natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The median estimate for independent review of PFS was 11.3 months for the Cotellic plus vemurafenib arm vs. 6.0 months for the placebo plus vemurafenib arm (HR 0.60 (0.45; 0.79); p-value = 0.0003). 
Medianprognosen för oberoende granskning av PFS var 11,3 månader för gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib jämfört med 6,0 månader för gruppen som behandlades med placebo plus vemurafenib (HR 0,60 (0,45, 0,79), p-värde = 0,0003).
In juvenile rats, cobimetinib administration resulted in similar changes as seen in the pivotal toxicity studies in adults, including reversible degenerative changes in the thymus and liver, decreased spleen and thyroid/parathyroid weights, increased phosphorus, bilirubin and red blood cell mass and decreased triglycerides. 
Hos unga råttor så gav administrationen av cobimetinib liknande förändringar som kan ses i de centrala toxicitetsstudierna hos vuxna, inklusive reversibla degenerativa förändringar i tymus och levern, minskad vikt av mjälte och sköldkörtel/bisköldkörtel, ökning av fosfor, bilirubin och röd blodkroppsmassa och minskning av triglycerider.
What Cotellic is used for 
Vad Cotellic används för
Dose limiting toxicities included skin ulcerations, surface exudates, and acanthosis in the rat and chronic active inflammation and degeneration of the oesophagus associated with varying degrees of gastroenteropathy in dogs. 
Dosbegränsande toxicitet inkluderade hudsår, ytutsöndringar och akantos i råtta och kroniskt aktiv inflammation och nedbrytning av matstrupen som samrör med olika grader av gastroenteropati hos hundar.
Asymptomatic and < 10% absolute decrease from baseline 
Asymtomatisk och < 10% absolut minskning från utgångsvärdet
Table 2 Recommended dose modifications for Cotellic in patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) decrease from baseline 
Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar för Cotellic hos patienter med minskad ejektionsfraktion i vänster kammare (LVEF) jämfört med utgångsvärdet
Tell your doctor straight away if it feels like your heart is pounding, racing or beating unevenly, or if you experience dizziness, lightheadedness, shortness of breath, tiredness, or swelling in the legs. 
Kontakta omedelbart din läkare om du får en känsla av att ditt hjärta bankar, rusar eller slår oregelbundet, eller om du upplever yrsel, andfåddhet, trötthet eller svullnad i benen.
If rhabdomyolysis is diagnosed, Cotellic treatment should be interrupted and CPK levels and other symptoms monitored until resolution. 
Om rabdomyolys har diagnosticerats ska behandling med Cotellic avbrytas och kreatinfosfokinasnivåerna och andra symtom övervakas tills det gått över.
The efficacy of Cotellic was evaluated in Phase Ib Study, NO25395, which was designed to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of Cotellic when added to vemurafenib for the treatment of patients with BRAFV600 mutation-positive (as detected by the cobas® 4800 BRAF V600 
Effekten av Cotellic utvärderades i fas Ib-studien NO25395, som var utformad för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effekt av Cotellic i kombination med vemurafenib för behandling av patienter med BRAFV600 mutationspositivt (bekräftat av cobas 4800 BRAF V600 mutationstest) inoperabelt eller metastaserat melanom.
The risk of haemorrhage may be increased with concomitant use of antiplatelet or anticoagulant therapy. 
Risken för blödning kan vara förhöjd vid samtidig behandling med trombocytaggregationshämmande läkemedel eller antikoagulantia.
Vemurafenib dosing may be either temporarily interrupted and/or reduced, please refer to its SmPC for further information. 
Dosen för vemurafenib kan tillfälligt avbrytas och/eller reduceras, se produktresumén för vemurafenib för mer information.
Recommended Cotellic daily dose 
Rekommenderad daglig dos Cotellic
Significant improvement in the primary endpoint, investigator-assessed PFS, was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (HR 0.51 (0.39; 0.68); p-value < 0.0001). 
Betydande förbättringar för det primära effektmåttet, prövarbedömd progressionsfri överlevnad observerades i gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib jämfört med gruppen som behandlades med placebo plus vemurafenib (HR 0,51 (0,39; 0,68), p-värde <0,0001).
· If you have any further questions, ask your doctor, pharmacist or nurse. 
· Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate renal impairment based on population pharmacokinetic analysis (see section 5.2). 
Dosjustering rekommenderas inte för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys (se avsnitt 5.2).
You can also report side effects directly via the national reporting system listed in Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine. 
Du kan också rapportera biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
Effects of cobimetinib on other medicinal products 
Cobimetinibs effekt på andra läkemedel
Cotellic should be used with caution in patients with severe renal impairment. 
Cotellic bör ges med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Toxicity studies in rats and dogs identified generally reversible degenerative changes in the bone marrow, gastrointestinal tract, skin, thymus, adrenal gland, liver, spleen, lymph node, kidney, heart, ovary, and vagina at plasma exposures below clinical efficacious levels. 
I toxicitetsstudier på råttor och hundar observerades generellt reversibla degenerativa förändringar i benmärgen, mag-tarmkanalen, huden, tymus, binjure, lever, mjälte, lymfkörtel, njure, hjärta, äggstock och vagina vid plasmaexponeringar under kliniskt effektiva nivåer.
LVEF should be evaluated before initiation of treatment to establish baseline values, then after the first month of treatment and at least every 3 months or as clinically indicated until treatment discontinuation. 
LVEF ska mätas innan behandlingsstart för att fastställa ett utgångsvärde, sedan efter första månadens behandling och minst var tredje månad, eller som kliniskt indicerat, tills behandlingen avslutats.
Concurrent use of strong CYP3A inhibitors during treatment with Cotellic should be avoided. 
Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare vid behandling med Cotellic bör undvikas.
Significant improvement in OS was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (Figure 1). 
Signifikant förbättring i överlevnad observerades hos patienter i behandlingsgruppen som fick Cotellic plus vemurafenib jämfört med gruppen som fick placebo plus vemurafenib (Figur 1).
If rhabdomyolysis or symptomatic CPK elevations do not improve within 4 weeks, Cotellic treatment should be permanently discontinued. 
Om rabdomyolys eller symtomatisk förhöjning av kreatinfosfokinas inte förbättras inom 4 veckor ska behandling med Cotellic avslutas permanent.
Tell your doctor straight away if you get any of these symptoms: muscle aches, muscle spasms, weakness, or dark- or redcoloured urine. 
Kontakta omedelbart din läkare om du får något av dessa symtom; muskelsmärta, muskelspasm, svaghet eller mörk eller rödfärgad urin.
If serous retinopathy is diagnosed, Cotellic treatment should be withheld until visual symptoms improve to Grade ≤1. 
Om serös retinopati diagnostiseras ska behandlingen med Cotellic avbrytas tills ögonsymtomen förbättras till grad ≤1.
In Study GO28141, the most common adverse reactions (>20%) observed with a higher frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm were diarrhoea, rash, nausea, pyrexia, photosensitivity reaction, increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood creatine phosphokinase, and vomiting. 
De vanligaste biverkningarna i studie GO28141 (> 20%) som observerades med högre frekvens i gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib var diarré, utslag, illamående, feber, ljuskänslighetsreaktion, ALAT-ökning, ASAT-ökning, ökning av kreatinfosfokinas i blod och kräkning.
P-glycoprotein inhibitors 
P-glykoprotein-hämmare
The median time to first onset was 6.1 months in the Cotellic plus vemurafenib arm. 
Mediantiden till den första händelsen var 6,1 månader i gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib.
< 10% absolute decrease from baseline 
< 10% absolut minskning från utgångsvärdet
Mild CYP3A inhibitors: Cobimetinib can be co-administered with mild inhibitors of CYP3A without dose adjustment. 
Milda CYP3A-hämmare: Cobimetinib kan ges samtidigt med milda CYP3A-hämmare utan dosjustering.
Other anti-cancer agents 
Andra cancerläkemedel
When cobimetinib is co-administered with a moderate CYP3A inhibitor, patients should be carefully monitored for safety. 
När cobimetinib samtidigt administreras med måttliga CYP3Ahämmare ska patienterna noggrant säkerhetsövervakas.
Signs or symptoms of rhabdomyolysis warrant an appropriate clinical evaluation and treatment as indicated, along with Cotellic dose modification or discontinuation according to the severity of the adverse reaction (see section 4.2 and 4.4). 
Tecken och symtom på rabdomyolys motiverar lämplig klinisk utvärdering och behandling, tillsammans med dosmodifiering eller avbrytande av behandling med Cotellic beroende på svårighetsgraden av biverkan (se avsnitt 4.2 och
If during treatment the QTc exceeds 500 msec, please refer to the vemurafenib SmPC (section 4.2) for dose modifications for vemurafenib. 
Om QTc överstiger 500 msek under behandlingen, se vemurafenibs produktresumé (avsnitt 4.2) för dosjusteringar för vemurafenib.
Maintain Cotellic at a dose of 60 mg once daily (3 tablets) 
Behåll Cotellic med en dos av 60 mg en gång dagligen (3 tabletter).
Tell your doctor straight away if you have any unusual bleeding or any of these symptoms: headaches, dizziness, feeling weak, blood in the stools or black stools and vomiting blood. 
Kontakta omedelbart din läkare om du har en ovanlig blödning eller något av dessa symtom; huvudvärk, yrsel, svaghetskänsla, blod i avföringen eller svart avföring och blodiga kräkningar.
Grade 3 liver laboratory abnormalities should be managed with vemurafenib treatment interruption or dose reduction. 
Onormala leverfunktionsvärden av grad 3 ska hanteras genom behandlingsuppehåll eller dosreduktion av vemurafenib.
If haemorrhage occurs, treat as clinically indicated (see section 4.2 and 4.4). 
Om blödning uppstår ska behandling ges enligt klinisk indikation (se avsnitt 4.2 och
No dose adjustment is recommended in patients with hepatic impairment (see section 5.2). 
Dosjustering rekommenderas inte för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Liver laboratory tests should be monitored before initiation of combination treatment and monthly during treatment, or more frequently if clinically indicated (see section 4.2). 
Leverfunktionsvärden bör kontrolleras innan start av kombinationsbehandling och varje månad under behandlingen, eller oftare om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2).
The median estimate for investigator-assessed PFS was 9.9 months for the Cotellic plus vemurafenib arm vs. 6.2 months for the placebo plus vemurafenib arm. 
Medianprognosen för prövarbedömd progressionsfri överlevnad var 9,9 månader för gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib jämfört med 6,2 månader för gruppen som behandlades med placebo plus vemurafenib.
Before taking Cotellic in combination with vemurafenib, patients must have BRAF V600 mutationpositive tumour status confirmed by a validated test. 
Innan behandling med Cotellic i kombination med vemurafenib inleds måste patientens tumörstatus konstaterats vara BRAF V600-mutationspositiv med ett validerat test.
How to take Cotellic 
Hur du tar Cotellic
Your doctor will discuss with you the benefits and risks of taking Cotellic, if you are breast-feeding. 
Om du ammar kommer din läkare att diskutera fördelarna och riskerna med att ta Cotellic med dig.
If during treatment the QTc exceeds 500 msec, please refer to the vemurafenib SmPC sections 4.2 and 
Om QTc överstiger 500 msek under behandlingen, se vemurafenibs produktresumé avsnitt 4.2 och 4.4.
* Please refer to the paragraph Haemorrhage in the “Description of selected adverse reactions” section ** Please refer to the paragraph Cutaneous squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and hyperkeratosis in the “Description of selected adverse reactions” section. 
^ 19 september 2014 som sista datum för datainsamling * Se punkten Blödning i avsnittet "Beskrivning av utvalda biverkningar” ** Se punkten Kutan skivepitelcancer, keratoakantom och hyperkeratos i avsnittet "Beskrivning av utvalda biverkningar” *** Se stycket om Rabdomyolys i avsnittet “Beskrivning av utvalda biverkningar ”.
Basal cell carcinoma, Cutaneous squamous cell carcinoma**, Keratoacanthoma** 
Basalcellscancer, kutan skivepitelcancer**, keratoakantom**
· Cotellic is not recommended during pregnancy - although the effects of Cotellic have not been studied in pregnant women, it may cause permanent harm or birth defects to an unborn baby. 
Även om effekterna av Cotellic inte har studerats hos gravida kvinnor, så kan det leda till bestående men eller missbildningar hos fostret.
Asymptomatic increases in blood CPK levels were observed with a higher frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm vs placebo plus vemurafenib arm in Study GO28141 (see section 4.2 and 4.4). 
Asymtomatiskt förhöjt kreatinfosfokinas i blod observerades med en högre frekvens i gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib jämfört med gruppen som behandlades med placebo plus vemurafenib i studie GO28141 (se avsnitt 4.2 och 4.4 ).
Tell your doctor straight away if you get the following symptoms: blurred vision, distorted vision, partly missing vision, or any other changes to your sight during treatment. 
Kontakta omedelbart din läkare om du får följande symtom: dimsyn, förvrängd syn, synbortfall eller andra synförändringar under behandlingen.
If CPK elevations do not improve to Grade ≤3 within 4 weeks following dose interruption, Cotellic treatment should be permanently discontinued. 
Om kreatinfosfokinas inte förbättrats till ≤ grad 3 inom 4 veckor efter avbruten dosering ska behandling med Cotellic avslutas permanent.
No dedicated fertility studies in animals have been performed with cobimetinib. 
Inga särskilda fertilitetsstudier med cobimetinib har utförts på djur.
General dose modifications 
Generell dosjustering
Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 non-acneiform or maculopapular rash: Cotellic dosing can be continued without modification if clinically indicated. 
Grad 2 (intolerabla) eller grad ≥3 icke-akneliknande makulopapulära utslag: Fortsätt behandling med Cotellic med oförändrad dosering om kliniskt indicerat.
Cobimetinib is metabolized by CYP3A and cobimetinib AUC increased approximately 7 fold in the presence of a strong CYP3A inhibitor (itraconazole) in healthy subjects. 
Hos friska frivilliga ökade AUC för cobimetinib ungefär 7faldigt i närvaro av en kraftig CYP3A- hämmare (itrakonazol).
No formal pharmacokinetic study has been conducted in patients with renal impairment. 
Ingen formell farmakokinetisk studie på patienter med nedsatt njurfunktion har genomförts.
Progression-free survival (PFS) as assessed by the investigator (INV) was the primary endpoint. 
Det primära effektmåttet var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (progression-free survival = PFS).
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of cobimetinib in paediatric patients. 
Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken för cobimetinib hos barn.
Table 1 below gives general Cotellic dose modification guidance. 
Tabell 1 nedan visar generella råd om dosjustering av Cotellic.
Liver laboratory abnormalities can occur when Cotellic is used in combination with vemurafenib and with vemurafenib as a single agent (please refer to its SmPC). 
Onormala leverfunktionsvärden kan förekomma när Cotellic används i kombination med vemurafenib och när vemurafenib ges som monoterapi (se produktresumén för vemurafenib).
Caution should be exercised if a moderate CYP3A inhibitor is co-administered with Cotellic. 
Försiktighet bör iakttas om en måttlig CYP3A-hämmare ges tillsammans med Cotellic.
· Do not take this medicine after the expiry date which is stated on the blister and the carton after EXP. 
· Används före utgångsdatum som anges på blister och kartong efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
In toxicology studies, degenerative changes were observed in reproductive tissues including increased apoptosis/necrosis of corpora lutea and seminal vesicle, epididymal and vaginal epithelial cells in rats, and epididymal epithelial cells in dogs. 
I de toxikologiska studierna observerades degenerativa förändringar i reproduktionsvävnader, inklusive ökad apoptos/nekros i gulkroppar och sädesblåsa, epididymala och vaginala epitelceller hos råttor och epididymala epitelceller hos hundar.
In the preclinical models, the combination of cobimetinib and vemurafenib showed that by simultaneously targeting mutated BRAF V600 proteins and MEK proteins in melanoma cells, the combination of the two products inhibits MAPK pathway reactivation through MEK1/2, resulting in a stronger inhibition of intracellular signalling and decreased tumour cell proliferation 
I prekliniska modeller har kombinationen av cobimetinib och vemurafenib, som ger en samtidig hämning av muterade BRAF V600-proteiner och MEKproteiner i melanomceller, visats inhibera reaktivering av MAPK signalvägen via MEK 1/2.
Grade 4: Cotellic treatment should be interrupted. 
Grad 4: Behandling med Cotellic ska avbrytas.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains cobimetinib hemifumarate equivalent to 20 mg cobimetinib. 
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller cobimetinibhemifumarat motsvarande 20 mg cobimetinib.
Drug-drug interactions: CYP3A inhibitors 
Läkemedelsinteraktioner: CYP3A-hämmare
No evidence of phototoxicity was observed with Cotellic as a single agent. 
Inga tecken på ljuskänslighet observerades när Cotellic gavs som monoterapi.
Unbound cobimetinib exposures were similar between subjects with mild and moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function while subjects with severe hepatic impairment had approximately 2-fold higher exposures (see section 4.2). 
Exponering av obundet cobimetinib var liknande mellan försökspersoner med mild och måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion medan försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion hade ungefär 2 gånger högre exponering (se avsnitt
There are minimal data for Cotellic in patients with severe renal impairment. 
Det finns minimalt med data gällande patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Common ≥ 1/100 to < 1/10 
Vanliga ≥ 1/100 till <1/10
Dose modification of Cotellic is independent of vemurafenib dose modification. 
Dosjustering av Cotellic är oberoende av dosjustering av vemurafenib.
· If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. 
· Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 photosensitivity: Cotellic and vemurafenib should be interrupted until resolution to Grade ≤1. 
Grad 2 (intolerabel) eller grad ≥3 ljuskänslighet: Avbryt behandlingen med Cotellic och vemurafenib tills förbättring till grad ≤1 uppnås.
For Grade 1 and 2 liver laboratory abnormalities, Cotellic and vemurafenib should be continued at the prescribed dose. 
Vid onormala levervärden av grad 1 och 2 ska behandlingen med Cotellic och vemurafenib fortsätta med oförändrad dosering.
Each film-coated tablet contains cobimetinib hemifumarate equivalent to 20 mg cobimetinib. 
Varje filmdragerad tablett innehåller cobimetinibhemifumarat motsvarande 20 mg cobimetinib.
Serous retinopathy (fluid accumulation within the layers of the retina) has been observed in patients treated with MEK-inhibitors, including Cotellic (see section 4.8). 
Serös retinopati (vätskeansamling i näthinnans skikt) har observerats hos patienter som behandlats med MEK-hämmare, inklusive Cotellic (se avsnitt 4.8).
Liver value abnormalities should be monitored by liver laboratory tests before initiation of combination treatment and monthly during treatment, or more frequently as clinically indicated (see section 4.2). 
Onormala leverfunktionsvärden ska monitoreras genom att leverfunktionsvärden tas innan kombinationsbehandling inleds och varje månad under behandlingstiden, eller oftare om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2).
Rare ≥ 1/10,000 to < 1/1,000 
Sällsynta ≥ 1/10 000 till <1/1000
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Cotellic 20 mg film-coated tablets 
LÄKEMEDLETS NAMN Cotellic 20 mg filmdragerade tabletter
If severity is improved by at least one grade within 4 weeks, Cotellic could be restarted at a dose reduced by 20 mg, if clinically indicated. 
Om svårighetsgraden förbättras med minst en grad inom 4 veckor kan behandlingen med Cotellic återupptas med en dos som sänkts med 20 mg, om kliniskt motiverat.
Cutaneous squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and hyperkeratosis 
Kutan skivepitelcancer, keratoakantom och hyperkeratos
There is no data on the effectiveness of Cotellic dose modification for haemorrhage events. 
Det saknas data om effekten av dosreduktion av Cotellic vid blödning.
495 previously untreated patients with unresectable locally advanced or metastatic melanoma were randomised to receive either: · Placebo once daily on Days 1-21 of each 28-day treatment cycle and 960 mg vemurafenib twice daily on Days 1-28, or · Cotellic 60 mg once daily on Days 1-21 of each 28-day treatment cycle and 960 mg vemurafenib twice daily on Days 1-28 
• Placebo en gång dagligen dag 1-21 av varje 28-dagars behandlingscykel och 960 mg vemurafenib två gånger dagligen dag 1-28, eller
Manufacturer Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germany 
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tyskland
Rhabdomyolysis has been reported in patients receiving Cotellic (see section 4.8). 
Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som fått Cotellic (se avsnitt 4.8).
Manage Grade 4 liver laboratory abnormalities with treatment interruption, dose reduction or with treatment discontinuation of both Cotellic and vemurafenib (see section 4.2). 
Onormala leverfunktionsvärden av grad 4 hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller avslut av behandlingen för både Cotellic och vemurafenib (se avsnitt 4.2).
Uncommon ≥ 1/1,000 to < 1/100 
Mindre vanliga ≥ 1/1000 till <1/100
Liver laboratory abnormalities can occur with Cotellic and caution should be used in patients with any degree of hepatic impairment (see section 4.4). 
Onormala leverfunktionsvärden kan förekomma med Cotellic och försiktighet ska iakttas hos patienter med någon grad av nedsatt leverfunktion (se avsnitt
Grade ≥3 photosensitivity events in the Cotellic plus vemurafenib arm were treated with primary topical medicinal products in conjunction with dose interruptions of both cobimetinib and vemurafenib (see section 4.2). 
Ljuskänslighet av grad ≥3 i gruppen som behandlades med Cotellic plus vemurafenib behandlades primärt med topikala läkemedel i samband med behandlingsuppehåll av både cobimetinib och vemurafenib (se avsnitt 4.2).
Blood creatine phosphokinase increase 
Förhöjt kreatinfosfokinas i blod
Grade 3: Cotellic should be continued at the prescribed dose. 
Grad 3: Behandlingen med Cotellic ska fortsätta med oförändrad dosering.
Grade 3 and 4 CPK elevations, including asymptomatic elevations over baseline, also occurred in patients receiving Cotellic with vemurafenib in clinical trials (see section 4.8). 
Förhöjning av kreatinfosfokinas till grad 3 och 4, inklusive asymtomatisk förhöjning över nivån före behandlingsstart, inträffade även hos patienter som fick Cotellic och vemurafenib i kliniska studier (se avsnitt 4.8).