natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In the absence of data to demonstrate that observed genotoxicity is not relevant for the consumer, clearly positive findings shall lead to the conclusion that an ADI cannot be established and that the substance is not appropriate for use in food-producing species.
Det ska i princip inte vara nödvändigt att identifiera mindre betydande metaboliter.
Clearly negative results from a standard battery of genotoxicity tests shall lead to the conclusion that the substance is not genotoxic.
Mindre betydande metaboliter är metaboliter som förekommer på nivåer under 100 μg/kg eller som utgör mindre än 10 % av de totala resthalterna, enligt VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues.
If equivocal results are seen in genotoxicity tests, the need for further testing shall be considered in light of the overall weight of evidence of the available data.
Om en mindre betydande metabolits struktur är känd eller kan antas och om metaboliten interagerar eller förväntas interagera direkt med DNA, ska den potentiella risken för konsumenterna behandlas.
In general the genotoxicity of major metabolites shall be considered to be adequately addressed by studies performed with the parent substance.
Det ska lämnas bevis för att nivån är tillräckligt låg för att anses vara praktiskt taget säker, dvs. att nivån ska vara tillräckligt låg för att garantera att den ökade risken för cancer till följd av konsumenternas exponering för substansen är mindre än 1 av 106.
However, if a major metabolite is produced in the target species but not in the laboratory animal species it may not be possible to conclude on the genotoxicity of residues without additional data generated using the relevant metabolite.
Detta ska uppnås antingen med användning av kemiska och specifika uppgifter eller, om sådana uppgifter saknas, med användning av tröskelvärdet för toxikologiska risker (TTC), som tillhandahåller en metod för att kvantifiera risken med en viss exponering för en substans.
In principle, identification of minor metabolites shall not be required.
De riktlinjer som Efsa och WHO har offentliggjort om TTC-metoden ska följas.
Minor metabolites are those present at levels below 100 μg/kg or that make up less than 10 % of the total residues as described in VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues.
Om det finns farhågor för att en mindre betydande metabolit i livsmedel av animaliskt ursprung metaboliseras vidare i konsumenten så att det produceras en DNA-reaktiv substans, ska det lämnas bevis för att konsumenternas exponering ligger på tillräckligt låg nivå för att anses som praktiskt taget säker.
If the structure of a minor metabolite is known or can be hypothesised and if the metabolite is or is expected to interact directly with DNA, then the potential risk for consumers shall be addressed.
För alla dessa substanser (potentiellt genotoxiska mindre betydande metaboliter som producerats hos det djurslag som produkten är avsedd för eller hos konsumenterna) ska de resthalter som förekommer i livsmedel av animaliskt ursprung vara så låga att konsumenternas exponering ligger under TTC vid alla tidpunkter efter behandlingsstarten.
Evidence shall be provided to confirm that its level is low enough to be considered virtually safe — i.e. the level shall be low enough to ensure that the increased cancer risk that would result from consumer exposure to the substance would be less than 1 in 106.
Eftersom möjligheten för exponering före karenstidens utgång inte kan uteslutas, och mot bakgrund av den allvarliga effekten utan tröskelvärde, ska det inte räcka med att påvisa en minskning till nivåer som är förenliga med TTC vid den tidpunkt när resthalterna sjunker under de föreslagna MRL-värdena.
This shall be achieved either using chemical specific data or, in the absence of such data, using the threshold of toxicological concern (‘TTC’) concept which provides an approach for quantifying the risk associated with a given exposure to a substance.
Om fler än en mindre betydande metabolit är DNA-reaktiv ska det i avsaknad av bevis på motsatsen antas att alla DNA-reaktiva substanser har samma verkningsmekanism.
Guidance published by the EFSA and the WHO on the TTC approach shall be followed.
Följaktligen ska den totala halten av DNA-reaktiva substanser (addering av doser) jämföras med TTC.
Similarly, if there is a concern that a minor metabolite present in food of animal origin is further metabolised in the consumer to produce a DNA reactive substance, evidence shall be provided to demonstrate that consumer exposure occurs at levels low enough to be considered virtually safe.
Substanser och metaboliter som kan orsaka cancer på andra sätt än genom direkt interaktion med DNA får antas ha verkningsmekanismer med tröskelvärden.
For any of these substances (potentially genotoxic minor metabolites produced in the target animal or in the human consumer), the level of residues present in food of animal origin shall result in consumer exposure below the TTC at all time points following the start of treatment.
Om sådana substanser ska användas i veterinärmedicinska läkemedel för livsmedelsproducerande djur ska NO(A)EL eller BMDL fastställas för de relevanta effekterna i vederbörligen motiverade studier.
As the possibility of exposure before the withdrawal period cannot be ruled out, and in light of the serious non-threshold based effect, it shall not be enough to demonstrate depletion to levels compliant with the TTC by the time point at which residues fall below the proposed MRLs.
Carcinogenicitet
If more than one minor metabolite is DNA reactive, in the absence of evidence to the contrary it shall be assumed that all DNA reactive substances act by the same mode of action.
Kriterier för val av substanser till carcinogenicitetstester
Consequently, the total level of DNA reactive substances (dose addition) shall be compared with the TTC.
I VICH GL28: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: carcinogenicity testing ges riktlinjer för vilka faktorer som ska beaktas när man tar ställning till behovet av carcinogenicitetstester och riktlinjer för de carcinogenicitetstester som ska göras, och dessa riktlinjer ska följas.
Substances and metabolites that may cause cancer by mechanisms other than direct interaction with DNA may be assumed to have threshold based mechanisms of action.
När det anses vara lämpligt med carcinogenicitetstester ska standardkravet vara en tvåårig studie på råtta och en 18 månaders studie på mus, även om uppgifter från studier på en enda gnagare får godtas om det är motiverat.
If such substances are to be used in veterinary medicines for food-producing animals, NO(A)ELs or BMDLs shall be established for the relevant effects in appropriately justified studies.
Genotoxiska carcinogener får inte godtas för användning till livsmedelsproducerande djur.
Carcinogenicity
En substans som ger positiva resultat i carcinogenicitetstester får endast godtas för användning till livsmedelsproducerande djur om det kan påvisas att uppgifterna om carcinogenicitet saknar relevans för konsumenten (t.ex. om det är känt att den tumörtyp som ses inte är relevant för människor) eller om det kan påvisas att carcinogeniciteten är resultatet av en verkningsmekanism med tröskelvärde.
Criteria for the selection of substances for carcinogenicity testing
I det senare fallet ska NO(A)EL, LO(A)EL eller BMDL för carcinogenicitet fastställas.
VICH GL28: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: carcinogenicity testing provides guidance on factors to consider when determining the need for carcinogenicity testing and on carcinogenicity testing to be undertaken and this shall be followed.
Om det inte görs några carcinogenicitetstester ska avsaknaden av sådana uppgifter vara vetenskapligt motiverad och effekterna av att uppgifter saknas ska diskuteras.
In those cases where carcinogenicity testing is deemed appropriate, the standard requirement shall be for a two-year rat study and an 18-month mouse study although, with appropriate justification, data from a single rodent species may be accepted.
Övriga krav
Genotoxic carcinogens shall not be accepted for use in food-producing animals.
Behovet av säkerhetsuppgifter som gäller andra potentiella effekter ska avgöras från fall till fall.
A substance that induces positive findings in carcinogenicity tests may only be accepted for use in food producing animals if the carcinogenicity data are demonstrated to be of no relevance for the consumer (for example, if the type of tumour seen is known to be of no relevance for humans) or if the carcinogenicity are demonstrated to be the result of a threshold dependent mechanism of action.
VICH GL33 tar upp behovet av kompletterande tester.
In the latter case a NO(A)EL or BMDL for carcinogenicity shall be established.
Bl.a. följande faktorer ska beaktas när man tar ställning till behovet av sådana uppgifter:
If carcinogenicity testing is not undertaken, the absence of such data shall be scientifically justified and the impact of its absence discussed.
Substansens struktur och dess likheter med substanser med kända toxikologiska effekter.
Other requirements
Substansens klass och kända toxikologiska egenskaper hos andra substanser i samma klass.
The need for safety data addressing other potential effects shall be determined on a case-by-case basis.
Substansens verkningsmekanism.
VICH GL33 addresses the need for additional testing.
Eventuella effekter som noterats i standardstudier av toxicitet och som föranleder vidare undersökning (t.ex. immunotoxicitet, neurotoxicitet eller endokrin dysfunktion).
Factors to be taken into account when considering the need for such data include:
Förekomsten av publicerad litteratur där relevanta resultat framhålls, inklusive litteratur om effekter som noterats hos människor som exponerats för substansen.
the structure of the substance and its similarity to substances with known toxicological effects;
Särskilda studier (t.ex. av immunotoxicitet eller neurotoxicitet)
the class of the substance and known toxicological properties of other substances in the class;
Immunotoxicitet
the mode of action of the substance;
Om relevanta effekter noteras i studier av toxicitet vid upprepad dosering eller andra toxicitetsstudier (t.ex. förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter) kan det behövas kompletterande funktionstester.
any effects seen in the standard toxicity studies that warrant further investigation (e.g. immunotoxicity, neurotoxicity or endocrine dysfunction);
Försöksledaren ska motivera typen av kompletterande tester, med beaktande av de iakttagelser som gjorts vid andra toxicitetsstudier.
the existence of published literature highlighting relevant findings, including literature relating to effects seen in humans exposed to the substance.
För vissa klasser av substanser (t.ex. betalaktamantibiotika) som är kända för att framkalla överkänslighet (allergiska reaktioner) hos känsliga grupper ska det lämnas uppgifter om exponeringsnivåer som har kopplats till överkänslighetsreaktioner.
Special studies (e.g. immunotoxicity, neurotoxicity)
Det ska lämnas uppgifter om alla immunologiska studier som utförts med substansen som en del av bedömningen (sensibiliseringstester som gjorts för studier av användarsäkerhet eller effekt som utförts på immunmodulatoriska substanser).
Immunotoxicity
Eventuella rapporter om skadliga effekter hos människa ska också lämnas.
If relevant effects are seen in repeated dose or other toxicity studies (e.g. changes in lymphoid organ weights and/or histology and changes in cellularity of lymphoid tissues, bone marrow or peripheral leukocytes) additional functional testing may be required.
Uppgifter från sådana studier ska beaktas när man fastställer toxikologiskt ADI-värde eller ett alternativt gränsvärde.
The investigator shall justify the nature of any additional testing, taking account of the observations noted in other toxicity studies.
Neurotoxicitet, utvecklingsneurotoxicitet och fördröjd neurotoxicitet
For certain classes of substance (such as beta lactam antibiotics) which are known to elicit hypersensitivity (allergic) reactions in sensitive individuals data shall be provided on exposure levels that have been associated with hypersensitivity responses.
Det ska göras en undersökning av neurotoxicitet när studier av upprepad dosering indikerar att det kan föreligga ett relevant problem.
Details shall be provided of all immunological studies performed with the substance as part of any aspect of the assessment (e.g. sensitisation assays performed for user safety or efficacy studies performed on immune-modulatory substances).
Substanser som i andra toxikologiska undersökningar har visat sig orsaka histologiska, biofysiska eller biokemiska förändringar i nervsystemet, eller orsaka neurologiska beteendeförändringar, ska också testas för neurotoxicitet.
Any reports of adverse effects in humans shall also be provided.
De fysikalisk-kemiska egenskaperna, struktur-aktivitetsinformation och rapporterade skadliga effekter på människor kan ge närmare indikationer om behovet av neurotoxicitetstester.
Data obtained from such studies shall be taken into account when determining the toxicological ADI or alternative limit.
Undersökningarna av neurotoxicitet ska göras med oral administrering och följa de råd som ges i OECD:s riktlinjer för testning av kemikalier, riktlinje 424, om de metoder som ska användas vid neurotoxicitetsstudier av gnagare.
Neurotoxicity, developmental neurotoxicity and delayed neurotoxicity
Denna studie kan utföras som en självständig studie eller ingå i andra studier av toxicitet vid upprepad dosering.
Neurotoxicity testing shall be required where repeated dose studies indicate that there may be a relevant concern.
Även om OECD:s testriktlinje 424 inte specifikt behandlar effekter på acetylkolinesterasaktiviteten ska detta resultatmått ingå i alla studier av toxicitet vid upprepad dosering av specifika substanser som har eller misstänks ha sådana aktiviteter (t.ex. organiska fosforföreningar eller karbamater).
Substances that have been shown in other toxicological assays to cause histological, biophysical or biochemical changes to the nervous system, or to cause neuro-behavioural changes, shall also be tested for neurotoxicity.
Undersökningen av kolinesterasinhibition ska åtminstone omfatta mätningar i hjärna och erytrocyter.
Physicochemical properties, structure-activity information and recorded adverse effects in humans may give further indication on the need for neurotoxicity tests.
Om en substans har visat sig orsaka neuropatologi eller neurotoxicitet hos vuxna eller har orsakat andra typer av toxicitet som indikerar att nervsystemet berörs i ett utvecklingsstadium, kan det vara nödvändigt med tester av utvecklingsneurotoxicitet.
Neurotoxicity testing shall be performed using the oral route and shall follow the advice given in the Organisation for Economic Cooperation and Development (‘OECD’) Guidelines for the Testing of Chemicals — Test Guideline 424 on the methodology to be used in neurotoxicity studies in rodents.
I sådant fall ska man följa OECD:s testriktlinje 426, med råd om vilken metod som ska användas i studier av utvecklingsneurotoxicitet.
This study may be performed as a stand-alone study or may be incorporated in other repeated dose toxicity studies.
Den utvidgade engenerationsstudien av reproduktionstoxicitet (OECD:s testriktlinje 443) föreskriver också testning av utvecklingsneurotoxicitet.
Although OECD Test Guideline 424 does not specifically address effects on the activity of acetylcholinesterase, this end point shall be included in all repeated dose toxicity studies for specific substances known or suspected to have such activity (for example, organophosphates or carbamates).
Organiska fosforföreningar ska testas för fördröjd neurotoxicitet i försök med hönor som omfattar mätning av NTE (neuropathy target esterase) i hjärnvävnad.
Testing for cholinesterase inhibition shall at least include measurements in brain and erythrocytes.
Både en enda exponering (OECD:s testriktlinje 418) och upprepad exponering (OECD:s testriktlinje 419) ska övervägas.
If a substance has been shown to cause neuropathology or neurotoxicity in adults, or cause other types of toxicity indicative of nervous system involvement at a developmental stage, developmental neurotoxicity testing may be considered necessary.
Enkeldosstudier som utförs i enlighet med OECD:s testriktlinje 418 kanske bara möjliggör identifiering av en fördröjd neurotoxicitetseffekt, medan studier av upprepad dosering (OECD:s testriktlinje 419) kan möjliggöra identifiering av NO(A)EL eller BMDL.
In such a case, OECD Test Guideline 426 which advises on the methodology to be used in developmental neurotoxicity studies shall be followed.
Neurotoxicitetsstudierna ska göra det möjligt att fastställa NO(A)EL, LO(A)EL eller BMDL, som ska beaktas när man fastställer toxikologiskt ADI-värde eller ett alternativt gränsvärde.
The extended one generation reproductive toxicity study (OECD Test Guideline 443) also provides for developmental neurotoxicity testing.
Restsubstansers mikrobiologiska egenskaper
Organophosphates shall be tested for delayed neurotoxicity in a hen assay that incorporates measurement of neuropathy target esterase (‘NTE’) in brain tissue.
Potentiella effekter på människans tarmflora
Both single exposure (OECD Test Guideline 418) and repeated exposure (OECD Test Guideline 419) shall be considered.
När det gäller substanser med antimikrobiell aktivitet kan det förekomma antimikrobiella effekter på människors tarmflora vid lägre doser än de doser som setts framkalla toxicitet i toxicitetstester.
While single dose studies performed according to OECD Test Guideline 418 may only allow identification of a delayed neurotoxicity effect, repeated dose studies (OECD Test Guideline 419) may allow identification of a NO(A)EL or BMDL.
För sådana substanser ska det fastställas ett mikrobiologiskt ADI-värde i enlighet med VICH GL36: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI.
The neurotoxicity studies shall allow the establishment of NO(A)ELs or LO(A)ELs or BMDL which shall be taken into account when determining the toxicological ADI or alternative limit.
Uppgifterna ska användas för att härleda ett mikrobiologiskt ADI-värde.
Microbiological properties of residues
Riskerna med restsubstanser ska vara klart åtskilda från den potentiella risk för folkhälsan som är kopplad till intag av livsmedel av animaliskt ursprung som innehåller resistenta bakterier som selekterats efter behandling med antimikrobiella substanser.
Potential effects on the human gut flora
Som beskrivs i VICH GL36 ska följande två problematiska resultatmått behandlas i anslutning till fastställandet av ett mikrobiologiskt ADI-värde:
For substances with antimicrobial activity, antimicrobial effects on the human intestinal flora may occur at doses below those seen to induce toxicity in the toxicity tests.
Störning av koloniseringsbarriären: det första problematiska resultatmåttet ska behandla frågan om huruvida intag av resthalter av antimikrobiologiskt aktiva substanser i livsmedel av animaliskt ursprung utgör en risk för människors hälsa till följd av störningar i funktionen hos den normala tarmflorans koloniseringsbarriär.
For such substances, a microbiological ADI shall be established in line with VICH GL36: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI.
Ökad population av resistenta bakterier: det andra problematiska resultatmåttet ska behandla frågan om huruvida intag av resthalter av antimikrobiologiskt aktiva substanser utgör en risk för människors hälsa till följd av att populationen resistenta bakterier har ökat antingen p.g.a. att tidigare känsliga bakterier har blivit resistenta eller p.g.a. en relativ ökning av andelen mindre känsliga organismer.
The data shall be used to derive a microbiological ADI.
Alla avvikelser från de fastställda riktlinjerna ska motiveras och effekterna av dem ska diskuteras.
The risks that result from residues shall be clearly distinguished from the potential risk to public health associated with the ingestion of food of animal origin which contains resistant bacteria selected under the pressure of an antimicrobial therapy.
Om det inte görs några undersökningar av effekterna på människans tarmflora ska avsaknaden av sådana uppgifter vara vetenskapligt motiverad och effekterna av att uppgifter saknas ska diskuteras.
As described in the VICH GL36, the following two endpoints of concern shall be addressed in relation to the establishment of a microbiological ADI:
Observationer på människa
disruption of the colonisation barrier — the first endpoint of concern shall address the question of whether ingestion of residues of antimicrobiologically active substances in food of animal origin poses a risk to human health resulting from the disruption of the colonisation barrier function of the normal intestinal flora;
Om det finns uppgifter om hälsoeffekter hos människor efter exponering för substansen ska de lämnas.
increase of the population of resistant bacteria — the second endpoint of concern shall address the question of whether ingestion of residues of antimicrobiologically active substances pose a risk to human health resulting from an increase in the population of resistant bacteria either due to acquisition of resistance by previously sensitive bacteria or to a relative increase in the proportion of less sensitive organisms.
Sådana uppgifter kan gälla avsiktlig exponering av människor (t.ex. när substansen används i humanläkemedel) eller oavsiktlig exponering (t.ex. rapporter om exponering i arbetet).
Any departures from the established guidance shall be justified and the impact discussed.
Uppgifterna kan gälla epidemiologiska, farmakologiska, toxikologiska eller kliniska resultat.
If no testing for effects on the human intestinal flora is undertaken, the absence of such data shall be scientifically justified and the impact of its absence discussed.
Uppgifterna om exponering av människor kan ge värdefull kompletterande information om substansens övergripande toxikologiska profil samt ge information om människors känslighet jämfört med djurs, även om de inte kan användas för härledning av ADI.
Observations in humans
I några fall kan sådana uppgifter användas till stöd för teorier om relevansen (eller bristen på relevans) hos vissa resultat hos försöksdjur.
Any available data on health effects seen in humans following exposure to the substance shall be provided.
Forskningsresultat hos andra EU-organ eller internationella vetenskapliga organ
Such data may relate to intentional exposure of humans (e.g. when the substance is used in human medicine) or unintentional exposure (e.g. reports of occupational exposure).
Om andra EU-organ eller internationella vetenskapliga organ, däribland Efsa, Echa, JECFA och FAO-WHO:s gemensamma möten om bekämpningsmedelsrester (JMPR), har gjort relevanta säkerhetsutvärderingar av substansen ska detta uppmärksammas, tillsammans med de slutsatser som dragits.
Such data may focus on epidemiological, pharmacological, toxicological or clinical findings.
Fastställande av ett ADI-värde eller alternativt gränsvärde
The data related to exposure of humans may provide valuable additional information on the overall toxicological profile of the substance, as well as provide information on the comparative sensitivity of humans and animals, even if they cannot be used for derivation of the ADI.
Fastställande av ett ADI-värde
In some cases such data may be useful in supporting arguments relating to the relevance (or lack of relevance) of certain findings in laboratory animals.
ADI-värdet ska i allmänhet härledas från farmakologiska, toxikologiska eller mikrobiologiska uppgifter, men kan också härledas från humandata, om lämpliga sådana finns.