natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers. 
Fleisher et al, 1996 och de Campos et al, 2007, beskriver läkemedel i BCS klass III som att de har en mycket varierande farmakokinetisk disposition om de tas efter födointag på grund av en minskad absorption som beror på enkla fysiska hinder.
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h 
• Ett fall kommer att betraktats som ett extremvärde om minst ett av följande villkor gäller: - Läkemedlet absorberas inte alls eller nästan inte alls (AUClast är lägre än 10 procent av genomsnittsvärdena för motsvarande formulering).
The Applicant determined the sampling schedule in the study undertaken taking into account the general information from the available published references which in general supported a gastric emptying time range of less than 1 hour to approximately 5 hours where varying intakes of food were involved. 
Den sökande fastställde tidtabellen för provtagning i den genomförda studien med hänsyn till den allmänna informationen från tillgängliga publicerade referenser som i allmänhet stödde ett tidsintervall för gastrisk tömning från mindre än 1 timme till ungefär 5 timmar beroende på varierande intag av föda.
The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound. 
Washout-fasen var tillräckligt lång med tanke på föreningens korta halveringstid.
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS). 
Den sökande motiverade den mycket varierande farmakokinetiken för pantoprazol, efter intag av föda, med hänvisning till klassificeringssystemet för bioläkemedel (BCS).
Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106) 
Bekräftande farmakokinetisk studie (studiekod: 2009−2106)
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI. 
CHMP ansåg att dokumentationen av analyserna på det hela taget var tillfredsställande, men tog upp frågan om långsiktig stabilitet som en viktig invändning och krävde att sökanden skulle lämna in data för stabiliteten på lång sikt i sitt svar på den antagna listan med obesvarade frågor.
The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions. 
CHMP ansåg att sökanden har lämnat de begärda svaren och lämnat in efterfrågade uppgifter, tillsammans med kompletterande data om pantoprazols stabilitet under olika förhållanden.
The Applicant submitted an additional validation study. 
Sökanden lämnade in en kompletterande valideringsstudie.
Pharmacokinetic Variables 
Farmakokinetiska variabler
The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions. 
Det bredare acceptansintervallet (75-133 procent) för bioekvivalens anses berättigat, eftersom pantoprazol har befunnits vara mycket varierande efter intag av föda.
Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption. 
Sedan hänvisades i expertrapporten till två nya studier (de Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; och Mendes Drug Res 2008) som visade att administration av pantoprazol med föda kan framkalla minskningar av Cmax och AUC och påtagligt försena absorptionen.
The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability. 
CHMP konstaterade att resultaten överensstämde med tillgänglig publicerad information om interaktion med födointag för formuleringar med pantoprazol, som beskriver en potentiellt försenad absorption och en ökad variation.
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson). 
Det är även bekant att pantoprazol uppvisar egenskaper som försenad absorption och ökad variation när det tas i samband med födointag hos vissa individer, även om det allmänt anses att absorptionens omfattning [AUC] inte påverkas (Radhofer-Welte, 1999, Fitton och Wiseman och Andersson 1996).
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable. 
CHMP medgav att kriterierna för vilka som ska tas med respektive uteslutas, samt inkluderade försökspersoner, antal och typ av protokollavvikelser var godtagbara.
The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole. 
Den sökande presenterade flera referenser till litteraturen för att motivera den farmakologiska variationen för pantoprazol.
The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours. 
Den sökande presenterade resultaten av ytterligare en bekräftande studie efter intag av föda, med en slutlig provtagningspunkt vid 30 timmar.
The CHMP concluded that no safety concerns can be derived from the submitted data. 
CHMP kom fram till att det inte går att sluta sig till att det skulle finnas några säkerhetsfrågor med ledning av inlämnade data.
According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug. 
Enligt detta system är pantoprazol klassificerat som ”provisional BCS class III”, dvs. ett läkemedel med hög löslighet och låg genomtränglighet.
The CHMP concluded that the overall study design was acceptable. 
CHMP kom fram till att den övergripande utformningen av studien var godtagbar.
The Applicant reassured in its answer on the above. 
Sökanden gav tillfredsställande svar på ovanstående frågor.
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori. 
Pantoprazol är en protonpumpshämmare (PPI), indikerad för behandling av sjukdomar i magtarmkanalen i samband med hypersekretion av syror som magsår och duodenalsår, refluxesofagit (behandling och förebyggande av återfall), behandling av icke erosiv gastroesofagal refluxsjukdom (GERD), förebyggande av ulcus i samband med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), Zollinger-Ellisons syndrom, utrotning av H. pylori.
The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol. 
CHMP konstaterade att utvidgningen av det angivna konfidensintervallet för Cmax inte hade definierats på förhand i studiens protokoll.
The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs). 
Den primära analysen genomfördes på AUClast och Cmax med hjälp av log-transformerade värden och konfidensintervall (CI) på 90 procent.
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION 
BILAGA IV VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided. 
Dessutom lämnades data in för farmakokinetiska parametrar från studie 2009-2106.
This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'. 
Denna kinetiska förändring är vanligt förekommande med pantoprazol och är anledningen till att det i produktresuméer för läkemedel med pantoprazol i EU står Sväljs hela med vatten före måltid.
The CHMP, considering the data reported, concluded that there was no formulation difference of any clinical significance. 
CHMP beaktade de rapporterade uppgifterna och kom fram till att det inte fanns någon skillnad i formulering av någon klinisk betydelse.
The Applicant presented the results of two bioequivalence studies at a single oral dose of 40 mg, in healthy volunteers: PAN-2006/007 (fast study), PAN-2006/006 (fed study). 
Den sökande lade fram resultaten av två bioekvivalensstudier vid en enkel oral dos på 40 mg, hos friska frivilliga: PAN-2006/007 (studie i fastande tillstånd), PAN-2006/006 (studie efter intag av föda).
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure. 
Gällande produktresumé, märkning och bipacksedel är de finala versionerna från koordinationsgruppsproceduren.
Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases. 
Inledning till studien - PAN-2006-006, interaktion med födointag Den sökande presenterade huvudanalysen av plasmaproverna med undantag för extremvärden i studien PAN-2006/006 och även analysen av samtliga provexemplar med alla fall.
The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences. 
Syftet med denna studie var att undersöka effekten av föda på de två pantoprazolformuleringarnas kinetik och deras stabilitet/nedbrytning, om ”dose dumping” förekom och om det var möjligt att utesluta skillnader mellan formuleringarna.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET 
BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
The originator medicinal product used in the bioequivalence studies was Pantecta 40 mg developed by Altana Pharma AG, Spain. 
Det originalläkemedel som användes i bioekvivalensstudierna var Pantecta 40 mg, som utvecklats av Altana Pharma AG, Spanien.
The CHMP noted that the difference in the Cmax between the test and the originator has no clinical significance. 
CHMP konstaterade att skillnaden i Cmax mellan provningen och originalläkemedlet inte hade någon klinisk betydelse.
The Applicant considered that the design of both of these bioequivalence studies took into account the requirements of the current bioequivalence guidelines (CPMP/EWP/QWP/1401/98), the known pharmacokinetic characteristics of pantoprazole, and the stated administration instructions as detailed in the SmPC (“swallow whole with water before a meal”). 
Sökanden ansåg att utformningen av båda dessa bioekvivalensstudier tog hänsyn till kraven i nu gällande riktlinjer för bioekvivalens (CPMP/EWP/QWP/1401/98), kända farmakokinetiska egenskaper för pantoprazol och de anvisningar för administration som anges i produktresumén (sväljs hela med vatten före måltid).
The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98). 
I de riktlinjedokument som gäller inom EU fastställs kriterierna för utformningen av studier av biotillgänglighet och bioekvivalens (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast. 
Den sökande utvärderade sannolikheten för avsaknad av bioekvivalens med ledning av de viktigaste analysresultaten, och det visade sig vara mindre än 1 procent för Cmax och 0,02 procent för AUClast.
The Applicant showed that the ‘predefinition' of outliers was consistent with the current guidance on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 and in EMEA/CHMP/EWP/40326/2006). 
Sökanden visade att ”förhandsdefinitionen” av extremvärden överensstämde med gällande riktlinjer för undersökning av bioekvivalens (CPMP/EWP/QWP/1401/98 och i EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC. 
Sökanden inkom med utvärdering av fördröjningstider (lag-times) och procent extrapolerad AUC.
The Applicant pointed out that in defined situations, as for pantoprazole, wider interval (75-133 %) for Cmax may be acceptable “if justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations”. 
Den sökande påpekade att i definierade situationer kan bredare intervall (75-133 procent) för Cmax vara godtagbara, i likhet med vad som gäller för pantoprazol, om så är motiverat, med särskild hänsyn till eventuella farhågor för patienter som byter formulering.
It was demonstrated that the effect of such delays on the absorption of pantoprazole in terms of the drug efficacy, in individual patients is relevant for AUC, but not for the Cmax as AUC correlates with the degree of acid suppression [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997]. 
Det påvisades att effekten av sådana förseningar på absorptionen av pantoprazol är relevant för AUC vad gäller läkemedlets effekt hos enskilda personer, men inte för Cmax eftersom AUC har ett samband med graden av syrasuppression [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997].
The basis of Pantoprazole Bluefish application is the establishment of bioequivalence between the proposed generic formulation and the originator (Pantecta 40 mg by Altana Pharma AG, Spain). 
Ansökan för Pantoprazol Bluefish bygger på fastställandet av bioekvivalens mellan den föreslagna generiska formuleringen och originalläkemedlet (Pantecta 40 mg, tillverkat av Altana Pharma AG, Spanien).
In its first part the expert report displays the basic facts on pantoprazole PK and PD: the previously known properties of pantoprazole of a 77% bioavailability, an only modest delay of absorption, increased variability, but unaltered rate and extent of absorption when given with food. 
I den första delen av expertrapporten redovisas grundläggande fakta om pantoprazols farmakokinetik och farmakodynamik: pantoprazols tidigare kända egenskaper, 77 procents biotillgänglighet, en endast ringa försening av absorptionen, ökad variation, men oförändrad andel och omfattning av absorptionen när det ges i samband med föda.
The following Potential Serious Risk to Public Health (PSRPH) concern was therefore referred to the CHMP: the Study PAN 2006/006 (fed bioequivalence) did not adequately evaluate the properties of the test formulation in relation to the intake of a meal and the possibility of a formulation difference between the test and the reference product has therefore not been sufficiently excluded. 
Följande potentiella allvarliga risk för folkhälsan hänsköts därför till CHMP: I studien PAN 2006/006 (bioekvivalens efter födointag) gjordes inte någon tillfredsställande utvärdering av testformuleringen i förhållande till födointag, och därför är det inte möjligt att med tillräcklig visshet utesluta en skillnad i formulering mellan det testade läkemedlet och referensläkemedlet.
Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106 
Bekräftande studie av interaktion med födointag 2009-2106
The CHMP addressed a List of Questions and a further List of Outstanding Issues to the Applicant on issues related the bioequivalence with the originator under fed conditions. 
CHMP riktade en lista med frågor och ytterligare en lista med obesvarade frågor till sökanden om frågor som har att göra med bioekvivalens med originalläkemedlet efter intag av föda.
The CHMP adopted also a LoOIs asking the Applicant to further clarify the pending issues. 
CHMP antog även en lista med obesvarade frågor och uppmanade sökanden att närmare förtydliga de obesvarade frågorna.
The findings from the food interaction study together with the demonstration of bioequivalence in the fasting state (the recommended method of dosing), and with the extensive in vitro dissolution data (designed to mimic the gastric “milieu” after food) were considered to adequately exclude a formulation difference in terms of the integrity of the enteric coating and the risk of dose dumping. 
Det ansågs att resultaten från studien av interaktion med födointag, tillsammans med påvisandet av bioekvivalens i fastande tillstånd (den rekommenderade metoden för dosering), och de omfattande data om upplösning in vitro (utformade för att efterlikna den gastriska ”miljön” efter intag av föda) var tillräckliga för att kunna utesluta en skillnad mellan formuleringarna vad gäller höljets integritet och risken för ”dose dumping”.
In individual patients it was demonstrated that AUC, but not Cmax, correlates with the degree of acid suppression, which is known to correlate with the cure of acid-related diseases, and that there is no temporal association between the peak plasma concentration and the maximum acid suppression caused by the proton pump inhibitors [Hatlebakk, 1996]. 
Hos enskilda patienter visades att det finns en korrelation mellan AUC, men inte Cmax, och graden av syrasuppression, och det är känt att det finns en korrelation mellan graden av syrasuppression och sjukdomar som är relaterade till sur miljö, och att det inte finns något temporalt samband mellan höga plasmakoncentrationer och maximal syrasuppression orsakad av protonpumpshämmare [Hatlebakk, 1996].
Standard criteria for bioequivalence were used i.e. the 90 % CI for the AUC and Cmax ratios must lie within the accepted range of 0.80-1.25. 
Standardkriterier för bioekvivalens användes, dvs. 90 procent CI för AUC och Cmax måste ligga inom accepterade intervallet av 0,80-1,25.
It was anticipated that outliers would occur with both study groups (test and originator groups) in the fed study. 
Det förväntades att extremvärden skulle förekomma med båda studiegrupperna (för det testade läkemedlet och för originalläkemedlet) i studien efter intag av föda.
Main Analysis 
Huvudanalys
-the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma. 
- Resultaten av den bekräftande studien, provningen av upplösning och resultaten av långsiktig stabilitet för djupfryst plasma.
Usual in- and exclusion criteria for studies in healthy volunteers were applied in order to exclude subjects with relevant illness. 
Sedvanliga kriterier för vilka som ska tas med respektive uteslutas användes för att undanta försökspersoner med relevant sjukdom.
Sampling Schedule 
Tidtabell för provtagning
The Reference Member State (RMS) for the decentralised procedure for Pantoprazole Bluefish application was Sweden and the Concerned Member States (CMS) were: Austria, Germany, Denmark, Spain, Finland, France, Hungary, Ireland, Italy, The Netherlands, Norway, Poland and Portugal. 
Storbritannien var referensmedlemsstat i det decentraliserade förfarandet för ansökan för Pantoprazol Bluefish, medan de berörda medlemsstaterna var Tjeckien, Tyskland, Polen och Slovakien.
To carry out the main analysis, the data of those volunteers that were identified as outliers was excluded from the set of data included in the analysis. 
För att genomföra huvudanalysen undantogs data för de frivilliga som hade identifierats som extremvärden från de data som ingick i analysen.
LoOI - Q3: The Applicant was requested to submit additional PK evaluations for test and reference product for the new bioequivalence study as the Lag-times and the % extrapolated AUC. 
Lista med obesvarade frågor - tredje frågan: Sökanden uppmanades att lämna in kompletterande farmakokinetiska utvärderingar för det testade läkemedlet och referensläkemedlet för den nya bioekvivalensstudien som fördröjningstider (lag-times) och procent extrapolerad AUC.
The Applicant committed to update the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in accordance to the outcome of the ongoing SPC harmonisation procedure under Article 30 of Directive 2001/83/EC with the reference product Protium and associated names. 
VILLKOR AVSEENDE SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Den sökande åtog sig att uppdatera produktresumén och bipacksedeln i enlighet med resultatet av det pågående förfarandet för harmonisering av produktresuméer enligt artikel 30 i direktiv 2001/83/EG med referensläkemedlet Protium med synonymer.
The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times. 
CHMP kom fram till att utvärderingen av andelen extrapolerad AUC visade provtagningsperioder/provtagningstider som var helt utan invändningar.
The CHMP, in the adopted List of Questions, requested the Applicant to discuss the design and results of the fed bioequivalence study, in the following key aspects: (i) The justification for the design of the study, particularly the 15 h sampling schedule and the rationale for pre-defining outliers based on the well-characterised and anticipated delayed absorption of pantoprazole with food in a small proportion of subjects - this should be discussed with reference to the current guidelines and in terms of the ability of the evaluable data to exclude a formulation difference under fed conditions. 
I den antagna listan med frågor krävde CHMP att sökanden skulle diskutera utformning och resultat av bioekvivalensstudien efter intag av föda med hänsyn till följande viktiga aspekter: i) Motiveringen för studiens utformning, särskilt provtagningsschemat på 15 timmar och grunden för fördefinierade extremvärden på grundval av väl karakteriserad och förväntad försenad absorption av pantoprazol efter intag av föda i en liten andel av deltagarna i studien - detta borde diskuteras i förhållande till gällande riktlinjer och huruvida det är möjligt att utesluta en skillnad mellan formuleringarna efter intag av föda på grundval av utvärderade data. ii) Resultaten av analyserna av data från studien och varför sökanden anser att de utesluter en skillnad mellan formuleringarna efter intag av föda.
The reference product patients' leaflet was also provided. 
Dessutom tillhandahölls bipacksedeln för referensläkemedlet.
Major concern- LoOI - Q1: The Applicant was requested to submit the documentation of long-term stability of frozen plasma in order to fully document the accuracy of laboratory evaluations. 
Stora farhågor - den första frågan i listan med obesvarade frågor: Sökanden uppmanades att lämna in dokumentation av långsiktig stabilitet för djupfryst plasma för att fullt ut dokumentera laboratorieutvärderingarnas noggrannhet.
Other concerns LoOI-Q1: The Applicant was requested to clarify the origin and name of the reference product used in the new bioequivalence study 
Andra farhågor - den första frågan i listan med obesvarade frågor: Sökanden uppmanades att klargöra ursprung och namn för det referensläkemedel som användes i den nya bioekvivalensstudien
Analytical methods -fasted and fed studies 
Analysmetoder - studier i fastande tillstånd och efter intag av föda
The CHMP considers that bioequivalence between the test and the originator has been demonstrated also under fed conditions; 
CHMP anser att bioekvivalens mellan det testade läkemedlet och originalläkemedlet har påvisats även efter intag av föda.