natgillin/translations-raw huggingface dataset:
It is also recommended that where quantification of the intestinal secretion is considered necessary, excretion in the bile duct cannulated rat following IV dose administration be measured.
Det rekommenderas också att om kvantifiering av tarmsekretet anses nödvändig, mäts exkretionen i gallgången efter den intravenösa administreringen.
Bioavailability can be determined from plasma/blood kinetics of the oral and IV groups, as described in paragraphs 50-52, by specific chemical analysis of the test chemical and/or relevant metabolite(s), therefore not requiring radiolabelled test chemical.
Biotillgänglighet kan bestämmas genom plasma-/blodkinetik på de orala och intravenösa grupperna, såsom beskrivs i punkterna 50–52, genom särskilda kemiska analyser av testkemikalien och/eller relevant metabolit(er), därför krävs inte testkemikalier märkta med radioaktivitet.
The calculation of bioavailability (F) of the test chemical or relevant metabolite(s) can then be made as follows:
Beräkningen av testkemikaliens biotillgänglighet (F) eller relevant metabolit(er) kan utföras enligt följande:
DoseIV
DosIV
Doseexp
Dosexp
where AUC is the area under the plasma concentration-time curve, and exp is the experimental route (oral, dermal or via inhalation).
Där AUC är arean under plasmakoncentration-tidkurvan, och exp är den experimentella vägen (oral, dermal eller via inhalation).
For use in risk assessment of systemic effects, bioavailability of the toxic component is in general preferred over the percent absorption when comparing systemic concentrations from animal studies with analogous biomonitoring data from worker exposure studies.
Vid riskbedömning av systematiska effekter, föredras i allmänhet biotillgänglighet framför procentuell absorption när man jämför systematiska koncentrationer i djurstudier med analoga bioövervakningsdata från studier över arbetstagares exponering.
The situation may become more complex if doses are in the non-linear range so it is important that toxicokinetic screening determines doses in the linear range.
Situationen kan bli mer komplicerad om doserna är i det icke-linjära området så det är viktigt att toxikokinetisk screening bestämmer doserna i det linjära området.
Tissue Distribution
Vävnadsfördelning
Knowledge of tissue distribution of a test chemical and/or its metabolites is important for the identification of target tissues, and understanding of the underlying mechanisms of toxicity, and in order to get information on the potential for test chemical and metabolite accumulation and persistence.
Kunskap om en testkemikalies vävnadsfördelning och/eller dess metaboliter är viktig för identifieringen av målvävnader och förståelsen för de underliggande mekanismerna för toxicitet, samt information om testkemikaliens potential och metabolitackumulering och persistens.
The percent of the total (radioactive) dose in tissues as well as residual carcass should at a minimum be measured at the termination of the excretion experiment (e.g. typically up to 7 days post dose or less depending on test chemical specific behaviour).
Procentandelen av den totala (radioaktiva) dosen i vävnader samt rester i kroppen är det som minst som ska mätas vid exkretionsförsökets upphörande (t.ex. upp till 7 dagar efter dosering eller mindre beroende på testkemikaliens specifika beteende).
When no test chemical is detected in tissues at study termination (e.g. because the test chemical might have been eliminated before study termination due to a short half-life), care should be taken in order to prevent misinterpretation of the data.
När ingen testkemikalie detekteras i vävnaderna vid studiens upphörande (t.ex. för att testkemikalien kanske har eliminerats före studiens upphörande på grund av en kort halveringstid), bör man vara försiktig för att undvika feltolkning av datan.
In this type of situation, tissue distribution should be investigated at the time of test chemical (and/or metabolite) peak plasma/blood concentration (Tmax) or peak rate of urinary excretion, as appropriate (see paragraph 38).
I denna typ av situation bör vävnadsfördelningen undersökas vid tidpunkten för testkemikaliens (och/eller metabolit) plasma-/blodtoppkoncentration (Tmax) eller topphastighet för urinexkretion, när så är lämpligt (se punkt 38).
Furthermore, tissue collection at additional time points may be needed to determine tissue distribution of the test chemical and/or its metabolites, to evaluate time dependency (if appropriate), to aid in establishing mass balance, and/or as required by a competent authority.
Vidare kan vävnadsinsamlingar vid ytterligare tidpunkter vara nödvändiga för att bestämma vävnadsfördelningen av testkemikalien och/eller dess metaboliter, bedöma tidsberoendet (om tillämpligt), underlätta upprättande av massbalansen och/eller det som krävs av en behörig myndighet.
Tissues that should be collected include liver, fat, GI tract, kidney, spleen, whole blood, residual carcass, target organ tissues and any other tissues (e.g. thyroid, erythrocytes, reproductive organs, skin, eye (particularly in pigmented animals) of potential significance in the toxicological evaluation of the test chemical. Analysis of additional tissues at the same time points should be considered to maximise utilisation of animals and in the event that target organ toxicity is observed in sub-chronic or chronic toxicity studies. The (radioactive) residue concentration and tissue-to-plasma (blood) ratios should also be reported.
Vävnader som bör samlas in är lever, fett, magtarmkanalen, njurar, mjälte, helblod, rester av kroppen, målvävnadsorgan och eventuellt andra vävnader (t.ex. sköldkörtel, erytrocyter, reproduktionsorgan, hud, öga (särskilt i pigmenterade djur) som har en potentiell betydelse för den toxikologiska utvärderingen av testkemikalien. Analys av ytterligare vävnader vid samma tidpunkter bör beaktas för att maximera utnyttjandet av djuren och i händelse av att målorgantoxicitet observeras i subkroniska eller kroniska toxicitetsstudier. Den (radioaktiva) restkoncentrationen och förhållandet vävnad-blod bör också rapporteras.
Justification for sample selection should be provided; samples for analysis generally should be the same as those above (see paragraph 37).
Motivering för urvalet bör ges; prover för analys bör i allmänhet vara desamma som de ovan (se punkt 37).
Quantification of radioactivity for tissue distribution studies can be performed using organ dissection, homogenisation, combustion and/or solubilisation, followed by liquid scintillation counting (LSC) of trapped residues.
Kvantifiering av radioaktivitet i vävnadsfördelningsstudier kan utföras med organdissektion, homogenisering, förbränning och/eller löslighet, följt av vätskescintillationsräkning (LSC) av fångade rester.
Certain techniques, currently at various stages of development, e.g. Quantitative whole-body autoradiography and receptor microscopic autoradiography, may prove useful in determining the distribution of a test chemical in organs and/or tissues (3) (4).
Vissa tekniker, för närvarande på olika utvecklingsstadier t.ex. kvantitativ helkroppsautoradiografi och receptormikroskopisk autoradiografi, kan vara användbara för att bestämma fördelningen av en testkemikalie i organ och/eller vävnader (3) (4).
For routes of exposure other than oral, specific tissues should be collected and analysed, such as lungs in inhalation studies and skin in dermal studies.
För exponeringsvägar annat än orala, bör specifika vävnader samlas in och analyseras, såsom lungor i inhalationsstudier och hud i dermala studier.
See paragraphs 74-78.
Se punkterna 74–78.
Excreta (and plasma, if appropriate) should be collected for identification and quantitation of unchanged test chemical and metabolites as described under paragraphs 44-49.
Exkret (och plasma, i förekommande fall) bör samlas in för identifiering och kvantifiering av oförändrad testkemikalie och metaboliter som beskrivs i punkterna 44–49.
Pooling of excreta to facilitate metabolite identification within a given dose group is acceptable.
Det är acceptabelt med sammanslagning av urin och avföring för att underlätta metabolitidentifiering inom en given dosgrupp.
Profiling of metabolites from each time period is recommended.
Profilering av metaboliter från varje tidsperiod rekommenderas.
However, if lack of sample and/or radioactivity precludes this, pooling of urine and faeces across several time points is acceptable but pooling across sexes or doses is not acceptable.
Om bristen på prov och/eller radioaktivitet utesluter detta, är det dock acceptabelt med sammanslagning av urin och avföring över flera tidpunkter, men sammanslagning mellan könen eller doser är inte acceptabelt.
Appropriate qualitative and quantitative methods should be used to assay urine, faeces, expired radioactivity from treated animals, and bile if appropriate.
Lämpliga kvalitativa och kvantitativa metoder ska användas för att analysera urin, avföring, sönderfallen radioaktivitet från behandlade djur samt galla vid behov.
Reasonable efforts should be made to identify all metabolites present at 5 % or greater of the administered dose and to provide a metabolic scheme for the test chemical.
Rimliga ansträngningar bör göras för att identifiera alla metaboliter som finns i 5 % eller mer av den administrerade dosen och för att tillhanda ett metaboliskt system för testkemikalien.
Test chemicals which have been characterised in excreta as comprising 5 % or greater of the administered dose should be identified.
Testkemikalier som kännetecknas av exkrementer som innefattar 5 % eller mer av den administrerade dosen bör identifieras.
Identification refers to the exact structural determination of components.
Identifiering hänvisar till den exakta strukturella bestämningen av komponenter.
Typically, identification is accomplished either by co-chromatography of the metabolite with known standards using two dissimilar systems or by techniques capable of positive structural identification such as mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR), etc. In the case of co-chromatography, chromatographic techniques utilising the same stationary phase with two different solvent systems are not considered to be an adequate two-method verification of metabolite identity, since the methods are not independent.
Normalt utförs identifiering antingen genom co-kromatografi av metaboliten med kända standarder som använder två olika system eller tekniker för positiv strukturell identifiering, såsom masspektrometri, kärnmagnetisk resonans (NMR) etc. När det gäller co-kromatografi anses inte kromatografiska tekniker som använder samma stationära fas med två olika lösningsmedelsystem vara en lämplig tvåmetodsverifiering av metabolitidentitet, eftersom metoderna inte är självständiga.
Identification by co-chromatography should be obtained using two dissimilar, analytically independent systems such as reverse and normal phase thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC).
Identifiering genom co-kromatografi ska erhållas genom användning av två olika analytiskt oberoende system såsom omvänd och normal tunnskiktskromatografi (TLC) och vätskekromatografi (HPLC).
Provided that the chromatographic separation is of suitable quality, then additional confirmation by spectroscopic means is not necessary.
Förutsatt att den kromatografiska separationen är av lämplig kvalitet är ytterligare bekräftelse genom spektroskopi inte nödvändig.
Alternatively, unambiguous identification can also be obtained using methods providing structural information such as: liquid chromatography/mass spectrometry (LC-MS), or liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), gas chromatography/mass spectrometry (GC-MS), and NMR spectrometry.
Alternativt kan otvetydig identifiering även erhållas med metoder som ger strukturell information såsom vätskekromatografi/masspektrometri (LC-MS) eller vätskekromatografi/tandem-masspektrometri (LC-MS/MS), gaskromatografi/masspektrometri (GC-MS), och NMR-spektrometri.
If identification of metabolites at 5 % or greater of the administered dose is not possible, a justification/explanation should be provided in the final report.
Om det inte är möjligt med identifiering av metaboliter på 5 % eller mer av den administrerade dosen bör en motivering/förklaring lämnas i slutrapporten.
It might be appropriate to identify metabolites representing less than 5 % of the administered dose to gain a better understanding of the metabolic pathway for hazard and/or risk assessment of the test chemical.
Det kan vara lämpligt att identifiera metaboliter som utgör mindre än 5 % av den administrerade dosen för att få en bättre förståelse av metabolismen för faro- och/eller riskbedömning av testkemikalien.
Structural confirmation should be provided whenever possible.
Strukturell bekräftelse ska lämnas när det är möjligt.
This may include profiling in plasma or blood or other tissues.
Detta kan inkludera profilering av plasma eller blod, eller andra vävnader.
Excretion
Exkretion
The rate and extent of excretion of the administered dose should be determined by measuring the percent recovered (radioactive) dose from urine, faeces and expired air.
Hastigheten och omfattningen av exkretion av den administrerade dosen bör bestämmas genom mätning av procentandelen av den återvunna (radioaktiva) dosen från urin, avföring och utandningsluft.
These data will also assist in establishing mass balance.
Dessa data hjälper också till att etablera massbalans.
The quantities of test chemical (radioactivity) eliminated in the urine, faeces, and expired air should be determined at appropriate time intervals (see paragraphs 47-49).
De kvantiteter av testkemikalien (radioaktivitet) som eliminerats i urin, avföring och utandningsluft bör bestämmas med lämpliga tidsintervall (se punkterna 47–49).
Repeated dose experiments should be properly designed to allow for collection of excretion data to meet the objectives described in the paragraph 26.
Försök med upprepad dos ska utformas för att medge insamling av exkretionsdata för att uppfylla de mål som beskrivs i punkt 26.
This will allow for comparison to single dose experiments.
Detta kommer att möjliggöra jämförelse med försök med engångsdos.
If a pilot study has shown that no significant amount of test chemical (radioactivity) (according to paragraph 49) is excreted in expired air, then expired air does not need to be collected in the definitive study.
Om en pilotstudie har visat att ingen signifikant mängd av testkemikalien (radioaktivitet) (enligt punkt 49) utsöndras i utandningsluften, då behöver inte utandningsluften samlas in i den slutgiltiga studien.
Each animal is to be placed in a separate metabolic unit for collection of excreta (urine, faeces and expired air).
Varje djur ska placeras i en separat metabolisk enhet för uppsamling av urin och avföring (urin, avföring och utandningsluft).
At the end of each collection period (see paragraphs 47-49), the metabolic units should be rinsed with appropriate solvent (this is known as the “cage wash”) to ensure maximum recovery of the test chemical (radioactivity).
Vid slutet av varje uppsamlingsperiod (se punkterna 47–49), bör de metaboliska enheterna sköljas med lämpligt lösningsmedel (detta är känt som ”burtvätt”) för att säkerställa maximal återvinning av testkemikalien (radioaktivitet).
Collection of excreta should be terminated at 7 days, or after at least 90 % of the administered dose has been recovered, whichever occurs first.
Insamling av urin och avföring bör upphöra efter 7 dagar, eller efter att minst 90 % av den administrerade dosen har återvunnits, beroende på vilket som inträffar först.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in urine are to be determined for at least two time points on day 1 of collection, one of which should be at 24 h post dosing, and daily thereafter until study termination.
De totala mängderna av testkemikalien (radioaktivitet) i urin ska bestämmas vid minst två olika tidpunkter under dag 1 av uppsamlingen, varav en 24 timmar efter dosering, och därefter dagligen till dess studien upphör.
The selection of more than two sampling points on day one (e.g. at 6, 12 and 24 h) is encouraged.
Valet av mer än två provtagningstidpunkter under dag ett (t.ex. vid 6, 12 och 24 timmar) uppmuntras.
The results of pilot studies should be analysed for information on alternate or additional time points for collection.
Resultaten från pilotstudier ska analyseras för information om alternativa eller kompletterande tidpunkter för insamling.
A rationale should be provided for the collection schedules.
En motivering ska ges för insamlingsschemana.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in faeces should be determined on a daily basis beginning at 24 h post-dosing until study termination, unless pilot studies suggest alternate or additional time points for collection.
Den totala mängden testkemikalie (radioaktivitet) i avföring ska fastställas på daglig basis med början 24 timmar efter dosering tills studien avslutas, såvida inte pilotstudier föreslår alternativa eller kompletterande tidpunkter för insamling.
A rationale should be provided for alternative collection schedules.
En motivering ska ges för de alternativa insamlingsschemana.
The collection of expired CO2 and other volatile materials may be discontinued in a given study experiment when less than 1 % of the administered dose is found in the exhaled air during a 24-h collection period.
Insamlingen av passerad CO2 och andra flyktiga material kan avbrytas i ett givet studieförsök när mindre än 1 % av den administrerade dosen återfinns i utandningsluften under en 24-timmars uppsamlingsperiod.
Time Course Studies
Tidpunktsstudier
Plasma/Blood Kinetics
Plasma-/blodkinetik
The purpose of these studies is to obtain estimates of basic TK parameters [e.g. Cmax, Tmax, half-life (t1/2), AUC] for the test chemical.
Syftet med dessa studier är att få en uppskattning av grundläggande TK-parametrar (t.ex. Cmax, Tmax, halveringstid (t1/2), AUC) för testkemikalien.
These studies may be conducted at one dose or, more likely, at two or more doses.
Dessa studier kan utföras med en dos eller, mer troligt med två eller fler doser.
Dose setting should be determined by the nature of the experiment and/or the issue being addressed.
Dosinställning bör bestämmas av försökstypen och/eller frågan som behandlas.
Kinetic data may be needed to resolve issues such as test chemical bioavailability and/or to clarify the effect of dose on clearance (e.g. to clarify whether clearance is saturated in a dose-dependent fashion).
Kinetiska data kan behövas för att lösa frågor såsom testkemikaliens biotillgänglighet och/eller för att klargöra doseffekten för godkännande (t.ex. för att klargöra huruvida godkännandet är mättat på ett dosberoende sätt).
For these studies a minimum of four animals of one sex per dose group should be used.
För dessa studier ska minst fyra djur av samma kön per dosgrupp användas.
Following administration of the test chemical (radiolabelled), blood samples should be obtained from each animal at suitable time points using appropriate sampling methodology.
Efter administreringen av testkemikalien (radioaktiv) ska blodprov tas från varje djur vid lämpliga tidpunkter med hjälp av lämplig provtagningsmetod.
The volume and number of blood samples which can be obtained per animal might be limited by potential effects of repeated sampling on animal health/physiology and/or the sensitivity of the analytical method.
Volymen och antal blodprov som kan erhållas per djur kan begränsas genom potentiella effekter från upprepad provtagning på djurhälsa/fysiologi och/eller analysmetodens känslighet.
Samples should be analysed for each individual animal.
Proven ska analyseras för varje enskilt djur.
In some circumstances (e.g. metabolite characterisation), it might be necessary to pool samples from more than one animal.
I vissa fall (t.ex. metabolitkarakterisering) kan det vara nödvändigt att samla in prover från fler än ett djur.
Pooled samples should be clearly identified and an explanation for pooling provided.
Samlingsprover bör identifieras och en förklaring för sammanslagning bör ges.
If a radiolabelled test chemical is used, analysis of total radioactivity present might be adequate.
Om en radioaktiv märkt testkemikalie används kan en analys av den totala aktuella radioaktiviteten vara tillräcklig.
If so, total radioactivity should be analyzed in whole blood and plasma or plasma and red blood cells to allow calculation of the blood/plasma ratio.
Om så är fallet, bör den totala radioaktiviteten analyseras i helblod och plasma eller plasma och röda blodkroppar för möjliggöra en beräkning av blod-/plasmaförhållandet.
In other circumstances, more specific investigations requiring the identification of parent compound and/or metabolites, or to assess protein binding might be necessary.
Under andra omständigheter kan mer specifika undersökningar som kräver identifiering av modersubstans och/eller metaboliter, eller bedömning av proteinbindning behövas.
Other Tissue Kinetics
Övrig vävnadskinetik
The purpose of these studies is to obtain time course information to address questions related to issues such as toxic mode of action, bioaccumulation and bio-persistence via determination of levels of test chemical in various tissues.
Syftet med dessa studier är att få information om tidsförloppet för att behandla frågor rörande toxisk verkningsmekanism, bioackumulering och biopersistens genom bestämning av testkemikalienivåer i olika vävnader.
The selection of tissues and the number of time points evaluated will depend on the issue to be addressed and the toxicological database for the test chemical.
Valet av vävnader och antal tidspunkter som utvärderas beror på frågan som ska behandlas och testkemikaliens toxikologiska databas.
The design of these additional tissue kinetics studies should take into account information gathered as described in paragraphs 37-40.
Utformningen av dessa ytterligare vävnadskinetiska studier bör ta hänsyn till den information som samlats in som beskrivs i punkterna 37–40.
These studies might involve single or repeated dosing.
Dessa studier kan gälla engångsdosering eller upprepad dosering.
A detailed rationale for the approach used should be provided.
En detaljerad motivering för den använda strategin ska ges.
Reasons for performing other tissue kinetic studies might include:
Skäl för att utföra andra vävnadskinetiska studier kan omfatta:
Evidence of extended blood half-life, suggesting possible accumulation of test chemical in various tissues, or
Tecken på utökad blodhalveringstid tyder på möjlig ackumulering av testkemikalien i olika vävnader eller
interest in seeing if a steady state level has been achieved in specific tissues (e.g. in repeated dosing studies, even though an apparent blood steady state level of test chemical may have been achieved, there may be interest in ascertaining that a steady state level has also been attained in target tissues).
intresse av om en stabil tillståndsnivå har uppnåtts i vissa vävnader (även om en stabil tillståndsnivå av en testkemikalie kan ha uppnåtts kan det finnas intresse av att veta att en stabil tillståndsnivå också har uppnåtts i målvävnader i t.ex. studier med upprepad dosering).
For these types of time-course studies, an appropriate oral dose of test chemical should be administered to a minimum of four animals per dose per time point and the time course of distribution monitored in selected tissues.
För dessa typer av tidförloppsstudier bör en lämplig oral dos av testkemikalien administreras till minst fyra djur per dos per tidpunkt och tidsförloppet för distributionen övervakas i utvalda vävnader.
Only one sex may be used, unless gender specific toxicity is observed.
Endast ena könet får användas om inte könsspecifik toxicitet observeras.
Whether total radioactivity or parent chemical and/or metabolites are analysed will also depend on the issue being addressed.
Om total radioaktivitet eller moderkemikalien och/eller metaboliter analyseras beror på den fråga som behandlas.
Assessment of tissue distribution should be made using appropriate techniques.
Bedömning av vävnadsdistributionen bör göras med lämpliga metoder.
Enzyme Induction/Inhibition
Enzyminduktion/inhibition