natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The French authorities, like the Belgian authorities, have shown that there is a high degree of variation in the lead levels of different batches of capsules of the device.
Tillverkarens invändningar rörande underlåtenhet att iaktta väsentliga krav
The manufacturer had the option of checking the lead content of the different batches of clay prior to manufacture and of selecting only those batches whose low lead content would have guaranteed that the capsules manufactured from this raw material contained a concentration lower than the threshold in Guideline ICH Q3D.
Tillverkaren ifrågasätter tillämpningen av ICH Q3D.
However, under the contract between the manufacturer and its supplier, the batches of raw material were tested to determine their lead concentration and the manufacturer accepted batches whose lead concentration did not exceed 15 ppm, which equates to 15 μg/g.
Tillverkaren gör särskilt gällande att ICH Q3D inte är tillämplig i sak, eftersom de gäller för läkemedel, och av tidsskäl, eftersom de gäller för nya ansökningar om godkännande för utsläppande på marknaden av läkemedel från och med juni 2016 och befintliga godkännanden för utsläppande på marknaden av läkemedel från och med december 2017, varför tillämpningen av dem skulle strida mot legalitetsprincipen och rättssäkerheten.
Given that a daily treatment of six capsules corresponds to 2 g, the quantity of lead ingested by patients could reach 30 μg per day, i.e. much more than the threshold of 5 μg per day.
Tillämpningen av ICH Q3D sker inom ramen för artikel 8.1 i direktivet, enligt vilken medlemsstaterna är skyldiga att vidta tillfälliga åtgärder om den konstaterar att en medicinteknisk produkt utgör en risk för hälsa eller säkerhet, men som inte begränsar de grunder som medlemsstaten får åberopa för att styrka riskens förefintlighet.
The manufacturer has therefore not reduced as far as possible the risk associated with the presence of lead in the device by selecting batches of raw material which would have made it possible to manufacture a device containing a level of lead below the threshold set by Guideline ICH Q3D.
Av de anledningar som nämns i skäl 24 får dessa riktlinjer, som visserligen formellt gäller för läkemedel, anses relevanta för att konstatera att en risk föreligger på grund av blyhalt i en medicinteknisk produkt vars situation liknar ett läkemedels.
The above-mentioned essential requirements may also lead the manufacturer of a device to select, from different raw materials, the one which poses the fewest risks as regards the toxic substances which it contains.
Att tillämpa riktlinjerna förefaller således vara både rättsligt grundat och förutsägbart.
Indeed, Section 7.1 of Annex I to the Directive provides that ‘particular attention must be paid to the choice of materials used, particularly as regards toxicity […]’.
Tillverkaren ifrågasätter den metod som använts för att bedöma riskerna.
In the present case, other raw materials — such as, for example, activated charcoal, simeticone or dimeticone — have properties similar to clay and are likely to achieve the medical purpose claimed by the manufacturer for its device, namely ‘to prevent digestive problems’.
Tillverkaren gör särskilt gällande att denna metod, som bygger på produktens blyhalt, inte är relevant för att bedöma om de väsentliga kraven är uppfyllda, eftersom kraven avser ämnen som frigörs från en produkt och inte är lämpad för en lerbaserad produkt från vilken ämnen inte frigörs.
These other raw materials are not known to contain lead and are therefore unlikely to pose the risks associated with the device in question.
I detta fall och i avsaknad av en in vivo-studie av hur mycket bly som faktiskt frigörs från produkten, gör metoden som bygger på halten av det giftiga ämnet i produkten det möjligt att bestämma vilken mängd som kan frigöras i organismen och därigenom bedöma risken med de ämnen som avges av produkten.
The manufacturer did not, however, try to find an alternative raw material uncontaminated with toxic substances (see its email of 30 March 2018).
Det bör även framhållas dels att förefintligheten av en viss frigörelse av bly från produkten inte ifrågasätts (detta framgår bland annat av tillverkarens egna provningar), dels att även om tillverkaren gör gällande att denna frigjorda mängd är liten kan den metod som tillverkaren använt för att dra denna slutsats ifrågasättas (se skäl 47 ff.).
It has therefore not reduced as far as possible the risk associated with the presence of lead in the device in this way.
Tillverkaren anför att även om ICH Q3D tillämpas är mängden frigjort bly (som tillverkaren bedömer vara 3,126 μg per dag i sitt brev av den 30 november 2016, och som uppskattas till 3,96 μg per dag i rapporten från laboratoriet Namsa från februari 2017) lägre än gränsvärdet i ICH Q3D (5 μg per dag).
In view of this, the French authorities were able to conclude that the device did not comply with the essential requirements of the Directive with regard to minimising risk.
Den metod som tillverkaren använt för att bedöma mängden bly som produkten frigör kan dock ifrågasättas (se skäl 47ff) och gör det alltså inte möjligt att säkert säga att den mängd som bestämts med denna metod verkligen är så låg att den inte utgör någon risk, med beaktande av ICH Q3D och andra referensdokument.
Objections raised by the manufacturer concerning failure to comply with essential requirements
Tillverkaren hävdar att de risker (för hjärt-kärlsystemet, nervsystemet och njurarna) som de franska myndigheterna nämner beaktats genom påpekanden i produktens bipacksedel, så att produkten uppfyller det väsentliga kravet i punkt 1 i bilaga 1 till direktivet.
The manufacturer calls into question the use of Guideline ICH Q3D.
Tillverkaren gör också gällande att för hög exponering för bly kan undvikas genom åtgärder av tillverkaren, såsom påpekanden i bipacksedeln, vilket skulle innebära att myndigheternas åtgärder i form av bl.a. förbud mot utsläppande på marknaden och återkallande av produkten från marknaden skulle strida mot proportionalitetsprincipen.
It argues in particular that the Guideline is not applicable ratione materiae — it applies to medicinal products — and ratione temporis — it applies to new applications for authorisation to place medicinal products on the market as of June 2016 and to existing authorisations to place medicinal products on the market as of December 2017 — and that its application runs counter to the principles of legality and legal certainty.
De påpekanden som tillverkaren lagt till om att produkten inte bör användas av vissa kategorier av patienter (barn, gravida kvinnor och njursjuka) inte gör det möjligt att motverka den risk för blyförgiftning som avser hela befolkningen.
However, use of Guideline ICH Q3D is in keeping with Article 8(1) of the Directive, which requires a Member State to take certain interim measures if it notices that a medical device poses a risk to safety and/or health, and which does not limit the information which the Member State may draw on to show that such a risk exists.
Om en in vivo-studie skulle visa att den mängd bly som verkligen frigörs av produkten är lägre än gränsvärdet i ICH Q3D skulle det också bidra till att minska risken för för hög blyexponering.
Moreover, for the reasons mentioned above (point (24), while being formally applicable to medicinal products, the Guideline is relevant in identifying the risk associated with the presence of lead in a medical device whose situation is similar to that of a medicinal product.
Enligt artikel 8.1 i direktiv 93/42/EEG beaktas proportionalitetsprincipen genom att det föreskrivs att ett konstaterade om att det föreligger en risk för människors hälsa eller säkerhet innebär att nödvändiga tillfälliga åtgärder ska vidtas för att återkalla produkten från marknaden eller förbjuda eller begränsa utsläppandet på marknaden av den.
It follows that use of the Guideline appears to have a legal basis and be predictable.
I detta fall gäller att om de franska myndigheterna konstaterar en sådan risk är ett förbud mot utsläppande på marknaden av produkten och ett återkallande av den från distributörerna till dess att den uppfyller lagstadgade krav förenligt med både artikel 8.1 i direktivet och proportionalitetsprincipen.
The manufacturer calls into question the method used to evaluate the risk.
Med beaktande av detta kan tillverkarens invändningar inte vederlägga de franska myndigheternas konstaterande att produkten inte uppfyller vissa väsentliga krav i direktivet.
It argues, in particular, that this method, based on the quantity of lead contained in the device, is not relevant in assessing compliance with the essential requirements which refer to substances released by a device and that it is not suitable for a device based on clay, which does not release its elements.
Felaktig tillämpning av standarder
However, in the circumstances surrounding the present case, in the absence of an in vivo study making it possible to assess the quantity of lead actually released by the device, the method based on the quantity of the toxic substance contained in the device makes it possible to determine the quantity likely to be released into the body and thus to assess the risk posed by substances released by the device.
Det följer av artikel 8.1 i direktiv 93/42/EEG att den risk som föranleder medlemsstaterna att vidta åtgärder bland annat kan bero på felaktig tillämpning av sådana standarder som avses i artikel 5 i direktivet, och som föreges ha tillämpats.
It should also be pointed out, first, that the fact that the device releases a certain amount of lead is not disputed (as shown by tests carried out by the manufacturer itself) and, second, that while the manufacturer considers the amount of lead released to be small, the method used by the manufacturer to reach this conclusion is disputable (see points 47 et seq. below).
Tillverkaren anför att produkten utvärderats och bedömts enligt vissa harmoniserade standarder om biologisk värdering av medicintekniska produkter (särskilt standarderna EN ISO 10993–1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993–12 2012, EN ISO 10993–17 2009 och EN ISO 10993–18 2009) som motsvarar vissa väsentliga krav i direktivet och till vilka en hänvisning offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning, så att produkten får förutsättas uppfylla de berörda väsentliga kraven.
The manufacturer argues that even if Guideline ICH Q3D were used, the amount of lead released (which it assesses at 3,126 μg per day in its communication of 30 November 2016, and which is estimated at 3,96 μg per day in the report of February 2017 by the NAMSA laboratory) would be below the threshold mentioned in Guideline ICH Q3D (which is 5 μg per day).
I dessa standarder om biologisk värdering av medicintekniska produkter föreskrivs bland annat att den använda metoden bör återspegla produktens faktiska användningsförhållanden och att det kan vara nödvändigt att utföra andra provningar än dem som beskrivs i standarderna, vilket följande visar:
However, the method used by the manufacturer to determine the quantity of lead released by the device is disputable (see points 47 et seq. below) and therefore does not make it possible to tell whether the quantity determined using this method is so low that it does not pose a risk, taking into consideration Guideline ICH Q3D and other reference documents.
Standarden EN ISO 10993-1 2010: Biologisk värdering av medicintekniska produkter – Del 1: Utvärdering och provning inom en riskhanteringsprocess I inledningen till standarden står bl.a. att modellen kombinerar granskning och utvärdering av alla befintliga uppgifter, om nödvändigt kompletterat med urval och genomförande av ytterligare provningar, vilket gör det möjligt att fullständigt utvärdera varje medicinteknisk produkts biologiska reaktioner i förhållande till dess användningssäkerhet.
The manufacturer argues that the (cardiovascular, neurological and nephrotoxic) risks identified by the French authorities were taken into account through the indications the instructions for use of the device, with the result that the device complies with the essential requirement of Section 1 of Annex I to the Directive.
Vidare sägs att den biologiska värderingen bland annat bygger på in vitro- och in vivo-provningsmetoder och på djurmodeller, att ISO 10993 inte är avsedd att vara en fast uppsättning av provningsmetoder med kriterier för godkänt och underkänt utan att den bör användas med beaktande av alla faktorer som påverkar produkten, dess avsedda användning och aktuell kunskap om den medicintekniska produkten genom studier av den vetenskapliga litteraturen och tidigare klinisk erfarenhet.
It also argues that excessive exposure to lead may be avoided through measures taken by the manufacturer such as indications in the instructions for use, with the result that a measure taken by the authorities which, among other things, prohibits the device from being placed on the market and requires it to be withdrawn from the market, runs counter to the principle of proportionality.
I punkt 4.4 i standarden står att valet av de provningar och uppgifter som behövs för en biologisk värdering och tolkningen av dem bör beakta materialens kemiska sammansättning, inbegripet exponeringsvillkor, och karaktären, graden, frekvensen och varaktigheten av människokroppens exponering för produkten eller dess beståndsdelar, för att möjliggöra klassificering av produkten och underlätta val av lämpliga provningar.
However, the indications added to the instructions for use by the manufacturer restricting use of the device with regard to certain patients (children, pregnant women and individuals with kidney disease) do not eliminate the risk of lead poisoning for the population as a whole.
Den noggrannhet som krävs för den biologiska värderingen är främst bestämd av exponeringens karaktär, grad, varaktighet och frekvens och de risker med materialet som identifierats.
An in vivo study showing that the quantity of lead actually released by the device is lower than the threshold indicated in the Guideline would help to eliminate the risk of excessive exposure to lead.
I punkt 6.1 i standarden står att riskbedömningen kan leda till slutsatsen att en kompletterande karaktärisering av materialen kan behövas, exempelvis när säkerhetsmarginalen inte anses tillräcklig om hela innehållet av en kemisk produkt läcker ut.
Article 8(1) of Directive 93/42/EEC takes the proportionality principle into account by providing that where a risk to the health and/or safety of persons is ascertained, appropriate interim measures must be taken to withdraw the devices in question from the market or prohibit or restrict their being placed on the market.
I sådana fall kan en extraktionsprovning som simulerar en klinisk exponering användas för att uppskatta graden av klinisk exponering för den kemiska beståndsdelen.
It follows in the present case that where the French authorities show that a risk of this kind exists, a measure consisting in suspending the placing on the market of the device and withdrawing the device from the distributors until it is brought into line with the regulations is in keeping with Article 8(1) of the Directive and with the principle of proportionality.
I punkt 6.2.2 i standarden om beskrivning av provningar anges att det är nödvändigt för provningarna att alla produkter betraktas utifrån sina egna egenskaper.
In view of this, the objections raised by the manufacturer are not such as to call into question the French authorities' observation that the device does not comply with certain essential requirements of the Directive.
Kompletterande provningar som inte nämns i tabellen i bilaga A kan vara nödvändiga (punkt 6.2.2.1), in vivo-provningar kan vara nödvändiga för att bedöma ett materials biologiska nedbrytbarhet (punkt 6.2.2.13), och toxikokinetiska studier bör övervägas om det är säkert eller sannolikt att betydande mängder frigörningsbara ämnen och potentiellt toxiska eller reaktiva nedbrytningsprodukter frigörs från den medicintekniska produkten till kroppen under klinisk användning (punkt 6.2.2.14).
Incorrect application of standards
Bilaga A (informationssyfte) till standarden innehåller en tabell över biologiska provningar att beakta med tanke på karaktären av kontakten med människokroppen och kontaktens varaktighet, men den omfattar inte uttryckligen medicintekniska produkter avsedda att intas.
It follows from Article 8(1) of Directive 93/42/EEC that the risk requiring the Member States to take measures may result from the incorrect application of the standards referred to in Article 5 of the Directive which the manufacturer claims to have applied.
Där anges att tabell A.1 är en ram för utarbetandet av ett värderingsprogram, inte en checklista, och att förutom ramen enligt tabell A.1 bör även de provningar som ska utföras beaktas vid en riskbedömning.
The manufacturer argues that the device was assessed and deemed compliant with certain harmonised standards concerning the biological evaluation of medical devices (in particular standards EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12 2012, EN ISO 10993-17 2009 and EN ISO 10993-18 2009), which correspond to certain essential requirements laid down in the Directive and a reference to which has been published in the Official Journal of the European Union, with the result that the device must be presumed to comply with the essential requirements in question.
Standarden EN ISO 10993-12 2012: Biologisk värdering av medicintekniska produkter – Del 12: Provberedning och referensmaterial
These standards concerning the biological evaluation of medical devices provide in particular that the method used must reproduce the actual conditions of use of the medical device and that it may be necessary to conduct tests in addition to those described in the standards, as indicated by the provisions below.
I punkt 10.3.2 i standarden, som rör villkor och metoder för extrahering, anges att extraheringen måste utföras med hjälp av ett lämpligt lösningsmedel och tid- och temperaturförhållanden som tillåter simulering av överdriven exponering, när det är möjligt.
Standard EN ISO 10993-1 2010: biological evaluation of medical devices – evaluation and testing within a risk management process
Det kan visa sig att fullständig upplösning är lämpligt.
The introduction to the standard states that ‘this approach combines the review and evaluation of existing data from all sources with, where necessary, the selection and application of additional tests, thus enabling a full evaluation to be made of the biological responses to each medical device, relevant to its safety in use’; that ‘biological testing is based upon, among other things, in vitro and ex vivo test methods and upon animal models’; that ‘it is not intended that ISO 10993 provide a rigid set of test methods, including pass/fail criteria’; that it must be used ‘taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical experience’.
I bilaga C (informationssyfte) till standarden om principerna för extrahering av provet anges i punkt C.1 att helst bör förhållandena för extrahering och applikation av provet från provningssystemen återspegla inte bara produktens faktiska användningsförhållanden utan också provningarnas syfte och förutsägbarhet, och att biologiska provningar utförs för att kartlägga faror och bedöma risker under överdrivna eller faktiska användningsförhållanden.
Point 4.4 of the standard states in particular that ‘the choice of tests and the data required in a biological evaluation, and their interpretation, shall take into account the chemical composition of the materials, including the conditions of exposure as well as the nature, degree, frequency and duration of exposure of the medical device or its constituents to the body, enabling the categorisation of devices to facilitate the selection of appropriate tests (…).
Överextrahering eller fullständig extrahering är lämpligt för att identifiera faror.
The rigour necessary in the biological evaluation is principally determined by the nature, degree, duration and frequency of the exposure and the hazards identified for the material’.
Standarden EN ISO 10993-18 2009: Biologisk värdering av medicintekniska produkter – Del 18: Kemisk karaktärisering av material
Point 6.1 of the standard states in particular that ‘the results of the risk assessment can lead to the conclusion that additional material characterization is necessary, for example, where the margin of safety is not considered adequate if the entire amount of a particular chemical were to leach out.
I punkt 5 i standarden anges att för att bedöma risker till följd av produktens beståndsdelar är det nödvändigt att samla in information som visar hela frigörelsen av beståndsdelarna under den färdiga produktens verkliga användningsförhållanden.
In such cases, appropriate extraction testing, simulating clinical exposure, can be used to estimate the degree of clinical exposure to the chemical constituent’.
Här förefaller det som om tillverkaren har använt en provningsmetod som inte återspeglar produktens verkliga användningsförhållanden.
Point 6.2.2 of the standard, concerning test descriptions, states in particular that ‘it is indispensable for testing that each device be considered on its own merits. Additional tests not indicated in the table [in Annex A] may be necessary’ (point 6.2.2.1), that ‘in vivo tests may be required to assess biodegradation of a material’ (point 6.2.2.13) and that ‘toxicokinetic studies shall be considered if (…) substantial quantities of potentially toxic or reactive degradation products and leachables are likely or known to be released from a medical device into the body during clinical use’ (6.2.2.14).
Närmare bestämt är den metod som använts för att bestämma mängden frigjort bly, där man använt bara 12 ml vatten som extraheringsvolym och endast använt försurat vatten utan födoämnen eller rimlig miljö (dynamisk), inte representativ för produktens verkliga användningsförhållanden, dvs. intag med en större mängd vätska, förekomst av födoämnen samt färdvägen genom hela matsmältningsapparaten.
Annex A (informative) of the standard, which includes a table describing the biological evaluation tests to be taken into consideration with regard to the nature and duration of contact with the human body, does not explicitly cover ingestible medical devices.
Dessutom förefaller det som om tillverkaren inte använt någon annan provningsmetod, exempelvis provning hos människa (in vivo) för att bestämma den faktiska blyhalten i blodomloppet.
It states that ‘Table A.1 is a framework for the development of an assessment programme and is not a checklist’ and that ‘In addition to the framework set out in Table A.1, the following [i.e. the tests to be carried out] should be considered based on a risk assessment (…)’.
Av detta följer att tillverkaren inte visat att mängden frigjort bly är liten eller ligger under gränsvärdet i ICH Q3D.
Standard EN ISO 10993-12 2012: Biological evaluation of medical devices – Sample preparation and reference materials
Med beaktande av ovanstående kan det konstateras att de standarder som avses i artikel 5 i direktivet och som föreges ha tillämpats har tillämpats felaktigt, så att risken med förekomst av bly i produkten inte undanröjts.
Point 10.3.2 of the standard, which deals with extraction conditions and methods, indicates that it is necessary to ‘perform extraction using the appropriate extraction vehicle and time/temperature conditions to simulate exaggerated exposure wherever possible.
Slutsats
Complete dissolution may be appropriate’.
På grundval av uppgifter i det beslut som de franska myndigheterna anmält, samråd med de berörda parterna och med beaktande av ovanstående överväganden kan det konstateras att de franska myndigheterna får anse att produkten riskerar att skada människors hälsa eller säkerhet, och därför får vidta tillfälliga åtgärder för att se till att produkten inte längre släpps ut på marknaden och återkallas från marknaden från distributörerna.