natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Findings of other EU or international scientific bodies
Härledning av det toxikologiska ADI-värdet
If relevant safety evaluations of the substance have been undertaken by other EU or international scientific bodies including EFSA, ECHA, JECFA and FAO/WHO Joint Meetings on Pesticide Residues (‘JMPR’) this shall be highlighted, along with the conclusions reached.
Det toxikologiska ADI-värdet ska härledas genom att man delar det valda toxikologiska NO(A)EL-/BMDL-värdet med en osäkerhetsfaktor för att ta hänsyn till möjliga variationer mellan arter (dvs. skillnader mellan människors och försöksdjurs känslighet) och variationer inom arten (dvs. skillnader i känslighet mellan människor).
Determination of an ADI or alternative limit
Vid behov kan osäkerhetsfaktorn justeras för att ta hänsyn till andra osäkerheter (se nedan).
Determination of an ADI
Följande formel ska användas för att fastställa det toxikologiska ADI-värdet:
Generally the ADI shall be derived from the pharmacological, toxicological or microbiological data although, where appropriate data exist, it may be derived from human data.
ADI (mg/kg kroppsvikt/dag) = NOAEL eller BMDL (mg/kg kroppsvikt/dag) delat med osäkerhetsfaktorn.
Derivation of the toxicological ADI
Valet av NO(A)EL, LO(A)EL eller BMDL och osäkerhetsfaktor ska motiveras.
The toxicological ADI shall be derived by dividing the selected toxicological NO(A)EL/BMDL by an uncertainty factor, in order to take account of possible inter-species variation (i.e. differences in sensitivity of humans and laboratory animals) and intra-species variation (i.e. differences in sensitivity within the human population).
Om inget annat är motiverat ska det toxikologiska ADI-värdet härledas från det lägsta NO(A)EL eller BMDL som observerats hos de känsligaste djurslagen i de toxikologiska studierna.
The uncertainty factor may be adjusted to take other uncertainties into consideration, as necessary (see below).
Under vissa omständigheter kan det vara motiverat att använda en alternativ utgångspunkt (t.ex. om det finns uppgifter som visar att den effekt som setts vid LO(A)EL hos de känsligaste djurslagen inte är relevant för människor).
The formula used to determine the toxicological ADI shall be as follows:
Om metoden med benchmarkdos (BMD) används ska BMDL användas som utgångspunkt för härledning av ADI.
ADI (mg/kg bw/day) = NOAEL or BMDL (mg/kg bw/day) divided by Uncertainty Factor
I de flesta fall väntas inte valet av kritiskt resultatmått ändras när man använder BMLD-metoden i stället för NO(A)EL-metoden, eftersom samma biologiska överväganden är tillämpliga.
The choice of the NO(A)EL or BMDL and the uncertainty factor shall be justified.
Vid valet av standardvärden för omfattningen av responsen ur vilken BMDL härleds (dvs. benchmarkrespons (BMR)) och av rekommenderade dos-responsmodeller samt vid rapportering av resultaten av en BMD-analys, ska den vägledning som ges i Efsas vetenskapliga yttrande om användningen av metoden med benchmarkdos vid riskbedömningar följas.
Unless otherwise justified, the toxicological ADI shall be derived from the lowest NO(A)EL or BMDL observed in the most sensitive species in the toxicology studies.
När det gäller osäkerhetsfaktorerna är standardantagandet att människor kan vara upp till tio gånger känsligare än försöksdjurslaget och att skillnaden i känslighet mellan människor ligger i ett intervall mellan 1 och 10.
In certain circumstances a justification for using an alternative starting point may be possible (for example, if data exist demonstrating that the effect seen at LO(A)EL in the most sensitive species is not relevant for humans).
Om man utgår från att det finns lämpliga studier ska vanligtvis en osäkerhetsfaktor på 100 tillämpas.
If using the benchmark dose (‘BMD’) approach, the BMDL shall be used as the point of departure for derivation of the ADI.
Om resultaten från djurförsök indikerar teratogena effekter vid doser som inte orsakar maternell toxicitet, ska en övergripande osäkerhetsfaktor på upp till 1000 tillämpas på NO(A)EL eller BMDL för teratogenicitet.
In most cases the choice of the critical endpoint is not expected to change when using the BMDL versus the NO(A)EL approach, since the same biological considerations apply.
För icke-genotoxiska carcinogener med tröskelvärde får en osäkerhetsfaktor på upp till 1000 användas, beroende på mekanism.
In selecting the default values for the magnitude of the response for which the BMDL is derived (i.e. the benchmark response (‘BMR’)), on choice of the recommended dose-response models as well as on reporting the results of a BMD analysis, guidance found in the EFSA Scientific Opinion on Use of the benchmark dose approach in risk assessment shall be followed.
Det kan hända att det känsligaste resultatmåttet observeras hos ett djurslag och/eller i en studie där alla dosgrupper ger signifikanta effekter jämfört med kontrollgruppen.
In relation to uncertainty factors, the default assumption is that human beings may be up to 10 times more sensitive than the test animal species and that the difference in sensitivity within the human population is a tenfold range.
I sådana fall ska BMDL-metoden rekommenderas för att fastställa utgångspunkten för härledning av ett ADI.
Therefore, assuming appropriate studies are available, an uncertainty factor of 100 shall usually be applied.
Om den effekt som har observerats vid den lägsta dosen är en tillräckligt liten respons kan det vara möjligt att fastställa ett ADI baserat på detta LO(A)EL.
Where the results of animal studies indicate teratogenic effects at doses that do not cause maternal toxicity, an overall uncertainty factor of up to 1000 shall be applied to the NO(A)EL or BMDL for teratogenicity.
I detta fall ska en kompletterande osäkerhetsfaktor på 2–5 användas för att ta hänsyn till att referenspunkten för LO(A)EL ligger på ett okänt avstånd över det ”verkliga” tröskelvärdet.
For non-genotoxic threshold carcinogens an uncertainty factor of up to 1000 may be used, depending on the mechanism involved.
Valet av osäkerhetsfaktorer för att härleda ADI får inte bero på om utgångspunkten är NO(A)EL eller BMDL.
It may occur that the most sensitive endpoint is observed in a species and/or study where all dose groups produce significant effects compared to the control group.
Om ADI ska fastställas på grundval av humandata finns det inte någon osäkerhetsfaktor som ska tillämpas för extrapolering från djur till människa.
In such cases the BMDL approach shall be recommended to establish the point of departure (‘POD’) from which to derive an ADI.
När man använder humandata av god kvalitet för att härleda ett ADI bör man tillämpa en osäkerhetsfaktor på endast 10, för att ta hänsyn till variationer i individuell respons mellan människor.
Alternatively, if the effect observed in the lowest dose is a sufficiently minor response, it may be possible to establish an ADI based on this LO(A)EL.
Förfiningen av standardmetoden för att välja osäkerhetsfaktorer kan vara godtagbar om den motiveras väl.
In this case an additional uncertainty factor of 2 to 5 shall be used to take into account that the LO(A)EL reference point is an unknown distance above the ‘true’ threshold.
Det kan t.ex. vara lämpligt att använda osäkerhetsfaktorer kopplade till (metabolism)väg för att förfina den osäkerhetsfaktor som i normalfallet används för variation mellan enskilda djur (inom djurslaget).
The choice of uncertainty factors for use in deriving the ADI shall not depend on whether a NO(A)EL or a BMDL is taken as the POD.
Ytterligare förfining av de tiofaldiga osäkerhetsfaktorerna inom och mellan djurslag kan vara möjlig från fall till fall, när sådana justeringsfaktorer stöds av toxikokinetiska och toxikodynamiska uppgifter.
Where the ADI is to be set on the basis of human data, there is no uncertainty factor to be applied for extrapolation from animals to humans.
För multipliceringen av osäkerhetsfaktorer kan det vara lämpligt att använda sannolikhetsbaserade metoder.
Thus, when using good quality human data from which to derive an ADI, it is appropriate to apply an uncertainty factor of only 10, to account for variation in individual responses between human beings.
Användningen av dessa och andra metoder för att förfina standardosäkerhetsfaktorer ska vederbörligen motiveras.
The refinement of the standard approach for selecting uncertainty factors may be acceptable where adequate justification is provided.
Med beaktande av de tidigare övervägandena ska en osäkerhetsfaktor på mellan 10 och 1000 användas.
For example, the use of (metabolic) pathway related uncertainty factors may be appropriate to refine the standard uncertainty factor used for inter-individual (intra-species) variability.
Andra värden får övervägas om det är motiverat.
Further refinement of the intra-species and inter-species tenfold uncertainty factors may be possible on a case-by-case basis, when toxicokinetic and toxicodynamic data support such adjustment factors.
Härledning av det farmakologiska ADI-värdet
For the multiplication of uncertainty factors the use of probabilistic approaches may be appropriate.
Farmakologiska ADI-värden ska inte härledas för alla farmakologiskt aktiva substanser, eftersom farmakologiska resultatmått kan ingå i de toxikologiska studierna.
The use of these and other approaches for the refinement of standard uncertainty factors shall be fully justified.
I sådana fall är det inte alltid nödvändigt med separata toxikologiska och farmakologiska ADI-värden.
Having regard to the previous considerations, the uncertainty factor used shall usually have a value between 10 and 1000.
De rekommendationer avseende behovet av ett farmakologiskt ADI som kommittén för veterinärmedicinska läkemedel ger i sina riktlinjer för fastställande av ett farmakologiskt ADI ska följas.
Other values may be considered with appropriate justification.
Om det inte har härletts något farmakologiskt ADI ska det lämnas en motivering till detta.
Derivation of the pharmacological ADI
Om det behövs ett farmakologiskt ADI ska det härledas med en metod som motsvarar den metod som beskrivs i avsnitt II.6.6.1.1 om härledning av det toxikologiska ADI-värdet.
Pharmacological ADIs shall not be derived for all pharmacologically active substances as relevant pharmacological endpoints may be included in the toxicology studies.
Den enda skillnaden är att utgångspunkten för härledning av det farmakologiska ADI-värdet ska vara det lägsta NO(A)EL eller BMDL som observerats hos de känsligaste djurslagen i de farmakologiska studierna.
In such cases separate toxicological and pharmacological ADIs may not be needed.
Härledning av ett mikrobiologiskt ADI-värde
Guidance on the need for a pharmacological ADI as provided for in the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (‘CVMP’) guideline on the approach to establish a pharmacological ADI shall be followed.
Som anges i avsnitt II.6.4.3 ska mikrobiologiska ADI-värden härledas för substanser med antimikrobiell aktivitet.
Where no pharmacological ADI is derived, justification for its absence shall be provided.
Metoderna för att fastställa ett mikrobiologiskt ADI-värde beskrivs närmare i VICH GL 36 och de ska följas.
Where a pharmacological ADI is needed, the approach for its derivation shall be analogous to that described above under Section II.6.6.1.1 in relation to derivation of the toxicological ADI.
Det sammanlagda ADI-värdet
The only difference is that the starting point used for derivation of the pharmacological ADI shall be the lowest NOEL or BMDL observed in the most sensitive species in the pharmacology studies.
Separata farmakologiska, toxikologiska och mikrobiologiska ADI-värden ska härledas i förekommande fall och det sammanlagda ADI-värdet (dvs. det ADI-värde som används i riskbedömningen och när man fastställer MRL-värden) ska generellt sett vara det lägsta av de farmakologiska, toxikologiska och mikrobiologiska ADI-värdena.
Derivation of a microbiological ADI
Substanser med effekter utan tröskelvärde
As described in Section II.6.4.3 microbiological ADIs shall be derived for substances with antimicrobial activity.
För substanser som kan ge effekter utan tröskelvärde, t.ex. genotoxiska carcinogener, går det inte att härleda något NO(A)EL eller BMDL på grund av osäkerheten när det gäller att fastställa ett tröskelvärde för dessa effekter.
The methodologies for establishing a microbiological ADI are detailed in VICH GL 36 and shall be followed.
För sådana substanser går det inte att härleda något ADI.
The overall ADI
Alternativ till ADI
Separate pharmacological, toxicological and microbiological ADIs shall be derived, as appropriate and the overall ADI (i.e. the ADI used in the risk assessment and in the setting of MRLs) shall generally be the lowest of the pharmacological, toxicological and microbiological ADIs.
För vissa substanser är det varken möjligt eller meningsfullt att fastställa ett ADI.
Substances with non-threshold effects
I sådana fall kan alternativ till ADI användas.
For substances that may induce non-threshold effects, such as genotoxic carcinogens, derivation of a NO(A)EL or BMDL is not possible due to the uncertainty in establishing a threshold for these effects.
Substanser för vilka det har fastställts nivåer för rekommenderat intag via födan
For such substances an ADI cannot be derived.
För de flesta mineraler och spårelement finns det en naturlig grundnivå i människokroppens olika delar till följd av upptag från livsmedel och andra källor reglerat av elementspecifika homeostatiska processer eller ackumuleringsprocesser.
Alternatives to the ADI
Det är viktigt att skilja på essentiella spårelement för vilka det finns såväl ett minimikrav för dagligt intag via födan och ett övre acceptabelt intag som icke-essentiella element som betraktas som oönskade eller rentav toxiska för människor.
For some substances it may not be possible nor meaningful to establish an ADI.
ADI är inte lämpligt att använda vid bedömning av essentiella element eftersom effekterna kan uppträda vid mycket låga exponeringsnivåer, som utgör bristfälliga nivåer.
In such situations, alternatives to ADI may be used.
För de flesta mineraler och spårelement har relevanta vetenskapliga organ (t.ex.
Substances for which recommended dietary intake levels have been established
EU/Efsa och WHO) fastställt nivåer för rekommenderat intag via födan.
For most minerals and trace elements there is a natural baseline level in human body compartments resulting from their uptake from food and other environmental sources, and element specific homeostatic or accumulation processes.
Denna metod kan vara lämplig för mineraler, element, vitaminer och andra naturliga beståndsdelar i livsmedel för vilka det har fastställts nivåer för rekommenderat intag via födan.
It is important to discriminate between essential trace elements for which there is both a minimum daily dietary requirement and an upper acceptable intake level and non-essential elements which are considered as undesired or even toxic for humans.
Substanser som konsumenterna exponeras för via livsmedel eller andra källor och för vilka det inte har fastställts nivåer för rekommenderat intag
For most minerals and trace elements recommended dietary intake levels have been established by relevant scientific bodies (e.g. EU/EFSA; WHO).
Det ska lämnas en uppskattning av det värsta scenariot för resthaltsnivåer som kan föranledas av den föreslagna användningen av substansen, tillsammans med en uppskattning av konsumenternas exponering.
Daily dietary exposure estimates for essential elements may be compared with appropriate reference values, such as the recommended daily intake (‘RDI’), dietary reference values (‘DRVs’, previously: recommended daily allowances (‘RDA’)), tolerable daily intakes (‘TDIs’) or tolerable weekly intakes (‘TWIs’) and provisional tolerable weekly intakes (‘PTWI’).
Detta ska jämföras med den exponeringsnivå som uppstår via andra källor.
These values may be used in the risk assessment, in a way analogous to the ADI.
Denna metod kan vara särskilt relevant för växtbaserade läkemedel och vegetabiliska extrakt samt för naturliga organiska syror (t.ex. oxalsyra).
The combined exposure resulting from treatment related residues and exposure from dietary and natural sources shall not exceed the respective reference values.
Växtbaserade och vegetabiliska produkters (även extrakt) kemiska sammansättning är normalt sett komplex och kan vara mycket olik sammansättningen hos restsubstanserna i livsmedelsprodukter som härrör från behandlade djur.
This approach may be appropriate for minerals, elements, vitamins and other natural constituents of food for which relevant recommended dietary intake levels have been established.
Eftersom modermaterialet är komplext är det inte alltid praktiskt eller ens möjligt att identifiera restsubstanserna.
Substances to which consumers are exposed via food or other sources and for which recommended intake levels have not been established
För dessa substanser kan det vara lämpligt med ett alternativ till den ADI-baserade standardmetoden.
When consumer exposure to residues of the active substance in food of animal origin is negligible or very low compared to the level of exposure that already occurs as a result of the presence of the material in the environment or already present in commodities (most notably foods), then it may be possible to argue that the impact (in terms of consumer exposure to residues) of the proposed use in veterinary medicinal products is negligible and that the establishment of an ADI shall not be necessary.
När denna metod används är det viktigt att utesluta alla möjligheter till att det uppstår effekter utan tröskelvärde, såsom genotoxicitet.
A worst case estimate of residue levels that may occur as a result of the proposed use of the substance shall be provided, along with an estimate of the resulting consumer exposure.
Endogena farmakologiskt aktiva substanser
This shall be compared with the level of exposure known to occur via other sources.
Om den farmakologiskt aktiva substansen är identisk med en endogent producerad molekyl kan det vara möjligt att påvisa att nivån för den konsumentexponering som sker till följd av restsubstanser i livsmedel av animaliskt ursprung är obetydlig jämfört med nivån på människors exponering för den endogena substansen.
This approach may be particularly relevant for herbal medicines and vegetable extracts, as well as for natural organic acids (e.g. oxalic acid).
Människors exponering för sådana substanser kan förväntas ha såväl exogent (behandlingsrelaterade restsubstanser och naturliga halter i livsmedel av animaliskt ursprung) som endogent (kroppseget) ursprung.
The chemical make-up of herbal/vegetable based products (including extracts) is typically complex and may be quite different to the make-up of residues that will remain in food commodities derived from treated animals.
Riskbedömningen av restsubstanserna är komplicerad p.g.a. svårigheten att bedöma den sannolika responsen på intag av låga exogena nivåer när människor konstant exponeras för relativt höga och varierande halter av endogent producerade substanser och varierande halter via kosten.
Due to the complexity of the parent material, it may not be practical or even possible to identify the resulting residues.
För många aktiva substanser (som hormoner och kortikosteroider) kan exogen exponering leda till en reglering av den endogena produktionen, som i sin tur kan förändra halterna av endogena hormoner och den övergripande responsen.
For such substances, an alternative to the standard ADI based approach may be appropriate.
Därför är det svårt att tolka konventionella toxikologiska studier och härleda ett ADI.
When using this approach it is important to exclude any possibility of non-threshold effects such as genotoxicity.
Dessutom kan det vara svårt att extrapolera resultat hos försöksdjur till situationer hos människor med tanke på de komplexa specifika skillnaderna i de biokemiska/farmakodynamiska regleringsmekanismerna.
Endogenous pharmacologically active substances
Konsumenternas exponering för restsubstanser kan bäst uppskattas genom jämförelse av alltför stort intag av restsubstanser, till följd av behandling, via livsmedel med intag av substansen via obehandlade djur (med naturliga bakgrundsnivåer).
If the pharmacologically active substance is identical to an endogenously produced molecule, it may be possible to demonstrate that the level of consumer exposure that occurs as a result of residues in food of animal origin is insignificant compared to the level of human exposure to the endogenous substance.
Detta kan också jämföras med den endogena dagliga produktionen av substansen hos människor.
Human exposure to such substances may be expected to come from both exogenous (treatment related residues plus natural levels in food of animal origin) and endogenous (human physiological) origin.
Möjliga artspecifika skillnader (analoger) ska diskuteras.
The risk assessment of the residues is complicated by the difficulty in assessing the likely response of ingestion of low exogenous levels when humans are constantly exposed to relatively high and fluctuating levels of endogenously produced substance and fluctuating dietary levels.
Denna metod kan vara lämplig för hormoner och andra endogent producerade substanser.
In addition, for many active substances (like hormones, corticosteroids) exogenous exposure may lead to regulation of the endogenous production that, in turn, may change the endogenous hormone levels and the overall response.
Substanser som inte är biotillgängliga
This complicates the interpretation of conventional toxicology studies and the derivation of an ADI.
Den systemiska exponeringen för substanser som inte absorberas efter oralt intag är försumbar (eller rentav obefintlig).
In addition, findings in laboratory animals may be difficult to extrapolate to the situation in humans owing to complex specific differences in biochemical/pharmacodynamic regulatory mechanisms.
För sådana substanser går det inte att fastställa ett konventionellt oralt NO(A)EL- eller BMDL-värde eller ADI-värde.
Consumer exposure to residues may be best estimated by comparing treatment related excess intake of residues from food to intake of the substance from untreated animals (with natural background levels).
Riskbedömningen för dessa typer av substanser ska normalt sett bygga på belägg för avsaknad av oral biotillgänglighet hos lämpliga modeller eller i förekommande fall genom bevis på nedbrytning och/eller inaktivering i magsäcken (som sannolikt kommer att påvisas i in vitro-modeller).
This may then also be compared with the endogenous daily human production of the substance.
Dessutom ska möjliga lokala effekter på mag-tarmsystemet (inklusive mikrobiologiska effekter på koloniseringsbarriären) behandlas för dessa substanser.
Possible species specific differences (analogues) shall be discussed.
DOKUMENTATION OM RESTSUBSTANSER
This approach may be appropriate for hormones and other endogenously produced substances.
I allmänhet ska det krävas fullständiga uppgifter om restsubstanser.
Substances that lack bioavailability
Om det inte lämnas några uppgifter om standardiserade resultatmått ska det noga motiveras.
For substances that are not absorbed following oral ingestion, systemic exposure is negligible (or even non-existent).
Det ska krävas en detaljerad och kritisk sammanfattning av dokumentationen om restsubstanser för alla ansökningar.
For such substances it is not possible to establish a conventional oral NO(A)EL or BMDL and ADI.
Den ska täcka alla standardkrav för uppgifter enligt genomförandeförordning (EU) 2017/12, ge en kritisk utvärdering av de tillgängliga experimentella studierna och tolka resultaten.
The risk assessment for these types of substances shall normally rely on demonstration of the absence of oral bioavailability in suitable models or, where appropriate, through proof of degradation and/or inactivation under gastric conditions (likely to be demonstrated in in vitro models).
Det ska ges en vetenskaplig motivering till att standardstudier eventuellt har utelämnats.