natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The study was stopped early due to safety reasons, but the available pharmacokinetics data of teicoplanin was still assessed to the extent the data would allow. 
Studien stoppades i ett tidigt skede av säkerhetsskäl, men tillgängliga farmakokinetiska data för teikoplanin bedömdes fortfarande i den utsträckning som uppgifterna tillät.
Ground 2: Bioequivalence was not demonstrated for each subcomponent. 
Skäl 2: Bioekvivalens har inte påvisats för varje beståndsdel.
Accidental overdosing showed no adverse events or abnormalities. 
Oavsiktlig överdosering resulterade inte i några biverkningar eller abnormiteter.
From a GCP perspective and in terms of the data generated which support the CMC and non-clinical data, TEC062 cannot be considered a failed study. 
Utifrån ett GCP-perspektiv och med hänsyn till framtagna data som stöder CMC och icke-kliniska data kan TEC062 inte betraktas som en misslyckad studie.
Ground 1: The Applicant has not sufficiently justified why the specifications of the innovator were not met. 
Skäl 1: Sökanden har inte tillräckligt motiverat varför specifikationerna för originalläkemedlet inte uppfylldes.
The Applicant considers it relevant to measure free drug AUC (as the sum of the major active drug components). 
Sökanden anser att det är relevant att mäta fritt läkemedel AUC (som summan av de viktigaste aktiva läkemedelskomponenterna).
The majority of the adverse events observed were mild in intensity and not considered related to drug administration. 
Majoriteten av de observerade biverkningarna hade lindrig intensitet och ansågs inte ha något samband med läkemedelsadministration.
The Applicant stated that appropriate loading doses of teicoplanin must be considered mandatory for all patients regardless of their renal function in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period. 
Sökanden uppgav att lämplig laddningsdosering av teikoplanin måste anses vara obligatorisk för alla patienter oberoende av deras njurfunktion för att uppnå terapeutiskt relevanta koncentrationer tidigt under behandlingsperioden.
EUCAST reported values for the whole (total) teicoplanin should be used instead. 
De värden som EUCAST rapporterat för fullständig (total) teikoplanin ska användas i stället.
In addition, the evaluation of free drug AUC also failed to demonstrate equivalence. 
Dessutom visade utvärderingen av AUC för fritt läkemedel inte heller på ekvivalens.
The Applicant responded that the Phase I study (TEC062) provided in support of this application, should not be considered as a failed study, as it was conducted in accordance with the relevant guidelines and that an inspection identified no major findings specifically related to the conduct of the study. 
Sökanden svarade att den fas I-studie (TEC062) som lämnats in till stöd för denna ansökan inte ska betraktas som en misslyckad studie eftersom den utfördes i enlighet med relevanta riktlinjedokument och att det vid en inspektion inte identifierades några viktiga iakttagelser med avseende på genomförandet av studien.
On this basis, the Applicant concluded that small variations in the composition of the active fractions are unlikely to affect the safety and efficacy of the drug in vivo. 
På grundval av detta fann sökanden att små variationer i sammansättningen av aktiva fraktioner sannolikt inte skulle påverka läkemedlets säkerhet och effekt in vivo.
The CHMP accepted the Applicant response, as the provided guidance documents supporting teicoplanin monitoring were considered relevant. 
CHMP godtog sökandens svar, eftersom de angivna riktlinjedokumenten till stöd för övervakning av teikoplanin ansågs vara relevanta.
Subsequently, therapeutic drug monitoring is important to ensure that dose regimens are optimized and that it is recommended that teicoplanin are monitored and dosage adjusted to ensure trough levels of at least 20mg/L. 
Därav följer att terapeutisk läkemedelsövervakning är viktig för att garantera att dosregimer optimeras, och det rekommenderas att teikoplanin övervakas och doseringen justeras för att garantera lägsta nivåer på åtminstone 20 mg/l.
Although the EMEA guideline for bioequivalence states that a bioequivalence study is not required for IV products, this study provided useful additional information. 
Även om det enligt EMEA:s riktlinjer för bioekvivalens inte krävs någon bioekvivalensstudie för intravenösa läkemedel gav denna studie användbar kompletterande information.
The Applicant believes that the sum of the individual ratios determined for each subcomponent is essentially the same as for the total teicoplanin. 
Sökanden anser att summan av de enskilda förhållanden som fastställts för var och en av beståndsdelarna väsentligen är densamma som totalt för teikoplanin.
The CHMP adopted a list of questions to be addressed by the Applicant. 
CHMP antog en lista med frågor som skulle besvaras av sökanden.
Question 4 - The Applicant states that in clinical practice, the dose of teicoplanin is adjusted to the clinical course and the trough serum concentrations especially in severe infections. 
Fråga 4 - Sökanden anger att i klinisk praktik justeras dosen av teikoplanin till det kliniska förloppet och lägsta serumkoncentrationer, särskilt vid allvarliga infektioner.
In conclusion, irrespective of the legal basis, the Applicant believes that the product is developed in accordance with all appropriate specifications for teicoplanin and that no additional nonclinical studies are necessary. 
Oavsett vad som sägs i den rättsliga grunden anser sökanden alltså att läkemedlet har tagits fram i enlighet med alla lämpliga specifikationer för teikoplanin och att det inte behövs några kompletterande icke-kliniska studier.
All subcomponents are well characterised and readily identifiable and there is no doubt that each individual subcomponent in Teicoplanin Hospira has the same characteristics as in Targocid. 
Alla beståndsdelar är väl beskrivna och kan enkelt identifieras, och det råder inte någon tvekan om att varje enskild beståndsdel i Teicoplanin Hospira har samma egenskaper som i Targocid.
It must therefore be demonstrated that the subcomponent ratio differences do not result in efficacy and/or safety differences and the CHMP is of the opinion that the clinical and non-clinical data and the bioequivalence trials provided are insufficient to demonstrate this. 
Därför måste det påvisas att skillnaderna i förhållande mellan beståndsdelar inte resulterar i skillnader i effekt och/eller säkerhet, och CHMP anser att de kliniska och icke-kliniska data och de provningar av bioekvivalens som har lämnats in inte är tillräckliga för att visa detta.
The Applicant is therefore requested to further justify that Teicoplanin Hospira is a generic of Targocid in writing and/or at an Oral Explanation in light of the CHMP opinion.“ The Applicant decided to address the List of Outstanding Issues during an oral explanation. 
Sökanden uppmanas därför att närmare motivera att Teicoplanin Hospira är en generisk variant av Targocid, skriftligt och/eller vid en muntlig förklaring mot bakgrund av CHMP:s yttrande.” Sökanden beslutade att besvara listan med kvarstående frågor under en muntlig förklaring.
The Applicant is, therefore, requested to fully justify whether or not additional clinical data is required in the form of a comparative safety and efficacy study with the innovator product in advance of the product being granted a Marketing Authorisation. 
Sökanden uppmanas därför att utförligt motivera huruvida det behövs kompletterande kliniska data i form av en studie där säkerhet och effekt jämförs med originalläkemedlet innan läkemedlet kan beviljas ett godkännande för försäljning.
The CHMP noted the Applicant response, and the summary of advice received from national agencies. 
CHMP tog del av sökandens svar och sammanfattningen av råd från nationella myndigheter.
The Applicant further discussed the supporting pre-clinical data in detail, describing the studies submitted (two MIC studies using a number of organisms, a neutropenic mouse thigh infection model and a repeated dose toxicity study in rats). 
Sökanden diskuterade dessutom de prekliniska data som anförts till stöd i detalj och beskrev de studier som lämnats in (två MIC-studier av ett antal organismer, en modell av neutropen infektion i lår hos möss och en toxicitetsstudie på råttor med upprepad dos).
The CHMP noted the data comparing the PK, PDD and safety of Teicoplanin Hospira and the originator. 
CHMP tog del av uppgifterna som jämförde PK, PDD och säkerhet för Teicoplanin Hospira och originalläkemedlet.
The related substances resulting from the fermentation process are well documented and the Applicant undertook a toxicity study program to demonstrate a similar safety profile to that of the originator. 
De substanser som blir resultatet av jäsningsprocessen är väl dokumenterade, och sökanden genomförde ett program för toxicitetsstudier i syfte att påvisa en liknande säkerhetsprofil som för originalläkemedlet.
The Applicant stated that the antimicrobial potency of the drug is a sum of the component parts and that In vitro antibacterial potency is established by MIC testing. 
Sökanden uppgav att läkemedlets antimikrobiella potens är en summa av de enskilda delarnas och att antibakteriell potens in vitro fastställs genom MIC-provning.
Question 3 - The Applicant should discuss the scientific basis for the post hoc analysis on the free AUC instead of the total AUC. 
Fråga 3 - Sökanden ska diskutera det vetenskapliga underlaget för en efterhandsanalys av fritt AUC i stället för av totalt AUC.
As the ratios observed for Teicoplanin Hospira fall outside these ranges, equivalence cannot be assumed, based on the in vitro data alone. 
Eftersom de förhållanden som iakttagits för Teicoplanin Hospira faller utanför dessa intervall är det inte möjligt att anta ekvivalens endast på grundval av data in vitro.
The Applicant discussed the results of a post hoc analysis on the free AUC, rather than on total AUC. 
Sökanden diskuterade resultaten av en efterhandsanalys av fritt AUC i stället för av totalt AUC.
These differences are indicative that Teicoplanin Hospira is not a generic of Targocid and the potential impact on the safety of the drug is still not clear. 
Dessa skillnader tyder på att Teicoplanin Hospira inte är en generisk variant av Targocid, och frågan om eventuell inverkan på läkemedlets säkerhet är fortfarande inte avgjord.
The half- lives of the TA2 components correlates to their lipophilicity, and because Teicoplanin Hospira has a lower proportional content of subcomponents with a longer half-life and a higher proportion with a shorter half-life, the overall elimination of total teicoplanin is faster, and the resulting AUC is lower. 
Halveringstiderna för TA2-beståndsdelar korrelerar med deras lipofilitet, och eftersom Teicoplanin Hospira har en lägre andel beståndsdelar med längre halveringstid och en högre andel med kortare halveringstid blir den samlade elimineringen av totalt teikoplanin snabbare och AUC lägre.
Comparable free AUC/MIC activity cannot waive potential PK differences or the outcome of the bioequivalence study. 
Jämförbar aktivitet för fritt AUC/MIC innebär inte att det är möjligt att bortse från potentiella farmakokinetiska skillnader eller resultatet av bioekvivalensstudien.
The CHMP therefore adopted the following List of Outstanding Issues to be addressed by the Applicant: “Following discussion and considering the differences in the composition and the demonstrated PK differences, the CHMP was of the opinion that it was not sufficiently demonstrated that Teicoplanin Hospira is a generic of Targocid. 
CHMP antog därför följande lista med kvarstående frågor, vilka sökanden ska behandla: ”Efter diskussion och med beaktande av skillnader i sammansättning och påvisade skillnader i farmakokinetik ansåg CHMP att det inte hade bevisats tillräckligt att Teicoplanin Hospira är en generisk variant av Targocid.
However, the validity and sensitivity of free AUC and PK/PD parameters in the evaluation of a generic product have not been established, and this approach contravenes the CHMP guideline on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 
Giltigheten och känsligheten av fritt AUC och PK/PD-parametrar för att utvärdera ett generiskt läkemedel har emellertid inte fastställts, och denna strategi strider mot CHMP:s riktlinje om undersökning av biotillgänglighet och bioekvivalens.
200 mg/vial (66,7 mg/ml) 
200 mg/ injektionsflaska (66,7 mg/ml)
It was however noted that tissue concentrations of drug components were not measured and that regarding the toxicology, it cannot be concluded whether the products are comparable as the histopathology was investigated only for Teicoplanin Hospira. 
Det konstaterades emellertid att koncentrationer av läkemedelskomponenter i vävnad inte hade mätts, och när det gäller deras toxikologi är det inte möjligt att dra någon slutsats huruvida läkemedlen är jämförbara eftersom histopatologin endast undersöktes för Teicoplanin Hospira.
Question 1 - The differences in composition between the two products and the resulting differences between the AUC values do not clearly demonstrate that Teicoplanin Hospira and the reference product Targocid are essentially similar. 
Fråga 1 - Skillnaderna i sammansättning mellan de två läkemedlen och de skillnader i AUC-värden som följer därav visar inte tydligt att det finns väsentlig likhet mellan Teicoplanin Hospira och referensläkemedlet Targocid.
The Applicant claimed essential similarity to the innovator product Targocid, despite acknowledging differences in the profile of glycopeptides. 
Sökanden åberopade väsentlig likhet med originalläkemedlet Targocid, trots att man medgav att det fanns skillnader i profilen för glykopeptider.
The Applicant stated that generic applicants do not have access to the specifications of the originator products and that it therefore attempted to develop an API containing subcomponents at levels similar to that seen in Targocid. 
Sökanden uppgav att sökande av tillstånd för generiska läkemedel inte har tillgång till specifikationerna för originalläkemedlet och att man därför försökte utveckla en API som innehåller beståndsdelar vid nivåer som liknar de som förekommer i Targocid.
The effect of variability in PK on the expected outcome (AUC/MIC) was assessed and even with differences in distributions for the subcomponents, the overall AUC/MIC values are similar for the two products. 
Effekten av variationen i farmakokinetik på det förväntade resultatet (AUC/MIC) bedömdes och även med skillnader i distribution för beståndsdelarna är de totala AUC/MIC-värdena liknande för de två läkemedlen.
The CHMP noted that for Teicoplanin Hospira to be considered as a generic product, the difference in the amounts of glycopeptides subcomponents must be acceptable and that this difference must not lead to a difference in safety and/or efficacy. 
CHMP konstaterade att för att det ska vara möjligt att betrakta Teicoplanin Hospira som ett generiskt läkemedel måste skillnaderna i mängd för glykopeptidernas beståndsdelar vara acceptabla och att denna skillnad inte får resultera i en skillnad i säkerhet och/eller effekt.
The CHMP noted the Applicant data and agreed that free drug is more important for biological activity and is thus the better parameter to demonstrate “pharmacodynamic”-equivalence. 
CHMP tog del av sökandens data och medgav att fritt läkemedel är viktigare för biologisk aktivitet och följaktligen den parameter som är bäst lämpad för att påvisa ”farmakodynamisk” ekvivalens.
400 mg/vial (133,4 mg/ml) 
400 mg/ injektionsflaska (133,4 mg/ml)
The Applicant examined both available active drug (free AUC) and whole drug and free AUC/MIC, concluding that Teicoplanin Hospira is at least as efficacious as Targocid. 
Sökanden granskade både tillgängligt aktivt läkemedel (fritt AUC) och fritt AUC/MIC för hela läkemedlet och kom fram till att Teicoplanin Hospira är åtminstone lika effektivt som Targocid.
The Applicant also provided a briefing document stating that other endpoints, including pharmacodynamics, protein binding and analysis of the PK and PD of the principal sub-components, were measured in the study as it is believed that only free drug (non-protein bound teicoplanin) contributes to pharmacodynamic activity. 
Sökanden tillhandahöll även ett orienteringsdokument där det stod att andra endpoints, inklusive för farmakokinetik, proteinbindning och analys av farmakokinetik och farmakodynamik för de viktigaste beståndsdelarna mättes i studien, eftersom det antas att endast fritt läkemedel (ej proteinbundet teikoplanin) bidrar till farmakodynamisk aktivitet.
The CHMP considered that similarity with regards to the free drug is important and that with regards to free AUC, the sum of all free TA2 subcomponents is 13% higher for Teicoplanin Hospira. 
CHMP ansåg att likheten med avseende på fritt läkemedel är viktig och att summan av alla fria TA2-beståndsdelar, med avseende på fritt AUC, är 13 procent högre för Teicoplanin Hospira.
Results from animal studies do not supersede comparative PK data from a clinical study in the evaluation of abridged products. 
Resultat från djurstudier ersätter inte jämförbara farmakokinetiska data från en klinisk studie när det gäller utvärdering av läkemedel enligt det förenklade förfarandet.
The Applicant concluded that all the studies support the efficacy and safety of Teicoplanin Hospira and that the results were similar to those obtained with the originator. 
Sökanden fann att alla studierna stöder Teicoplanin Hospiras effekt och säkerhet och att resultaten var liknande de som erhållits med originalläkemedlet.
The Applicant undertook an extensive testing program to characterise the activity of Teicoplanin Hospira versus Targocid against a series of clinically relevant species and demonstrated essential similarity between Teicoplanin Hospira and Targocid for all individual strains and species. 
Sökanden genomförde ett omfattande provningsprogram för att undersöka aktiviteten av Teicoplanin Hospira kontra Targocid mot en serie kliniskt relevanta arter och påvisade väsentlig likhet mellan Teicoplanin Hospira och Targocid för alla enskilda stammar och arter.
The Applicant discussed the variation in subcomponent levels and stated that bioequivalence or essential similarity for Teicoplanin is best assessed by comparing the sum of free AUC/MIC for the subcomponents. 
Sökanden diskuterade variationen i beståndsdelarnas nivåer och uppgav att bioekvivalens eller väsentlig likhet för teikoplanin bäst bedöms genom att jämföra summan av fritt AUC/MIC för beståndsdelarna.
It is agreed that bound drug is not available to exert its therapeutic effect and that for antimicrobial agents, only free drug treats infections. 
Det anses allmänt att läkemedel i bunden form inte kan utöva sin terapeutiska effekt och att det för antimikrobiella medel endast är fritt läkemedel som kan bota infektioner.
The Applicant concluded that there are many recent references recommending that the dose of teicoplanin is adjusted based on the monitoring of blood levels and that the guidance in the proposed SPC provides a solid baseline for managing patients requiring teicoplanin. 
Sökanden fann att det finns många aktuella referenser där det rekommenderas att dosen teikoplanin justeras på grundval av övervakning av blodnivåer och att vägledningen i förslaget till produktresumé ger en solid utgångspunkt för att hantera patienter som behöver behandlas med teikoplanin.
Teicoplanin Hospira has a different sub-component mix to the originator; however the Applicant considers that it is not reasonable to use total teicoplanin MICs to assess the impact of differing proportions of subcomponents. 
Teicoplanin Hospira har en annan mix av beståndsdelar än originalläkemedlet; sökanden anser emellertid att det inte är rimligt att använda MIC-värden för total teikoplanin för att bedöma inverkan av skillnader i beståndsdelarnas proportioner.
Due to the differences in systemic exposure between Teicoplanin Hospira and Targocid and because the effect of the subcomponent differences on tissue drug concentrations was not measured, the CHMP concluded that bioequivalence could not be demonstrated. 
På grund av skillnader i systematisk exponering mellan Teicoplanin Hospira och Targocid och på grund av att effekten av skillnader i beståndsdelar på läkemedelskoncentrationer i vävnader inte mättes kom CHMP fram till att det inte gick att påvisa bioekvivalens.
The Applicant considered the AUC/MIC ratio individually for all 5 subcomponents, for the free drug, as teicoplanin is extensively protein bound, and the biological activity of the preparation mainly results from the free drug component. 
Sökanden beaktade AUC/MIC-förhållandet individuellt för samtliga 5 beståndsdelar, för fritt läkemedel, eftersom teikoplanin i stor utsträckning är proteinbundet och preparatets biologiska aktivitet huvudsakligen beror på den fria läkemedelskomponenten.
The CHMP assessed the studies and concluded that the MIC results were similar between Teicoplanin Hospira and the originator and that no difference in antibacterial activity or in effectiveness was observed. 
CHMP bedömde studierna och fann att MIC-resultaten var liknande mellan Teicoplanin Hospira och originalläkemedlet och att inga skillnader i antibakteriell aktivitet eller effektivitet observerades.
Finally, the in vitro MIC studies performed by the Applicant are not sensitive enough to detect any differences between the two products since in vitro anti-bacterial activity is independent of lipophilicity, tissue distribution and clearance of the subcomponents. 
Slutligen är de MIC-studier in vitro som utförts av sökanden inte tillräckligt känsliga för att upptäcka eventuella skillnader mellan de två läkemedlen eftersom den antibakteriella aktiviteten in vitro är oberoende av lipofilitet, distribution i vävnader och clearance av beståndsdelar.
The Applicant should provide an analysis based on whole (total) teicoplanin plasma concentrations. 
Sökanden skulle göra en analys som byggde på fullständiga (totala) plasmakoncentrationer för teikoplanin i stället.
The Applicant discussed the compliance of Teicoplanin Hospira to the monographs, stating that the tighter controls over the individual components proposed signify that the active pharmaceutical ingredient used in Teicoplanin Hospira meets the requirements of both monographs and that the individual components are controlled to a far greater extent. 
Sökanden diskuterade frågan om Teicoplanin Hospira uppfyller kraven i monografierna och säger att de striktare kontroller av enskilda beståndsdelar som föreslås innebär att de aktiva läkemedelsingredienser som används i Teicoplanin Hospira uppfyller kraven i båda monografierna och att de enskilda beståndsdelarna kontrolleras i mycket större utsträckning.
Safety data obtained from clinical study and non-clinical toxicity study The Applicant stated that the dosing regimen of teicoplanin is predictable, therefore dose-dependent toxicity is not of concern under standard clinical use. 
Säkerhetsdata från kliniska studier och icke-kliniska toxicitetsstudier Sökanden uppgav att doseringsregimen för teikoplanin är förutsägbar och att dosberoende toxicitet därför inte utgör någon risk vid normal klinisk användning.
Regarding the available literature concluding that Teicoplanin should be treated as a whole regardless of the relative levels of subcomponents, the CHMP is of the opinion that this would have been considered during the development of the Ph.Eur. 
Vad gäller slutsatsen i den tillgängliga litteraturen att teikoplanin bör behandlas som en helhet, oberoende av beståndsdelarnas relativa nivåer, menar CHMP att detta borde ha beaktats under arbetet med monografin i den europeiska farmakopén.
The results show that free drug for each teicoplanin subcomponent was similar. 
Resultaten visade att fritt läkemedel för var och en av beståndsdelarna i teikoplanin var liknande.