natgillin/translations-raw huggingface dataset:
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
Denna differens på 18 månader var statistiskt signifikant med en riskkvot för reduktion av risken för dödsfall i MTP- armen på 0, 59, 97, 5% konfidensintervall på 0, 42– 0, 84 och p- värde < 0, 001 (se figur 1).
Figure 1:
10 Figur 1:
Overall survival according to treatment
Total överlevnad enligt behandling
Proportion
Proportion O/ N
Treatment
(observati on /
O/ N +
Behandling totalt
Survival time
Överlevnadstid
median ± se (month)
median ± se (standardfel) antal (månad)
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
Den maximala plasmakoncentrationen uppnås 2 till 5 timmar efter administreringen.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.
Plasmaproteinbindningen av (+) - (R) - och (–) - (S) - enantiomerer visade sig vara 55% respektive 65%.
Therefore, because of the known severe teratogenic effects of the product, during treatment with thalidomide and for 1 week after stopping the treatment, male patients must use condoms if their partner is pregnant or is of childbearing potential not using effective contraception (see section 4.4).
På grund av de kända svårt teratogena effekterna av läkemedlet måste manliga patienter under behandling med talidomid och en vecka efter avslutad behandling, använda kondom om deras partner är gravid eller är fertil, och inte använder effektiva preventivmetoder (se avsnitt 4. 4).
At the present time, the exact metabolic route and fate of thalidomide is not completely known in humans.
För närvarande är inte den exakta metabolismen för talidomid fullständigt känd hos människor.
Available data indicate that the medicinal product is eliminated mainly by non-enzymatic hydrolysis.
Tillgängliga data visar att läkemedlet elimineras i första hand genom icke- enzymatisk hydrolys.
There is minimal cytochrome P450 catalysed hepatic metabolism of thalidomide.
Det sker en minimal cytokrom P450- katalyserad levermetabolism av talidomid.
There are in vitro data indicating that prednisone may give rise to enzyme induction which could reduce the
Det finns in vitro- data som visar att prednison kan öka enzyminduktionen vilket skulle kunna minska den systemiska exponeringen av samtidigt använda läkemedel.
The in vivo relevance of these findings is unknown.
In vivo- relevansen för dessa fynd är okänd.
The mean elimination half-life of thalidomide in plasma following single oral doses between 50 mg and 400 mg was 5.5 to 7.3 hours.
Medelhalveringstiden för elimination av talidomid i plasma efter orala engångsdoser på mellan 50 mg och 400 mg var 5, 5 till 7, 3 timmar.
Total systemic exposure (AUC) is proportional to dose at single- dose conditions.
Total systemexponering (AUC) är proportionell mot dosen vid engångsdosförhållanden.
No time dependency of the pharmacokinetics has been observed.
Inget tidsberoende för farmakokinetiken har observerats.
Hepatic and renal insufficiency:
Lever - och njurinsufficiens:
The pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal or hepatic function is unknown.
Farmakokinetiken för talidomid är okänd hos patienter med nedsatt njur - och leverfunktion.
In the male dog, after one year of dosing, reversible bile plugs in canaliculi were observed at exposures greater than 1.9 fold the human exposure.
Efter ett års dosering till hanhundar observerades reversibla proppar av galla i canaliculi vid exponeringar över 1, 9 gånger den humana exponeringen.
Decreased platelet counts were noted in the mouse and rat studies.
Sänkt trombocytantal observerades i mus - och råttstudier.
The latter appears to be related to thalidomide and occurred at exposures greater than 2.4 fold the human exposure.
De senare verkade vara relaterade till talidomid och förekom vid exponeringar över 2, 4 gånger den humana exponeringen.
In a one-year dog study, enlarged and/ or blue discoloration of mammary glands and prolonged estrus were observed in females at exposures equal to 1.8 or greater than 3.6-fold the human exposure, respectively.
I en ettårig studie på hundar observerades förstorade och/ eller blåmissfärgade bröstkörtlar och förlängd brunstperiod hos tikar vid exponeringar lika med 1, 8 respektive högre än 3, 6 gånger den humana exponeringen.
No effects were observed in dogs; however in rats, there was an apparent dose-dependent decrease in total and free T4 that was more consistent in the female.
Emellertid visade sig en påtaglig dosberoende minskning av den totala och fria T4- produktionen hos råttor som var tydligare hos honorna.
A peri and postnatal toxicity study performed in rabbits with thalidomide administered at doses up to 500 mg/ kg/ day resulted in abortions, increased stillbirths and decreased pup viability during lactation.
En peri - och postnatal toxicitetsstudie som utfördes på kaniner med talidomid administrerat i doser upp till 500 mg/ kg/ dag resulterade i aborter, ökad dödföddhet och minskad livsduglighet hos ungarna under laktationen.
Capsule contents:
Kapselns innehåll:
Anhydrous lactose Microcrystalline cellulose Crospovidone (Type A) Povidone (K90) Stearic acid Colloidal anhydrous silica
Vattenfri laktos Mikrokristallin cellulosa Krospovidon (typ A) Povidon (K90) Stearinsyra Kollodial vattenfri kiseldioxid
Capsule shell:
Kapseln:
Printing ink:
Tryckfärgens beståndsdelar:
Shellac Black iron oxide (E172) Propylene glycol
Shellack Svart järnoxid (E172) Propylenglykol
Not applicable.
12 Ej relevant.
PVC/ PE/ Aclar/ aluminium blister containing 14 capsules
PVC/ PE/ Aclar/ aluminium- blister innehållande 14 kapslar
28 capsules (two blisters) in a wallet card.
28 kapslar (två blister) i en fickförpackning.
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA United Kingdom Tel: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA Storbritannien Tel: +44 (0) 1753 240600 Fax: +44 (0) 1753 240899
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida http: // www. emea. europa. eu.
14 ANNEX II
13 BILAGA II
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Storbritannien
Medicinal product subject to restricted medical prescription. (see Annex 1:
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2.).
Produktresumén avsnitt 4. 2).
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that: o Prior to launch, all doctors and pharmacists who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene receive a Dear Healthcare Professional letter as described below. o Prior to prescribing all healthcare professionals who intend to prescribe (and in agreement with the National Competent Authority, dispense) Thalidomide Celgene are provided with an Educational Healthcare Professional’ s Kit containing the following: o Healthcare professional booklet o Patient booklets o Patient cards o Summary of Product Characteristics, Package Leaflet and Labelling
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall komma överens med behöriga nationella myndigheter om komponenterna i ett kontrollerat distributionssystem och skall nationellt genomföra ett sådant program i syfte att säkerställa att: o Alla läkare som avser att förskriva Thalidomide Celgene och all apotekspersonal som kan lämna ut Thalidomide Celgene får före lanseringen ett direktadresserat informationsbrev enligt nedan. o Innan Thalidomide Celgene förskrivs skall all hälso - och sjukvårdspersonal som avser att förskriva (och i samråd med behörig nationell myndighet lämna ut) Thalidomide Celgene få ett utbildningsmaterial för hälso - och sjukvårdspersonal som innehåller följande: o Informationshäfte för hälso - och sjukvårdspersonal o Informationshäfte för patienter o Patientkort o Produktresumé, bipacksedel och märkning
The MAH shall implement a Pregnancy Prevention Programme (PPP) in each Member State.
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall genomföra ett program för graviditetsprevention (Pregnancy Prevention Programme, PPP) i varje medlemsstat.
Details of the PPP should be agreed wth the National Competent Authorities in each Member State and put in place prior to the marketing of the medicinal product.
Detaljerna i programmet skall utarbetas i samråd med behöriga nationella myndigheter i varje medlemsstat och genomföras innan läkemedlet lanseras på marknaden.
The MAH should agree the final text of the Dear Healthcare Professional letter and the contents of the Educational Healthcare Professional’ s Kit with the National Competent Authority in each Member State prior to marketing of the product and ensure that the materials contain the key elements as described below.
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall i samråd med behöriga nationella myndigheter i varje medlemsstat komma överens om den slutgiltiga texten i det direktadresserade informationsbrevet samt innehållet i utbildningsmaterial för läkare innan produkten lanseras samt säkerställa att materialet innehåller de nyckelkomponenter som beskrivs nedan.
The MAH should agree on the implementation of the patient card system in each Member State.
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall godkänna införandet av ett patientkortsystem i varje medlemsstat.
The MAH should ensure that the educational materials are provided to and reviewed by the national patients’ organisations or if such an organisation does not exist or can not be involved, by a relevant patients group.
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall garantera att utbildningsmaterialet tillhandahålls och är genomgånget av de nationella patientorganisationerna eller om en sådan organisation inte existerar eller inte kan involveras, av en relevant patientgrupp.
Results of the user testing will have to be provided to the national competent authority and final materials validated at a national level.
Resultaten 15 av användartestet kommer att tillhandahållas till den nationella behöriga myndigheten och det slutliga materialet skall bedömas på nationell nivå.
The MAH should also agree with each Member State prior to the launch of the product: o The most appropriate strategies to monitor the off label use within national territories
Innan produkten lanseras på marknaden skall innehavaren av godkännandet för försäljning komma överens om följande med varje medlemsstat: o De lämpligaste strategierna för att övervaka off label- användning inom nationella områden o Insamlingen av detaljerade data med åtminstone patientdemografi och indikation för att noga kunna övervaka förskrivning av läkemedlet på icke godkända indikationer inom det nationella området o Vidtagande av nationella åtgärder för att utvärdera effektiviteten och efterlevnaden av graviditetspreventionsprogrammet
The MAH shall notify the EMEA and the appropriate national patients and victims representatives of the proposed launch date before launch in each Member State.
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall meddela EMEA och relevanta nationella företrädare för patienter och drabbade om förslaget på lanseringsdatum före lanseringen i varje enskild medlemsstat.
Key elements to be included
Nyckelkomponenter som skall inkluderas
Dear Healthcare Professional letter The Dear Healthcare Professional letter will consist of two parts: • Core text as agreed by the CHMP • National specific requirements agreed with the National Competent Authority regarding: o Distribution of the product o Procedures to ensure that all appropriate measures have been performed prior to thalidomide being dispensed
Direktadresserat informationsbrev Det direktadresserade informationsbrevet skall bestå av två delar: • Kärntext som skall tas fram i samråd med CHMP • Specifika nationella krav som har utarbetats i samråd med behöriga nationella myndigheter avseende: o Distribution av produkten o Förfaranden för att garantera att alla adekvata åtgärder har vidtagits innan talidomid lämnas ut från Apotek
Educational healthcare professional’ s kit The educational healthcare professional’ s kit shall contain the following elements: • Healthcare professional booklet o History of thalidomide, background on Thalidomide Celgene and its licensed indication o Posology o Maximum duration of prescription 4 weeks for women with childbearing potential 12 weeks for men and women without childbearing potential o Teratogenicity and the need to avoid foetal exposure o Obligations of healthcare professionals who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene including The need to provide comprehensive advice and counselling to patients That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of thalidomide Need to provide patients with the appropriate patient educational material Report any pregnancy, neuropathy or other adverse events to Celgene and the local health authority (if applicable to a Member State) using the forms provided in the “ Educational Healthcare Professional’ s Kit” o Safety advice relevant to all patients Description and management of thromboembolic and cardiovascular events, and peripheral neuropathy Disposal of unwanted medicine Not to donate blood during treatment and for one week after treatment ends
Utbildningsmaterial för hälso - och sjukvårdspersonal Utbildningsmaterialet för hälso - och sjukvårdspersonal skall innehålla följande komponenter: • Informationshäfte för hälso - och sjukvårdspersonal o Talidomids historik, bakgrundsinformation om Thalidomide Celgene och godkänd indikation o Dosering o Maximal tidslängd för förskrivning 4 veckor för fertila kvinnor 12 veckor för män och infertila kvinnor o Teratogenicitet och vikten av att undvika fosterexponering o Skyldigheter för hälso - och sjukvårdspersonal som avser att förskriva eller lämna ut Thalidomide Celgene inklusive Vikten av att tillhandahålla utförlig( a) råd och rådgivning till patienter Att patienter skall kunna uppfylla kraven för en säker användning av talidomid Vikten av att förse patienter med lämpligt patientutbildningsmaterial Rapportera eventuell graviditet, neuropati eller andra biverkningar till Celgene och till lokal hälso - och sjukvårdsmyndighet (om applicerbart på en medlemsstat) på formulären som finns i ” Utbildningsmaterial för hälso - och sjukvårdspersonal ”.
Algorithm for Pregnancy Prevention Plan implementation This shall assist with patient categorisation, and determination of required pregnancy prevention and testing measures.
Säkerhetsinformation som berör alla patienter o Beskrivning och hantering av tromboemboli och kardiovaskulära händelser och perifer neuropati Omhändertagande av oanvänt läkemedel Att inte donera blod under behandlingen och under en vecka efter det att behandlingen avslutats
o
16 Algoritm för genomförande av graviditetspreventionsplan o Denna skall assistera med patientkategorisering och fastställande av erfordrad graviditetsprevention och teståtgärder.
Pregnancy Prevention Programme information Definition of women of childbearing potential (WCBP) and actions the prescriber should take if childbearing status is unclear Information on what is effective contraception Safety advice for WCBP • Need to avoid foetal exposure • Pregnancy prevention requirement, definition and need for adequate contraceptive methods
Information om program för graviditetsprevention o Definition av fertil kvinna (women of childbearing potential [WCBP]) och vilka åtgärder förskrivaren skall vidta om förmågan att få barn är osäker Information om vad som är effektiva preventivmedel Säkerhetsinformation för fertila kvinnor (WCBP) • Vikten av att undvika fosterexponering • Krav på skydd mot graviditet, definition och behov av adekvata preventivmetoder • Att om hon behöver förändra eller upphöra att använda sin födelsekontrollmetod, ska hon informera:
17
- den läkare som ordinerar hennes preventivmedel att hon får
•
talidomid
That if she needs to change or stop using her method of contraception she should inform: - the physician prescribing her contraception that she is on thalidomide - the physician prescribing thalidomide that she has stopped or changed her method of contraception
- den läkare som ordinerar talidomid att hon har upphört eller ändrat
• Pregnancy testing requirements o Advice on suitable tests o Frequency (before commencing, monthly during treatment and after finishing treatment) • Need to stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy • Need to tell treating doctor immediately upon suspicion of pregnancy Safety advice for men • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not using effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom during intercourse • That he should not donate semen during therapy and for one week after discontinuation of thalidomide
sin födelsekontrollmetod • Krav på graviditetstest o Råd om lämpliga tester o Frekvens (före behandlingen, månadsvis under behandling och efter avslutad behandling) • Vikten av att omedelbart avbryta behandling med Thalidomide Celgene vid misstanke om graviditet • Vikten av att omedelbart informera läkare vid misstanke om graviditet Säkerhetsinformation för män • Vikten av att undvika fosterexponering • Att talidomid återfinns i sperma och vikten av att använda kondom om sexualpartnern är gravid eller är en fertil kvinna som inte använder effektiva preventivmedel • Att om hans partner blir gravid måste han omedelbart informera sin behandlande läkare och alltid använda kondom under samlag • Att han inte skall donera sperma under behandling och en vecka efter utsättning av talidomid.
Pregnancy reporting requirements Stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy Refer patient to physician specialised or experienced in dealing with teratology for advice and evaluation Complete pregnancy reporting form as provided in the “Educational Healthcare Professional’s Kit” Local contact details for reporting of any suspected pregnancy
Krav på graviditetsrapportering o Avbryt omedelbart behandling med Thalidomide Celgene vid misstanke om graviditet Vikten av att för undersökning och rådgivning remittera till läkare med specialkunskaper eller erfarenhet av teratologi för rådgivning och utvärdering Komplett formulär för graviditetsrapportering finns i ” Utbildningsmaterial för hälso - och sjukvårdspersonal ” Lokala kontaktuppgifter för rapportering av misstänkta graviditeter
• Pregnancy initial and outcome reporting forms • Post-marketing and compliance assessment (as applicable to a Member State) • Neuropathy and adverse reaction reporting forms
• Formulär för graviditetsrapportering rörande början och resultat • Utvärdering efter godkännande för försäljning och av följsamhet (enligt vad som gäller i medlemsstaten) • Formulär för neuropati - och biverkningsrapportering
• Treatment initiation forms o There should be 3 types of treatment initiation forms:
• Formulär för behandlingsstart o Det skall finnas 3 typer av formulär för behandlingsstart:
Female patient of childbearing potential Female patient of non-childbearing potential Male patient
Det är inte ett kontrakt, och fritar inte någon från dennes skyldigheter med avseende på den säkra användningen av produkten och förebyggande av fosterexponering. ”
All Treatment Initiation Forms should contain the following elements:
- den läkare som ordinerar talidomid att hon har upphört eller ändrat
Teratogenicity warning Date of counselling Affirmation of patient understanding regarding the risk of thalidomide and the PPP measures Patient details, signature and date Prescriber name, signature and date Aim of this document i.e. as stated in the PPP: “The aim of the treatment initiation form is to protect patients and any possible foetuses by ensuring that patients are fully informed of and understand the risk of teratogenicity and other adverse reactions associated with the use of thalidomide.
sin födelsekontrollmetod • Behovet av graviditetstester dvs. före behandling, var 4: e vecka under behandlingen och efter behandlingen • Behovet av att omedelbart upphöra med Thalidomide Celgene vid misstanke om graviditet • Behovet av att omedelbart kontakta sin läkare vid misstanke om graviditet • Att hon inte bör dela behandlingen med någon annan person • Att hon inte bör donera blod under behandling och en vecka efter utsättning av talidomid • Att hon bör lämna återstående kapslar till apoteket vid behandlingens slut
It is not a contract and does not absolve anybody from his/her responsibilities with regard to the safe use of the product and prevention of foetal exposure.”
Formulären för behandlingsinitiering för manliga patienter bör också inkludera: o Bekräftelse att läkaren har diskuterat följande: • Behovet av att undvika fosterexponering
Treatment initiation forms for female patients with childbearing potential should also include:
Att talidomid kan hittas i sädesvätskan och behovet av att använda kondom om hans sexuella partner är gravid eller är en fertil kvinna som inte använder effektiv födelsekontroll
Treatment initiation forms for female patients with no childbearing potential should also include:
Att om hans partner blir gravid ska han omedelbart informera sin behandlande läkare och alltid använda kondom
Treatment initiation forms for male patients should also include:
Att han inte bör donera blod eller sperma under behandling och en vecka efter utsättning av talidomid
Confirmation that the physician has discussed the following: • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not on effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom • That he should not donate blood or semen during therapy and for one week following discontinuation of thalidomide • That he should not share the treatment with any other person • That he should return the capsules to the pharmacist at the end of treatment
Alla broschyrer skall innehålla följande information o Att Thalidomide Celgene är teratogent Att Thalidomide Celgene kan orsaka tromboemboli, kardiovaskulära händelser och neuropati Beskrivning av patientkortet och dess användning i den enskilda medlemsstaten Nationella eller andra relevanta specifika arrangemang för att ett recept på talidomid skall expedieras Att Thalidomide Celgene inte får ges till någon annan person Att patienten inte får donera blod Att patienten skall informera sin läkare om eventuella biverkningar Att alla eventuella oanvända kapslar bör återlämnas till apoteket vid behandlingens slut
• Patient cards and/or equivalent tools: o verification that appropriate counselling has taken place o documentation of childbearing status potential o check box (or similar) which physician ticks to confirm that patient is using effective contraception (if female with childbearing potential)
Följande information skall också finnas med i aktuell broschyr: o Kvinnliga fertila patienter • Vikten av att undvika fosterexponering • Behovet av effektiv födelsekontroll • Att om hon behöver förändra eller upphöra att använda sin födelsekontrollmetod, ska hon informera:
verificati on of initial negative pregnancy test prior to start of treatment (if female with childbearing potential)
Vikten av att kontakta sin läkare omedelbart vid misstanke om graviditet