natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Dessa kan vara förödande för nästkommande behandling.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Det är osannolikt med korsresistens mellan amprenavir och hämmare av omvänt transkriptas (RT) uppträder, eftersom målenzymerna är olika.
Clinical experience:
15 Klinisk erfarenhet:
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
PI- erfarna vuxna, boostrad Agenerase kapslar
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
Agenerase har visats vara effektivt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen baserat på studie PRO30017, en randomiserad öppen studie, i vilken PI- erfarna vuxna med behandlingssvikt (virustal ≥1000 kopior/ ml) antingen fick Agenerase (600 mg två gånger dagligen) i kombination med ritonavir (100 mg två gånger dagligen) och nukleosidanaloger (NRTI) eller en standardbehandling ” standard of care ” (SOC) PI, huvudsakligen boostrad med lågdos RTV.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
Etthundrasextiotre (163) patienter med virus känsliga för Agenerase, behandlade med åtminstone en annan PI och åtminstone en NRTI inkluderades i PRO30017 substudie A.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
Den primära analysen utvärderade likvärdigheten av APV/ r mot SOC PI- gruppen med hänsyn till den genomsnittliga tidsrelaterade förändringen från utgångsvärdet (AAUCMB) av virustal i plasma (HIV- 1 RNA) i vecka 16 med en likvärdighetsmarginal på 0, 4 log10 kopior/ ml.
16 Results at week 16
Resultat vecka 16
Treatment
Behandlingsskillnad
Baseline characteristics
Karakteristika vid studiestart
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Median HIV- 1 RNA (log10 kopior/ ml) (range)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Median CD4 (celler/ ml) (range)
Prior number of PIs taken [n (%)]
Tidigare antal PI [n (%)] 1 2
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
≥3 Antal primära PI
1.0 (range 0-2)
(range 0- 2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
[n (%)] ≥4 Resultat a
− 1.315
Plasma HIV- 1 RNA
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
(−0, 250, 0, 335) c AAUCMB (log10 kopior/ ml) medelvärde Plasma HIV- 1 RNA
Intent To Treat (Exposed) Population:
(−21, 9) c under 400 kopior / ml (%) a Intent To Treat (Exponerade) Population:
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Observerad analys b Medelvärde stratifierad skillnad c 95% konfidensintervall 1 Primära mutationer definierades enligt IAS USA vid tidunkten för originalanalysen 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
16 Barn som tidigare genomgått omfattande behandling, ej boostrad Agenerase
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
Ej boostrad Agenerase har visats vara effektivt baserat på två kliniska studier som omfattade 288 hivinfekterade barn mellan 2- 18 år, varav 152 var PI- erfarna.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
I studierna utvärderades Agenerase oral lösning och kapslar i doserna 15 mg/ kg tre gånger dagligen, 20 mg/ kg tre gånger dagligen, 20 mg/ kg två gånger dagligen och 22, 5 mg/ kg två gånger dagligen, majoriteten fick dock 20 mg/ kg två gånger dagligen.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Låg dos ritonavir gavs inte samtidigt och majoriteten av de PI- erfarna individerna hade tidigare behandlats med åtminstone en (78%) eller två (42%) av de NRTIs som gavs tillsammans med Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
Vecka 48 hade ca 25% av patienterna HIV- 1 RNA < 10 000 kopior/ ml i plasma och 9% < 400 kopior/ ml med en medianändring från baslinjevärdet av CD4+- celler på 26 celler/ mm3 (n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Baserat på dessa data skall den förväntade fördelen av ej boostrad Agenerase noggrant övervägas när behandlingen av PI- erfarna barn skall optimeras.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Farmakokinetiska egenskaper
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Cirka 90% av en oralt given dos radioaktivt märkt amprenavir kunde återfinnas i urinen eller avföringen primärt som amprenavirmetaboliter.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Efter peroral administrering är den genomsnittliga tiden till maximal serumkoncentration (tmax) av amprenavir 1- 2 timmar för kapslarna och cirka 0, 5- 1 timme för den orala lösningen.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
En andra toppkoncentration i serum kan ses efter 10- 12 timmar och kan vara tecken på antingen fördröjd absorption eller recirkulation i det enterohepatiska kretsloppet.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Vid terapeutiska doser (1200 mg två gånger dagligen) är den genomsnittliga maximala koncentrationen vid ” steady- state ” (Cmax, ss) för amprenavir givet i kapslar 5, 36 mikrog/ ml (0, 92- 9, 81) och minimum ” steady- state ” koncentration Cmin, ss är 0, 28 mikrog/ ml (0, 12- 0, 51).
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
Det genomsnittliga AUC över ett dosintervall på 12 timmar är 18, 46 mikrog × tim/ ml (3, 02- 32, 95).
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
Biotillgängligheten för den orala lösningen är lägre än för kapslarna med AUC och Cmax ca 14% respektive 19% lägre (se avsnitt 4. 2).
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Administrering av amprenavir tillsammans med föda resulterade visserligen i en reduktion av AUC på 25% men hade ingen effekt på serumkoncentrationen av amprenavir 12 timmar efter dosintaget (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Fastän födan påverkar såväl graden som hastigheten av absorptionen, påverkades inte dalkoncentrationen (Cmin, ss) vid “ steady- state ”.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribution: den skenbara distributionsvolymen är ca 430 l (6 l/ kg vid en antagen kroppsvikt av 70 kg) vilket antyder en stor distributionsvolym med fri penetration av amprenavir in i vävnader utanför den systemiska cirkulationen.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
Koncentrationen amprenavir i cerebrospinalvätska är mindre än 1% av koncentrationen i plasma.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Från in vitro- studier har man beräknat proteinbindningsgraden för amprenavir till ca 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavir är huvudsakligen bundet till ’ alfa1 acid glycoprotein ’ (AAG) men också till albumin.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Emedan de absoluta koncentrationerna av fritt aktivt läkemedel förblir konstanta fluktuerar under ett doseringsintervall vid ” steady- state ” andelen fritt aktivt
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
17 läkemedel direkt med de totala koncentrationerna av aktivt läkemedel från Cmax, ss till Cmin, ss.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Detta resulterar i en fluktuerande skenbar distributionsvolym för ” totalt aktivt läkemedel ” men distributionsvolymen för fritt aktivt läkemedel varierar inte.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolism: amprenavir metaboliseras huvudsakligen av levern med mindre än 3% utsöndrat oförändrat i urinen.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Därför måste medicinska produkter som inducerar, hämmar eller utgör substrat till CYP3A4 användas med försiktighet när de tas samtidigt med Agenerase (se avsnitt 4. 3, 4. 4 och 4. 5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
Elimination: halveringstiden i plasma för amprenavir varierar mellan 7, 1 och 10, 6 timmar.
The metabolites and unchanged amprenavir
Den huvudsakliga vägen för elimination av amprenavir är via levermetabolism med mindre än 3% utsöndrat oförändrat i urinen.
18 account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Ca 14% av den administrerade dosen utsöndras i urinen som metaboliter och oförändrat amprenavir och ca 75% i feces.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Doserna Agenerase 20 mg/ kg två gånger dagligen och 15 mg/ kg tre gånger dagligen gav upphov till liknande plasmakoncentrationer som dem som erhålls hos vuxna med doseringen 1200 mg två gånger dagligen.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning är därför inte direkt utbytbara på milligram till milligrambasis.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Mindre än 3% av given dos amprenavir utsöndras oförändrad i urinen.
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Hos dessa patienter bör dosen därför reduceras (se avsnitt 4. 2). Denna dosering ger plasmanivåer av amprenavir jämförbara med de som uppnås hos friska personer som får en dos av 1200 mg två gånger dagligen utan samtidigt intag av ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
Exponeringen vid dessa dosnivåer motsvarar 2 x (möss) eller 3, 8 x (råtta) den kliniska exponeringen vid behandling med enbart 1200 mg amprenavir 2 gånger/ dag.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Förändrade hepatocellulära foci sågs hos möss av hankön vid doser om 275 och 500 mg/ kg/ dag (åtminstone 2 gånger högre än den kliniska exponeringen).
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
18 inte vara relaterad till administreringen av amprenavir.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
Amprenavir var inte mutagent eller gentoxiskt i olika in vitro eller in vivo gentoxicitetstester, inkluderande ” bacterial reverse mutation ” (Ames test), muslymfomtest, mikrokärntest på råtta och ett test på kromosomaberration utfört på humana lymfocyter.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
I toxikologiska studier utförda på vuxna djur var de kliniskt betydelsefulla fynden huvudsakligen begränsade till störningar av lever - och magtarmfunktionen.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Toxicitetsstudier på unga djur behandlade från fyra dagars ålder visade en hög mortalitet hos både djuren i kontrollgruppen och hos dem som erhöll amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Dessa resultat antyder att unga djur saknar fullt utvecklade metabolismvägar som gör det möjligt för dem att utsöndra amprenavir eller andra kritiska komponenter i beredningen (t. ex. propylenglykol, PEG 400).
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
Inga större effekter noterades på den embryo- fetala utvecklingen när läkemedlet administrerades till dräktiga möss, kaniner och råttor.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Fertila kvinnor som tar Agenerase rekommenderas därför att tillämpa effektiva metoder för graviditetsprevention (t. ex. barriärmetoder).
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Kapselskalet: gelatin, glycerol, d- sorbitol (E420) och ” sorbitanlösning ”, titandioxid, röd färg för kapseltryck Kapselinnehåll: d- alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400 (PEG 400), propylenglykol
Keep the container tightly closed.
19 Förpackningen förvaras väl tillsluten
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien
20 October 2000 Date of last renewal:
20 oktober 2000 Datum för förnyat godkännande:
17 November 2005
17 november 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http: // www. emea. europa. eu
Sorbitol (E420)
Hjälpämnen: d- sorbitol (E420)
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Mjuka kapslar Avlånga, ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med ’ GX CC2 ’
Agenerase capsules should normally be administered with low dose ritonavir as a pharmacokinetic enhancer of amprenavir (see sections 4.2 and 4.5).
Ageneras kapslar skall normalt tas tillsammans med låga doser ritonavir som en farmkokinetisk förstärkare av amrpenavir (se avsnitt 4. 2 och 4. 5).
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
Den orala lösningen av amprenavir har 14% lägre biotillgänglighet än kapslarna; därför är Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning inte direkt utbytbara på milligram till milligram basis (se avsnitt 5. 2).
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
Den totala dygnsdosen amprenavir får inte överstiga 2400 mg.
Children less than 4 years of age:
21 Barn yngre än 4 år:
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
Samtidig administrering med sådant läkemedel kan ge upphov till kompetitiv hämning av dessa medels metabolism och leda till risk för allvarliga och/ eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t ex amiodaron, bepridil, kinidin terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid), andningsdepression och/ eller förlängd sedation (t. ex. peroralt triazolam och peroralt midazolam (för försiktighet med parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4. 5) eller perifer vasospasm eller ischemi samt ischemi i andra vävnader inklusive cerebral eller myokardiell ischemi (t. ex. ergotderivat).
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Varningar och försiktighet
Current antiretroviral therapies, including Agenerase, have not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or blood contamination.
22 har inte visats kunna eliminera risken för överföring av HIV genom sexuella kontakter eller via blodsmitta.
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Användning av Ageneras kapslar i kombination med ritonavir är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4. 3).
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Försiktighet rekommenderas när Agenerase används tillsammans med delavirdin (se avsnitt 4. 5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
23 En minskning av rifabutindosen med minst 50% rekommenderas vid samtidig administrering med Agenerase.
Therefore, alternative reliable methods of contraception are recommended for women of childbearing potential (see section 4.5).
Därför rekommenderas fertila kvinnor att använda någon annan metod för antikonception (se avsnitt 4. 5).
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase innehåller vitamin E (109 IE / 150 mg kapsel) varför ytterligare vitamin E tillägg inte rekommenderas.
New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Debuterande diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbationer av befintlig diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som erhåller antiretroviral terapi inkluderande PIS.
In some
Hos patienter med hemofili A eller B som behandlats med proteashämmare har tecken på ökad blödningstendens såsom spontana hematom i huden och hemartros rapporterats.
25 patients, additional factor VIII was given.
Hos vissa patienter gavs ytterligare doser av faktor VIII.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued, or reintroduced if treatment had been discontinued.
Ett orsakssamband har misstänkts,
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
24 men verkningsmekanismen har inte kunnat förklaras.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
Samtidig administrering kan leda till kompetitiv hämning av metabolismen av dessa aktiva substanser, så att plasmanivåerna ökar och allvarliga och/ eller livshotande biverkningar kan uppstå, så som hjärtarytmi (t. ex. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) eller perifer vasospasm eller ischemi (t. ex. ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4. 3).
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Bland dessa aktiva substanser finns flekainid och propafenon (se avsnitt 4. 3).
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicin Rifampicin är en stark CYP3A4- inducerare och har visats orsaka en minskning av AUC för amprenavir med 82%, vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling.
St John’ s wort (Hypericum perforatum) Serum levels of amprenavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
25 Preparat som innehåller extrakt från johannesört (Hypericum perforatum):
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor efter avslutat intag av johannesört (se avsnitt 4. 3).
In clinical trials, doses of amprenavir 600 mg twice daily and ritonavir 100 mg twice daily have been used; confirming the safety and efficacy of this regimen.
AUC och Cmin för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och Cmax minskade med 30% när ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir kapslar (600 mg två gånger dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200 mg amprenavir kapslar I kliniska prövningar har amprenavir i dosen 600 mg två gånger dagligen i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen använts och säkerhet och effektivitet av denna dosering har fastställts.