natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Selective elimination of pups, e.g. based upon body weight, is not appropriate.
Rekommenderat minsta antal djur i varje dosgrupp för undersökningar före och efter avvänjning är följande:
After standardisation of litters (culling) and prior to further testing of functional endpoints, individual pups that are scheduled for pre-weaning or post-weaning testing should be identified uniquely, using any suitable humane method for pup identification (e.g. 24).
Kliniska observationer och kroppsvikt
Assignment of animals for functional and behavioural tests, brain weights, and neuropathological evaluations
Alla djur
The test method allows various approaches with respect to the assignment of animals exposed in utero and through lactation to functional and behavioural tests, sexual maturation, brain weight determination, and neuropathological evaluation (25).
Detaljerade kliniska observationer
Other tests of neurobehavioral function (e.g. social behaviour), neurochemistry or neuropathology can be added on a case-by-case basis, as long as the integrity of the original required tests are not compromised.
20/kön (1/kön/kull)
Pups are selected from each dose group and assigned for endpoint assessments on or after PND 4.
Hjärnvikt (efter fixering) PND 11–22
Selection of pups should be performed so that to the extent possible both sexes from each litter in each dose group are equally represented in all tests.
10/kön (1/kull)
For motor activity testing the same pair of male and female pups should be tested at all pre-weaning ages (see paragraph 35).
Hjärnvikt (ej fixerad) ~ PND 70
For all other tests the same or separate pairs of male and female animals may be assigned to different behavioural tests.
Neuropatologi (immersions- eller perfusionsfixering) PND 11–22
Different pups may need to be assigned to weanling versus adult tests of cognitive function in order to avoid confounding the effects of age and prior training on these measurements (26)(27).
Neuropatologi (perfusionsfixering) PND ~ 70
At weaning (PND 21), pups not selected for testing can be disposed of humanely.
Könsmognad
Any alterations in pup assignments should be reported.
Andra utvecklingsmarkörer (valfria)
The statistical unit of measure should be the litter (or dam) and not the pup.
Beteendeontogeni
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Motorisk aktivitet
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Motoriska och sensoriska funktioner
Clinical observations and bodyweight
Inlärning och minne
All animals
10/kön [1] (1/kull)
Detailed clinical observations
Dosering
20/sex (1/sex/litter)
Minst tre dosnivåer och en jämsides behandlad kontroll ska användas.
Brain weight (post fixation) PND 11-22
Dosnivåerna bör spridas ut för att ge en gradering av de toxiska effekterna.
10/sex (1/litter)
Den högsta dosnivån ska väljas, om kemikalien inte har några begränsningar på grund av sina fysikalisk-kemiska eller biologiska egenskaper, i syfte att framkalla en viss maternell toxicitet (t.ex. kliniska tecken, minskad viktuppgång (högst 10 %) och/eller tecken på dosbegränsande toxicitet i ett målorgan).
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
Den höga dosen kan begränsas till 1000 mg/kg/dag kroppsvikt, med några undantag.
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Exempelvis kan förväntad exponering av människor indikera ett behov av att använda en högre dosnivå.
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70
Alternativt bör pilotstudier eller preliminära dosfinnande studier utföras för att fastställa den högsta dos som ska användas för att producera en minimal grad av maternell toxicitet.
Sexual maturation
Om testkemikalien har visat sig vara utvecklingsmässigt toxisk, antingen i en vanlig undersökning av fosterskadande effekter eller i en pilotstudie, bör den högsta dosnivån vara den högsta dos som inte framkallar alltför stor toxicitet i avkomman, eller in utero eller neonatal död eller missbildning, tillräckligt för att utesluta en meningsfull utvärdering av neurotoxicitet.
Other developmental landmarks (optional)
Den lägsta dosen bör syfta till att inte ge några tecken på vare sig maternell eller utvecklingsmässig toxicitet, inklusive neurotoxicitet.
Behavioural ontogeny
En fallande dosnivå bör väljas i syfte att påvisa en eventuell dosrelaterad respons och en nivå där ingen skadlig effekt observeras (Noael) eller doser nära detektionsgränsen vilka gör det möjligt att fastställa en referensdos.
Motor activity
Två- till fyrfaldiga dosintervall är ofta optimala för de fallande dosnivåerna, och att lägga till en fjärde dosgrupp är att föredra framför att använda mycket stora intervall (t.ex. mer än en faktor på 10) mellan doseringarna.
Motor and sensory function
Dosnivåerna bör väljas med hänsyn till alla befintliga toxicitetsdata samt ytterligare information om metabolism och toxikokinetik hos testkemikalien eller närbesläktade ämnen.
Learning and memory
Denna information kan också hjälpa till att visa doseringsschemats lämplighet.
10/sex [1] (1/litter)
Direktdosering av ungar bör övervägas baserat på exponeringsinformation och farmakokinetisk information (se hänvisning 28, 29).
Dosage
Fördelar och nackdelar bör övervägas noga innan direktdoseringsstudier utförs (se hänvisning 30).
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
Den jämsides behandlade kontrollgruppen bör vara en kontrollgrupp som får en overksam behandling (placebo) eller en vehikelkontrollgrupp om en vehikel används för tillförsel av testkemikalien.
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
Samtliga djur bör normalt ges samma volym av antingen testkemikalien eller vehikeln baserat på kroppsvikten.
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Om en vehikel eller annan tillsats används för att underlätta doseringen ska hänsyn tas till följande egenskaper:
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
effekter på absorption, distribution, metabolism eller kvarhållande av testkemikalien;
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
Vehikeln ska inte leda till effekter som kan störa tolkningen av studien, inte heller ska den vara neurobeteendetoxisk eller ha effekter på fortplantning eller utveckling.
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
När det gäller nya vehiklar bör en placebobehandlad kontrollgrupp ingå förutom en vehikelkontrollgrupp.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
Djur i kontrollgrupper ska hanteras på samma sätt som djur i testgrupper.
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Tillförsel av doser
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
Testkemikalien eller vehikeln bör ges på det sätt som är mest relevant för potentiell exponering av människor och baserat på tillgänglig information om metabolism och spridning i försöksdjuren.
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
Den dos som ges till varje djur ska normalt baseras på den senaste bestämningen av individuell kroppsvikt.
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
Dock bör försiktighet iakttas vid justering av doser under sista tredjedelen av dräktigheten.
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
Om överskottstoxicitet noteras i de behandlade moderdjuren bör dessa avlivas på ett humant sätt.
Direct dosing of pups should be considered based on exposure and pharmacokinetic information (28)(29).
Testkemikalien eller vehikeln bör, som ett minimum, administreras dagligen till parade honor från tiden för implanteringen (GD 6) och under laktationen (PND 21), så att avkomman är exponerad för testkemikalien under den pre- och postnatala neurologiska utvecklingen.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct dosing studies (30).
Den ålder då doseringen startar, och doseringens varaktighet och frekvens, kan justeras om evidens stöder en experimentell utformning som är mer relevant för mänsklig exponering.
The concurrent control group should be a sham-treated control group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Doseringsvaraktigheter bör justeras för andra arter för att säkerställa exponering under alla tidiga perioder av hjärnans utveckling (dvs., motsvarande prenatal och tidig postnatal tillväxt av den mänskliga hjärnan).
All animals should normally be administered the same volume of either test chemical or vehicle on a body weight basis.
Doseringen kan börja när dräktigheten inleds (GD 0), även om man bör överväga risken för att testkemikalien kan orsaka preimplantatorisk förlust.
effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics;
Testlaboratoriet bör ställa in doseringsschemat i enlighet med relevant information om testkemikaliens effekter, tidigare erfarenhet och logistiska faktorer;
and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
detta kan omfatta en förlängning av doseringen förbi avvänjningen.
The vehicle should not cause effects that could interfere with the interpretation of the study neither should it be neurobehaviourally toxic nor have effects on reproduction or development.
Doseringen bör inte ske på nedkomstdagen hos de djur som inte har fött fram hela sin avkomma.
For novel vehicles, a sham-treated control group should be included in addition to a vehicle control group.
Belägg för kontinuerlig exponering kan t.ex.hämtas från farmakokinetisk information, toxicitet hos avkomma eller förändringar av biologiska markörer (se hänvisning 28).
Animals in the control group(s) should be handled in an identical manner to test group animals.
OBSERVATIONER
The test chemical or vehicle should be administered by the route most relevant to potential human exposure, and based on available metabolism and distribution information in the test animals.
Alla moderdjur bör observeras noga minst en gång dagligen avseende deras hälsotillstånd, inbegripet sjuklighet och dödlighet.
The route of administration will generally be oral (e.g.gavage, dietary, via drinking water), but other routes (e.g. dermal, inhalation) may be used depending on the characteristics and anticipated or known human exposure routes (further guidance is provided in the Guidance Document 43(8)).
Under behandlings- och observationsperioderna bör mer detaljerade kliniska observationer utföras regelbundet (minst två gånger under dräktighetsdoseringsperioden och två gånger under laktationsdoseringsperioden) med minst tio moderdjur per dosnivå.
Justification should be provided for the route of administration chosen.
Djuren ska observeras utanför buren av utbildade tekniker som är omedvetna om djurens behandling, med hjälp av standardiserade procedurer som minimerar djurens stress och observatörernas partiskhet och maximerar tillförlitligheten mellan observatörer.
The test chemical should be administered at approximately the same time every day.
Om det är möjligt bör observationerna i en given studie göras av samma tekniker.
The dose administered to each animal should normally be based on the most recent individual body weight determination.
Förekomst av observerade tecken ska registreras.
However, caution should be exercised when adjusting the doses during the last third of pregnancy.
När det är möjligt bör också de observerade tecknens omfattning registreras.
If excess toxicity is noted in the treated dams, those animals should be humanely killed.
Kliniska observationer bör omfatta, men inte begränsas till, förändringar av hud, päls, ögon och slemhinnor, förekomst av sekret och autonom aktivitet (t.ex.tårflöde, piloerektion, pupillstorlek, ovanligt andningsmönster och/eller munandning, och eventuella ovanliga tecken på urinering eller avföring).
The test chemical or vehicle should, as a minimum, be administered daily to mated females from the time of implantation (GD 6) throughout lactation (PND 21), so that the pups are exposed to the test chemical during pre- and postnatal neurological development.
Eventuella ovanliga reaktioner med avseende på kroppsställning, aktivitetsnivå (t.ex.minskad eller ökad utforskning av standardområdet) och samordning av rörelser bör också noteras.
The age at which dosing starts, and the duration and frequency of dosing, may be adjusted if evidence supports an experimental design more relevant to human exposures.
Förändringar i gång, (t.ex.vaggande, ataxi), kroppsställning (t.ex.krökt rygg) och reaktivitet mot hantering, placering eller andra miljömässiga stimuli, liksom förekomst av kloniska eller toniska rörelser, konvulsioner, darrningar, stereotypier (t.ex.överdrivet putsande, ovanliga huvudrörelser, repetitivt cirklande), bisarrt beteende (t.ex.bitande eller överdrivet slickande, självstympning, baklängesgång, vokalisering) eller aggressioner bör registreras.
Dosing durations should be adjusted for other species to ensure exposure during all early periods of brain development (i.e. equivalent to prenatal and early postnatal human brain growth).
Tecken på toxicitet bör registreras, inklusive dag för första tecken, tid på dygnet, grad och varaktighet.
Dosing may begin from the initiation of pregnancy (GD 0) although consideration should be given to the potential of the test chemical to cause pre-implantation loss.
Djuren bör vägas vid doseringstidpunkten minst en gång i veckan under hela studien, på eller nära nedkomstdagen, och på PND 21 (avvänjning).
Administration beginning at GD 6 would avoid this risk, but the developmental stages between GD 0 and 6 would not be treated.
Vid sondmatningsstudier bör moderdjuren vägas minst två gånger per vecka.
this may include extension of dosing past weaning.
Vattenförbrukningen bör mätas minst en gång i veckan om exponeringen sker via vattenförsörjningen.
Dosing should not occur on the day of parturition in those animals which have not completely delivered their offspring.
Observationer av avkomma
In general, it is assumed that exposure of the pups will occur through the maternal milk;
All avkomma bör observeras noggrant minst en gång per dag för att upptäcka eventuella tecken på toxicitet, sjuklighet och dödlighet.
however, direct dosing of pups should be considered in those cases where there is a lack of evidence of continued exposure to offspring.
Under behandlings- och observationsperioderna bör mer detaljerade kliniska observationer av avkomman genomföras.
Evidence of continuous exposure can be retrieved from e.g. pharmacokinetic information, offspring toxicity or changes in bio-markers (28).
Avkomman (minst en unge per kön/kull) bör observeras av utbildade tekniker som är omedvetna om djurens behandling, med hjälp av standardiserade procedurer som minimerar partiskheten och maximerar tillförlitligheten mellan observatörer.
OBSERVATIONS
Om möjligt bör observationerna göras av samma tekniker.
Observations on dams
Som ett minimum, bör de endpoints som beskrivs i punkterna 24 och 25 övervakas på lämpligt sätt för det utvecklingsstadium som observeras.
All dams should be carefully observed at least once daily with respect to their health condition, including morbidity and mortality.
Alla tecken på toxicitet hos avkomman bör registreras, inklusive dag för första tecken, tid på dygnet, grad och varaktighet.
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations should be conducted periodically (at least twice during the gestational dosing period and twice during the lactational dosing period) using at least 10 dams per dose level.
Fysiska och utvecklingsmässiga markörer
The animals should be observed outside the home cage by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise animal stress and observer bias, and maximise inter-observer reliability.
Förändringar i utvecklingsmarkörer före avvänjningen (t.ex.ytterörats utvikning, ögonöppning, tandsprickning) är starkt korrelerade med kroppsvikten (se hänvisning 30, 31).
Where possible, it is advisable that the observations in a given study be made by the same technician.
Kroppsvikten kan vara den bästa indikatorn på fysisk utveckling.
The presence of observed signs should be recorded.
Mätning av utvecklingsmarkörer rekommenderas därför endast när det finns tidigare belägg på att dessa endpoints kan ge ytterligare information.
Whenever feasible, the magnitude of the observed signs should also be recorded.
Tidpunkten för bedömningen av dessa parametrar anges i tabell 1.
Clinical observations should include, but not be limited to, changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, occurrence of secretions, and autonomic activity (e.g. lacrimation, piloerection, pupil size, unusual respiratory pattern and/or mouth breathing, and any unusual signs of urination or defecation).
Beroende på de förväntade effekterna och resultaten av de inledande mätningarna, kan det vara lämpligt att lägga till ytterligare tidpunkter eller att utföra mätningarna under andra utvecklingsstadier.
Any unusual responses with respect to body position, activity level (e.g. decreased or increased exploration of the standard area) and co-ordination of movement should also be noted.
Det är lämpligt att använda postkoital ålder i stället för postnatal ålder vid bedömning av fysisk utveckling (se hänvisning 33).
Changes in gait, (e.g. waddling, ataxia), posture (e.g. hunched-back) and reactivity to handling, placing or other environmental stimuli, as well as the presence of clonic or tonic movements, convulsions, tremors, stereotypies (e.g.excessive grooming, unusual head movements, repetitive circling), bizarre behaviour (e.g. biting or excessive licking, self-mutilation, walking backwards, vocalisation), or aggression should be recorded.
Om avkomman testas på dagen för avvänjningen, rekommenderas att detta test genomförs före själva avvänjningen för att undvika feltolkning på grund av stress i samband med avvänjningen.
Signs of toxicity should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Dessutom bör inte något test av avkomman ske under två dagar efter avvänjningen.
Animals should be weighed at the time of dosing at least weekly throughout the study, on or near the day of delivery, and on PND 21 (weaning).
Tabell 1
For gavage studies dams should be weighed at least twice weekly.
Tidpunkt för bedömningen av fysiska och utvecklingsmässiga markörer och av funktionella/beteendemässiga endpoints [2]
Doses should be adjusted at the time of each body weight determination, as appropriate.
Åldersperioder
Food consumption should be measured weekly at a minimum during gestation and lactation.
Före avvänjning [3]
Water consumption should be measured at least weekly if exposure is via the water supply.
Ungdjur [3]
Observations on offspring
Unga vuxna [3]
All offspring should be carefully observed at least daily for signs of toxicity and for morbidity and mortality.
Kroppsvikt samt kliniska observationer
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations of the offspring should be conducted.
en gång i veckan [4]
The offspring (at least one pup/sex/litter) should be observed by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise bias and maximise inter-observer reliability.
minst varannan vecka
Where possible, it is advisable that the observations are made by the same technician.
Hjärnvikt
At a minimum, the endpoints described in paragraphs 24 and 25 should be monitored as appropriate for the developmental stage being observed.
vid avslutningen
All signs of toxicity in the offspring should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Neuropatologi
Physical and developmental landmarks
i förekommande fall
Changes in pre-weaning landmarks of development (e.g.pinna unfolding, eye opening, incisor eruption) are highly correlated with body weight (30)(31).
Andra utvecklingsmarkörer [6]
Body weight may be the best indicator of physical development.
Funktionella och beteendemässiga endpoints
Measurement of developmental landmarks is, therefore, recommended only when there is prior evidence that these endpoints will provide additional information.
Minst två mätningar
Timing for the assessment of these parameters is indicated in Table 1.
Motorisk aktivitet (inklusive tillvänjning)
Depending on the anticipated effects, and the results of the initial measurements, it may be advisable to add additional time points or to perform the measurements in other developmental stages.
1–3 gånger [7]
It is advisable to use post-coital age instead of postnatal age when assessing physical development (33).
en gång
If pups are tested on the day of weaning, it is recommended that this testing be carried out prior to actual weaning to avoid a confounding effect by the stress associated with weaning.
Levande avkomma ska räknas och könsbestämmas, t.ex.genom visuell inspektion eller mätning av anogenitalt avstånd (se hänvisning 34, 35), och var och en av ungarna i en kull bör vägas individuellt vid födseln eller strax därefter, minst en gång i veckan under diandet, och minst en gång varannan vecka därefter.
Table 1
Ontogeni för utvalda beteenden bör mätas på minst en unge/kön/kull under lämplig åldersperiod med samma ungar som ska användas på alla testdagar för de beteenden som ska bedömas.
Timing of the assessment of physical and developmental landmarks, and functional/behavioural endpoints [2]
Mätningsdagarna ska fördelas jämnt över denna period för att definiera antingen normal eller behandlingsrelaterad förändring i ontogenesen för detta beteende (se hänvisning 38).
Age Periods
Följande är några exempel på beteenden för vilka ontogenesen kunde bedömas:
Endpoints
upprätningsreflex, negativ geotaxis och motorisk aktivitet (se hänvisning 38, 39, 40).
Pre-weaning [3]
Motorisk aktivitet bör övervakas (se hänvisning 41, 42, 43, 44, 45) under perioden före avvänjningen och i vuxen ålder.
Adolescence [3]
För testning vid tidpunkten för avvänjningen, se punkt 32.
Young adults [3]
Testperioden bör vara tillräckligt lång för att visa tillvänjning inom perioden för icke-behandlade kontroller.
weekly [4]
Om detta används som ett beteendeontogenitest, bör testningen nyttja samma djur för alla testsessioner före avvänjningen.
at least every two weeks
Testning bör ske tillräckligt ofta för att man ska kunna bedöma ontogenin för tillvänjning inom sessionen (se hänvisning 44).
Brain weight
Detta kan kräva tre eller flera tidsperioder före, och inklusive, dagen för avvänjningen (t.ex.PND 13, 17, 21).
PND 22 [5]
Test av samma djur eller kullsyskon bör även bör ske i vuxen ålder nära studiens avslutning (t.ex.PND 60–70).
at termination
Tester på ytterligare dagar kan utföras vid behov.