natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
Studie 2 var en randomiserad, dubbelblind, dubbelplacebo, kontrollerad 3 x 3 multifaktoriell studie som jämförde två olika dosnivåer av rituximab givet med eller utan en av två infusionsbehandlingar med kortisteroider i kombination med veckodoser av metotrexat hos patienter med aktiv reumatoid artrit som inte hade svarat på behandling med 1 till 5 andra DMARDs.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
Studie 3 var en dubbelblind, dubbelplacebo, kontrollerad studie som utvärderade rituximab monoterapi, och rituximab i kombination med antingen cyklofosfamid eller metotrexat hos patienter med aktiv reumatoid artrit som inte hade svarat på en eller fler tidigare DMARDs.
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
Jämförelsegruppen i alla dessa tre studier var veckodoser med metotrexat (10- 25 mg per vecka).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Utfall i sjukdomsaktivitet I alla tre studier ökade rituximab 2 x 1000 mg signifikant andelen patienter som uppnådde minst en 20% - ig förbättring av ACR- svar jämfört med patienter som behandlades med enbart metotrexat (tabell 7).
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
Behandlingseffekten var liknande hos patienter oavsett reumatoidfaktorstatus, ålder, kön, kroppsyta, ras, antal tidigare behandlingar och sjukdomsstatus.
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
Kliniskt och statistiskt signifikant förbättring noterades också för alla individuella komponenter av ACR- svar (antal ömma och antal svullna leder, patientens och läkarens globala bedömning, patientens hälsobedömning enligt frågeformuläret HAQ, smärtbedömning och C- Reaktivt Protein (mg/ dl)).
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
24 (ITT population)
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Rituximab+MTX
N= 201 N= 298
n= 298
36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) N= 143
45 (31%)
153 (51%)1 80 (27%)1 37 (12%)1 N= 185
61 (33%) 2
Study 3 1
19 (13%)
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
n= 40
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40 28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
n= 40 28 (70%) 3
p ≤ 0.0001; p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 2
p ≤ 0, 0001; 2 p ≤ 0, 001; 3 p < 0, 05
MTX – Methotrexate
23 MTX - metotrexat
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
I studie 3 var ACR20 svaret hos patienter som enbart behandlats med MabThera 65% jämfört med 38% vid enbart metotrexat (p=0, 025).
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
Patienter behandlade med rituximab hade en signifikant större reduktion i sjukdomsaktivitet (DAS28) än patienter som behandlades med enbart metotrexat (medelförändringen i DAS28 från ursprungsvärdet var - 1, 9 respektive - 0, 4, p < 0, 0001).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
Ett bra till måttligt svar enligt European League Against Rheumatism (EULAR) erhölls av signifikant fler rituximab- behandlade patienter jämfört med patienter som behandlades enbart med metotrexat (tabell 9).
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Radiologiskt svar I studie 1, som utfördes hos patienter med otillräckligt svar eller intolerans mot en eller flera TNF - hämmare, utvärderades strukturell leddestruktion radiologiskt och uttrycktes som förändring i modifierat total ” Sharp Score” och dess komponenter erosions - ” score ” samt minskning av ledspalt (joint space narrowing score).
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
Patienter som ursprungligen fick rituximab/ metotrexat uppvisade signifikant mindre radiologisk progression än patienter som ursprungligen enbart fick metotrexat i 56 veckor.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
Av de patienter som ursprungligen enbart behandlades med metotrexat erhöll 81% rituximab antingen som ” rescue ” - medicinering mellan vecka 16- 24 eller före vecka 56 i uppföljningsstudien.
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
Trots detta hade en högre andel patienter som fick den ursprungliga behandlingen rituximab/ metotrexat ingen progression av erosionen under 56 veckor (tabell 8).
56 weeks in Study 1
Medelvärde för radiologisk förändring under 56 veckor i studie 1
Rituximab +MTX 2 × 1g
Placebo+metotrexat Rituximab +metotrexat 2 × 1g
Study 1 Total Sharp score
Studie 1
p=0.0046 Erosion Score
Total ” Sharp Score ”
p=0.0114 Joint Space narrowing score
p=0, 0114 Minskning av ledspalt (Joint Space
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
Andel patienter utan progression av erosionen under 56 veckor
61%
61% p=0, 0494
Quality of life outcomes
Utfall av livskvalitet
1.3, respectively, Study 1).
Signifikanta minskningar i disabilitetsindex (HAQ- DI), trötthet (FACIT- F) (tabell 9), samt förbättring av domänerna för fysisk och mental status i SF- 36 observerades hos patienter behandlade med rituximab jämfört med patienter behandlade med enbart metotrexat (SF- 36 fysiskt 5, 8 jämfört med 0, 9 respektive SF- 36 mental 4, 7 jämfört med 1, 3, studie 1).
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
Utfall vecka 24 av sjukdomsaktivitet och livskvalitet i studie 1
Week 24 response:
Svar vecka 24:
Change from baseline
Förändring från ursprungsvärdet
Placebo+MTX1 N= 201 mean (SD)
n= 201
Rituximab+MTX1 N= 298 mean (SD) switch
n= 298
p-value
medelvärde (SD)
EULAR Good/ moderate
EULAR Bra/ måttligt
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Metotrexat Health assessment questionnaire (HAQ) (=Hälsoutvärderingsfrågeformulär), 3 Functional 2
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
24 Efter 24 veckor var i alla tre studierna andelen rituximab- behandlade patienter som uppvisade en kliniskt relevant förbättring i HAQ- DI (definierad som en minskning av individuell totalpoäng på > 0, 25) högre än bland patienterna som enbart erhöll metotrexat.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
Laboratorieutvärderingar Totalt 96/ 1039 (9, 2%) av patienterna med reumatoid artrit hade ett positivt svar för HACA i kliniska studier efter behandling med MabThera.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
Förekomst av HACA kan förknippas med förvärrade infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner efter den andra infusionen av efterföljande behandling.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Hos en patient med HACA observerades ingen minskning av B- celler efter upprepad behandling.
In 675 patients in clinical studies, the following shifts in anti-nuclear antibody (ANA) status were observed before and after rituximab:
Hos 675 patienter i kliniska studier observerades följande förändring i antinukleär antikropp (ANA) - status före och efter rituximab:
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
26% ANA- negativ till positiv och 32% ANA- positiv till negativ.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
Det fanns inget tecken på debut av autoimmun sjukdom.
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Hos patienter som var positiva för reumatoid faktor (RF) observerades en påtaglig minskning av nivåerna av reumatoid faktor efter behandling med rituximab i alla tre studierna (intervall 45- 64%).
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Hyperurikemi (grad 3/ 4) inträffade hos 143/ 950 (15%) av patienterna, majoriteten efter infusionen dag 1 och/ eller 15.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Den var inte förknippad med några kliniska symtom och ingen av dessa patienter utvecklade tecken på njursjukdom.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
Totala immunglobulinkoncentrationerna i plasma och totalt antal lymfocyter och vita blodkroppar förblev i allmänhet inom normalområdet efter MabThera- behandling, med undantag för övergående minskning av vita blodkroppar under de första fyra veckorna efter behandlingen.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Titrarna av IgG - antigenspecifika antikroppar mot påssjuka, röda hund, vattkoppor, stelkramp, influensa och pneumokocker var stabila under 24 veckor efter exponering av MabThera hos patienter med reumatoid artrit.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Upprepade behandlingar Efter att den 24 veckors dubbelblinda, jämförande studieperioden avslutades fick patienterna gå in i en öppen långtidsuppföljningsstudie.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Patienterna fick efterföljande behandlingar av MabThera vid behov enligt behandlande läkarens bedömning av sjukdomsaktivitet och oberoende av perifera B - lymfocytnivåer.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
Tidsintervallet mellan behandlingarna varierade, men en majoritet av patienterna fick ytterligare behandling 6- 12 månader efter den föregående behandlingen.
Some patients required even less frequent retreatment.
Vissa patienter behövde återbehandling mer sällan.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
Svaret vid upprepad behandling var minst lika stort som efter den initiala behandlingen, vilket styrktes av förändringen i DAS28 från ursprungsvärdet.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Medelförändringen för DAS28 från ursprungsvärdet; första behandlingen - 2, 18, andra behandlingen - 2, 75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
non- Hodgkinlymfom
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Baserat på data från en populationsfarmakokinetisk analys av 298 patienter med NHL som fick enstaka eller upprepade infusioner av rituximab som enda läkemedel eller i kombination med CHOP - behandling (använda rituximabdoser varierade från 100- 500 mg/ m2) var de typiska populationsestimaten av ospecifikt clearance (CL1), specifikt clearance (CL2) troligen påverkade av B - cells eller tumörbörda, och central kompartments distributionsvolym (V1) 0, 14 l/ dag, 0, 59 l/ dag, respektive 2, 7 l.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
Uppskattad median terminal eliminationshalveringstid för rituximab var 22 dagar (intervall, 6, 1 till 52 dagar).
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
Baseline- värdet för antal CD19- positiva celler och storleken på mätbara tumörlesioner bidrog delvis till variabiliteten i CL2 för rituximab i data från 161 patienter som fick 375 mg/ m2 som en intravenös infusion en gång per vecka i sammanlagt 4 veckor.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Patienter med högre antal CD19- positiva celler eller tumörlesioner hade ett högre CL2.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Däremot kvarstod en stor andel av den interindividuella variabiliten för CL2 efter korrigering för antal CD19- positiva celler och storlek av tumörlesion.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
V1 varierade med kroppsytan (=body surface area, BSA) och CHOP- behandling.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Variabiliteten i V1 (27, 1% och 19, 0%) påverkades till relativt liten grad av intervallet i BSA (1, 53 till
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
Ålder, kön, ras och ” WHO performance status ” hade ingen effekt på farmakokinetiken för rituximab.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
Rituximab administrerat som en intravenös infusion med en dos av 375 mg/ m2 en gång per vecka i 4 veckor till 203 patienter med NHL som inte tidigare behandlats med rituximab, gav ett medelvärde för Cmax efter den fjärde infusionen på 486 µg/ ml (intervall 77, 5 till 996, 6 µg/ ml).
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Vid administrering av rituximab med dosen 375 mg/ m2 som en intravenös infusion en gång per vecka i 8 veckor till 37 patienter med NHL ökade medelvärdet för Cmax efter varje infusion och sträckte sig från ett medelvärde på 243 µg/ ml (intervall 16 – 582 µg/ ml) efter den första infusionen till 550 µg/ ml (intervall 171 – 1 177 µg/ ml) efter den åttonde infusionen.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
Den farmakokinetiska profilen för rituximab då det administrerades som 6 infusioner om 375 mg/ m2 i kombination med 6 cykler CHOP kemoterapi var jämförbar med den som sågs då enbart rituximab gavs.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
Efter två intravenösa infusioner av rituximab, doseringen 1000 mg med två veckors mellanrum, var medelvärdet för den terminala halveringstiden 20, 8 dagar (intervall 8, 58- 35, 9 dagar), medelvärdet för systemiskt clearance var 0, 23 l/ dag (intervall 0, 091 till 0, 67 l/ dag), och medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state var 4, 6 l (intervall 1, 7 till 7, 51 l).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
Populationsfarmakokinetisk analys av samma data gav liknande medelvärden för systemiskt clearance och halveringstid; 0, 26 l/ dag respektive 20, 4 dagar.
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
Populationsfarmakokinetisk analys visade att kroppsyta och kön var de mest signifikanta kovariaterna som förklarar inter- individuell variabilitet i de farmakokinetiska parametrarna.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
Efter intravenös administrering av 500 och 1000 mg doser av rituximab vid två tillfällen, med två veckors mellanrum, var Cmax- värdena 183 μg/ ml (intervall 81, 8 till 279 μg/ ml) respektive 370 μg/ ml (212 till 637 μg/ ml), medelvärdet för halveringstiden var 17, 9 dagar (intervall 12, 3 till 31, 3 dagar) respektive 19, 7 dagar (intervall 12, 3 till 34, 6 dagar).
No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment.
Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever - eller njurfunktion.
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter som fått flera behandlingar.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
De farmakokinetiska (PK) parametrarna hos populationen med otillräckligt svar på TNF- hämmare som fick samma doseringsregim (2 x 1000 mg, iv med 2 veckors mellanrum) var jämförbara med ett medelvärde för maximal serumkoncentration på 369 μg/ ml och ett medelvärde för terminal halveringstid på 19, 2 dagar.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
Rituximab har visat sig ha hög specificitet för CD20 antigenet på B- celler.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Toxicitetsstudier hos Cynomolgusapor har inte visat några andra effekter förutom den förväntade farmakologiska elimineringen av B- celler i perifert blod och lymfatisk vävnad.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Utvecklingstoxicitetsstudier har utförts med cynomolgusapor i doser upp till 100 mg/ kg (behandling på gestationsdag 20- 50) och visade inga tecken på toxicitet hos fostret förorsakat av rituximab.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
Däremot har farmakologiskt dosberoende låga nivåer av B- celler i de lymfoida organen observerats hos fostret, som kvarstod postnatalt och följdes av en minskning av IgG- nivåer i de nyfödda djuren som berördes.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
Antalet B- celler återgick till det normala hos dessa djur inom 6 månader efter födseln och äventyrade inte reaktionen vid vaccinering.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Inga långtidsstudier på djur har utförts för att fastställa karcinogeniciteten hos rituximab, eller för att bedöma effekterna på fertiliteten hos honor eller hanar.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
Standardtester för att utreda mutageniciteten har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
Med avseende på dess karaktär är det osannolikt att rituximab har några mutagena egenskaper.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumklorid Natriumhydroxid Saltsyra Vatten för injektionsvätskor
26 6.2 Incompatibilities
6. 2 Inkompatibiliteter
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Ingen inkompatibilitet har observerats med MabThera och polyvinylklorid - eller polyetylenpåsar eller infusionsset.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
Ur mikrobiologisk synvinkel skall den utspädda lösningen användas omedelbart.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
6. 4 Särskilda förvaringsanvisningar
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Injektionsflaskor av klart typ I- glas med butylgummipropp som innehåller 100 mg rituximab i 10 ml.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Drag upp erforderlig mängd MabThera aseptiskt och späd till önskad koncentration, mellan 1- 4 mg/ ml rituximab, genom tillsats till en infusionspåse innehållande steril pyrogenfri 9 mg/ ml (0, 9%) natriumkloridlösning för injektion eller 5% D- glukoslösning.
Care must be taken to ensure the sterility of prepared solutions.
Försiktighet ska iakttagas så att steriliteten hos den utspädda lösningen bibehålls.