natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Haematuria* Very common:
Feber, slemhinneinflammation, trötthet Allmänna symtom och/ eller symtom vid Vanlig:
Pyrexia, mucosal inflammation, fatigue Common:
Multipel organsvikt, smärtor, rysningar, ödem, administreringsstället
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
6 perifert ödem, förändringar i mental status, värmekänsla, olustkänsla * = se nedan
Infections and infestations adverse events:
Infektioner och infestationer:
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
45% av patienterna hade en eller flera pågående infektioner innan de fick behandling med clofarabin.
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
81% av patienterna fick dock minst en infektiös och parasitär biverkning efter att ha fått clofarabin (se avsnitt 4. 4).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
39 fall av biverkningar hos 22/ 132 patienter ansågs vara relaterade till clofarabin varav implantatinfektion (1 fall), sepsis (1 fall) och septisk chock (2 fall, 1 patient dog (se ovan)) ansågs vara allvarliga.
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
Systemic Inflammatory response Syndrome (SIRS) eller kapillärläckagesyndrom:
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
SIRS, kapillärläckagesyndrom eller tumor lysis syndrom rapporterades som en biverkning hos 10% (13/ 132) patienterna (se avsnitt 4. 4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Dessa fall ansågs vara relaterade till clofarabin hos 11 patienter:
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SIRS (2 fall; båda ansågs vara allvarliga), kapillärläckagesyndrom (3 fall; varav alla var allvarliga) och tumor lysis syndrom (7 fall; varav 4 var allvarliga).
Cardiac disorders adverse events:
Hjärtat:
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
47% av patienterna fick minst en hjärtbiverkning.
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
15 fall av biverkningar hos 12/ 132 patienter ansåg vara relaterade till clofarabin varav ingen var allvarlig och den mest frekvent rapporterade var takykardi (7 fall; se avsnitt 4. 4).
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
De flesta av dessa fall av takykardi var dock övergående, av sinusrytm och rapporterade hos patienter som också hade anemi och/ eller infektioner.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Perikardutgjutning och perikardit blev rapporterat som en biverkning hos 8% (10/ 132) av patienterna.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Av dessa händelser bedömdes alla efteråt som relaterade till clofarabin: perikardutgjutning (9 fall) varav 1 var allvarligt), perikardit (1 fall, inte allvarligt).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Hos de flesta patienterna (8/ 10) ansågs perikardutgjutning och perikardit vara asymtomatiska och av liten eller ingen klinisk signifikans vid ekokardiografiutvärderingen.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Perikardutgjutning var dock kliniskt signifikant hos 2 patienter med något samtidigt försvårande hemodynamiskt tillstånd.
Vascular disorders adverse events:
Blodkärl:
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
58% av patienterna fick minst en blodkärlsbiverkning.
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
26 fall hos 24/ 132 patienter ansågs vara relaterade till clofarabin och den mest frekvent rapporterade biverkningen var rodnad (15 fall; icke allvarliga) och hypotension (5 fall; varav ett ansågs vara allvarligt; se avsnitt 4. 4).
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Njurar och urinvägar:
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
36% av patienterna fick minst en biverkning i njur - och urinvägar.
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
5 biverkningar hos 4/ 132 patienter ansågs vara relaterade till clofarabin varav ingen var allvarlig; hematuri (4 fall) och akut njursvikt (1 fall).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Dessutom hade 9/ 132 patienter som fick clofarabin åtminstone kraftigt förhöjt kreatinin (minst US NCI CTC förhöjd kreatinin av grad 3) och ökat blodkreatinin rapporterades som en biverkning som inte var relaterat till clofarabin vid 2 tillfällen (se avsnitt 4. 3 och 4. 4).
Hepato-biliary disorders adverse events:
Lever och gallvägar:
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Levern är ett potentiellt målorgan för toxicitet av clofarabin och 26% av patienterna fick minst en biverkning i lever - och/ eller gallvägar (se avsnitt 4. 3 och 4. 4.).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
14 biverkningar hos 10/ 132 patienter ansågs vara relaterade till clofarabin varav akut kolecystit (1 fall), kolelitiasis (1 fall), levercellsskada (1 fall; patienten dog (se ovan) och hyperbilirubinemi (2 fall, patienterna avbröt behandlingen (se ovan)) ansågs vara allvarliga.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Dessutom hade 55/ 129 patienter som fick clofarabin åtminstone allvarligt (minst US NCI CTC grad 3) förhöjt ALAT, 38/ 102 förhöjt ASAT och 19/ 131 förhöjd bilirubinnivå.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Förhöjt ALAT och förhöjt ASAT rapporterades som biverkningar vid 2 tillfällen vardera och förhöjt bilirubin rapporterades som en biverkning vid ett tillfälle; alla 5 fall ansågs vara allvarliga och relaterade till clofarabin.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
De flesta ALAT - och ASAT- förhöjningarna uppkom inom 1 vecka efter clofarabinadministreringen och var övergående (vanligen < 2 veckors duration).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Förekomst av förhöjt bilirubin är mindre vanlig men verkade vara mer ihållande.
4.9 Overdose
7 4. 9 Överdosering
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Möjliga symtom på överdosering förväntas dock inkludera illamående, kräkningar, diarré och allvarlig benmärgsdepression.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Hittills är högsta dagsdos givet till människa 70 mg/ m2 i 5 på varandra följande dagar (2 pediatriska ALL- patienter).
Antineoplastic agents
Cytostatiska/ cytotoxiska medel
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Det innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
EMEA kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna Produktresumé om det är nödvändigt.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Clofarabin är en purinnukleosidantimetabolit.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Dess antitumör- aktivitet antas bero på 3 mekanismer: • Hämning av DNA- polymeras α som resulterar i en terminering av DNA- kedjeförlängningen och/ eller DNA- syntes/ reparation. • Hämning av ribonukleotidreduktas med reduktion av cellulära deoxinukleotidtrifosfat (dNTP) - reserver. • Upplösning av mitokondriemembranbarriären med frisättning av cytokrom C och andra proapoptosfaktorer som medför programmerad celldöd även hos lymfocyter som inte är i delning.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Clofarabin skall först diffundera eller transporteras in i målceller där det fortlöpande fosforyleras till mono - och bifosfater av intracellulära kinaser och slutligen till det aktiva konjugatet clofarabin 5 ’ - trifosfat.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
Clofarabin har hög affinitet till ett av de aktiverande fosforylerande enzymerna, deoxicytidinkinas, vilken överstiger den för det naturliga substratet deoxicytidin.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Dessutom är clofarabin mera motståndskraftig mot cellulär nerbrytning av adenosindeaminas och mindre utsatt för fosforolytisk klyvning än andra aktiva substanser i sin klass, medan clofarabintrifosfat har motsvarande eller större affinitet till DNA- polymeras α och ribonukleotidreduktas än deoxiadenosintrifosfat.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
In vitro- studier har visat att clofarabin hämmar celltillväxten och är cytotoxiskt mot flera snabbväxande hematologiska och solida tumörcellinjer.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Dessutom försenade clofarabin tumörtillväxt och orsakade vid vissa tillfällen tumörregression hos ett urval av humana och murina tumörxenotransplantat implanterade i mus.
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
För att möjliggöra en systematisk utvärdering av behandlingssvar hos patienter har en icke blind oberoende svarsutvärderingsgrupp (Independent Response Review Panel, IRRP) fastställt följande gradering av behandlingssvar baserat på definitioner utarbetade av Children’ s Oncology Group.
CR = Complete Remission
8 Patienter som uppfyller samtliga följande kriterier:
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
CR = Fullständig remission • Inga spår av cirkulerande blastceller eller extramedullär sjukdom • En M1- benmärg (≤ 5% blastceller) • Återhämtning av perifert celltal (trombocyter ≥ 100 x 109/ l och ANC ≥ 1, 0 x 109/ l) • Patienter som uppfyller samtliga kriterier för CR med CRp = Fullständig remission i frånvaro av undantag av återhämtning av trombocyttal till > 100 x 109/ l total trombocytåterhämtning Patienter som uppfyller samtliga följande kriterier:
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
PR = Delvis remission • Fullständig frånvaro av cirkulerande blastceller • En M2- benmärg (≥ 5% och ≤ 25% blastceller) och närvaro av normala progenitorceller • En M1- benmärg som inte har kvalificerat sig för CR eller CRp • (Antal patienter med en CR + antal patienter med en Total remissions (OR) - grad CRp) / antal kvalificerade patienter som fick clofarabin
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
Clofarabins säkerhet och effekt utvärderades i en fas I, öppen, icke- jämförande, dosökningsstudie med 25 pediatriska patienter med recidiv eller refraktär leukemi (17 ALL, 8 AML), som inte hade fått effekt av standardbehandling eller där det inte fanns annan behandling.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
Doseringen startade på 11, 25 med en ökning till 15, 30, 40, 52 och 70 mg/ m2/ dag som intravenös infusion i 5 dagar varannan till var 6: e vecka beroende på toxicitet och behandlingssvar.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
Tretton av dessa patienter (9 ALL, 4 AML) behandlades med clofarabin 52 mg/ m2/ dag.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Av de 17 ALL- patienterna gick 4 i fullständig remission (24% CR) och 1 i delvis remission (6% PR) med varierande doser.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Dosbegränsande toxicitet i denna studie var hyperbilirubinemi, förhöjda transaminasnivåer och makulopapulära utslag erhållna vid 70 mg/ m2/ dag (2 ALL- patienter, se avsnitt 4. 9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
En öppen icke- jämförande fas II multicenterstudie med clofarabin genomfördes för att fastställa total remissionsgrad hos tungt förbehandlade patienter (≤ 21 år vid första diagnos) med recidiv eller refraktär ALL, definierade med användning av ” the French- American- British classification ”.
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
Maximal tolererad dos identifierad i fas I- studien beskriven ovan, clofarabin 52 mg/ m2/ dag, gavs som intravenös infusion i 5 på varandra följande dagar varannan till var 6: e vecka.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Patienter med ALL får inte ha varit kandidater för behandling med högre kurativ potential och måste ha varit i andra eller senare recidiv och/ eller refraktär, d. v. s. inte gått i remission efter minst 2 tidigare behandlingsregimer.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Före rekrytering till studien hade 58 av de 61 patienterna (95%) fått 2 till 4 olika induktionsregimer och 18/ 61 (30%) av dessa patienter hade tidigare fått minst 1 hematologisk stamcellstransplantation (HSCT).
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Administrering av clofarabin resulterade i en dramatisk och snabb reduktion av perifera leukemiceller hos 31 av de 33 patienterna (94%) som hade mätbart absolut blastcellstal vid utgångsläget.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
De 12 patienter som fick en total remission (CR + CRp) hade en median överlevnadstid på 66, 6 veckor vid avslutningen av datainhämtningen.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Behandlingssvar sågs vid olika immunfenotyper av ALL, inklusive pre- B- cell och T- cell.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Även om transplantationsgrad inte var ett effektmått i studien, gick 10/ 61 patienter (16%) vidare för att få en HSCT efter behandlingen med clofarabin (3 efter att ha fått en CR, 2 efter en CRp, 3 efter en PR, 1 patient som behandlingen ansågs ha misslyckats för av IRRP och 1 som ansågs icke utvärderbar av IRRP).
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
9 Effektresultat från nyckelstudien hos patienter (≤ 21 år vid första diagnos) med recidiv eller refraktär ALL efter minst två tidigare behandlingsregimer.
Median duration of
Median
Median time to
Median tid till
Median overall
Median total
remission (weeks) (95% CI)
remissionsvaraktighet (veckor) (95% CI)
progression (weeks)** (95% CI)
progression (veckor) ** (95% CI)
survival (weeks) (95% CI)
överlevnad (veckor) (95% CI)
Overall remission (CR + CRp) CR
Total remission
5 (8%)
(12%) 5
28.6 (4.6 to 35.4)
(6, 1 till -) 28, 6
37.0 (9.1 to 39.4)
(13, 7 till -) 37, 0
53.7 (9.1 to -)
till 89, 4) 53, 7
5.2 (2.3 to -)
(2, 3 till -)
8.6 (6.3 to -)
(6, 3 till -)
33.0 (18.1 to -)
(18, 1 till -)
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
(30%) 33 (54%)
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
(6, 1 till 47, 9) N/ A
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
(10, 6
Not evaluable
(3, 4 till 5, 1)
10 (16%)
10
(3.4 to 5.1)
(16%) Alla patienter
5.4 (4.0 to 6.1)
(4, 0 till 6, 1)
12.9 (7.9 to 18.1)
(7, 9 till 18, 1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
* ITT =” intention to treat ”, avsikt att behandla ** Patienter vid liv och i remission vid tidpunkten för sista uppföljning blev granskade vid tidpunkten för analysen.
See section 4.8.
Klinisk säkerhet: se avsnitt 4. 8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
Clofarabins farmakokinetik studerades hos 40 patienter från 2 till 19 år med recidiv eller refraktär ALL eller AML.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Patienterna blev inkluderade i en fas 1 - (n = 12) eller i två fas II - (N = 14 / n = 14) säkerhets - och effektstudier och fick upprepade doser av clofarabin som intravenös infusion (se avsnitt 5. 1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Farmakokinetik hos patienter från 2 till 19 år med recidiv eller refraktär ALL eller AML efter administrering av upprepade doser av clofarabin som intravenös infusion Parameter Distribution:
Estimates based on other
Distributionsvolym (“ steady state ”)
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Uppskattningar baserade på icke- kompartmental analys (n = 14 / n = 14) 172 l/ m2
analysis
Uppskattningar baserade på annan analys
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Plasmaproteinbindning Serumalbumin Elimination:
β half-life of clofarabine
β- halveringstid för clofarabin Halveringstid för clofarabintrifosfat Systemisk clearance Njurclearance
5.2 hours
5, 2 timmar 28, 8 l/ timme/ m2 10, 8 l/ timme/ m2
Systemic clearance
Dos utsöndrad i urin
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
Multivariat analys visade att clofarabins farmakokinetik är viktberoende och även om antalet vita blodceller (WBC) visades påverka clofarabins farmakokinetik, synes detta inte vara tillräckligt för att individualisera patienternas doseringsregim utifrån deras WBC- tal.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Intravenös infusion av 52 mg/ m2 gav likvärdig exponering för ett stort viktområde.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Cmax är dock omvänt proportionellt mot patientvikten och därför kan små barn ha ett högre Cmax på slutet av infusionen än ett typiskt barn på 40 kg som fick
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Längre infusionstider bör därför övervägas till barn som väger < 20 kg (se avsnitt 4. 2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
Clofarabin elimineras via en kombination av renal och icke renal utsöndring.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Efter 24 timmar är ca 60% av dosen utsöndrad oförändrad i urin.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
Clofarabins clearancehastighet synes vara mycket högre än glomerulär filtrationshastighet, vilket indikerar filtration och tubulär sekretion som njureliminationsmekanismer.