natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Neuropathology
Motorisk aktivitet bör övervakas av en automatisk apparat för aktivitetsregistrering som bör kunna upptäcka både ökad och minskad aktivitet, (dvs. det referensvärde för aktivitet som mäts av apparaten bör inte vara så lågt att en upptäckt av minskning förhindras och inte heller så högt att en upptäckt av ökning förhindras).
as appropriate
Varje enhet bör testas genom standardförfaranden, för att så långt som möjligt säkerställa tillförlitlighet i driften mellan olika apparater och mellan olika dagar.
Other developmental landmarks [6]
I den mån det är möjligt bör behandlingsgrupperna balanseras mellan enheterna.
Functional/behavioural endpoints
Varje djur bör testas individuellt.
At least two measures
Behandlingsgrupperna bör fördelas jämnt över testtiderna för att undvika störning av dygnsrytmer.
Motor activity (including habituation)
Ansträngningar bör göras för att säkerställa att variationerna i testbetingelserna är minimala och inte systematiskt relaterade till behandlingen.
1–3 times [7]
Bland de variabler som kan påverka många beteendemätningar inklusive motorisk aktivitet, är ljudnivån, storlek och form på testburen, temperatur, relativ luftfuktighet, ljusförhållanden, lukter, användning av buren eller en ny provbur, samt miljömässiga störningar.
once
Motoriska och sensoriska funktioner bör undersökas i detalj minst en gång under adolescensen och en gång under den tidiga vuxenperioden (t.ex.PND 60–70).
Live pups should be counted and sexed e.g. by visual inspection or measurement of anogenital distance (34)(35), and each pup within a litter should be weighed individually at birth or soon thereafter, at least weekly throughout lactation, and at least once every two weeks thereafter.
Tillräcklig testning bör utföras för att säkerställa en lämplig kvantitativ provtagning av sensoriska modaliteter (t.ex. somato-sensoriska, vestibulära) och motoriska funktioner (t.ex. styrka, koordination).
When sexual maturation is evaluated, the age and body weight of the animal when vaginal patency (36) or preputial separation (37) occurs should be determined for at least one male and one female per litter.
Några exempel på tester avseende motorisk och sensorisk funktion är extensorreflex (se hänvisning 46), upprätningsreflex (se hänvisning 47, 48), tillvänjning till plötsliga ljud (se hänvisning 40, 49, 50, 51, 52, 53, 54) och framkallade potentialer (se hänvisning 55).
Ontogeny of selected behaviours should be measured in at least one pup/sex/litter during the appropriate age period, with the same pups being used on all test days for all behaviours assessed.
Tester av inlärning och minne
The measurement days should be spaced evenly over that period to define either the normal or treatment-related change in ontogeny of that behaviour (38).
Ett test av associativ inlärning och minne bör utföras efter avvänjningen (t.ex.
The following are some examples of behaviours for which their ontogeny could be assessed:
25 ± 2 dagar) och för unga vuxna (PND 60 och äldre).
righting reflex, negative geotaxis and motor activity (38)(39)(40).
Samma eller separata tester kan användas för dessa två utvecklingsstadier.
Motor activity should be monitored (41)(42)(43)(44)(45) during the pre-weaning and adult age periods.
En viss flexibilitet är tillåten vid val av tester för inlärning och minne hos avvanda och vuxna råttor.
For testing at the time of weaning, see paragraph 32.
Emellertid bör testerna vara utformade så att de uppfyller två kriterier.
The test session should be long enough to demonstrate intra-session habituation for non-treated controls.
För det första bör inlärningen antingen bedömas som en förändring över flera upprepade inlärningsförsök eller sessioner, eller, i tester som involverar ett enda försök, med hänvisning till ett villkor som kontrollerar icke-associativa effekter av utbildningserfarenheten.
Use of motor activity to assess behavioural ontogeny is strongly recommended.
För det andra bör testerna omfatta någon mätning av minnet (korttids- eller långtidsminne), utöver den ursprungliga inlärningen (tillägnandet), dock kan denna mätning av minnet inte rapporteras i avsaknad av måttet på tillägnande som erhållits från samma test.
If used as a test of behavioural ontogeny, then testing should utilise the same animals for all pre-weaning test sessions.
Om tester av inlärning och minne avslöjar en påverkan av testkemikalien, kan att ytterligare tester övervägas för att utesluta alternativa tolkningar som baseras på förändringar i sensorisk, motiverande och/eller motorisk kapacitet.
Testing should be frequent enough to assess the ontogeny of intra-session habituation (44).
Förutom ovanstående två kriterier rekommenderas det att testet av inlärning och minne väljs utifrån dess visade känslighet för den klass av kemikalier som utreds, om sådan information finns tillgänglig i litteraturen.
This may require three or more time periods prior to, and including the day of weaning (e.g. PND 13, 17, 21).
I avsaknad av sådan information, inkluderar följande exempel tester som kan göras för att uppfylla ovanstående kriterier:
Testing of the same animals, or littermates, should also occur at an adult age close to study termination (e.g. PND 60-70).
Obduktion
Testing on additional days may be done as necessary.
Honor kan avlivas efter avvänjning av avkomman.
Motor activity should be monitored by an automated activity recording apparatus which should be capable of detecting both increases and decreases in activity, (i.e. baseline activity as measured by the device should not be so low as to preclude detection of decreases, nor so high as to preclude detection of increases in activity).
Neuropatologisk utvärdering av avkomman kan genomföras med hjälp av vävnad från djur som avlivats humant på PND 22 eller vid en tidigare tidpunkt mellan PND 11 och PND 22, samt vid studiens avslutning.
Each device should be tested by standard procedures to ensure, to the extent possible, reliability of operation across devices and across days.
Djur som avlivas på PND 22 eller tidigare kan antingen fixeras genom immersion eller perfusion.
To the extent possible, treatment groups should be balanced across devices.
Djur som avlivas vid studiens avslutning bör fixeras genom perfusion.
Each animal should be tested individually.
Under alla moment i prepareringen av vävnadsprover, från perfusion av djuren till dissektion av vävnadsprover, vävnadsbehandling och färgning av utstryksglas bör man använda sig av en balanserad utformning, så att varje sats innehåller representativa prover från varje dosgrupp.
Treatment groups should be counter-balanced across test times to avoid confounding by circadian rhythms of activity.
Ytterligare vägledning om neuropatologi finns i OECD:s vägledning nr 20 (se hänvisning 9), se även (se hänvisning 103).
Efforts should be made to ensure that variations in the test conditions are minimal and are not systematically related to treatment.
Beredning av vävnadsprover
Among the variables that can affect many measures of behaviour, including motor activity, are sound level, size and shape of the test cage, temperature, relative humidity, light conditions, odours, use of home cage or novel test cage and environmental distractions.
Alla större avvikelser som är uppenbara vid obduktionstidpunkten bör noteras.
Motor and sensory function should be examined in detail at least once for the adolescent period and once during the young adult period (e.g. PND 60-70).
De vävnadsprover som tas bör representera alla stora regioner i nervsystemet.
Sufficient testing should be conducted to ensure an adequate quantitative sampling of sensory modalities (e.g. somato-sensory, vestibular) and motor functions (e.g. strength, coordination).
Vävnadsproverna bör bevaras i ett lämpligt fixativ och beredas enligt publicerade histologiska standardprotokoll (se hänvisning 69, 70, 71, 103).
A few examples of tests for motor and sensory function are extensor thrust response (46), righting reflex (47)(48), auditory startle habituation (40)(49)(50)(51)(52)(53)(54), and evoked potentials (55).
Paraffininingjutning är acceptabelt för vävnader från CNS och PNS men användning av osmium i efterfixeringen tillsammans med epoxiinbäddning kan vara lämplig när högre upplösning krävs (t.ex.för perifera nerver, när en perifer neuropati misstänks och/eller för morfometrisk analys av perifera nerver).
Learning and memory tests
Hjärnvävnad som samlas in för morfometrisk analys bör ingjutas i lämpligt medium för alla dosnivåer vid samma tidpunkt för att undvika krympning av artefakter, vilket kan förknippas med långvarig lagring i fixativ (se hänvisning 6).
A test of associative learning and memory should be conducted post-weaning (e.g. 25 ± 2 days) and for young adults (PND 60 and older).
Neuropatologiska undersökningar
The same or separate test(s) may be used at these two stages of development.
Syftet med den kvalitativa undersökningen är
Some flexibility is allowed in the choice of test(s) for learning and memory in weanling and adult rats.
att identifiera regioner inom nervsystemet som uppvisar tecken på neuropatologiska förändringar,
However, the test(s) should be designed so as to fulfil two criteria.
fastställa allvarlighetsgraden för de neuropatologiska förändringarna.
First, learning should be assessed either as a change across several repeated learning trials or sessions, or, in tests involving a single trial, with reference to a condition that controls for non-associative effects of the training experience.
Representativa histologiska snitt från vävnadsproverna bör undersökas mikroskopiskt av en lämpligt utbildad patolog avseende belägg på neuropatologiska förändringar.
In addition to the above two criteria, it is recommended that the test of learning and memory be chosen on the basis of its demonstrated sensitivity to the class of chemical under investigation, if such information is available in the literature.
Emellertid kan ett myelinfärgämne (t.ex.Luxol snabb blå/kresylviolett) och en silverfärg (t.ex.Bielschowskys eller Bodians färgämnen) rekommenderas för snitt av CNS- och PNS-vävnader från djur som avlivas vid studiens avslutning.
In the absence of such information, examples of tests that could be made to meet the above criteria include:
Med förbehåll för patologens yrkesmässiga bedömning och typen av förändringar som har observerats, kan andra färgämnen anses lämpliga för att identifiera och karakterisera vissa typer av förändringar (t.ex.surt gliafibrillärt protein [GFAP], eller lektin histokemi för att bedöma glia- och mikrogliaförändringar [se hänvisning 72], fluoro-jade för att detektera nekros [se hänvisning 73, 74], eller silverfärgämnen specifika för neural degenerering [se hänvisning 75]).
passive avoidance (43)(56)(57), delayed-matching-to-position for the adult rat (58) and for the infant rat (59), olfactory conditioning (43)(60), Morris water maze (61)(62)(63), Biel or Cincinnati maze (64)(65), radial arm maze (66), T-maze (43), and acquisition and retention of schedule-controlled behaviour (26)(67)(68).
Morfometrisk (kvantitativ) utvärdering bör utföras eftersom dessa uppgifter kan bidra till att upptäcka en behandlingsrelaterad effekt och är värdefulla vid tolkningen av behandlingsrelaterade skillnader i hjärnans vikt eller morfologi (se hänvisning 76, 77).
Maternal animals can be euthanised after weaning of the offspring.
Linjära mätningar eller arealmätningar kräver att man använder noggrant utvalda homologa snitt baserat på tillförlitliga mikroskopiska markörer (se hänvisning 6).
Neuropathological evaluation of the offspring will be conducted using tissues from animals humanely killed at PND 22 or at an earlier time point between PND 11 and PND 22, as well as at study termination.
Stereologi kan användas för att identifiera behandlingsrelaterade verkningar på parametrar såsom volym eller cellantal för specifika neuroanatomiska områden (se hänvisning 79, 80, 81, 82, 83, 84).
For offspring killed through PND 22, brain tissues should be evaluated;
Hjärnan bör undersökas avseende belägg på behandlingsrelaterade neuropatologiska förändringar och lämpliga prover bör tas från alla stora regioner av hjärnan (t.ex. luktbulben, hjärnbarken, hippocampus, basala ganglier, thalamus, hypothalamus, mitthjärnan (tectum, tegmentum och cerebrala pedunklar), pons, medulla oblongata, cerebellum) för att säkerställa en grundlig undersökning.
for animals killed at termination, both central nervous system (CNS) tissues and peripheral nervous system (PNS) tissues should be evaluated.
Det är viktigt att snitten tas i samma plan för alla djur.
Animals killed on PND 22 or earlier may be fixed either by immersion or perfusion.
På vuxna djur, som avlivas humant vid studiens avslutning, bör prover tas från representativa delar av ryggmärgen och PNS.
Animals killed at study termination should be fixed by perfusion.
De undersökta områdena bör innehålla ögat med synnerv och näthinna, ryggmärgen vid cervikal och lumbal svullnad, dorsala och ventrala rotfibrer, proximala ischiasnerven, proximala tibialnerven (vid knät) och tibialnervens vadmuskelgrenar.
All aspects of the preparation of tissue samples, from the perfusion of animals, through the dissection of tissue samples, tissue processing, and staining of slides should employ a counterbalanced design such that each batch contains representative samples from each dose group.
Ryggmärgen och perifera nervsnitt bör omfatta diagonala, tvärgående och längsgående snitt.
Additional guidance on neuropathology can be found in OECD Guidance Document No 20(9), see also (103).
Neuropatologiska utvärderingar bör innehålla en undersökning av tecken på utvecklingsskador på nervsystemet (se hänvisning 6, 85, 86, 87, 88, 89) utöver de cellulära förändringarna (t.ex.neuronal vakuolisering, degeneration, nekros), och vävnadsförändringar (t.ex.gliosis, leukocytisk inlagring, cystisk bildning).
Processing of tissue samples
I detta avseende är det viktigt att behandlingsrelaterade effekter kan särskiljas från normala utvecklingshändelser kända för att inträffa vid ett utvecklingsstadium som motsvarar tidpunkten för avlivningen (se hänvisning 90).
All gross abnormalities apparent at the time of necropsy should be noted.
Exempel på viktiga förändringar som indikerar utvecklingsmässig skada inkluderar, men är inte begränsad till, följande:
Tissue samples taken should represent all major regions of the nervous system.
Förändring av storlek eller form på luktbulberna, storhjärnan eller lillhjärnan.
The tissue samples should be retained in an appropriate fixative and processed according to standardised published histological protocols (69)(70)(71)(103).
Förändringar av relativ storlek på olika hjärnregioner, inklusive minskning eller ökning av storlek på regioner till följd av förlust eller uthållighet hos vanligtvis tillfälliga cellpopulationer eller axonala projektioner (t.ex.externt germinalt lager hos lillhjärnan, hjärnbalken).
Paraffin embedding is acceptable for tissues of the CNS and PNS, but the use of osmium in post-fixation, together with epoxy embedding, may be appropriate when a higher degree of resolution is required (e.g. for peripheral nerves when a peripheral neuropathy is suspected and/or for morphometric analysis of peripheral nerves).
Förändringar i proliferation, migration och differentiering, vilket indikeras av områden med överdriven apoptos eller nekros, grupper eller spridda populationer av ektopiska, desorienterade eller missbildade nervceller, eller förändringar i relativ storlek hos olika lager av kortikala strukturer.
The purposes of the qualitative examination are:
Analys av sambandet mellan dos och respons hos neuropatologiska förändringar
to identify regions within the nervous system exhibiting evidence of neuropathological alterations;
Följande stegvisa förfarande rekommenderas för de kvalitativa och kvantitativa analyserna av neuropatologi.
to identify types of neuropathological alterations resulting from exposure to the test chemical;
Först jämförs snitten från högdosgruppen med dem i kontrollgruppen.
and
Om inga tecken på neuropatologiska förändringar påträffas hos djuren i högdosgruppen så krävs inga fler analyser.
to determine the range of severity of the neuropathological alterations.
Om tecken på neuropatologiska förändringar påträffas i högdosgruppen så undersöks djuren i mellan- och lågdosgruppen.
Representative histological sections from the tissue samples should be examined microscopically by an appropriately trained pathologist for evidence of neuropathological alterations.
Om högdosgruppen faller bort på grund av dödsfall eller annan störande toxicitet, bör hög- och mellandosgruppen analyseras avseende neuropatologiska förändringar.
All neuropathologic alterations should be assigned a subjective grade indicating severity.
Om det finns eventuella tecken på neurotoxicitet i lägre dosgrupper, bör neuropatologisk analys utföras för dessa grupper.
A hematoxylin and eosin stain may be sufficient for evaluating brain sections from animals humanely killed at PND 22, or earlier.
Om eventuella behandlingsrelaterade neuropatologiska förändringar påträffas i den kvalitativa eller kvantitativa undersökningen, bör den dosberoende förekomsten, frekvensen och allvarlighetsgraden av skadorna eller de morfometriska ändringarna fastställas på grundval av en bedömning av samtliga djur i alla dosgrupper.
However, a myelin stain (e.g. luxol fast blue/cresyl violet) and a silver stain (e.g. Bielschowsky's or Bodians stains) are recommended for sections of CNS and PNS tissues from animals killed at study termination.
Samtliga regioner i hjärnan som uppvisar tecken på neuropatologiska förändringar bör ingå i denna utvärdering.
Subject to the professional judgement of the pathologist and the kind of alterations observed, other stains may be considered appropriate to identify and characterise particular types of alterations (e.g. glial fibrillary acidic protein (GFAP) or lectin histochemistry to assess glial and microglial alterations (72), fluoro-jade to detect necrosis (73)(74), or silver stains specific for neural degeneration (75)).
För varje typ av skada bör de egenskaper som används för att definiera varje allvarlighetsgrad beskrivas och de egenskaper som används för att åtskilja varje klass anges.
Morphometric (quantitative) evaluation should be performed as these data may assist in the detection of a treatment-related effect and are valuable in the interpretation of treatment-related differences in brain weight or morphology (76)(77).
Frekvensen för varje typ av skada och dess allvarlighetsgrad bör registreras, och en statistisk analys bör utföras för att bedöma hur dos-responssambandet ser ut.
Nervous tissue should be sampled and prepared to enable morphometric evaluation.
Användning av kodade utstryksglas rekommenderas (se hänvisning 91).
Morphometric evaluations may include e.g. linear or areal measurements of specific brain regions (78).
DATA OCH RAPPORTERING
Linear or areal measurements require the use of homologous sections carefully selected based on reliable microscopic landmarks (6).
Data bör rapporteras individuellt och sammanställas i tabellform, och för varje testgrupp visa förändringstyper och antalet moderdjur, avkomma efter kön och kullar för varje typ av förändring.
Stereology may be used to identify treatment-related effects on parameters such as volume or cell number for specific neuroanatomic regions (79)(80)(81)(82)(83)(84).
Om direkt postnatal exponering av avkomman har utförts, bör sättet, varaktigheten och exponeringsperioden rapporteras.
The brains should be examined for any evidence of treatment-related neuropathological alterations and adequate samples should be taken from all major brain regions (e.g. olfactory bulbs, cerebral cortex, hippocampus, basal ganglia, thalamus, hypothalamus, midbrain (tectum, tegmentum, and cerebral peduncles), pons, medulla oblongata, cerebellum) to ensure a thorough examination.
Utvärdering och tolkning av resultaten
It is important that sections for all animals are taken in the same plane.
En studie av utvecklingsneurotoxicitet ger information om effekterna av upprepad exponering för en kemikalie under in utero och tidig postnatal utveckling.
In adults humanely killed at study termination, representative sections of the spinal cord and the PNS should be sampled.
Eftersom vikten läggs på endpoints för både allmän toxicitet och utvecklingsneurotoxicitet, kommer resultaten från studien att möjliggöra en åtskillnad mellan neuroutvecklingseffekter som förekommer i frånvaron av allmän maternell toxicitet, och de som bara uttrycks på nivåer som också är giftiga för moderdjuret.
The areas examined should include the eye with optic nerve and retina, the spinal cord at the cervical and lumbar swellings, the dorsal and ventral root fibres, the proximal sciatic nerve, the proximal tibial nerve (at the knee), and the tibial nerve calf muscle branches.
På grund av de komplexa sambanden mellan studieutformning, statistisk analys och biologisk signifikans för data, inbegriper en adekvat tolkning av data om utvecklingsneurotoxicitet en expertbedömning (se hänvisning 107, 109).
The spinal cord and peripheral nerve sections should include both cross or transverse and longitudinal sections.
Vid tolkningen av testresultaten bör man använda en metod som bygger på evidensvärde (se hänvisning 20, 92, 93, 94).
Neuropathological evaluation should include an examination for indications of developmental damage to the nervous system (6)(85)(86)(87)(88)(89), in addition to the cellular alterations (e.g. neuronal vacuolation, degeneration, necrosis) and tissue changes (e.g. gliosis, leukocytic infiltration, cystic formation).
Mönster hos beteendemässiga eller morfologiska fynd bör, om sådana finns, diskuteras, liksom belägg för dos-respons.
In this regard, it is important that treatment-related effects be distinguished from normal developmental events known to occur at a developmental stage corresponding to the time of sacrifice (90).
Data från alla studier som är relevanta för bedömningen av utvecklingsneurotoxicitet, inklusive mänskliga epidemiologiska studier och fallrapporter, samt experimentella djurstudier (t.ex.toxikokinetiska data, struktur-aktivitetsinformation, data från andra toxicitetsstudier), bör ingå i denna karakterisering.
Examples of significant alterations indicative of developmental insult include, but are not restricted to:
Detta inkluderar relationen mellan doser av testkemikalien och närvaron eller frånvaron, förekomsten och omfattningen av eventuell neurotoxisk effekt för varje kön (se hänvisning 20, 95).
alterations in the gross size or shape of the olfactory bulbs, cerebrum or cerebellum;
Utvärderingen av data bör omfatta en diskussion om både den biologiska och statistiska signifikansen.
alterations in the relative size of various brain regions, including decreases or increases in the size of regions resulting from the loss or persistence of normally transient populations of cells or axonal projections (e.g. external germinal layer of cerebellum, corpus callosum);
Statistisk analys bör ses som ett verktyg som vägleder, snarare än bestämmer, tolkningen av data.
alterations in proliferation, migration, and differentiation, as indicated by areas of excessive apoptosis or necrosis, clusters or dispersed populations of ectopic, disoriented or malformed neurons or alterations in the relative size of various layers of cortical structures;
Avsaknad av statistisk signifikans bör inte vara den enda grunden för att fastslå en avsaknad av behandlingsrelaterad effekt, precis som statistisk signifikans inte bör vara den enda motiveringen för att fastslå en behandlingsrelaterad effekt.
alterations in patterns of myelination, including an overall size reduction or altered staining of myelinated structures;
Utvärderingen bör omfatta eventuella samband mellan observerade neuropatologiska och beteendemässiga förändringar.
evidence of hydrocephalus, in particular enlargement of the ventricles, stenosis of the cerebral aqueduct and thinning of the cerebral hemispheres.
Samtliga resultat bör analyseras med hjälp av statistiska modeller som är lämpliga för försökets utformning (se hänvisning 108).