natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins). 
Gadobensyra har även visats vara av klinisk nytta i levern och genomgår hepatiskt upptag, men i mindre mån, kräver en hög dos (0,05 mmol/kg av kroppsvikten) samt den långa tiden till den fördröja fasavbildningen (40 minuter).
There have been more recent MRI studies that have documented signal intensity increases in the brain in association with macrocyclic GdCAs, suggesting that these agents may also deposit gadolinium in the brain. 
Senare MRT-studier har dokumenterat ökningar av signalstyrkan i hjärnan kopplade till makrocykliska GdCA:er, vilket tyder på att även dessa medel kan deponera gadolinium i hjärnan.
Therefore the benefit of gadoxetic acid outweighs its risk. 
Därför är nyttan med gadoxetsyra större än riskerna.
Accumulation in the brain 
Ackumulation i hjärnan
With regards to the claim of a lower risk of cardiovascular adverse events for Multihance, PRAC considered that nonclinical data as well as available clinical data do not indicate a difference in cardiovascular risk (inducing QT prolongation) within the delayed phase liver imaging agents. 
Avseende påståendet att Multihance är förenat med en lägre risk för kardiovaskulära biverkningar anser PRAC att icke-kliniska data samt tillgängliga kliniska data inte indikerar någon skillnad i kardiovaskulär risk (inklusive QT-förlängning) i de fördröjda fasleveravbildningsmedlen.
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic). 
GdCA:er kan särskiljas baserat på sin struktur: linjära (gadiodamid, gadopentetsyra, gadobensyra, gadoxetsyra, gadoversetamid) eller makrocykliska (gadoteridol, gadobutrol, gadotersyra) samt den övergripande laddningen av det bildade komplexet (jonisk eller icke-jonisk).
The PRAC also noted that high GdCAs doses were tested (20x2.5 mmol) by McDonald et al., and the study duration is comparably short (e.g. the total doses tested in Frenzel et al 2017 was half that of McDonald et al (10x2.5mmol), while the time period to the last tissue sampling in Frenzel et al 2017 was 24 days instead of 7 days in McDonald 2017.) 
T.ex. var de totala doserna som testades i Frenzel et al 2017 hälften av dem som användes av McDonald et al (10 x 2,5 mmol), medan tidsperioden för det sista vävnadsprovet i Frenzel et al 2017 var 24 dagar istället för 7 dagar i McDonald 2017.
Data in post mortem tissue samples have shown that the highest concentration of gadolinium in the brain was observed in patients that had several exposures to gadodiamide, suggesting that number of doses received had an impact on the deposition of gadolinium. 
Data i obduktionsvävnadsprover visar att den högsta koncentrationen av gadolinium i hjärnan observerades hos patienter med upprepade exponeringar mod gadodiamid, vilket tyder på att antalet doser som administreras påverkar depositionen av gadolinium.
Duration of gadolinium retention in the brain 
Retentionstid för gadolinium i hjärnan
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease. 
Biverkningar kan vara fördröjda och svårupptäckta, inklusive effekter på finmotoriken eller kognitiv nedsättning, särskilt hos personer med pågående neurologiska sjukdomar.
This is a clinically relevant benefit as they allow enhancement of dynamic phase liver imaging for highly vascularised hepatic lesions and also detection of lesions that are visible only in the delayed phase. 
Detta är en kliniskt relevant fördel som möjliggör förbättringen av den dynamiska fasen av leveravbildningen för kraftigt vaskulariserade hepatiska lesioner samt detekteringen av lesioner som endast är synliga i den fördröjda fasen.
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins). 
Gadoxetsyra har en betydande leverupptagning, administreras i låg dos (0,025 mmol/kg av kroppsvikten) och har en kort tid till den fördröjda fasskanningen (20 minuter).
PRAC recommended restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues. 
PRAC rekommenderar att deras användning begränsas till den lägsta dosen som ger tillräcklig förbättring för diagnostiska syften samt genom lämpliga varningar i produktinformationen för att minimera potentialen för ackumulation av gadolinium i hjärnan, andra organ och vävnader.
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy. 
Avseende påståendet om hjärtindikationen för Omniscan vill PRAC belysa att det huvudsakliga målet med kardiell perfusionsavbildning är att detektera hjärtischemi hos patienter med misstänkt kranskärlssjukdom eller kardiomyopati.
For these products, the PRAC considered that the risk can be managed though restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues. 
För dessa läkemedel anser PRAC att risken kan hanteras genom att begränsa användningen av den lägsta dosen som ger tillräcklig förbättring för diagnos, och genom lämpliga varningar i produktinformationen för att minimera risken för potentiell ackumulation av gadolinium i hjärnan och andra organ eller vävnad.
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase. 
Dessa läkemedel tas upp av hepatocyter och kan utöver den dynamiska avbildningsfasen ge fördröjd fasavbildning för kraftigt vaskulariserade hepatiska lesioner och detektera lesioner som endast är synliga i den fördröjda fasen.
This relationship further strengthens the interpretation of the MRI studies as evidence that accumulation of gadolinium in the brain is causally related to exposure to GdCAs. 
Detta förhållande understryker ytterligare tolkningen av MR-studierna som bevis på att ackumulationen av gadolinium har ett kausalt förhållande till exponering av GdCA:er.
These areas are involved in the regulation of voluntary and involuntary movement; adverse events could potentially include events such as ataxia, tremors and other movement disorders. 
Negativa händelser kan potentiellt inkludera händelser som ataxi, tremor och andra rörelsestörningar.
In addition, with regards to the SmPCs of macrocyclic GdCAs (Dotarem, Prohance, and Gadovist) recommending higher dose in CNS imaging to improve visualisation and angiography but not in whole body imaging, PRAC considered that clinically relevant differences in diagnostic performance between Multihance and macrocyclic agents need to be supported by robust evidence from comparative clinical studies rather than a comparison of the approved SmPCs, which may have limitations. 
Avseende att produktresuméerna för makrocykliska GdCA:er (Dotarem, Prohance och Gadovist) rekommenderar en högre dos för CNS-avbildning för att förbättra visualiseringen och angiografi, men inte helkroppsavbildning, anser dessutom PRAC att kliniskt relevanta skillnader i de diagnostiska resultaten mellan Multihance och makrocykliska medel måste stödjas av robust evidens från jämförbara kliniska studier istället för en jämförelse av godkända produktresuméer, som kan ha begränsningar.
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product. 
Med hänsyn till omfattningen av den hepatiska upptagningen krävs dock en hög dos (0,05 mmol/kg kroppsvikt) och en lång tid tills starten av den fördröjda fasavbildningen (40 min), anser PRAC att nyttan med läkemedel med gadobensyra i alla de godkänade indikationerna, inklusive leveravbildning, inte är större än de potentiella och identifierade riskerna i samband med användningen av detta läkemedel.
Therefore, taking into account the serious concerns about the potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the already identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the significant risk of NSF and the gadolinium-associated plaques), the PRAC considered that the benefit in enhancement of MR images does not outweigh the known and potential risks of these products. 
Med hänsyn till de allvarliga farhågorna om potentiella neurologiska skador, deposition i annan vävnad och dess potentiella risker samt de redan identifierade riskerna i samband med användningen av linjära GdCA:er (inklusive den betydande risken för NSF och plack kopplade till gadolinium) anser därför PRAC att nyttan med MR-bildförbättring inte väger upp de kända och potentiella riskerna med dessa läkemedel.
Non-chelated gadolinium has been shown to be toxic in non-clinical studies, with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition. 
Ej kelerat gadolinium har visats vara toxiskt i icke-kliniska studier, med effekter som cellnekros, fibros och lesioner orsakade av mineralisering.
With regards to the MAH's claim that linear GdCAs do not cause more marked Gd retention and do not have a slower release from brain tissues compared to macrocyclic GdCAs, PRAC considered that the study of McDonald et al. (2017), confirming T1 hyperintensity in the rat lateral dentate nucleus 1 week after administration of macrocyclic agents (Gadovist and Prohance), has several shortcomings: 
Avseende innehavarna av godkännande för försäljnings påstående att linjära GdCA:er inte orsakar en tydligare retention av Gd och inte har långsammare frigörelse från hjärnvävnad jämfört med makrocykliska GdCA:er, anser PRAC att studien utförd av McDonald et al. (2017), bekräftar T1hyperintensitet i råttors dentatuskärna en vecka efter administreringen av makrocykliska medel (Gadovist och Prohance) har flera brister:
For liver imaging, some GdCAs allow the possibility of a delayed phase imaging. 
För leveravbildning möjliggör GdCA:er fördröjd fasavbildning.
However, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate. 
Då ingen specifik patientgrupp med en mindre risk för ackumulation i hjärnan eller ett säkert tröskelvärde för retention i hjärnan kan identifieras, ansågs dock begränsningen av användningen av linjära GdCA:er för vissa tillstånd eller i vissa patientgrupper olämplig.
• In relation to the Magnevist (gadopentetic acid) for intra-articular injection, in view of the low dose, the limited potential for repeated exposure for patients and the absence of evidence of brain accumulation, CHMP considered that the benefits of this product outweigh its risks. 
• När det gäller Magnevist (gadopentetsyra) för intraartikulär injektion och med hänsyn till den låga dosen, den begränsade potentialen för upprepad exponering för patienterna och avsaknaden av evidens för hjärnackumulation, anser CHMP att nyttan med detta läkemedel är större än riskerna.
Therefore, the PRAC considered that the benefits of these products outweigh their risks. 
Därmed anser PRAC att nyttan med dessa läkemedel är större än riskerna.
For the linear agent gadoxetic acid that has shown clinical utility in liver imaging, in view of its substantial liver uptake, its administration at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and the short time to the delayed phase scanning (20 mins), the PRAC considered that it provides an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered and the short time to the delayed phase. 
För linjära medel har gadoxetsyra visat klinisk nytta för leveravbildning, med hänsyn till dess betydande leverupptagning, låga dos (0,025 mmol/kg kroppsvikt) och den korta tiden till starten av den fördröjda fasskanningen (20 min), anser PRAC att den har ytterligare nytta för patienthantering där exponeringen mot gadolinium minimeras av den låga dosen och den korta tiden till den fördröjda fasen.
PRAC noted that gadoxetic acid has only the liver imaging indication. 
PRAC noterade att gadoxetsyra endast är indikerat för leveravbildning.
Based on the knowledge of the function of the affected brain areas (including DN and GP), these effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease which may mask these events. 
Baserat på kunskapen om de påverkade hjärnområdenas funktion (inklusive DN och GP) kan dessa effekter inkludera påverkan på den finmotoriska eller kognitiva förmågan, särskilt i personer med pågående neurologiska sjukdomar som kan maskera sådana händelser.
With regards to the claim that gadodiamide (Omniscan) has a unique indication in myocardial perfusion imaging PRAC considered that the whole body MRI indication encompasses imaging of the heart, including myocardial perfusion imaging. 
Avseende påståendet att gadiodiamid (Omniscan) har en unik indikation i hjärtperfusionsavbildning anser PRAC att helkropps-MRT omfattar avbildning av hjärtat, inklusive hjärtperfusionsavbildning.
Furthermore, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate. 
Då ingen specifik patientgrupp med en mindre risk för ackumulation i hjärnan eller ett säkert tröskelvärde för retention i hjärnan kan identifieras, ansågs begränsningen av användningen av linjära GdCA:er för vissa tillstånd eller i vissa patientgrupper olämplig.
• In relation to the Magnevist (gadopentetic acid) for intra-articular injection, in view of the low dose, the limited potential for repeated exposure for patients and the absence of evidence of brain accumulation, PRAC considered that the benefits of this product outweigh its risks. 
• I relation till Magnevist (gadopentetsyra) för intraartikulär injektion och med hänsyn till den låga dosen, den begränsade potentialen för upprepad exponering för patienterna och avsaknaden av evidens för hjärnackumulation, anser PRAC att nyttan med detta läkemedel är större än riskerna.
Therefore, in view of the evidence regarding accumulation of Gd in brain and the plausible harmful effects, and accumulation of Gd in other tissues and the identified related risk, and considering that less restrictive risk minimisation measures are not feasible or not sufficient to bring the risk of accumulation of gadolinium in the brain and other tissues to an acceptable level, PRAC considered the suspension of the marketing authorisation of intravenous linear GdCAs is the most appropriate measure to mitigate the risks related to these products. 
Med hänsyn till evidensen om ackumulation av Gd i hjärnan och möjliga skadliga effekter samt ackumulationen av Gd i annan vävnad och identifierade relaterade risker, och med hänsyn till att mindre restriktiva riskminimeringsåtgärder inte är genomförbara eller otillräckliga för att få ner risken för ackumulation av gadolinium i hjärnan och annan vävnad till acceptabel nivå, anser PRAC att det tillfälliga upphävandet av godkännandet för försäljning av intravenösa linjära GdCA:er är den lämpligaste åtgärden för att begränsa riskerna med dessa läkemedel.
Gadolinium-associated plaques 
Plack kopplad till gadolinium
These products undergo hepatic uptake, and have therefore a clinical utility for imaging poorly vascularised hepatic lesions, especially in the delayed phase imaging, that cannot be adequately studied with agents without hepatic uptake and thus allowing early diagnosis of potentially life threatening diseases. 
Dessa läkemedel genomgår hepatiskt upptag och har därmed en klinisk roll i avbildningen av dåligt vaskuliserade hepatiska lesioner, särskilt i den fördröjda fasavbildningen, som inte kan studeras tillräckligt med medel utan hepatiskt upptag och därmed tillåta tidig diagnos av potentiellt livshotande sjukdomar.
In view of the affected brain areas (including DN and GP), potential neurological effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in patients with ongoing neurological disease, which may mask these events. 
Baserat på de påverkade hjärnområdenas funktion (inklusive DN och GP), kan potentiella neurologiska effekter inkludera påverkan på den finmotoriska eller kognitiva förmågan, särskilt hos patienter med pågående neurologiska sjukdomar som kan maskera sådana händelser.
Accumulation of Gd in the brain 
Ackumulation av Gd i hjärnan
For the suspension of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide to be lifted, the marketing authorisation holder(s) shall submit evidence: 
För att det tillfälliga hävandet av intravenösa läkemedel innehållande gadodiamid, gadopentetsyra och gadoversetamid ska upphöra, ska innehavarna av godkännande för försäljning tillhandahålla bevis
Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration. 
Den potentiella frigörelsen från kelatliganden observeras inte med makrocykliska GdCA:er. Gadolinium bundet till makromolekyler förväntas ha en högre relaxivitet och kunna generera en T1-viktad signal vid låga koncentrationer.
The CHMP also concluded that there are practical difficulties for an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient. 
CHMP ansåg även att det fanns praktiska hinder för en effektiv begränsning av antalet doser som administreras under patientens livstid.
PRAC also considered the two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid in the liver imaging indication. 
PRAC beaktade även de två linjära GdCA:er, gadoxetsyra och gadobensyra i leveravbildning.
Taking into account the evidence of accumulation of GdCAs in the brain, the fact that linear compounds have been detected in the brain to a much higher amount than the macrocyclic compounds and that they persist in the brain for a longer period, and considering the toxicity of Gd shown in non-clinical studies, the serious concerns about potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the risk of NSF and the gadolinium-associated plaques) and in view of the whole safety profile of these agents, PRAC maintained its conclusion that that the benefit in enhancement of MR images of intravenous linear agents does not outweigh the known and potential risks of these products. 
Med hänsyn till evidensen om ackumulation av GdCA:er i hjärnan, det faktum att linjära föreningar har detekterats i hjärnan i högre halter än makrocykliska föreningar och att de förblir i hjärnan längre, toxiciteten som Gd har uppvisat i icke-kliniska studier, de allvarliga bekymren kring potentiell neurologisk skada, deposition i annan vävnad och dess potentiella risker, de identifierade riskerna i samband med användningen av linjära GdCA:er (inklusive risken för NSF och plack kopplade till gadolinium) samt med hänsyn till dessa medels övergripande säkerhetsprofil, vidhöll PRAC sin slutsats att nyttan med MR-bildförbättring med intravenösa linjära medel inte är större än dessa läkemedels kända och potentiella risker.
Therefore the CHMP recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for medicinal products containing intravenous gadobutrol, gadoteric acid, gadoteridol, gadoxetic acid, intravenous gadobenic acid in the indication of liver imaging, intra-articular gadoteric acid and intraarticular gadopentetic acid. 
Därför rekommenderar CHMP att ändringar görs i villkoren för godkännande för försäljning av läkemedel som innehåller intravenöst gadobutrol, gadotersyra, gadoteridol, gadoxetsyra, intravenös gadobensyra indikerat för leveravbildning, intraartikulär gadotersyra och intraartikulär gadopentetsyra.
• The CHMP considered that the risk related to linear intravenous GdCAs gadobenic acid (in all indications besides liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide, taking into account the whole safety profile, including the additional potential risk of harm from brain and other tissues accumulation outweighs the benefits. 
• CHMP ansåg att risken i samband med de linjära intravenösa GdCA:er gadobensyra (i alla indikationer förutom leveravbildning), gadodiamid, gadopentetsyra och gadoversetamid, med hänsyn till den kompletta säkerhetsprofilen, inklusive den ytterligare potentiella risken för skada från ackumulation i hjärnan och andra vävnader är större än nyttan.
Final benefit-risk balance 
Totalt nytta-riskförhållande
• The PRAC considered that the risk related to linear intravenous GdCAs gadobenic acid (in all indications besides liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide, taking into account the whole safety profile, including the additional potential risk of harm from brain and other tissues accumulation outweighs the benefits. 
• PRAC ansåg att risken i samband medde linjära intravenösa GdCA:erna gadobensyra (i alla indikationer förutom leveravbildning), gadodiamid, gadopentetsyra och gadoversetamid, med hänsyn till den kompletta säkerhetsprofilen, inklusive den ytterligare potentiella risken för skada från ackumulation i hjärnan och andra vävnader, är större än nyttan.
Macrocyclic GdCAs 
Makrocykliska GdCA:er
• The CHMP took into account that the linear intravenous agents, Multihance (gadobenic acid) and Primovist (gadoxetic acid), undergo hepatic uptake, and therefore have clinical utility for imaging poorly vascularised hepatic lesions, especially in the delayed phase imaging, that cannot be adequately studied with agents without hepatic uptake and thus allowing early diagnosis of potentially life threatening diseases. 
• CHMP tog hänsyn till att de linjära intravenösa medlen Multihance (gadobensyra) och Primovist (gadoxetsyra) genomgår hepatiskt upptag och därmed har en klinisk roll i avbildningen av dåligt vaskuliserade hepatiska lesioner, särskilt i den fördröjda fasavbildningen, som inte kan studeras tillräckligt med medel utan hepatiskt upptag och därmed möjliggöra tidig diagnos av potentiellt livshotande sjukdomar.
Although no adverse neurological effects have yet been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited. 
Även om inga skadliga neurologiska effekter orsakade av en sådan ackumulering av gadolinium har bekräftats är långsiktiga säkerhetsdata begränsade.