natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The literature suggests that a minimum of 10 experiments may be necessary but would preferably consist of at least 20 experiments conducted under comparable experimental conditions.
Ett historiskt positivt kontrollintervall och fördelning.
Laboratories should use quality control methods, such as control charts (e.g. C-charts or X-bar charts (7)), to identify how variable their data are, and to show that the methodology is ‘under control’ in their laboratory.
Ett historiskt negativt kontrollintervall och fördelning.
Further recommendations on how to build and use the historical data (i.e. criteria for inclusion and exclusion of data in historical data and the acceptability criteria for a given experiment) can be found in the literature (8).
Om data för en historisk negativ kontrollfördelning samlas in först bör de parallella negativa kontrollerna överensstämma med publicerade kontrolldata om sådana finns.
Where the laboratory does not complete a sufficient number of experiments to establish a statistically robust negative control distribution (see paragraph 11) during the proficiency investigations (described in paragraph 9), it is acceptable that the distribution can be built during the first routine tests.
Allteftersom den historiska kontrollfördelningen kompletteras med fler försöksdata bör de parallella negativa kontrollerna i idealfallet ligga inom fördelningens kontrollgräns på 95 %.
This approach should follow the recommendations set out in the literature (8) and the negative control results obtained in these experiments should remain consistent with published negative control data.
Laboratoriets historiska negativa kontrolldatabas bör vara statistiskt robust för att säkerställa laboratoriets förmåga att bedöma fördelningen av negativa kontrolldata.
Any changes to the experimental protocol should be considered in terms of their impact on the resulting data remaining consistent with the laboratory's existing historical control database.
Enligt litteraturen kan minst 10 försök behövas, men databasen bör helst bestå av minst 20 försök utförda under jämförbara försöksbetingelser.
Only major inconsistencies should result in the establishment of a new historical control database, where expert judgement determines that it differs from the previous distribution (see paragraph 11).
Laboratorierna bör använda kvalitetskontrollmetoder såsom kontrolldiagram (t.ex.
During the re-establishment, a full negative control database may not be needed to permit the conduct of an actual test, provided that the laboratory can demonstrate that their concurrent negative control values remain either consistent with their previous database or with the corresponding published data.
C-diagram eller X-stapeldiagram (7)), för att fastställa hur variabla deras data är och för att visa att metoden är ”under kontroll”.
Negative control data should consist of the incidence of structural chromosomal aberration (excluding gaps) in each animal.
Fler rekommendationer om hur man bygger upp och använder historiska kontrolldatabaser (t.ex. kriterier för att innefatta och utesluta data samt acceptanskriterier för ett givet försök) finns i litteraturen (8).
Concurrent negative controls should ideally be within the 95 % control limits of the distribution of the laboratory's historical negative control database.
Om laboratoriet inte slutför ett tillräckligt antal försök för att fastställa en statistiskt robust negativ kontrollfördelning (se punkt 11) under kompetensundersökningarna (beskrivs i punkt 9) kan fördelningen byggas upp under de första rutintesterna.
Where concurrent negative control data fall outside the 95 % control limits, they may be acceptable for inclusion in the historical control distribution as long as these data are not extreme outliers and there is evidence that the test system is ‘under control” (see paragraph 11) and no evidence of technical or human failure.
Denna strategi bör följa rekommendationerna i litteraturen (8) och de negativa kontrollresultat som erhållits i dessa experiment bör överensstämma med publicerade negativa kontrolldata.
Selection of animal species
Eventuella ändringar av försöksprotokollen bör övervägas för att se till att resulterande data fortfarande överensstämmer med laboratoriets befintliga historiska kontrolldatabas.
Commonly used laboratory strains of healthy young adult animals should be employed.
Endast stora inkonsekvenser bör leda till upprättandet av en ny historisk kontrolldatabas om en fackgranskning fastslår att den skiljer sig från den föregående fördelningen (se punkt 11).
Rats are commonly used, although mice may also be appropriate.
Om en ny databas byggs upp kanske inte en fullständig negativ kontrolldatabas behövs för att utföra ett faktiskt test, under förutsättning att laboratoriet kan visa att dess parallella negativa kontrollvärden fortfarande överensstämmer med den tidigare databasen eller motsvarande publicerade data.
Any other appropriate mammalian species may be used, if scientific justification is provided in the report.
Negativa kontrolldata bör bestå av förekomsten av strukturella kromosomavvikelser (exklusive luckor) hos varje djur.
Animal housing and feeding conditions
Parallella negativa kontroller bör helst ligga inom kontrollgränsen på 95 % för fördelningen av laboratoriets historiska negativa kontrolldatabas.
For rodents, the temperature in the animal room should be 22 °C (± 3 °C).
Om parallella negativa kontrolldata faller utanför kontrollgränserna på 95 % kan de ändå ingå i den historiska kontrollfördelningen så länge de inte är extremt avvikande och det finns bevis för att testsystemet är under kontroll (se punkt 11) och att inga tekniska eller mänskliga fel begåtts.
Although the relative humidity ideally should be 50-60 %, it should be at least 40 % and preferably not exceed 70 % other than during room cleaning.
Val av djurart
For feeding, conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Unga och friska vuxna exemplar som härrör från normala laboratoriestammar.
The choice of diet may be influenced by the need to ensure a suitable admixture of a test chemical when administered by this route.
Oftast används råttor, men även möss kan vara lämpliga.
Rodents should be housed in small groups (no more than five per cage) of the same sex and treatment group if no aggressive behaviour is expected, preferably in solid floor cages with appropriate environmental enrichment.
Andra lämpliga däggdjursarter kan användas om en vetenskaplig motivering anges i rapporten.
Animals may be housed individually only if scientifically justified.
Inhysnings- och utfodringsförhållanden
Preparation of the animals
För gnagare bör temperaturen i försöksdjurens rum vara 22 °C (± 3 °C).
Healthy young adult animals (for rodents, ideally 6-10 weeks old at start of treatment, though slightly older animals are also acceptable) are normally used, and are randomly assigned to the control and treatment groups.
Den relativa fuktigheten bör helst vara 50–60 %, men minst 40 % och bör helst inte överstiga 70 % utom när rummet rengörs.
The individual animals are identified uniquely using a humane, minimally invasive method (e.g. by ringing, tagging, micro-chipping or biometric identification, but not ear or toe clipping) and acclimated to the laboratory conditions for at least five days.
För utfodring kan konventionellt laboratoriefoder användas med obegränsad tillgång till dricksvatten.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Valet av foder kan påverkas av behovet av att säkerställa en lämplig blandning av en testkemikalie när den administreras genom denna väg.
Cross contamination by the positive control and the test chemical should be avoided.
Gnagare bör hållas i små grupper (högst fem per bur) av samma kön och behandlingsgrupp, om inget aggressivt beteende kan förväntas, företrädesvis i fasta golvburar med lämplig miljöberikning.
At the commencement of the study, the weight variation of animals should be minimal and not exceed ± 20 % of the mean weight of each sex.
Djuren får endast hållas individuellt om det är vetenskapligt motiverat.
Preparation of doses
Förberedelse av djuren
Solid test chemicals should be dissolved or suspended in appropriate solvents or vehicles or admixed in diet or drinking water prior to dosing the animals.
Normalt används friska unga vuxna djur (6–10 veckor gamla vid behandlingsstarten, även om något äldre djur också är godtagbara) som slumpvis väljs ut till kontroll- och behandlingsgrupperna.
Liquid test chemicals may be dosed directly or diluted prior to dosing.
Djuren ska ha en unik identifiering som appliceras med en human och minimalt invasiv metod (t.ex. ringmärkning, taggar, mikrochip eller biometrisk identifiering, men inte öron- eller tassclips).
For inhalation exposures, test chemicals can be administered as a gas, vapour, or a solid/liquid aerosol, depending on their physicochemical properties.
De bör vänjas vid förhållandena i laboratoriet under minst fem dagar.
Fresh preparations of the test chemical should be employed unless stability data demonstrate the acceptability of storage and define the appropriate storage conditions.
Burarna bör placeras i sådan ordning att eventuella verkningar på grund av placeringen minimeras.
Solvent/vehicle
Korskontaminering av den positiva kontrollen och testkemikalien bör undvikas.
The solvent/vehicle should not produce toxic effects at the dose levels used, and should not be suspected of chemical reaction with the test chemicals.
Vid undersökningens början bör viktskillnaderna mellan försöksdjuren vara minimal och inte överstiga ± 20 % av medelvikten för varje kön.
If other than well-known solvents/vehicles are used, their inclusion should be supported with reference data indicating their compatibility.
Beredning av doser
It is recommended that wherever possible, the use of an aqueous solvent/vehicle should be considered first.
Fasta testkemikalier bör lösas upp i, eller blandas med, lämpliga lösningsmedel eller vehiklar eller blandas i foder eller dricksvatten innan dosen administreras till djuren.
Examples of commonly used compatible solvents/vehicles include water, physiological saline, methylcellulose solution, carboxymethyl cellulose sodium salt solution, olive oil and corn oil.
Testkemikalier i flytande form kan doseras direkt eller spädas ut före doseringen.
In the absence of historical or published control data showing that no structural aberrations or other deleterious effects are induced by a chosen atypical solvent/vehicle, an initial study should be conducted in order to establish the acceptability of the solvent/vehicle control.
Vid inhalationexponering kan testkemikalier administreras såsom gas, ånga eller en fast/flytande aerosol, beroende på deras fysikalisk-kemiska egenskaper.
Positive controls
Nygjorda beredningar av testkemikalien bör användas om inte stabilitetsdata visar att lagringen är acceptabel och lämpliga lagringsförhållanden bör fastställas.
A group of animals treated with a positive control chemical should normally be included with each test.
Lösningsmedel/vehikel
This may be waived when the testing laboratory has demonstrated proficiency in the conduct of the test and has established a historical positive control range.
Lösningsmedlet/vehikeln bör inte ge upphov till toxiska effekter vid de dosnivåer som används och bör inte kunna misstänkas för att reagera kemiskt med testkemikalien.
When a concurrent positive control group is not included, scoring controls (fixed and unstained slides) should be included in each experiment.
Om andra lösningsmedel/vehiklar än gängse brukliga används bör det finnas referensdata som visar att de är kompatibla.
These can be obtained by including within the scoring of the study appropriate reference samples that have been obtained and stored from a separate positive control experiment conducted periodically (e.g. every 6-18 months) in the laboratory where the test is performed; for example, during proficiency testing and on a regular basis thereafter, where necessary.
När det är möjligt, rekommenderas att man i första hand överväger vattenbaserade lösningsmedel/vehiklar.
Positive control chemicals should reliably produce a detectable increase in the frequency of cells with structural chromosomal aberrations over the spontaneous level.
Exempel på vanliga kompatibla lösningsmedel/vehiklar är vatten, fysiologisk saltlösning, metylcellulosalösning, karboximetylcellulosa natriumsaltlösning, olivolja och majsolja.
Positive control doses should be chosen so that the effects are clear but do not immediately reveal the identity of the coded samples to the scorer.
I avsaknad av historiska eller publicerade kontrolldata som visar att inga strukturella avvikelser eller andra skadliga effekter induceras av det valda lösningsmedlet/vehikeln bör en preliminär undersökning utföras för att fastställa acceptansen för vehikelkontrollen.
It is acceptable that the positive control be administered by a route different from the test chemical, using a different treatment schedule, and for sampling to occur only at a single time point.
Positiva kontroller
In addition, the use of chemical class-related positive control chemicals may be considered, when appropriate.
En grupp djur som behandlas med en positiv kontrollkemikalie bör normalt ingå i varje test.
Examples of positive control chemicals are included in Table 1.
Denna regel kan frångås om testlaboratoriet har visat att det är kvalificerat att utföra testet och har fastställt ett historiskt positivt kontrollintervall.
Examples of positive control chemicals
Om en parallell positiv kontrollgrupp inte ingår bör klassificeringskontroller (fasta och ofläckade utstryksglas) inkluderas i varje försök.
Ethyl methanesulphonate
Detta kan åstadkommas genom att inbegripa lämpliga referensprover i klassificeringen av undersökningen som har erhållits och lagrats från ett separat positivt kontrollförsök som utförs med jämna mellanrum (.tex var 6:e till 18 månad) på det laboratorium där testet utförs, t.ex. under kvalifikationsprövning och vid behov med jämna mellanrum därefter.
Ethyl nitrosourea
Positiva kontrollkemikalier bör på ett tillförlitligt sätt ge en detekterbar ökning i frekvensen av celler med strukturella kromosomavvikelser över den spontana nivån.
Cyclophosphamide (monohydrate)
Positiva kontrolldoser bör väljas på ett sådant sätt att effekterna är tydliga men inte omedelbart avslöjar identiteten hos de kodade proverna för bedömaren.
Triethylenemelamine
Det är acceptabelt att den positiva kontrollen administreras via en annan tillförselväg än testkemikalien och enligt ett annat behandlingsschema, och att provtagningen endast sker vid ett tillfälle.
Negative controls
Dessutom kan användningen av kemiska klassrelaterade positiva kontrollkemikalier övervägas i förekommande fall.
Negative control group animals should be included at every sampling time and otherwise handled in the same way as the treatment groups, except for not receiving treatment with the test chemical.
Exempel på positiva kontrollkemikalier ges i tabell 1.
If a solvent/vehicle is used in administering the test chemical, the control group should receive this solvent/vehicle.
Exempel på positiva kontrollkemikalier.
However, if consistent inter-animal variability and frequencies of cells with structural aberrations are demonstrated by historical negative control data at each sampling time for the testing laboratory, only a single sampling for the negative control may be necessary.
Etylmetansulfonat
Where a single sampling is used for negative controls, it should be the first sampling time used in the study.
Etylnitrosourea
Number and sex of animals
Cyklofosfamid (monohydrat)
In general, the micronucleus response is similar between male and female animals (9) and it is expected that this will be true also for structural chromosomal aberrations; therefore, most studies could be performed in either sex.
Trietylenmelamin
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, bone marrow toxicity, etc. including e.g. a range-finding study) would encourage the use of both sexes.
Negativa kontroller
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes, e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Djur från den negativa kontrollgruppen bör inkluderas vid varje provtagningstillfälle och i övrigt hanteras på samma sätt som behandlingsgrupperna, med undantag för att de inte behandlas med testkemikalien.
It might be appropriate to use the factorial design in case both sexes are used.
Om lösningsmedel/vehikel används för att tillföra testkemikalien bör kontrollgruppen tillföras lösningsmedlet/vehikeln.
Details on how to analyse the data using this design are given in Appendix 2.
Om testlaboratoriet påvisar enhetliga variationer mellan djur och frekvenser av celler med strukturella avvikelser genom historiska negativa kontrolldata vid varje provtagningstillfälle kan det dock vara tillräckligt med en enda provtagning för den negativa kontrollen.
Group sizes at study initiation should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group.
Om en enda provtagning används för negativa kontroller bör den vara det första provtagningstillfället i undersökningen.
Where human exposure to chemicals may be sex-specific, as for example with some pharmaceuticals, the test should be performed with the appropriate sex.
Djurens antal och kön
As a guide to maximum typical animal requirements, a study in bone marrow at two sampling times with three dose groups and a concurrent negative control group, plus a positive control group (each group composed of five animals of a single sex), would require 45 animals.
I regel är responsen när det gäller mikrokärnor liknande mellan han- och hondjur (9), och detta förväntas även gälla strukturella kromosomavvikelser.
Dose levels
De flesta försök kan därför utföras på båda könen.
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data already available to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study (10).
Om det finns data som visar på relevanta skillnader mellan hanar och honor (t.ex. skillnader i systemisk toxicitet, metabolism, biotillgänglighet, benmärgstoxicitet osv., inklusive ett preliminärt test) bör båda könen användas.
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the highest dose that will be tolerated without evidence of study-limiting toxicity, relative to the duration of the study period (for example, by inducing body weight depression or hematopoietic system cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating humane euthanasia (11).
I detta fall kan det vara lämpligt att göra en undersökning av båda könen, t.ex. som en del av en upprepad dostoxicitetsundersökning.
The highest dose may also be defined as a dose that produces some indication of toxicity to the bone marrow.
Om båda könen används kan ett faktorförsök vara lämpligt.
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term treatment may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
En närmare beskrivning av hur man analyserar data med användning av faktorförsök ges i tillägg 2.
In order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group and a minimum of three dose levels generally separated by a factor of 2, but not greater than 4.
Gruppernas storlek vid försöksstarten (och under kvalificeringen) bör fastställas.
If the test chemical does not produce toxicity in a range-finding study or based on existing data, the highest dose for a single administration should be 2000 mg/kg body weight.
Gruppernas storlek vid försöksstarten bör fastställas.
However, if the test chemical does cause toxicity, the MTD should be the highest dose administered and the dose levels used should preferably cover a range from the maximum to a dose producing little or no toxicity.
Målet bör vara minst fem analyserbara djur av ett kön, eller av vardera könet om båda används, per grupp.
When target tissue (bone marrow) toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable.
I de fall där exponering av människa för kemikalier kan ge könsspecifika resultat, som t.ex. för vissa läkemedel, bör testet utföras med försöksdjur av lämpligt kön.
Studies intending to more fully characterise the quantitative dose-response information may require additional dose groups.
Som en vägledning för ett vanligt krav på maximalt antal djur skulle det krävas 45 djur för en benmärgsundersökning med två provtagningstillfällen, tre dosgrupper och en parallell negativ kontrollgrupp plus en positiv kontrollgrupp (fem djur av ett kön i varje grupp).
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific requirements, these limits may vary.
Dosnivåer
Limit test
Om det inte redan finns lämpliga data som kan ge vägledning om dosval och en preliminär undersökning därför utförs för att fastställa omfattningen, bör denna undersökning utföras i samma laboratorium, och med samma arter, stammar, kön och behandlingsschema som senare ska användas i huvudundersökningen (10).
If dose range-finding experiments, or existing data from related animal strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (described below) produces no observable toxic effects, (including no depression of bone marrow proliferation or other evidence of target tissue cytotoxicity), and if genotoxicity would not be expected based upon in vitro genotoxicity studies or data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary, provided it has been demonstrated that the test chemical(s) reach(es) the target tissue (bone marrow).
Syftet med undersökningen bör vara att identifiera högsta tolererbara dos (MTD), som definieras som den dos som tolereras utan bevis för toxicitet som begränsar undersökningen i förhållande till dess varaktighet (t.ex. genom att inducera minskad kroppsvikt eller hematopoietisk systemcytotoxicitet, men inte dödlighet eller tecken på smärta, lidande eller ångest som kräver human avlivning (11)).
In such cases, a single dose level, at the limit dose, may be sufficient.
Den högsta dosen kan även definieras som en dos vilken producerar en indikation på toxicitet för benmärgen.
For an administration period of > 14 days, the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Kemikalier som uppvisar mättnad av toxikokinetiska egenskaper eller inducerar avgiftningsprocesser som kan leda till minskad exponering efter långtidsbehandling kan vara undantag från kriterierna för dosbestämning och bör utvärderas från fall till fall.
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day.
För att inhämta data om dosrespons bör en fullständig undersökning omfatta en negativ kontrollgrupp och minst tre dosnivåer som vanligen skiljer sig med en faktor 2, men inte högre än 4.
Administration of doses
Om testkemikalien inte visar toxicitet i en preliminär undersökning eller baserat på befintliga uppgifter bör den högsta dosen för engångsdosering vara 2000 mg/kg kroppsvikt.
The anticipated route of human exposure should be considered when designing an assay.
Om testkemikalien orsakar toxicitet bör MTD vara den högsta dosen och de dosnivåer som används bör helst omfatta ett intervall från maxdos till en dos som producerar liten eller ingen toxicitet.
Therefore, routes of exposure such as dietary, drinking water, topical, subcutaneous, intravenous, oral (by gavage), inhalation, intratracheal, or implantation may be chosen as justified.
När toxicitet i målvävnaden (benmärg) observeras vid alla testade dosnivåer rekommenderas fortsatta undersökningar med icke-toxiska doser.