natgillin/translations-raw huggingface dataset:
verify exposure of developing foetuses and pups to the test chemical (or relevant metabolites), 2) provide an estimate of internal dosimetry, and 3) evaluate for potential dose-dependent saturation of kinetic processes.
Doseringsschema och administrering av doser
Additional TK data, such as metabolite profiles, concentration-time courses, etc. should also be considered, if they are available.
Viss information om brunstcykler, histopatologi i hanliga och honliga reproduktionsorgan och testikel-/epididymala spermieanalyser kan finnas tillgängliga från tidigare toxicitetsstudier av upprepade doser med tillräcklig varaktighet.
Supplemental TK data may also be collected during the main study, provided that it does not interfere with the collection and interpretation of the main study endpoints.
En 2-veckorsbehandling före parningen för båda könen anses vara tillräcklig i de flesta fall.
As a general guide, the following TK data set would be useful in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study:
För honor täcker detta 3–4 kompletta brunstcykler, vilket bör vara tillräckligt för att upptäcka eventuella negativa effekter på cykliciteten.
Late pregnancy (e.g. Gestation Day 20) — maternal blood and foetal blood
För hanar motsvarar detta den tid som krävs för epididymal transitering av mognande spermier och bör göra det möjligt att upptäcka eftertestikeleffekter på spermier (under slutskedet av spermiation och epididymal spermiemognad) vid parningen.
Mid-lactation (PND 10) — maternal blood, pup blood and/or milk
Vid tidpunkten för avslutningen, då testikel- och epididymalhistopatologi och analys av spermieparametrar är planerade, ska P- och F1-hanarna ha utsatts för minst en hel spermatogenesprocess (se hänvisning 6, 7, 8, 9 och OECD:s vägledning 151 [hänvisning 40]).
Early post-weaning (e.g. PND 28) — weanling blood samples.
Exponeringsscenarier före parningen för hanar ska kunna anpassas, om testikeltoxicitet (nedsatt spermiebildning) eller effekter på spermieintegritet och -funktion tydligt har identifierats i tidigare studier.
Flexibility should be employed in determining the specific analytes (e.g. parent chemical and/or metabolites) and sampling scheme.
På samma sätt kan kända effekter av testkemikalien i brunstcykeln, och därmed sexuell mottaglighet hos honor, motivera olika exponeringsscenarier före parningen.
For example, the number and timing of sample collection on a given sampling day will be dependent upon route of exposure and prior knowledge of TK properties in non-pregnant animals.
I speciella fall kan det vara acceptabelt att behandling av P-honor initieras först efter att spermiepositiva utstryk har erhållits (se OECD:s vägledning 151 [hänvisning 40]).
However, it is not necessary to generate a full concentration time-course on any of the sampling days.
Samtliga djur ska doseras med samma metod.
If necessary, blood can be pooled by sex within litters for fetal and neonatal analyses.
Doseringen bör fortsätta under den 2 veckor långa parningsperioden, och för P-honor genom hela dräktigheten och laktationen fram till avslutningsdagen efter avvänjningen.
Selection of the route should take into consideration the route(s) most relevant for human exposure.
Hanar bör behandlas på samma sätt fram till avslutningen, vid tidpunkten för F1-djurens avvänjning.
Although the protocol is designed for administration of the test chemical through the diet, it can be modified for administration by other routes (drinking water, gavage, inhalation, dermal), depending on the characteristics of the chemical and the information required.
För obduktion bör honor prioriteras, och de bör obduceras på samma eller nästan samma laktationsdag.
Choice of the vehicle
Obduktionen av hanar kan spridas över ett större antal dagar beroende på laboratorieanläggning.
Where necessary, the test chemical is dissolved or suspended in a suitable vehicle.
Om direktdosering inte redan har inletts under laktationsperioden, bör direktdosering av de utvalda F1-hanarna och -honorna börja vid avvänjningen och fortsätta fram till den planerade obduktionen, beroende på kohortanvisning.
It is recommended that, where possible, the use of an aqueous solution/suspension is considered first, followed by consideration of a solution/suspension in oil (e.g. corn oil).
För kemikalier som tillförs via fodret eller dricksvattnet är det viktigt att säkerställa att kvantiteterna av den berörda testkemikalien inte påverkar normal närings- eller vattenbalans.
For vehicles other than water, the toxic characteristics of the vehicle should be known.
När testkemikalien tillförs via födan kan antingen en konstant koncentration (ppm) eller en konstant dosnivå i förhållande till djurens kroppsvikt användas.
Use of vehicles with potential intrinsic toxicity should be avoided (e.g. acetone, DMSO).
Det valda alternativet bör anges.
Considerations should be given to the following characteristics if a vehicle or other additive is used to facilitate dosing:
När testkemikalien tillförs genom sondmatning bör den vätskevolym som tillförs på en gång normalt inte överstiga 1 ml per 100 g kroppsvikt (0,4 ml per 100 g kroppsvikt är det maximala för olja, t.ex.majsolja).
effects on the chemical properties of the test chemical that may alter its toxic characteristics;
Med undantag för irriterande eller frätande kemikalier, som normalt ger starkare effekter vid högre koncentrationer, bör variationer av testvolymen minimeras genom justering av koncentrationen för att säkerställa en konstant volym vid alla dosnivåer.
Dose selection
Behandlingen bör ges vid samma tid varje dag.
Normally, the study should include at least three dose levels and a concurrent control.
Dosen till varje djur ska normalt baseras på den senast fastställda individuella kroppsvikten och bör justeras minst en gång i veckan för vuxna hanar och vuxna icke-dräktiga honor och varannan dag för dräktiga honor och F1-djur, när de administreras före avvänjningen och under 2 veckor efter avvänjningen.
When selecting appropriate dose levels, the investigator should consider all available information, including the dosing information from previous studies, TK data from pregnant or non-pregnant animals, the extent of lactational transfer, and estimates of human exposure.
Om TK-data indikerar en låg placentaöverföring av testkemikalien, måste kanske sondmatningsdosen under den sista veckan av dräktigheten justeras för att undvika tillförsel av en alltför toxisk dos till moderdjuret.
If TK data are available which indicate dose-dependent saturation of TK processes, care should be taken to avoid high dose levels which clearly exhibit saturation, provided of course, that human exposures are expected to be well below the point of saturation.
Parning
In such cases, the highest dose level should be at, or just slightly above the inflection point for transition to nonlinear TK behaviour.
Varje P-hona ska placeras med en enda, slumpmässigt utvald, obesläktad hane från samma dosgrupp (1:1-parning) tills tecken på kopulation observeras eller 2 veckor har gått.
In the absence of relevant TK data, the dose levels should be based on toxic effects, unless limited by the physical/chemical nature of the test chemical.
Om det inte finns tillräckligt med hanar, till exempel på grund av dödsfall hos hanarna före hopparning, då kan hanar som redan har parat sig paras ihop (1:1) med en andra hona, så att alla honor blir hopparade.
If dose levels are based on toxicity, the highest dose should be chosen with the aim to induce some systemic toxicity, but not death or severe suffering of the animals.
Dag 0 av dräktigheten definieras som den dag då bevis på parning bekräftas (vaginalplugg eller sperma observeras).
A descending sequence of dose levels should be selected in order to demonstrate any dose-related effect and to establish NOAELs or doses near the limit of detection that would allow for derivation of a benchmark dose for the most sensitive endpoint(s).
Djuren bör skiljas åt så snart som möjligt efter att tecken på parning har observerats.
To avoid large dose spacing between NOAELs and LOAELs, two- or four-fold intervals are frequently optimal.
Om parning inte har inträffat efter 2 veckor, bör djuren separeras utan ytterligare möjlighet till parning.
The addition of a fourth test group is often preferable to using a very large interval (e.g. more than a factor of 10) between doses.
De par som har parat sig bör tydligt identifieras i data.
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group are handled in an identical manner to the test group subjects.
Kullstorlek
This group should be untreated or sham-treated or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
På dag 4 efter födseln kan storleken på varje kull justeras genom att extra ungar elimineras genom slumpmässigt urval så att varje kull i möjligaste mån innehåller fem hanar och fem honor.
If a vehicle is used, the control group should receive the vehicle in the highest volume used.
När antalet han- eller honungar inte medger fem av varje kön per kull, är partiell anpassning acceptabelt (t.ex. sex hanar och fyra honor).
Limit test
Urval av ungar till studier efter avvänjningen (se figur 1)
If there is no evidence of toxicity at a dose of at least 1000 mg/kg body weight/day in repeat-dose studies, or if toxicity would not be expected based upon data from structurally- and/or metabolically-related chemicals, indicating similarity in the in vivo/in vitro metabolic properties, a study using several dose levels may not be necessary.
Vid avvänjningen (omkring PND 21) väljs ungar ut från alla tillgängliga kullar upp till 20 per dos- och kontrollgrupp för ytterligare undersökningar och bibehålls fram till den sexuella mognaden (om inte tidigare testning krävs).
In such cases, the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study could be conducted using a control group and a single dose of at least 1000 mg/kg body weight/day.
Ungarna väljs ut slumpmässigt, med undantag av uppenbart småväxta djur (djur med en kroppsvikt som ligger mer än två standardavvikelser under medelvikten för respektive kull) som inte bör ingå, eftersom de sannolikt inte är representativa för behandlingsgruppen.
However, should evidence for reproductive or developmental toxicity be found at this limit dose, further studies at lower dose levels will be required to identify a NOAEL.
På PND 21 fördelas de valda F1 -ungarna slumpvis till en av tre kohorter av djur, enligt följande:
PROCEDURES
Kohort 2 (2A och 2B) testning av utvecklingsneurotoxicitet.
Exposure of offspring
Kohort 3 testning av utvecklingsimmunotoxicitet.
Dietary exposure is the preferred method of administration.
Kohort 1A En hane och en hona/kull/grupp (20/kön/grupp):
If gavage studies are performed, it should be noted that the pups will normally only receive test chemical indirectly through the milk, until direct dosing commences for them at weaning.
prioriterat val för primär bedömning av effekter på reproduktionssystem samt av allmän toxicitet.
In diet or drinking water studies, the pups will additionally receive test chemical directly when they commence eating for themselves during the last week of the lactation period.
Kohort 1B En hane och en hona/kull/grupp (20/kön/grupp):
Modifications to the study design should be considered when excretion of the test chemical in milk is poor and where there is lack of evidence for a continuous exposure of the offspring.
prioriterat val för uppföljande utvärdering av fortplantningsförmågan genom att para F1-djur vid bedömningen (se OECD:s vägledning 117 [hänvisning 39]), och för att erhålla ytterligare histopatologiska data vid misstanke om reproduktivt eller endokrint toxiska ämnen, eller när resultaten från kohort 1A är tvetydiga.
In these cases, direct dosing of pups during the lactation period should be considered based on available TK information, offspring toxicity or changes in bio-markers (3) (4).
Kohort 2A Totalt 20 ungar per grupp (10 hanar och 10 honor per grupp, en hane eller en hona per kull) anvisas till neurobeetendemässig testning, följt av neurohistopatologisk bedömning som vuxna.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct-dosing studies on nursing pups (5).
Kohort 2B Totalt 20 ungar per grupp (10 hanar och 10 honor per grupp, en hane eller en hona per kull) anvisas till neurohistopatologisk bedömning vid avvänjningen (PND 21 eller PND 22).
Dosing schedule and administration of doses
Om det inte finns ett tillräckligt antal djur, bör man i första hand anvisa djur till kohort 2A.
Some information on oestrous cycles, male and female reproductive tract histopathology and testicular/epididymal sperm analysis may be available from previous repeat-dose toxicity studies of adequate duration.
Kohort 3 Totalt 20 ungar per grupp (10 hanar och 10 honor per grupp, en per kull, där så är möjligt).
The duration of the pre-mating treatment in the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is therefore aimed at the detection of effects on functional changes that may interfere with mating behaviour and fertilisation.
Ytterligare ungar kan krävas från kontrollgruppen för att fungera som positiva kontrolldjur i det T-cellsberoende antikroppsresponstestet (TDAR) vid PND 56 ± 3.
The pre-mating treatment should be sufficiently long to achieve steady-state exposure conditions in P males and females.
Om antalet ungar i en kull är tillräckligt för att fylla alla kohorter, har kohort 1 företräde eftersom den kan utvidgas till att producera en F2-generation.
A 2-week pre-mating treatment for both sexes is considered adequate in most cases.
Ytterligare ungar kan tilldelas till någon av kohorterna om det finns särskild anledning, t.ex.om man misstänker en kemikalie för att vara neurotoxisk, immunotoxisk eller reproduktionstoxisk.
For females, this covers 3-4 complete oestrous cycles and should be sufficient to detect any adverse effects on cyclicity.
Dessa ungar kan användas för undersökningar vid olika tidpunkter eller för utvärdering av kompletterande endpoints.
For males, this is equivalent to the time required for epididymal transit of maturing spermatozoa and should allow the detection of post-testicular effects on sperm (during the final stages of spermiation and epididymal sperm maturation) at mating.
Ungar som inte har anvisats till kohorter ska genomgå klinisk biokemi (punkt 55) och obduktion (punkt 68).
At the time of termination, when testicular and epididymal histopathology and analysis of sperm parameters are scheduled, the P and F1 males, will have been exposed for at least one entire spermatogenic process ((6) (7) (8) (9) and OECD Guidance Document 151(40)).
Andra parningen av P-djuren
Pre-mating exposure scenarios for males could be adapted if testicular toxicity (impairment of spermatogenesis) or effects on sperm integrity and function have been clearly identified in previous studies.
En andra parning rekommenderas normalt inte för P-djuren, eftersom det innebär förlust av viktig information om antal implantationsställen (och därmed data om efterimplantation och perinatal dödlighet, indikatorer på en möjlig teratogen potential) i den första kullen.
Similarly, for females, known effects of the test chemical on the oestrous cycle and thus sexual receptivity, may justify different pre-mating exposure scenarios.
Behovet av att verifiera eller belysa en effekt på exponerade honor kan förbättras genom att undersökningen utvidgas till att omfatta en parning av F1-generationen.
In special cases it may be acceptable that treatment of the P females is initiated only after a sperm-positive smear has been obtained (see OECD Guidance Document 151(40)).
Men en andra parning av P-hanar med obehandlade honor är alltid ett alternativ för att klargöra osäkra slutsatser, eller för att ytterligare karakterisera effekter på fertiliteten som observerats i den första parningen.
Once the pre-mating dosing period is established, the animals should be treated with the test chemical continuously on a 7-days/week basis until necropsy.
OBSERVATIONER AV LEVANDE DJUR
All animals should be dosed by the same method.
För P- och utvalda F1-djur görs en allmän klinisk observation en gång per dag.
Dosing should continue during the 2-week mating period and, for P females, throughout gestation and lactation up to the day of termination after weaning.
Vid sondmatningsdosering, bör tidpunkten för de kliniska observationerna vara före och efter doseringen (för eventuella tecken på toxicitet i samband med maximal plasmakoncentration).
Necropsy of males can be spread over a larger number of days, depending on laboratory facilities.
Dessutom görs en mer ingående granskning av alla P- och F1-djur (efter avvänjning) en gång i veckan, och kan då lämpligen utföras då djuret vägs för att minimera hanteringsstressen.
Unless already initiated during the lactation period, direct dosing of the selected F1 males and females should begin at weaning and continue until scheduled necropsy, depending on cohort assignment.
Observationerna bör genomföras och registreras noggrant med hjälp av bedömningssystem som har fastställts av testlaboratoriet.
For chemicals administered via the diet or drinking water, it is important to ensure that the quantities of the test chemical involved do not interfere with normal nutrition or water balance.
Ansträngningar bör göras för att säkerställa att variationerna i testbetingelserna är minimala.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (ppm) or a constant dose level in terms of the body weight of the animal may be employed;
Observationerna bör omfatta, men inte begränsas till, förändringar i hud, päls, ögon, slemhinnor, förekomst av sekret och utsöndringar samt autonom aktivitet (t.ex. tårflöde, piloerektion, pupillstorlek, ovanligt andningsmönster).
the option chosen should be specified.
Förändringar i gång, hållning, reaktion på hantering liksom förekomst av kloniska eller toniska rörelser, stereotypi (t.ex. överdrivet putsande, repetitivt cirklande) eller bisarrt beteende (t.ex. självstympning, baklängesgång) ska också registreras.
When the test chemical is administered by gavage, the volume of liquid administered at one time should not normally exceed 1 ml/100 g body weight (0,4 ml/100 g body weight is the maximum for oil, e.g. corn oil).
Kroppsvikt och foder-/vattenkonsumtion
Except for irritant or corrosive chemicals, which will normally reveal exacerbated effects with higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
P-djuren vägs på den första doseringsdagen och därefter minst en gång per vecka.
The treatment should be given at similar times each day.
Dessutom vägs P-honorna under laktationen på samma dagar som vägningen av ungarna i deras kullar (se punkt 44).
The dose to each animal should normally be based on the most recent individual bodyweight determination and adjusted at least weekly in adult males and adult non-pregnant females, and every two days in pregnant females and F1 animals when administered prior to weaning and during the 2 weeks following weaning.
Alla F1-djur vägs individuellt vid avvänjningen (PND 21) och därefter minst en gång per vecka.
If TK data indicate a low placental transfer of the test chemical, the gavage dose during the last week of pregnancy may have to be adjusted to prevent administration of an excessively toxic dose to the dam.
Kroppsvikten registreras också på den dag då de når puberteten (avslutad preputial separation eller vaginal öppning).
Females should not be treated by gavage, or any other route of treatment where the animal needs to be handled, on the day of parturition;
Alla djur vägs vid avlivningen.
omission of test chemical administration on that day is preferable to a disturbance of the birth process.
Under studien registreras foder- och vattenkonsumtionen (om testkemikalien administreras via dricksvatten) minst en gång i veckan på samma dagar som för djurens kroppsvikt (förutom under saminhysningen).
Mating
Foderkonsumtion för varje bur med F1-djur redovisas varje vecka med början vid urvalet till respektive kohort.
Each P female should be placed with a single, randomly selected, unrelated male from the same dose group (1:1 pairing) until evidence of copulation is observed or 2 weeks have elapsed.
Brunstcykler
If there are insufficient males, for example due to male death before pairing, then male(s) which have already mated may be paired (1:1) with a second female(s) such that all females are paired.
Preliminär information om testkemikalierelaterade effekter på brunstcykeln kan redan finnas tillgängliga genom tidigare toxicitetsstudier med upprepad dosering, och kan användas i utformningen av ett testkemikaliespecifikt protokoll för den utökade engenerationsstudien av reproduktionstoxicitet.
Day 0 of pregnancy is defined as the day on which mating evidence is confirmed (a vaginal plug or sperm are found).
Normalt startar bedömningen av brunstcykeln (vaginal cytologi) i början av behandlingsperioden och fortsätter tills bekräftelse på parning, eller i slutet av parningsperioden om 2 veckor.
Animals should be separated as soon as possible after evidence of copulation is observed.
Om honorna har screenats för normala brunstcykler före behandlingen är det bra att fortsätta med utstryk när behandlingen påbörjas, men om det finns misstankar om icke-specifika effekter i början av behandlingen (till exempel en initial markant minskning av foderkonsumtion) kan djuren tillåtas att anpassa sig till behandlingen i upp till två veckor innan den två veckor långa utstryksperioden före hopparning inleds.
If mating has not occurred after 2 weeks, the animals should be separated without further opportunity for mating.
Om honans behandlingsperiod förlängs på detta sätt (dvs.till en 4-veckors behandling före parning) bör man överväga att köpa in yngre djur samt att förlänga hanens behandling före hopparning.
Mating pairs should be clearly identified in the data.
När vaginala/cervikala celler erhålls, bör försiktighet iakttas för att undvika skador på slemhinnan och följaktligen framkallande av skendräktighet (se hänvisning 10, 11).
Litter size
Vaginala utstryk bör undersökas dagligen för alla F1-honor i kohort 1A, efter vaginal öppning tills det första förhornade utstryket registreras, för att bestämma tidsintervallet mellan dessa två händelser.
On day 4 after birth, the size of each litter may be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield, as nearly as possible, five males and five females per litter.
Brunstcykler för alla F1-honor i kohort 1A bör också övervakas under två veckor, med början runt PND 75.
Whenever the number of male or female pups prevents having five of each sex per litter, partial adjustment (for example, six males and four females) is acceptable.
Om parning av F1-generationen blir nödvändig, kommer den vaginala cytologin i kohort 1B följas från tidpunkten för hopparning tills bevis på parning upptäcks.
Selection of pups for post-weaning studies (see Figure 1)
Parning och dräktighet
At weaning (around PND 21) pups from all available litters up to 20 per dose and control group are selected for further examinations and maintained until sexual maturation (unless earlier testing is required).
Utöver standardendpoints (t.ex.kroppsvikt, foderkonsumtion, kliniska iakttagelser, inklusive kontroller av dödlighet/sjuklighet), registreras datum för hopparning, datum för insemination och tidpunkt för förlossning och precoitalt intervall (hopparning till insemination) och dräktighetstid (insemination till förlossning) beräknas.
Pups are selected randomly, with the exception that obvious runts (animals with a body weight more than two standard deviations below the mean pup weight of the respective litter) should not be included, as they are unlikely to be representative of the treatment group.
P-honorna bör undersökas noggrant i samband med förväntad nedkomst efter tecken på dystoki.
On PND 21, the selected F1 pups are randomly assigned to one of three cohorts of animals, as follows:
Eventuella avvikelser i bobyggnad eller omvårdnad ska registreras.