natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The CVMP was therefore requested to give its opinion as to whether measures are necessary to ensure that the use, during the non-lactating period, of veterinary medicinal products containing clorsulon, closantel, nitroxinil, rafoxanide and triclabendazole, would not lead to residues in milk that, combined with residues of these flukicidal substances from other foodstuffs, would result in consumer exposure exceeding the acceptable daily intake. 
CVMP ombads därför att avge ett yttrande om huruvida åtgärder är nödvändiga för att säkerställa att användningen, under den icke-lakterande perioden, av veterinärmedicinska läkemedel som innehåller klorsulon, klosantel, nitroxinil, rafoxanid och triklabendazol inte skulle leda till resthalter i mjölk som i kombination med resthalter av dessa flukicidala substanser från andra livsmedel skulle leda till en konsumentexponering över det acceptabla dagliga intaget.
Supplementary information was provided by some of the applicants/marketing authorisation holders by 26 August 2011. 
Sökandena/innehavarna av godkännandet för försäljning tillhandahöll kompletterande information den 26 augusti 2011.
The flukicidal substances for which a maximum residue limit has not been established in milk and that are included as active substances in authorised veterinary medicinal products in the Member States (EU/EEA) are clorsulon, closantel, nitroxinil, rafoxanide and triclabendazole. 
De flukicidala substanser som saknar fastställt gränsvärde för högsta tillåtna resthalter i mjölk och som ingår som aktiva substanser i godkända veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna (EU/EEA) är klorsulon, klosantel, nitroxinil, rafoxanid och triklabendazol.
Written explanations were provided by a group of marketing authorisation holders on 11 January 2012. 
En grupp innehavare av godkännande för försäljning tillhandahöll skriftliga förklaringar den 11 januari 2012.
On 14 February 2011, the European Commission initiated a referral procedure under Article 35 of Directive 2001/82/EC, as amended, for all veterinary medicinal products containing active substances belonging to the class of flukicides for which no maximum residue limit has been established in milk intended for use in all ruminants producing milk for human consumption. 
Den 14 februari 2011 inledde Europeiska kommissionen ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 35 i direktiv 2001/82/EG, i dess senaste lydelse, för alla veterinärmedicinska läkemedel som innehåller aktiva substanser tillhörande klassen flukicider för vilka inget gränsvärde för högsta tillåtna resthalter har fastställts i mjölk och som är avsedda att ges till alla idisslare som producerar mjölk för humankonsumtion.
Oral explanations were given by a group of marketing authorisation holders on 8 February 2012. 
En grupp innehavare av godkännande för försäljning tillhandahöll muntliga förklaringar den 8 februari 2012.
On 14 June 2012 the CVMP adopted a final opinion confirming the recommendation, included in its opinion of 8 March 2012, that variations are necessary in the marketing authorisations for the veterinary medicinal products containing clorsulon, closantel, nitroxinil, rafoxanide or triclabendazole as a single active substance and for the veterinary medicinal products administered as pour-on to cattle containing triclabendazole and moxidectin in order to amend the summaries of product characteristics and package leaflets in line with recommended by the CVMP changes in the product information. 
Den 14 juni 2012 antog CVMP ett slutligt yttrande som bekräftade rekommendationen, som ingick i dess yttrande av den 8 mars 2012, att ändringar behöver göras i godkännandena för försäljning för de veterinärmedicinska läkemedel som innehåller klorsulon, klosantel, nitroxinil, rafoxanid eller triklabendazol som enda aktiva substans och för de veterinärmedicinska läkemedel som administreras som pour-on innehållande triklabendazol och moxidektin för att ändra produktresuméerna och bipacksedlarna i linje med CVMP:s rekommenderade ändringar i produktinformationen.
Based on the evaluation of the available data, the CVMP adopted, on 8 March 2012, an opinion recommending variations of the marketing authorisations for the veterinary medicinal products containing clorsulon, closantel, nitroxinil, rafoxanide or triclabendazole as a single active substance and for the veterinary medicinal products administered as pour-on to cattle containing triclabendazole and moxidectin. 
Mot bakgrund av utvärderingen av de tillgängliga uppgifterna antog CVMP, den 8 mars 2012, ett yttrande som rekommenderar att godkännandena för försäljning ändras för de veterinärmedicinska läkemedel som innehåller klorsulon, klosantel, nitroxinil, rafoxanid eller triklabendazol som enda aktiva substans och för de veterinärmedicinska läkemedel som administreras som pour-on till nötkreatur innehållande triklabendazol och moxidektin.
Opinion following an Article 351 referral for all veterinary medicinal products containing active substances belonging to the class of flukicides for which no maximum residue limit has been established in milk and which are intended for use in ruminants producing milk for human consumption 
Yttrande efter ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 35 för veterinärmedicinska läkemedel som innehåller aktiva substanser tillhörande klassen flukicider för vilka inget gränsvärde för högsta tillåtna resthalter har fastställts i mjölk och som är avsedda att ges till idisslare
The referral procedure was initiated on 13 December 2012. 
Skiljedomsförfarandet inleddes den 13 december 2012.
• The Committee considered the referral under article 13(2) of Regulation No 1234/2008 
• Kommittén har beaktat hänskjutningen enligt artikel 13.2 i förordning nr 1234/2008
Available from: http://www.ginasthma.org/. 
Tillgänglig på: http://www.ginasthma.org/
Additional supportive data 
Kompletterande stödjande data
As the reference and concerned Member States were not able to reach an agreement in respect of the variation, on 23 November 2012, Germany triggered a referral under Article 13 of Commission Regulation EC No 1234/2008. 
Då referensmedlemsstaten och de berörda medlemsstaterna inte lyckades bli eniga angående ändringen, inledde Tyskland den 23 november 2012 en hänskjutning i enlighet med artikel 13 i kommissionens förordning (EG) nr 1234/2008.
Overall summary of the scientific evaluation of Kantos Master and associated names (see Annex I) 
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Kantos Master och associerade namn (se bilaga I)
Study CT07 
Studie CT07
The concept of this “early intervention” is clearly advocated in the 2011 GINA guidelines1 where it is stated that “The benefit in preventing exacerbations appears to be the consequence of early intervention at a very early stage of a threatened exacerbation”. 
Begreppet ”tidig intervention” framförs tydligt i 2011 års GINA-riktlinjer1 där det står att nyttan av att förebygga exacerbationer verkar vara en följd av tidig intervention på ett mycket tidigt stadium av en hotande exacerbation.
The extrapolation of data from Symbicort SMART was questionable as the similarity of these two products in the MART regimen has not been established. 
Extrapoleringen av data från Symbicort SMART kunde ifrågasättas eftersom likheten mellan dessa två produkter i MART-kuren inte har fastställts.
Post hoc analysis of data from study CT07 
Post hoc-analys av data från studie CT07
In addition, both components have been developed as an extrafine formulation, which means they reach the most peripheral airways where most of the inflammatory process takes place during asthma exacerbation. 
Dessutom har båda komponenterna utvecklats som en extrafin formulering, vilket innebär att de når de mest perifera luftvägarna där den inflammatoriska processen främst sker under astmaexacerbation.
However, it has never been demonstrated that a small increase in total ICS dose would have an impact on the lung function or on the clinical outcomes. 
Det har dock aldrig påvisats att en liten ökning av total ICS-dos skulle påverka lungfunktionen eller de kliniska resultaten.
Kantos Master has received marketing authorisation in the European Union through the Mutual Recognition Procedure (MRP). 
Kantos Master har godkänts för försäljning inom EU genom förfarandet för ömsesidigt erkännande.
One arm of patients were treated with an entry ICS dose of 500 µg or less and another arm had an entry ICS dose of more than 500 µg. 
En arm av patienter behandlades med en inträdesdos av ICS på högst 500 µg och en annan arm hade en inträdesdos av ICS på över 500 µg.
The similar particle size of the two components also leads to co-deposition in the same regions of the lung, favouring a synergistic interaction. 
De två komponenternas överensstämmande partikelstorlekar leder också till samtidig avsättning i samma lungregioner, vilket gynnar en synergistisk interaktion.
It was concluded that the key factor of the MART approach is not the overall amount of ICS given, but when the dose is given. 
Slutsatsen var att den centrala faktorn för MART-metoden inte var den totala mängden administrerad ICS, utan när dosen ges.
Literature data 
Litteraturdata
Further evidence in the literature has suggested that dose reduction from high to moderate maintenance ICS does not affect outcomes of MART treatment. 
Andra uppgifter i litteraturen tyder på att dosminskning från hög till måttlig underhålls-ICS inte påverkar MART-behandlingens resultat.
Both components (BDP and FF) have been shown to be effective in the case of asthma exacerbation due to their anti-inflammatory and bronchodilating effects, and their effects are enhanced if they are administered in combination. 
Båda komponenterna (BDP och FF) har visat sig vara effektiva vid astmaexacerbation till följd av deras antiinflammatoriska och bronkdilaterande effekter, och deras effekter förstärks om de administreras i kombination.
The CHMP also took into account the suitability of Kantos Master (in terms of its components and its formulation) for the MART approach. 
CHMP tog även hänsyn till hur väl Kantos Master var lämplig (vad gäller dess komponenter och dess formulering) för MART-metoden.
This comparability has also been confirmed in a comparative clinical study between Kantos Master and associated names (Foster 10/6) and Symbicort 200/6 (budesonide/formoterol)3. 
Denna jämförbarhet har bekräftats i en jämförande klinisk studie mellan Kantos Master och associerade namn (Foster 10/6) och Symbicort 200/6 (budesonid/formoterol)(3).
On the basis of the questions raised by Sweden the points to be considered by the CHMP were: 
Med underlag av de frågor som Sverige tog upp skulle CHMP ta hänsyn till följande punkter: 1.
A post hoc analysis was conducted with two subgroups of patients in order to demonstrate that both groups of patients in the study CT07 were not overtreated or undertreated. 
En post hoc-analys utfördes med två undergrupper av patienter för att påvisa att båda patientgrupperna i studie CT07 inte var överbehandlade eller underbehandlade.
Significant improvements were also observed in the secondary efficacy variables (Forced Expiratory Volume in the 1st second (FEV1), asthma symptoms, medication free days etc.) in both treatment arms. 
Signifikanta förbättringar sågs också i de sekundära effektvariablerna (forcerad exspiratorisk volym under första sekunden (FEV1), astmasymtom, läkemedelsfria dagar osv.) i båda behandlingsarmarna.
The disease severity was based on lung function (FEV1) and use of rescue medication at entry to the study. 
Sjukdomens svårighetsgrad byggde på lungfunktion (FEV1) och användning av akutmedicin vid inträdet i studien.
Moreover, the onset of action of formoterol as a bronchodilator is faster compared to other LABAs such as salmeterol, and is therefore well suited for the acute relief of bronchospasm. 
Dessutom sätter formoterols effekt som bronkdilaterare snabbare in än andra LABAs såsom salmeterol, och ämnar sig därför väl för akut lindring av bronkialspasm.
In the Symbicort MART development program, marked improvements in asthma control have been obtained when part of the dose was given on an as-needed basis. 
I Symbicort MART-utvecklingsprogrammet erhölls tydliga förbättringar av astmakontrollen när en del av dosen gavs vid behov.
Therefore, the CHMP recommended the granting of the variation to the terms of the marketing authorisations for the medicinal products referred to in Annex I for which the valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III. 
CHMP har därför rekommenderat att ändringen av villkoren för godkännandena för försäljning av läkemedlen i bilaga 1 beviljas för vilka giltig produktresumé, märkning och bipacksedel kvarstår i enlighet med de slutgiltiga versioner som uppnåddes vid samordningsgruppens förfarande som anges i bilaga III.
These results were irrespective of the type of fixed ICS/LABA comparator (budesonide/formoterol or salmeterol/fluticasone), and irrespective of whether the maintenance dose of the comparator was similar or up to two fold higher. 
Dessa resultat inträffade oavsett typen av fast ICS/LABA-komparator (budesonid/formoterol eller salmeterol/flutikason), och oavsett om underhållsdosen av komparatorn överensstämde eller var upp till två gånger högre.
This additional analysis further demonstrated that Kantos Master in MART is not associated with under-treatment of patients in case of uncontrolled asthma. 
Denna kompletterande analys visade att Kantos Master vid MART inte är förknippat med underbehandling av patienter vid okontrollerad astma.
Although a reduction to the mean ICS dose was observed in patients at entry to the study, the results showed that the mean FEV1 improved in both groups of patients during the run-in period and further improvement were observed during the 48-week treatment period, with a change from baseline to the end of the study of about 100mL in both groups. 
Trots att en minskning till genomsnittlig ICS-dos sågs hos patienter vid inträdet i studien, visade resultaten att genomsnittlig FEV1 förbättrades i båda patientgrupperna under inkörningsperioden och att ytterligare förbättring sågs under den 48 veckor långa behandlingsperioden, med en förändring från baseline till slutet av studien på omkring 100 ml i båda grupperna.
• The Committee noted that there was no comparison with the standard of care, according to the GINA guideline. 
• Kommittén noterade att det inte fanns någon jämförelse med standardbehandlingen, enligt GINA-riktlinjen.
The daily maintenance dose, in both arms of the study was 200µg of extrafine beclometasone, which is clinically equivalent to 500µg of non extrafine beclometasone. 
Den dagliga underhållsdosen i båda armar av studien var 200 µg extrafin beklometason, vilket kliniskt motsvarar 500 µg icke-extrafin beklometason.
This suggested that the ICS-LABA maintenance therapy was adequate to control both lung function and symptoms. 
Detta gav vid handen att underhållsbehandlingen med ICS-LABA var tillräcklig för att kontrollera både lungfunktion och symtom.
• The Committee is of the opinion that the data of the pivotal study CT07 indicated a significant reduction in the risk of severe exacerbations of asthma and significant longer time to exacerbation can be obtained when Kantos Master dose is given as needed. 
• Kommittén anser att uppgifterna från huvudstudie CT07 visade att en signifikant minskning av risken för svåra exacerbationer av astma och signifikant längre tid till exacerbation kan uppnås när Kantos Master-dos ges vid behov.
In both more severe (defined by FEV1 < 70%) and less severe groups (FEV1 ≥ 70%), Kantos Master in MART was significantly efficacious (similar hazard ratio of 0.65 and 0.61, respectively). 
I både svårare (definierat genom FEV1 < 70 procent) och mindre svåra grupper (FEV1 ≥ 70 procent) var Kantos Master vid MART signifikant effektivt (liknande riskkvot på 0,65 respektive 0,61).
It was also observed that the group of patients using Kantos Master as reliever took on average approximately 80µg more of BDP per day which is equivalent to less than one extra inhaler actuation per day. 
Grupperna av patienter som använde Kantos Master som lindring sågs även i genomsnitt ta cirka 80 µg mer BDP per dag vilket motsvarar mindre än en extra inhalatoranvändning per dag.
For instance, in the SMILE study2, the dose of budesonide (400µg/day) was in line with the ICS dose administrated in the study CT07 (500µg BDP non-extrafine equivalent). 
I exempelvis SMILE-studien(2), var dosen budesonid (400 µg/dag) i linje med den administrerade ICS-dosen i studie CT07 (500 µg BDP icke-extrafin motsvarighet).
Kantos Master in MART was also significantly efficacious regarding the mean number of rescue medication at entry to the study (>0 and ≤1, >1 and ≤2, and >2) in the three groups (similar hazard ratio of 0.51, 0.64 and 0.52, respectively). 
Kantos Master vid MART var också signifikant effektivt vad gäller genomsnittligt antal aktumedicin vid inträdet i studien (>0 och ≤1, >1 och ≤2, och >2) i de tre grupperna (liknande riskkvot på 0,51, 0,64 respektive 0,52).
The primary endpoint is a clinically important measure of the long-term asthma control, and was clearly in favour of Kantos MART in comparison with Kantos plus SABA treatment. 
Det primära effektmåttet är ett kliniskt viktigt mått för långvarig astmakontroll, och gynnade tydligt Kantos MART jämfört med Kantos plus SABA-behandling.
A further additional analysis of the study CT07 has been conducted in patients with severe asthma as it was considered that if under-treatment with Kantos Master in MART occurred, it should be most evident in this population who requires higher ICS doses to control their asthma. 
Ytterligare en kompletterande analys av studie CT07 har utförts på patienter med svår astma eftersom det antogs att om underbehandling med Kantos Master gjordes vid MART, skulle detta vara tydligast i denna population som kräver högre ICS-doser för att kontrollera sin astma.
The aim of the MART approach is to reduce the rate of asthma exacerbations by “early intervention”, i.e. by giving additional doses of ICS plus FF in response to an increase in symptoms (2011 GINA Guidelines1). 
Syftet med underhållsbehandling och lindrande behandling är att reducera exacerbationerna av astma genom ”tidig intervention”, dvs. att ge kompletterande doser av ICS plus FF som svar på en ökning av symtomen (2011 års GINAriktlinjer(1)).
The results demonstrated that MART with Kantos Master was significantly superior to salbutamol in prolonging the time to first severe exacerbations and in reducing the mean yearly rate of severe exacerbations in both subgroups of patients. 
Resultaten visade att MART med Kantos Master var signifikant överlägset salbutamol vad gällde att förlänga tiden till de första svåra exacerbationerna och att minska den genomsnittliga årliga antalet svåra exacerbationer i båda patientundergrupperna.
• The Committee took note of literature data where the principle of MART is substantiated with the use of an ICS and LABA. 
• Kommittén beaktade även litteraturdata där MART-principen förtydligas genom användningen av en ICS och LABA.
To further demonstrate that the patients in the MART treatment arm were not overtreated or undertreated and to support the results of the study CT07, the MAH conducted post hoc analysis of data and made reference to additional supportive data. 
För att ytterligare påvisa att patienterna i MART-behandlingsarmen inte var överbehandlade eller underbehandlade och för att stödja resultaten av studie CT07 utförde innehavaren av godkännandet för försäljning post hoc-analys av data och hänvisade till kompletterande understödjande data.
Therefore, the CHMP considered that the positive therapeutic effect of MART with Kantos Master has been demonstrated in patients who had a reduction in the daily ICS dose and in patients who did not have any step down treatment (i.e. the subgroup of patients taking up to 500 µg daily at entry and during treatment). 
Därför fann CHMP att den positiva behandlingseffekten av MART med Kantos Master har påvisats hos patienter som fick en minskning av den dagliga ICS-dosen och hos patienter som inte hade någon nedtrappningsbehandling (dvs. patientundergruppen som tog upp till 500 µg dagligen vid inträdet och under behandling).
The CHMP noted that there was no comparison with the standard of care, according to the GINA guideline. 
CHMP noterade att det inte fanns någon jämförelse med standardbehandlingen, enligt GINA-riktlinjen.
The CHMP also took note of literature data where the principle of MART is substantiated with the use of an ICS and LABA. 
CHMP beaktade även litteraturdata där MART-principen förtydligas genom användningen av en ICS och LABA.
On 20 January 2012, the MAH submitted a type II variation via the MRP for Kantos Master and associated names (DE/H/0873/001/II/024), to request the inclusion of “Maintenance and reliever therapy taken as regular maintenance treatment and as needed in response to asthma symptoms”. 
Den 20 januari 2012 lämnade innehavaren av godkännandet för försäljning in en typ II-ändring via förfarandet för ömsesidigt erkännande för Kantos Master och associerade namn (DE/H/0873/001/II/024), för att begära införandet av ”Underhållsbehandling och lindrande behandling som tas som regelbunden underhållsbehandling och vid behov som svar på astmasymtom”.
The patients enrolled in this study were being treated with a higher mean ICS dose at entry to the study (between 700µg and 1100µg, expressed as labelled or BDP equivalent dose respectively) than during the clinical study (ICS dose in the group taking Kantos Master as reliever and in the group taking salbutamol was respectively about 701.2 µg/day and 488.8 µg/day, always given as part of an ICS-LABA combination). 
Patienterna i denna studie behandlades med en högre genomsnittlig ICS-dos vid inträdet i studien (mellan 700 µg och 1100 µg, uttryckt som märkt respektive BDP-ekvivalent dos) än under den kliniska studien (ICS-dosen i gruppen som tog Kantos Master som lindring och i gruppen som tog salbutamol var omkring 701,2 µg/dag respektive 488,8 µg/dag, alltid administrerat som del av en ICS-LABA-kombination).
Therefore, the CHMP was of the opinion that the positive effect of Kantos Master on exacerbations was not achieved through a simple increase in daily ICS dose but with the timely delivery of a small dose of BDP together with the bronchodilator, when patient's symptoms worsened. 
Därför hyste CHMP den åsikten att den positiva effekten av Kantos Master på exacerbationer inte uppnåddes genom en enkel ökning av daglig ICS-dos, utan genom att i rätt tid ge en liten dos BDP tillsammans med bronkdilateraren när patientens symtom förvärrades.
The CHMP was therefore of the opinion that the effectiveness of Kantos Master in MART was not due to a potential under-treatment of the comparator arm in the study CT07, and that the maintenance administration of Kantos Master at one inhalation twice daily had a clinically significant benefit in these patients. 
CHMP menade därför att effekten av Kantos Master vid MART inte berodde på en potentiell underbehandling i komparatorarmen i studie CT07, och att underhållsadministreringen av Kantos Master vid en inhalation två gånger dagligen hade en kliniskt signifikant nytta för dessa patienter.
As Kantos Master contain formoterol and beclometasone and in view of the results of the study, the Committee considered the published data to be relevant in the applied regimen. 
Eftersom Kantos Master innehåller formoterol och beklometason, och med tanke på resultaten av studien, ansåg kommittén att de publicerade uppgifterna var relevanta vid den tillämpade regimen.