
- who are currently taking a medicinal product that is known to prolong cardiac repolarisation e. g. a
- som har en pågående behandling med läkemedel som är känt för att förlänga den kardiella
Class III antiarrhythmic (e. g. amiodarone, sotalol).
repolarisationen, t. ex. ett klass III antiarrytmikum (t. ex. amiodaron, sotalol).
The possibility that Gadograf may cause torsade de pointes arrhythmias in an individual patient cannot be excluded (see section 5.3 Preclinical safety data).
Det kan inte uteslutas, att Gadograf kan förorsaka torsade de pointes arrytmi hos den enskilda patienten (se 5. 3 Prekliniska säkerhetsuppgifter).
In particularly severe cases, it is advisable to remove Gadograf from the body by extracorporeal haemodialysis:
I särskilt grava fall är det tillrådligt att eliminera Gadograf ur kroppen genom extrakorporeal hemodialys.
For removal of the agent from the body, at least 3 dialysis sessions within 5 days of the injection should be performed.
För eliminering av ämnet ur kroppen bör minst tre dialyssessioner genomföras inom fem dagar från injektionen.
The usual safety requirements for magnetic resonance imaging, especially the exclusion of ferromagnetic materials, also apply when using Gadograf.
ferromagnetiska material, gäller också vid användning av Gadograf.
9 Hypersensitivity reactions, as have been reported for other contrast media containing gadolinium, have also been observed after administration of Gadograf.
Överkänslighetsreaktioner har rapporterats vid användning av andra MR- kontrastmedel innehållande gadolinium och även vid administration av Gadograf.
To be able to react immediately to an emergency, medicinal products and equipment (e. g. endotracheal tube and respirator) should be within hand reach.
Som beredskap för akuta situationer bör läkemedel och utrustning (t. ex. endotrakealtub och respirator) finnas till hands.
In patients with an allergic disposition the decision to use Gadograf must be made after particularly careful evaluation of the risk-benefit ratio.
9 Beslutet att använda Gadograf på allergiska patienter måste fattas efter en särskilt noggrann värdering av förhållandet mellan risker och fördelar.
Small amounts of gadobutrol enter milk in animals (less than 0.01% of the dose administered).
Djurexperiment har visat att små mängder Gadograf (mindre än 0, 01% av den administrerade dosen) överförs till bröstmjölken.
Adverse reactions are “ rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 )” to “ uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 )”.
Biverkningarna är ” sällsynta (≥1/ 10 000 till < 1/ 1 000) ” till ” mindre vanliga (≥1/ 1 000 till < 1/ 100) ”.
System Organ Class
Organklassi - ficering
Uncommon Rare (≥ 1/ 1,000 to (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 100) < 1/ 1,000)
Mindre vanlig Sällsynt (≥1/ 1 000 till < 1/ 100) (≥1/ 10 000 till
Cardiac disorders
Medvetslöshet,
Cardiac arrest, Tachycardia
perifera nervsystemet Ögon
Nervous system disorders
Yrsel, Parestesi, Dysgeusi
Headache, Parosmia Dizziness, Paresthesia, Dysgeusia
Kramper Konjunktivit, Ögonlocksödem
Loss of consciousness, Convulsion
Andningsvägar bröstkorg och
Eye disorders
Dyspné
Conjunctivitis, Eyelid oedema
Andningsstillestånd, Bronkospasm, Cyanos,
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Sällsynt (≥1/ 10 000 till
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
mediastinum Magtarmkanalen
Dyspnoea
< 1/ 1 000) Illamående Kräkningar
Respiratory arrest, Bronchospasm, Cyanosis, Oropharyngeal swelling, Cough, Sneezing
< 1/ 1 000) Orofaryngeal svullnad, Hosta, Nysningar
Gastrointestinal disorders
Urticaria,
Nausea Vomiting
Ansiktsödem,
Skin and subcutaneous tissue disorders
subkutan vävnad
Urticaria, Rash
Utslag
Face edema, Hyperhidrosis, Pruritus, Erythema
Hyperhidros, Pruritus, Erytem
Vasodilatation Hypotension
Vasodilatation Blodtrycksfall
General disorders and administration site conditions
symtom och/ eller symtom vid administreringsst ället
Injection site pain, Injection site reaction
injektionsstället, Reaktion vid injektionsstället
Feeling hot, Malaise
Olustkänsla
Anaphylactoid shock
Anafylaktoid chock
Short-lasting mild to moderate feelings of coldness, warmth or pain at the injection site have been uncommonly observed in association with the venous puncture or contrast medium injection.
Kortvarig, lindrig till medelsvår köld - eller värmekänsla eller smärta vid injektionsstället har observerats som mindre vanligt, i samband med venpunktion eller injektion av kontrastmedlet.
Hypersensitivity reactions (e. g. urticaria, rash, vasodilitation) have been uncommonly reported and were mostly of mild to moderate intensity.
Överkänslighetsreaktioner (t. ex. urtikaria, utslag, vasodilatation) har rapporteras vara mindre vanliga och var oftast av mild till måttlig intensitet.
Delayed anaphylactoid reactions (after hours to days) have been observed rarely (see section 4.4).
Fördröjda anafylaktoida reaktioner (efter timmar till dagar) har observerats i sällsynta fall (se 4. 4 Varningar och försiktighetsmått).
The maximum daily single dose tested in humans is 1.5 mmol gadobutrol/ kg body weight.
Den högsta dagsdos som testats på människor är 1, 5 mmol gadobutrol/ kg kroppsvikt.
V08C A09 Paramagnetic contrast media The contrast-enhancing effect is mediated by gadobutrol, the nonionic complex consisting of gadolinium(III) and the macrocyclic ligand dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (butrol).
5. 1 Farmakodynamiska egenskaper
At 0.47 T (20 MHz), pH 7 and 40°C the paramagnetic effect (relaxivity), as determined from the effect on spin-lattice relaxation time (T1) - is about 3.6 l mmol-1 sec-1 and the spin-spin relaxation time (T2) is about 4 l mmol-1 sec-1.
Vid 0, 47 T (20 MHz), pH 7 och 40°C är den paramagnetiska effekten (relaxiviteten) - fastställd genom effekten på relaxationstiden för spinn- gitter( T1) – ca 3, 6 l mmol - 1 sek- 1 och relaxationstiden spinn - spinn (T2) är ca 4 l mmol - 1 sek- 1.
Within the range 0.47 to 2.0 Tesla, the relaxivity displays only slight dependency on the strength of the magnetic field.
I intervallet 0, 47 till 2, 0 Tesla visar relaxiviteten endast ett ringa beroende av styrkan hos magnetfältet.
Gadobutrol does not cross an intact blood-brain barrier and therefore does not accumulate in healthy brain tissue or in lesions featuring an intact blood-brain barrier.
Gadobutrol tränger inte igenom en intakt blod- hjärn- barriär och ackumuleras därför inte i frisk hjärnvävnad eller i lesioner med intakt blod- hjärn- barriär.
With high local tissue concentrations of gadobutrol the T2 effect results in a lessening of signal intensity.
Vid höga lokala vävnadskoncentrationer av gadobutrol leder T2- effekten till sänkt signalstyrka.
In a pivotal phase III liver study average sensitivity in combined pre and postcontrast MRI for Gadograf- treated patients was 79% and specificity was 81% for lesion detection and classification of suspected malignant liver lesions (patientbased analysis).
I en pivotal fas- III leverstudie var sensitiviteten för kombinerad pre och postkontrast MRI för patienter behandlade med Gadograf i genomsnitt 79% och specificiteten var 81% för lesionsdetektion och klassifikation av misstänkt maligna leverlesioner (patientbaserad analys).
In a pivotal phase III kidney study average sensitivity was 91% (patient-based analysis) and 85% (lesion- based analysis) for classification of malignant and benign renal lesions.
I en pivotal fas- III njurstudie var sensitiviteten i genomsnitt 91% (patientbaserad analys) och 85% (lesionsbaserad analys) för klassifikation av maligna och benigna njurlesioner.
Average specificity in a patient- based analysis was 52% and in a lesion-based analysis 82%.
I genomsnitt var specificiteten i en patientbaserad analys 52% och i en lesionsbaserad analys 82%.
Up to 0.4 mmol gadobutrol/ kg body weight, the plasma level declines after an early distribution phase with a mean terminal half-life of 1.8 hours (1.3 – 2.1 hours), identical to the renal elimination rate.
Vid upp till 0, 4 mmol gadobutrol/ kg kroppsvikt avtar efter en tidig fördelningsfas plasmanivån med en genomsnittlig halveringstid på 1, 8 timmar (1, 3- 2, 1 timmar), identisk med elimineringshastigheten via njurarna.
At a dose of 0.1 mmol gadobutrol/ kg BW, an average of 0.59 mmol gadobutrol/ l plasma was measured 2 minutes after the injection and 0.3 mmol gadobutrol/ l plasma 60 minutes post injection.
Vid dosen 0, 1 mmol gadobutrol/ kg kroppsvikt uppmättes 0, 59 mmol gadobutrol/ l plasma 2 minuter efter injektionen och 0, 3 mmol gadobutrol/ l plasma 60 minuter efter injektionen.
At a dose of 0.1 mmol gadobutrol/ kg BW, an average of 100.3 ± 2.6% of the dose was excreted within 72 h after administration.
Vid dosen 0, 1 mmol gadobutrol/ kg kroppsvikt utsöndrades i genomsnitt 100, 3 ± 2, 6% av dosen inom 72 timmar efter administrationen.
In healthy persons renal clearance of gadobutrol is 1.1 to 1.7 ml min-1 kg-1 and thus comparable to the renal clearance of inulin, pointing to the fact that gadobutrol is eliminated primarily by glomerular filtration.
Hos friska personer är renal clearence av gadobutrol 1, 1 till 1, 7 ml min- 1 kg- 1 och därmed jämförbar med njurarnas inulineliminering, vilket indikerar att gadobutrol elimineras primärt genom glomerulusfiltration.
Less than 0.1% of the dose is eliminated via the faeces.
Mindre än 0, 1% av dosen elimineras via feces.
Repeated dosing in reproduction toxicological studies caused a retardation of embryonal development in rats and an increase in embryolethality in monkeys and in rabbits at maternally toxic dose levels (8 to 17 times
Upprepad dosering i reproduktionstoxikologiska studier förorsakade hämning i den embryonala utvecklingen hos råttor och förhöjd embryonal dödlighet hos apor och kaniner endast vid dosnivåer
12 the diagnostic dose) only.
12 som också var toxiska för det vuxna hondjuret (8 till 17 gånger den diagnostiska dosen).
Cardiovascular effects seen in animals (dogs) at exposure levels similar (0.25 mmol/ kg) and higher (1.25 mmol/ kg), respectively, to maximum clinical exposure levels were a dose dependent transient increase in blood pressure (5% and 10%, above saline control) and myocardial contractility (5% and 16%, above saline control).
De kardiovaskulära effekter som konstaterades hos djur (hundar) vid exponeringsnivåer som liknade (0, 25 mmol/ kg) eller var högre (1, 25 mmol/ kg) än maximala kliniska exponeringsnivåer var en dosberoende, övergående blodtryckshöjning (5% och 10% över salinkontroll) och myokardisk kontraktilitet (5% och 16% över salinkontroll).