natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Dose modification of calcium channel blockers should be considered when co-
kalciumantagonister bör övervägas vid samtidig administrering med
Amlodipine 5 mg QD (Indinavir/ ritonavir 800/ 100 BID)
Amlodipin 5 mg QD (Indinavir/ ritonavir 800/ 100 BID)
Amlodipine AUC0-24hr:
Amlodipin AUC0- 24hr:
administered with indinavir/ ritonavir as it may result in an increased response.
indinavir/ ritonavir då detta kan resultera i en ökad respons.
15 Medicinal products by Interaction therapeutic areas HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IMMUNOSUPPRESSIVES
16 Läkemedel uppdelade efter Interaktion behandlingsområde HMG- CoA REDUKTASHÄMMARE IMMUNOSUPPRESSIVA LÄKEMEDEL
Recommendations concerning co-administration Same recommendations as for indinavir without ritonavir boosting (see Table 1).
Rekommendationer avseende samtidig administrering Samma rekommendationer som för indinavir utan ritonavirstimulering (se tabell 1).
Cyclosporine A Following initiation of indinavir/ ritonavir (Indinavir/ ritonavir 800/ 100 800/ 100 BID or lopinavir/ ritonavir 400/ 100 BID) BID, dose reduction of cyclosporine A to 5- 20% of prior dose was needed to maintain cyclosporine A levels within therapeutic range in one study.
Cyklosporin A Efter initiering av indinavir/ ritonavir (Indinavir/ ritonavir 800/ 100 800/ 100 BID eller lopinavir/ ritonavir 400/ 100 BID) BID behövdes i en studie en dosreduktion av cyklosporin A till 5- 20% av tidigare dos för att bibehålla cyklosporin A nivåer inom det terapeutiska intervallet.
Cyclosporine A dose adjustments should be made according to measured cyclosporine A trough blood levels.
Dosjustering av cyklosporin A bör göras enligt i blod uppmätta nivåer av cyklosporin A.
Tacrolimus Interaction with indinavir/ ritonavir not studied Indinavir and ritonavir inhibit CYP3A4 and as a result are expected to increase the plasma concentrations of tacrolimus.
Indinavir och ritonavir inhiberar CYP3A4, och förväntas som ett resultat öka plasmakoncentrationerna av takrolimus.
PDE5 INHIBITOR
PDE5- HÄMMARE
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when tacrolimus is concomitantly administered with indinavir/ ritonavir.
Noggrann övervakning av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när takrolimus administreras samtidigt med indinavir/ ritonavir.
Sildenafil, tadalafil Interaction not studied.
Sildenafil, tadalafil Interaktionen har ej studerats.
Vardenafil Interaction not studied.
Vardenafil Interaktionen har ej studerats.
SEDATIVES/ HYPNOTICS
SEDERANDE LÄKEMEDEL
Vardenafil dose should not exceed a maximum of 2.5 mg in a 72-hour period when given with a boosted protease inhibitor.
Dosen av vardenafil bör ej överstiga ett maximum om 2, 5 mg under en 72- timmarsperiod när den ges med en stimulerad proteashämmare.
Buspirone Interaction with indinavir/ ritonavir not studied Indinavir and ritonavir inhibit CYP3A4 and as a result are expected to increase the plasma concentrations of buspirone.
Indinavir och ritonavir inhiberar CYP3A4, och förväntas som ett resultat öka plasmakoncentrationerna av buspiron.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when buspirone is concomitantly administered with indinavir/ ritonavir.
Noggrann övervakning av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när buspiron administreras samtidigt med indinavir/ ritonavir.
STEROIDS
Kombinerad administrering förväntas signifikant öka koncentrationen av midazolam, speciellt då midazolam givits peroralt (CYP3A4 inhibition).
CRIXIVAN with ritonavir and oral midazolam should not be coadministered (see section 4.3).
CRIXIVAN med ritonavir och peroralt midazolam ska inte ges tillsammans (se avsnitt 4. 3).
If CRIXIVAN with ritonavir is coadministered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit with close clinical monitoring in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Om CRIXIVAN med ritonavir ges tillsammans med parenteralt midazolam, bör detta ske på en intensivvårdavdelning för att garantera noggrann klinisk övervakning och lämplig medicinsk vård med avseende på andningsdepression och/ eller förlängd sedering.
Dexamethasone Interaction with indinavir/ ritonavir not studied ↑ dexamethasone exposure expected (CYP3A inhibition). ↓ indinavir plasma concentrations may be expected (CYP3A induction).
17 Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde STEROIDER
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when dexamethasone is concomitantly administered with indinavir/ ritonavir.
Rekommendationer avseende samtidig administrering
16
Dexametason
For information regarding diet or the effect of food on indinavir absorption (see
Interaktion med indinavir/ ritonavir ej studerad. ↑ dexametasonexponering förväntad (CYP3A inhibition). ↓ indinavir plasmakoncentrationer kan förväntas (CYP3A induktion).
section 4.2 and 5.2).
För information angående diet eller effekten av föda på absorptionen av indinavir, se avsnitt 4. 2 och 5. 2.
Use during pregnancy There are no adequate and well-controlled studies in pregnant patients.
Användning under graviditet Det finns ej adekvata och välkontrollerade studier hos gravida kvinnor.
Given that substantially lower antepartum exposures have been observed in a small study of HIV-infected pregnant patients and the limited data in this patient population, indinavir use is not recommended in HIV-infected pregnant patients (see section 5.2).
Då avsevärt lägre exponering före förlossning har observerats i en liten studie hos HIV- infekterade gravida patienter och begränsade data från denna patientpopulation, rekommenderas ej användning av indinavir hos HIV- infekterade gravida patienter (se avsnitt 5. 2).
Hyperbilirubinaemia, reported predominantly as elevated indirect bilirubin, has occurred in 14% of patients during treatment with indinavir.
Hyperbilirubinemi, rapporterat företrädesvis som förhöjt indirekt bilirubin, har inträffat hos 14% av patienterna under behandling med indinavir.
Because it is unknown whether indinavir will exacerbate physiologic hyperbilirubinaemia in neonates, careful consideration must be given to the use of indinavir in pregnant women at the time of delivery (see section 4.8).
Eftersom det är okänt om indinavir kan förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfödda, måste noggrant övervägande göras om indinavir bör användas hos gravida kvinnor vid tiden för förlossningen (se avsnitt 4. 8).
In Rhesus monkeys, administration of indinavir to neonates caused a mild exacerbation of the transient physiologic hyperbilirubinaemia seen in this species after birth.
Hos Rhesusapor orsakade tillförsel av indinavir till nyfödda en mild exacerbation av den övergående fysiologiska hyperbilirubinemi som ses hos dessa djur efter födseln.
Administration of indinavir to pregnant Rhesus monkeys during the third trimester did not cause a similar exacerbation in neonates; however, only limited placental transfer of indinavir occurred.
Passage av indinavir till placenta var dock begränsad.
Use during lactation It is recommended that HIV− infected women do not breast− feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Användning under amning Det rekommenderas att HIV- infekterade kvinnor inte skall amma sina spädbarn under några omständigheter för att undvika överföring av HIV.
Mothers should be instructed to discontinue breast− feeding during treatment.
Mödrar bör instrueras att sluta amma under behandling.
In controlled clinical trials conducted world– wide, indinavir was administered alone or in combination with other antiretroviral agents (zidovudine, didanosine, stavudine, and/ or lamivudine) to approximately 2,000 patients, the majority of whom were adult Caucasian males (15% females).
I kontrollerade kliniska studier som utförts över hela världen gavs indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (zidovudin, didanosin, stavudin och/ eller lamivudin) till cirka 2 000 patienter av vilka majoriteten var vuxna kaukasiska män (15% kvinnor).
Clinical adverse reactions reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 5% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination (n = 309) for 24 weeks are listed below.
Kliniska biverkningar rapporterade av undersökarna som möjliga, troliga eller definitivt relaterade till CRIXIVAN hos ≥ 5% av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi (n = 309) under 24 veckor är listade nedan.
Many of these adverse reactions were also identified as common pre– existing or frequently occurring medical conditions in this population.
Dessa biverkningar var: illamående
These adverse reactions were: nausea (35.3%), headache (25.2%), diarrhoea (24.6%), asthenia/ fatigue (24.3%), rash (19.1%), taste perversion (19.1%), dry skin (16.2%), abdominal pain (14.6%), vomiting (11.0%), dizziness (10.7%).
18 (35, 3%), huvudvärk (25, 2%), diarré (24, 6%), asteni/ trötthet (24, 3%), hudutslag (19, 1%), dålig smak i munnen (19, 1%), torr hud (16, 2%), buksmärtor (14, 6%), kräkningar (11, 0%), yrsel (10, 7%).
With the exception of dry skin, rash, and taste perversion, the incidence of clinical adverse reactions was similar or higher among patients treated with antiretroviral nucleoside analogue controls than among patients treated with CRIXIVAN alone or in combination.
Med undantag för torr hud, hudutslag och dålig smak i munnen var förekomsten av biverkningar lika eller högre bland patienter behandlade med antiretrovirala nukleosidanaloger än bland patienter som behandlats med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi.
This overall safety profile remained similar for 107 patients treated with CRIXIVAN alone or in combination for up to 48 weeks.
Denna generella biverkningsprofil kvarstod upp till 48 veckor för 107 patienter behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination.
Adverse reactions have also been reported during post-marketing experience* as they are derived from spontaneous reports, incidences cannot be determined.
Biverkningar har även rapporterats efter registrering *, men då dessa härrör från spontanrapporter kan frekvensen inte fastställas.
17 The following adverse reactions have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use for CRIXIVAN.
Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier och/ eller efter registrering av CRIXIVAN.
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Mycket vanliga (≥ 1/ 10); Vanliga (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Mindre vanliga (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); Sällsynta (≥1/ 10 000, < 1/ 1 000); Mycket sällsynt (< 1/ 10 000),; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Blood and the lymphatic disorders:
Blodet och lymfsystemet:
Not known*: increased spontaneous bleeding in patients with haemophilia; anemia including acute haemolytic anaemia; thrombocytopenia (see section 4.4).
Ingen känd frekvens *: ökad spontanblödning hos patienter med hemofili, anemi inklusive akut hemolytisk anemi, trombocytopeni (se avsnitt 4. 4).
Not known*: anaphylactoid reactions.
Ingen känd frekvens *: anafylaktoida reaktioner.
Not known*: new onset diabetes mellitus or hyperglycaemia, or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus (see section 4.4).
Ingen känd frekvens *: nyupptäckt diabetes mellitus eller hyperglykemi, eller exacerbation av manifest diabetes mellitus (se avsnitt 4. 4).
Very common: headache, dizziness Common: insomnia; hypoaesthesia; paraesthesia Not known*: oral paraesthesia.
Mycket vanliga: huvudvärk, yrsel Vanliga: sömnlöshet, hypestesi, parestesi Ingen känd frekvens *: oral parestesi.
Very common: nausea; vomiting; diarrhoea; dyspepsia Common: flatulence; dry mouth; acid regurgitation Not known*: hepatitis, including reports of hepatic failure; pancreatitis.
Mycket vanliga: illamående, kräkningar, diarré, dyspepsi Vanliga: flatulens, muntorrhet, sura uppstötningar Ingen känd frekvens *: hepatit inklusive leversvikt, pankreatit.
Very common: rash, dry skin Common: pruritus Not known*: rash including erythema multiforme and Stevens Johnson syndrome; hypersensitivity vasculitis; alopecia, hyperpigmentation; urticaria; ingrown toenails and/ or paronychia
Mycket vanliga: hudutslag, torr hud Vanlig: klåda Ingen känd frekvens *: hudutslag inklusive erytema multiforme och Stevens- Johnsons syndrom, överkänslighetsvaskulit, alopeci, hyperpigmentering, urtikaria, inåtväxande tånaglar och/ eller paronyki.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Common: myalgia Not known*: myositis; rhabdomyolysis
Vanlig: myalgi Ingen känd frekvens *: myosit, rabdomyolys
Very common: nephrolithiasis in paediatric patients 3 years of age and older.
Mycket vanliga: njursten hos pediatriska patienter från 3 år och uppåt.
Common: nephrolithiasis in adults; dysuria.
Njursten hos vuxna, dysuri.
Nephrolithiasis, including flank pain with or without haematuria (including microscopic haematuria), has been reported in approximately 10% (252/ 2,577) of patients receiving CRIXIVAN in clinical trials at the recommended dose compared to 2.2% in the control arms.
I allmänhet har dessa fall ej varit
In general, these events were not associated with renal dysfunction and resolved with hydration and temporary interruption of therapy (e. g., 1– 3 days).
19 förenade med nedsatt njurfunktion och upphörde vid hydrering och temporärt utsättande av behandlingen (t ex 1- 3 dagar).
In clinical trials in paediatric patients 3 years of age and older, the adverse experience profile was similar to that for adult patients except for a higher frequency of nephrolithiasis of 29% (20/ 70) in paediatric patients who were treated with CRIXIVAN at the recommended dose of 500 mg/ m2 every 8 hours.
I kliniska studier på pediatriska patienter från 3 års ålder och uppåt, var biverkningsprofilen liknande den för vuxna patienter förutom en högre frekvens av njursten, 29% (20/ 70) hos pediatriska patienter vilka behandlades med CRIXIVAN med den rekommenderade dosen 500 mg/ m2 var 8: e timme.
Not known*: nephrolithiasis, in some cases with renal insufficiency or acute renal failure; pyelonephritis; interstitial nephritis, sometimes associated with indinavir crystal deposits.
Ingen känd frekvens *: njursten, i några fall med njurinsufficiens eller akut njursvikt, pyelonefrit, interstitiell nefrit, ibland förknippat med kristallutfällning av indinavir.
In some patients, resolution of the interstitial nephritis did not occur following discontinuation of indinavir therapy; renal insufficiency; renal failure; leucocyturia (see section 4.4).
Hos vissa patienter gick den interstitiella nefriten ej i regress efter utsättande av indinavir, njurinsufficiens, njursvikt, leukocyturi (se avsnitt 4. 4).
18 General disorders and administration site conditions:
Allmänna symtom och/ eller symtom vid administreringsstället:
Very common: asthenia/ fatigue; taste perversion; abdominal pain.
Mycket vanliga: asteni/ trötthet, smakförändring, buksmärtor.
Not known*:
Ingen känd frekvens *:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients, including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV- patienter, inkluderande minskningen av subkutant fett perifert och från ansiktet, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (buffelpuckel).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Hos HIV- infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4. 4).
Laboratory test findings The laboratory abnormalities reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 10% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination were:
Laboratorievärden Avvikande laboratorievärden, som rapporterats som möjligen, troligen eller definitivt relaterade till CRIXIVAN hos ≥ 10% av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination var:
Very common (> 10%)
Mycket vanliga (> 10%)
Blood and lymphatic system disorders: increases in MCV, decreases in neutrophils.
Blodet och lymfsystemet: förhöjningar av MCV, minskat antal neutrofiler.
Renal and urinary disorders: haematuria, proteinuria, crystalluria; pyuria in paediatric patients 3 years of age and older.
Njurar och urinvägar: hematuri, proteinuri, kristalluri, pyuri hos pediatriska patienter från 3 år och uppåt.
Hepato-biliary disorders: isolated asymptomatic hyperbilirubinaemia (total bilirubin ≥ 2.5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), reported predominantly as elevated indirect bilirubin and rarely associated with elevations in ALT, AST, or alkaline phosphatase, has occurred in approximately 14% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination with other antiretroviral agents.
Isolerad asymtomatisk hyperbilirubinemi (total bilirubin ≥ 2, 5 mg/ dl, 43 mikromol/ l) övervägande rapporterad som förhöjt indirekt bilirubin och sällan förenad med stegringar i ALAT, ASAT eller alkaliska fosfataser, har inträffat hos cirka 14% av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel.
Most patients continued treatment with CRIXIVAN without dosage reduction and bilirubin values gradually declined toward baseline.
Flertalet patienter fortsatte behandling med CRIXIVAN utan dosreduktion och bilirubin- värdena sjönk gradvis mot utgångsvärdet.
Hyperbilirubinaemia occurred more frequently at doses exceeding 2.4 g/ day compared to doses less than 2.4 g/ day.
Hyperbilirubinemi uppträdde oftare vid doser över 2, 4 g/ dag jämfört med doser lägre än 2, 4 g/ dag.
Increased ALT and AST.
Förhöjda ALAT och ASAT.
In clinical trials with CRIXIVAN in paediatric patients 3 years of age and older, asymptomatic pyuria of unknown etiology was noted in 10.9% (6/ 55) of patients who received CRIXIVAN at the recommended dose of 500 mg/ m2 every 8 hours.
I kliniska studier på ungdomar och barn från 3 års ålder och uppåt, sågs asymtomatisk pyuri av okänd etiologi hos 10, 9% (6/ 55) av patienterna vilka fick CRIXIVAN i den rekommenderade dosen 500 mg/ m2 var 8: e timme.
Some of these events were associated with mild elevation of serum creatinine.
Vissa av dessa händelser associerades med svaga förhöjningar av serumkreatinin.
The following additional laboratory abnormalities have been reported during post-marketing experience; they are derived from spontaneous reports for which precise incidences cannot be determined:
Dessa härrör från spontanrapporter för vilka exakta frekvenser inte kan fastställas:
Metabolic and nutritional disorders: increased serum triglycerides, increased serum cholesterol.
Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: förhöjda serumtriglycerider, förhöjt serumkolesterol.
Hepato-biliary disorders: liver function abnormalities.
Lever - och gallsjukdomar: leverfunktionsavvikelser.
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders: increased CPK.
Sjukdomar i muskulo- skeletala systemet och bindväven: förhöjda CPK.
4.9 Overdose
20 4. 9 Överdosering
The most commonly reported symptoms were gastro-intestinal (e. g., nausea, vomiting, diarrhoea) and renal (e. g., nephrolithiasis, flank pain, haematuria).
Vanligaste symtomen var gastrointestinala (t ex illamående, kräkning, diarré) och renala (t ex njursten, flanksmärta, hematuri).
Protease inhibitor, ATC code JO5AE02
Proteashämmare, ATC kod J05A E02
Mechanism of action Indinavir inhibits recombinant HIV– 1 and HIV– 2 protease with an approximate tenfold selectivity for HIV– 1 over HIV– 2 proteinase.
Verkningsmekanism Indinavir hämmar rekombinant HIV- 1 och HIV- 2 proteas med cirka 10 gånger högre selektivitet för HIV- 1 än HIV- 2 proteas.
Indinavir binds reversibly to the protease active site and inhibits competitively the enzyme, thereby preventing cleavage of the viral precursor polyproteins that occurs during maturation of the newly formed viral particle.
Denna hämning förhindrar klyvning av virala prekursor- polyproteiner som normalt förekommer under mognad av den nybildade viruspartikeln.
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
Indinavir hämmade ej signifikant de eukaryota proteaserna humant renin, humant kathepsin D, humant elastas och human faktor Xa.
Microbiology Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95% inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus– infected control) in human T– lymphoid cell cultures and primary human monocytes/ macrophages infected with HIV− 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage– tropic variant SF– 162, respectively.
Mikrobiologi Indinavir i koncentrationen 50 till 100 nM medierade 95% - ig hämning (IC95) av viral spridning( relativt en obehandlad virusinfekterad kontroll) i humana T- lymfoida cellkulturer och primära humana monocyter/ makrofager som infekterats med HIV- 1 varianterna LAI, MN och RF respektive en HIV- variant med tropism för makrofager (SF- 162).
Indinavir at concentrations of 25 to 100 nM mediated 95% inhibition of viral spread in cultures of mitogen– activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV− 1, including isolates resistant to zidovudine and non– nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Indinavir i koncentrationer från 25 till 100 nM medierade 95% - ig hämning av viral spridning i kulturer av mitogen- aktiverade humana perifera mononukleära blodceller infekterade med olika primära kliniska isolat av HIV- 1, inkluderat isolat resistenta mot zidovudin och icke- nukleosid omvänt transkriptas hämmare (NNRTIs).
Synergistic antiretroviral activity was observed when human T– lymphoid cells infected with the LAI variant of HIV– 1 were incubated with indinavir and either zidovudine, didanosine, or NNRTIs.
Synergistisk antiretroviral aktivitet observerades då humana lymfoida T- celler infekterade med LAI- varianten av HIV- 1 inkuberades med indinavir och antingen zidovudin, didanosin eller NNRTI.
Drug resistance Loss of suppression of viral RNA levels occurred in some patients; however, CD4 cell counts were often sustained above pre– treatment levels.
Resistens Förlust av suppressionen av virala RNA- nivåer sågs hos vissa patienter, dock bibehölls ofta antalet CD4- celler över den nivå patienterna hade innan behandlingen påbörjades.
At least eleven amino acid sites in the protease have been associated with indinavir resistance:
Minst elva aminosyrapositioner i HIV- 1- proteas har förknippats med indinavir- resistens:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, and L90.
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 och L90.
For example, no single substitution or pair of substitutions was capable of engendering measurable (≥ four– fold) resistance to indinavir, and the level of resistance was dependent on the ways in which multiple substitutions were combined.
Till exempel var en eller två substitutioner inte tillräckligt för att framkalla mätbar (> fyrfaldig) resistens mot indinavir och graden av resistens var beroende av på vilka sätt multipla substitutioner kombinerades.
In general, however, higher levels of resistance resulted from the co– expression of greater numbers of substitutions at the eleven identified positions.
Generellt sett, resulterade dock samtidigt uttryck av ett större antal substitutioner vid de elva identifierade positionerna i högre grad av resistens.