natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Analysis of the dose-response relationship of neuropathological alterations
Valet av en parametrisk eller icke-parametrisk analys bör motiveras med tanke på faktorer såsom typen av data (transformerad eller ej) och fördelning, samt den relativa robustheten i den valda statistiska analysen.
The following stepwise procedure is recommended for the qualitative and quantitative neuropathological analyses.
Syftet och utformningen av studien bör styra valet av statistiska analyser för att minimera fel av typ I (falskt positiva) och typ II (falskt negativa) (se hänvisning 96, 97, 104, 105).
First, sections from the high dose group are compared with those of the control group.
Utvecklingsstudier med hjälp av multipara arter där flera ungar per kull testas, bör inkludera kullen i den statistiska modellen som skydd mot överdrivna felfrekvenser av typ I (se hänvisning 98, 99, 100, 101).
If no evidence of neuropathological alterations is found in animals of the high dose group, no further analysis is required.
Den statistiska enheten bör vara kullen, och inte ungen.
If evidence of neuropathological alterations is found in the high dose group, then animals from the intermediate and low dose groups are examined.
Försök bör utformas så att kullsyskon inte behandlas som oberoende observationer.
If the high dose group is terminated due to death or other confounding toxicity, the high and intermediate dose groups should be analysed for neuropathological alterations.
Varje endpoint som mäts upprepade gånger hos samma försöksdjur bör analyseras med hjälp av statistiska modeller som står för icke-oberoendet hos dessa mätningar.
If there is any indication of neurotoxicity in lower dose groups, neuropathological analysis should be performed in those groups.
Testrapport
If any treatment-related neuropathological alterations are found in the qualitative or quantitative examination, the dose-dependence of the incidence, frequency and severity grade of the lesions or of the morphometric alterations should be determined, based on an evaluation of all animals from all dose groups.
Testrapporten ska innehålla följande information:
All regions of the brain that exhibit any evidence of neuropathologic alteration should be included in this evaluation.
Testkemikalie:
The frequency of each type of lesion and its severity grade should be recorded and a statistical analysis should be performed to evaluate the nature of a dose-response relationships.
Identifieringsdata, inklusive källa.
The use of coded slides is recommended (91).
Beredningens renhet, samt kända och/eller förväntade föroreningar.
DATA AND REPORTING
Vehikel (i förekommande fall):
Data
Motivering för val av vehikel, om annan än vatten eller fysiologisk koksaltlösning.
Data should be reported individually and summarised in tabular form, showing for each test group the types of change and the number of dams, offspring by sex, and litters displaying each type of change.
Försöksdjur:
If direct postnatal exposure of the offspring has been performed, the route, duration and period of exposure should be reported.
Art och stam som används, samt en motivering om annat än råtta används.
Evaluation and interpretation of results
Leverantör av försöksdjur.
A developmental neurotoxicity study will provide information on the effects of repeated exposure to a chemical during in utero and early postnatal development.
Djurens antal, ålder vid start och kön.
Since emphasis is placed on both general toxicity and developmental neurotoxicity endpoints, the results of the study will allow for the discrimination between neurodevelopmental effects occurring in the absence of general maternal toxicity, and those which are only expressed at levels that are also toxic to the maternal animal.
Ursprung, inhysning, foder, vatten etc.
Due to the complex interrelationships among study design, statistical analysis, and biological significance of the data, adequate interpretation of developmental neurotoxicity data will involve expert judgment (107)(109).
Djurens individuella vikt vid testets början.
The interpretation of test results should use a weight-of-evidence-approach (20)(92)(93)(94).
Testbetingelser:
Patterns of behavioural or morphological findings, if present, as well as evidence of dose-response should be discussed.
Motivering för valet av dosnivå.
Data from all studies relevant to the evaluation of developmental neurotoxicity, including human epidemiological studies or case reports, and experimental animal studies (e.g. toxicokinetic data, structure-activity information, data from other toxicity studies) should be included in this characterisation.
Grund för doseringssätt och tidsperiod.
Statistical analysis should be viewed as a tool that guides rather than determines the interpretation of data.
Metod som används för att unikt identifiera moderdjur och avkomma.
Lack of statistical significance should not be the sole rationale for concluding a lack of treatment related effect, just as statistical significance should not be the sole justification for concluding a treatment-related effect.
En detaljerad beskrivning av de statistiska stickprovsmetoder som används för att anvisa moderdjur till behandlingsgrupperna, välja ungar för avlivning, samt anvisa ungar till testgrupper.
To guard against possible false-negative findings and the inherent difficulties in “proving a negative,” available positive and historical control data should be discussed, especially when there are no treatment-related effects (102)(106).
Uppgifter om administreringen av testkemikalien.
The probability of false positives should be discussed in light of the total statistical evaluation of the data (96).
Omräkning av testkemikaliens koncentration (ppm) från foder/dricksvatten eller genom inhalation till faktisk dos (mg/kg kroppsvikt/dag), i förekommande fall.
The evaluation should include the relationship, if any, between observed neuropathological and behavioural alterations.
Miljöförhållanden.
All results should be analysed using statistical models appropriate to the experimental design (108).
Uppgifter om kvalitet på foder och vatten (t.ex.kran, destillerat).
The choice of a parametric or a nonparametric analysis should be justified by considering factors such as the nature of the data (transformed or not) and their distribution, as well as the relative robustness of the statistical analysis selected.
Datum för studiens start och slut.
The purpose and design of the study should guide the choice of statistical analyses to minimise Type I (false positive) and Type II (false negative) errors (96)(97)(104)(105).
Observationer och testförfaranden:
Developmental studies using multiparous species where multiple pups per litter are tested should include the litter in the statistical model to guard against an inflated Type I error rates (98)(99)(100)(101).
En detaljerad beskrivning av de förfaranden som används för att standardisera observationer och förfaranden, samt operationella definitioner för att värdera observationer.
The statistical unit of measure should be the litter and not the pup.
En förteckning över samtliga testförfaranden, samt motivering av deras användning.
Experiments should be designed such that littermates are not treated as independent observations.
Uppgifter om de beteendemässiga/funktionella, patologiska, neurokemiska eller elektrofysiologiska metoder som används, inklusive information och detaljer om automatiserade enheter.
Any endpoint repeatedly measured in the same subject should be analysed using statistical models that account for the non-independence of those measures.
Rutiner för kalibrering och säkerställande av likvärdiga enheter, och balansen mellan behandlingsgrupper i testförfaranden.
Test report
En kort motivering som förklarar eventuella beslut som inbegriper en yrkesmässig bedömning.
The test report should include the following information:
Resultat (enskilda och sammanfattande, inklusive medelvärde och varians i förekommande fall):
Test chemical:
Antalet djur vid studiens början och i slutet av studien.
physical nature and, where relevant, physiochemical properties;
Antalet djur och kullar som används för varje testmetod.
identification data, including source;
Identifikationsnummer för varje djur och kullen som den kommer från.
purity of the preparation, and known and/or anticipated impurities.
Kullstorlek och medelvikt vid födseln för respektive kön.
Vehicle (if appropriate):
Kroppsvikt och kroppsviktsförändringsdata, inklusive terminal kroppsvikt för moderdjur och avkomma.
justification for choice of vehicle, if other than water or physiological saline solution.
Uppgifter om foderintag, och i tillämpliga fall uppgifter om vattenintag (t.ex.om testkemikalien tillförs via vatten).
Test animals:
Uppgifter om toxiska reaktioner för respektive kön och dosnivå, inklusive tecken på toxicitet eller dödlighet, inklusive tidpunkt för, och orsak till dödsfall, om detta är tillämpligt.
species and strain used, and a justification if other than the rat;
Natur, allvarlighetsgrad, varaktighet, dag för första tecken, tid på dygnet, och efterföljande förlopp för de detaljerade kliniska observationerna.
supplier of test animals;
Värde för varje utvecklingsmarkör (vikt, könsmognad och beteendeontogeni) vid varje observationstidpunkt.
number, age at start, and sex of animals;
En detaljerad beskrivning av alla beteendemässiga, funktionella, neuropatologiska, neurokemiska, elektrofysiologiska fynd för respektive kön, som omfattar både ökningar och minskningar från kontroller.
source, housing conditions, diet, water, etc.;
Obduktionsfynd.
individual weights of animals at the start of the test.
Hjärnvikter.
Test conditions:
Eventuella diagnoser som härrör från neurologiska symtom och skador, inklusive naturligt förekommande sjukdomar eller tillstånd.
rationale for dose level selection;
Bilder på typiska exempel på fynd.
rationale for dosing route and time period;
Lågupplösta bilder för att bedöma homologi i snitt som används för morfometri.
specifications of the doses administered, including details of the vehicle, volume and physical form of the material administered;
Absorptions- och metabolismdata, inklusive kompletterande uppgifter från en separat toxikokinetisk studie, om sådan finns.
details of test chemical formulation/diet preparation, achieved concentration, stability and homogeneity of the preparation;
Statistisk bearbetning av resultaten, inklusive statistiska modeller som används för att analysera data, och resultaten, oavsett om de var signifikanta eller ej.
method used for unique identification of dams and offspring;
Förteckning över personal som utför studien, inklusive deras yrkesutbildning.
a detailed description of the randomisation procedure(s) used to assign dams to treatment groups, to select pups for culling, and to assign pups to test groups;
Diskussion av resultaten:
details of the administration of the test chemical;
Dos-respons-information, för respektive kön och grupp.
conversion from diet/drinking water or inhalation test chemical concentration (ppm) to the actual dose (mg/kg body weight/day), if applicable;
Eventuella toxiska effekters samband med en slutsats om testkemikaliens neurotoxiska potential, för respektive kön och grupp.
environmental conditions;
Hur påverkas slutsatserna av eventuell toxikokinetisk information.
details of food and water (e.g. tap, distilled) quality;
Likheter med effekter från alla kända neurotoxiska ämnen.
dates of study start and end.
Data som stöder testmetodens tillförlitlighet och känslighet (dvs. positiva och historiska kontrolldata).
Observations and test procedures:
Eventuella samband mellan neuropatologiska och funktionella effekter.
a detailed description of the procedures used to standardise observations and procedures as well as operational definitions for scoring observations;
Noael- eller referensdos för moderdjur och avkomma, för respektive kön och grupp.
a list of all test procedures used, and justification for their use;
Slutsatser:
details of the behavioural/functional, pathological, neurochemical or electrophysiological procedures used, including information and details on automated devices;
En diskussion om den övergripande tolkningen av data baserad på resultaten, inklusive en slutsats om huruvida testkemikalien orsakat utvecklingsneurotoxicitet och Noael.
procedures for calibrating and ensuring the equivalence of devices and the balancing of treatment groups in testing procedures;
LITTERATUR
a short justification explaining any decisions involving professional judgement.
OECD Environment, Health and Safety Publications Series on Testing and Assessment No.
Results (individual and summary, including mean and variance when appropriate):
43.
the number of animals at the start of the study and the number at the end of the study;
http://search.oecd.org/officialdocuments/displaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2008)16&doclanguage = en
the number of animals and litters used for each test method;
OECD Environment, Health and Safety Publications Series on Testing and Assessment No.
identification number of each animal and the litter from which it came;
20.
litter size and mean weight at birth by sex;
Disabil.
body weight and body weight change data, including terminal body weight for dams and offspring;
Res.
food consumption data, and water consumption data if appropriate (e.g. if test chemical is administered via water);
Rev.
toxic response data by sex and dose level, including signs of toxicity or mortality, including time and cause of death, if appropriate;
8:188–197.
nature, severity, duration, day of onset, time of day, and subsequent course of the detailed clinical observations;
Kapitel B.34 i denna bilaga, reproduktionstoxicitetstest på en generation.
score on each developmental landmark (weight, sexual maturation and behavioural ontogeny) at each observation time;
Kapitel B.35 i denna bilaga, test avseende reproduktionstoxicitet på två generationer.
a detailed description of all behavioural, functional, neuropathological, neurochemical, electrophysiological findings by sex, including both increases and decreases from controls;
Kapitel B.43 i denna bilaga, test avseende neurotoxicitet på gnagare.
necropsy findings;
Kapitel B.31 i denna bilaga, test avseende prenatal utvecklingstoxicitet.
brain weights;
(eds.)
any diagnoses derived from neurological signs and lesions, including naturally-occurring diseases or conditions;
Plenum Press, New York, s. 67–100.
images of exemplar findings;
Neural Mechanisms of Startle Behavior, Eaton, R.C. (ed), Plenum Press, New York, pp.
low-power images to assess homology of sections used for morphometry;
287–351
absorption and metabolism data, including complementary data from a separate toxicokinetic study, if available;
Neurotoxicology, Tilson, H., Mitchell, C. (eds).
statistical treatment of results, including statistical models used to analyse the data, and the results, regardless of whether they were significant or not;
Raven Press, New York, pp.
list of study personnel, including professional training.
181–211.
Discussion of results:
Target Organ Toxicology Series: Neurotoxicity, Tilson, H., Mitchell, C., (eds.), Raven Press, New York. pp.
dose response information, by sex and group;
125–145.
relationship of any other toxic effects to a conclusion about the neurotoxic potential of the test chemical, by sex and group;
Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory.
impact of any toxicokinetic information on the conclusions;
Brain Res.
similarities of effects to any known neurotoxicants;
Rev, 36:60–90.
data supporting the reliability and sensitivity of the test method (i.e. positive and historical control data);
(eds) Academic Press, New York, s. 3–41.
relationships, if any, between neuropathological and functional effects;
J. Am.
NOAEL or benchmark dose for dams and offspring, by sex and group.
Coll.
Conclusions:
Figur 1
a discussion of the overall interpretation of the data based on the results, including a conclusion of whether or not the test chemical caused developmental neurotoxicity and the NOAEL.
Allmänt testschema för funktions- och beteendetester, neuropatologisk utvärdering samt hjärnvikter.
LITERATURE
Detta diagram baseras på beskrivningen i punkterna 13–15 (PND = postnatal dag).
OECD Environment, Health and Safety Publications Series on Testing and Assessment No 43.
Exempel på anvisning av djur finns i tillägg 1
[http://search.oecd.org/officialdocuments/displaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2008)16&doclanguage=en].
Cirka 20 kullar/grupp
OECD Environment, Health and Safety Publications Series on Testing and Assessment No 20.
Avkomma:
Disabil.
Cirka 80/kön/grupp:
Res. Rev. 8:188-197.
Valda på eller före PND 4 för undersökningar före och efter avvänjning:
Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes.
Könsmognad (20/kön/grupp)
OJ L 276, 20.10.2010, p.
Motorisk och sensorisk funktion (20/kön/grupp)
33
Inlärning och minne (10–20/kön/grupp)
Handbook of Behavioral Teratology.
Neuropatologi:
Riley, E.P., Vorhees, C.V.
PND 11–22
(eds.)
10/kön/grupp:
Plenum Press, New York, pp. 67-100.
Immersions- eller perfusionsfixering av hjärnor för neuropatologisk utvärdering.
Neural Mechanisms of Startle Behavior, Eaton, R.C.
Hjärnvikt (fixerad).
(ed), Plenum Press, New York, pp. 287-351
Tillval:
Raven Press, New York, pp. 181-211.
Hjärnvikt (ofixerad).
Target Organ Toxicology Series:
PND 70 (studiens avslutning)
Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory.
Neuropatologi krävs ej.
Brain Res. Rev, 36:60-90.
40–50/kön/grupp:
, Chang, L.W.
Tillägg 1
(eds) Academic Press, New York, pp. 3-41.
Exempel på möjliga anvisningar av försöksdjur beskrivs och visas i tabellform nedan.
J. Am.
Dessa exempel ges för att visa att anvisning av djur till olika testparadigm kan åstadkommas på flera olika sätt.
Coll.
Exempel 1
A “best practices” approach to neuropathological assessment in developmental neurotoxicity testing — for today.
En uppsättning av 20 ungar/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) används för testning av beetendeontogeni före avvänjningen.
Figure 1
Av dessa djur avlivas 10 ungar/kön/dosnivå (dvs. 1 hane eller 1 hona per kull) humant på PND 22.
General testing scheme for functional/behavioural tests, neuropathology evaluation, and brain weights.
Hjärnorna avlägsnas, vägs och bereds för en histopatologisk utvärdering.
This diagram is based on the description in paragraphs 13-15 (PND=postnatal day).
Dessutom samlas hjärnviktsdata in från de ej fixerade hjärnorna från de återstående 10 hanarna och 10 honorna per dosnivå.
Examples of animal assignment are given in Appendix 1.
Ytterligare en uppsättning av 20 djur/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) används för funktions-/beteendetester efter avvänjningen (detaljerade kliniska observationer, motorisk aktivitet, plötsliga ljud och kognitiv funktionstestning av unga djur) samt bedömning av ålder för könsmognad.
Approximately 20 litters/group
Av dessa djur sövs och fixeras 10 djur/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) genom perfusion vid studiens avslutning (cirka PND 70).
Offspring:
Efter ytterligare fixering in situ, tas hjärnan ut och bereds för en neuropatologisk utvärdering.
Approximately 80/sex/group:
För kognitiva funktionstester av unga vuxna (t.ex.
Selected on or before PND 4 for pre- and post-weaning investigations:
PND 60–70) används en tredje uppsättning av 20 ungar/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull).
Clinical observations and body weight (all animals)
Av dessa djur avlivas 10 djur/kön/grupp (1 hane och 1 hona per kull) vid studiens avslutning och hjärnan avlägsnas och vägs.
Detailed clinical observation (20/sex/group)
Återstående 20 djur/kön/grupp reserveras för eventuella ytterligare test.
Behavioural ontogeny (20/sex/group)
Unge nr [8]
Motor activity (20/sex/group)
Antal ungar anvisade till test
Sexual maturation (20/sex/group)
Undersökning/test
Motor and sensory function (20/sex/group)
20 m + 20 f
Learning and memory (10-20/sex/group)
10 m + 10 f
Neuropathology:
PND 22 hjärnvikt/neuropatologi/morfometri
PND 11-22
PND 22 hjärnvikt
10/sex/group:
Inlärning och minne (PND 25)
Immersion or perfusion fixation of brains for neuropathology evaluation.
Unga vuxna hjärnvikt/neuropatologi/morfometri ~ PND 70
Brain weight (fixed).
Inlärning och minne (unga vuxna)
Option:
Unga vuxna hjärnvikt ~ PND 70
Additional testing
Reservdjur till utbyten eller ytterligare tester
Brain weight (unfixed).
Exempel 2
PND 70 (study termination)
Av dessa djur avlivas 10 ungar/kön/dosnivå (1 hane eller 1 hona per kull) humant på PND 11.
Perfusion fixation of brains for neuropathology evaluation.
Ytterligare en uppsättning av 20 djur/kön/dosnivå (1 hane och 1 hona per kull) används för undersökningar efter avvänjningen (detaljerade kliniska observationer, motorisk aktivitet, åldersbedömning av könsmognad samt motoriska och sensoriska funktioner).
Neuropathology not required.
Av dessa djur sövs och fixeras 10 djur/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) genom perfusion vid studiens avslutning (cirka PND 70).
40-50/sex/group:
Efter ytterligare fixering in situ, tas hjärnan bort, vägs och bereds för en neuropatologisk utvärdering.
Appendix 1
För kognitiv funktionstestning av ungdjur och unga vuxna används 10 ungar/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull).
Examples of possible assignments are described and tabulated below.
Olika djur används för kognitiva funktionstester på PND 23 och unga vuxna.
These examples are provided to illustrate that assignment of study animals to various testing paradigms can be accomplished in a number of different ways.
Vid avslutningen avlivas de 10 djur/kön/ grupp som testades som vuxna, och hjärnan avlägsnas och vägs.
Example 1
De återstående 20 djur/kön/grupp som inte valts ut för testning avlivas och kasseras vid avvänjningen.
One set of 20 pups/sex/dose level (i.e. 1 male and 1 female per litter) is used for pre-weaning testing of behavioural ontogeny.
Tabell 2
Out of these animals, 10 pups/sex/dose level (i.e. 1 male or 1 female per litter) are humanely killed at PND 22.
Unge nr [9]
The brains are removed, weighed and processed for histopathologic evaluation.
PND 11 hjärnvikt/neuropatologi/morfometri
In addition, brain weight data are collected using unfixed brains from the remaining 10 males and 10 females per dose level.
10 m + 10 f [10]
Another set of 20 animals/sex/dose level (i.e. 1 male and 1 female per litter) is used for post-weaning functional/behavioral tests (detailed clinical observations, motor activity, auditory startle and cognitive function testing in adolescents) and assessing age of sexual maturation.
Inlärning och minne (PND 23)
Of these animals, 10 animals/sex/dose level (i.e. 1 male or 1 female per litter), are anesthetised and fixed via perfusion at study termination (approximately PND 70).
Unga vuxna hjärnvikt
After additional fixation in situ, the brain is removed and processed for neuropathological evaluation.
Djur som avlivas och kasseras PND 21
For cognitive function testing in young adults (e.g. PND 60-70), a third set of 20 pups/sex/dose level is used (i.e. 1 male and 1 female per litter).
Exempel 3
Of these animals, 10 animals/sex/group (1 male or 1 female per litter) are killed at study termination and the brain is removed and weighed.
En uppsättning av 20 ungar/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) används för bedömning av hjärnvikt och neuropatologi på PND 11.
The remaining 20 animals/sex/group are reserved for possible additional tests.
Av dessa djur avlivas 10 ungar/kön/dosnivå (dvs.1 hane och 1 hona per kull) humant på PND 11 och hjärnorna avlägsnas, vägs och bereds för en histopatologisk utvärdering.
Pup No [8]
Ytterligare en uppsättning av 20 djur/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) används för undersökningar av beteendeontogeni (motorisk aktivitet) efter avvänjningen (motorisk aktivitet och bedömning av ålder för könsmognad) samt testning av kognitiv funktion hos ungdjur.
No of pups assigned to test
Ytterligare en uppsättning av 20 djur/kön/dosnivå (dvs. 1 hane och 1 hona per kull) används för motoriska och sensoriska funktionstester (plötsliga ljud) och detaljerade kliniska observationer.