natgillin/translations-raw huggingface dataset:
This may include information and documents contained in the conformity assessment application concerned, where necessary for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product as a whole.
Detta kan omfatta information och dokumentation i den berörda ansökan om bedömning av överensstämmelse, om det behövs för utvärderingen av kombinationsläkemedlet för avancerad terapi i sin helhet.
SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 4
SÄRSKILDA KRAV MED HÄNSYN TILL MODUL 4
The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmacological and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products.
Kraven i modul 4 i del I i denna bilaga rörande farmakologiska och toxikologiska undersökningar av läkemedel är kanske inte alltid lämpliga, eftersom läkemedel för avancerad terapi har unika och olikartade strukturella och biologiska egenskaper.
The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products.
I de tekniska kraven i avsnitten 4.1, 4.2 och 4.3 nedan redogörs det för hur kraven i del I i denna bilaga ska tillämpas på läkemedel för avancerad terapi.
Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.
När det är relevant och med hänsyn till de specifika egenskaperna hos läkemedel för avancerad terapi har det fastställts ytterligare krav.
The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview.
Motiveringen till det icke-kliniska utvecklingsarbetet och de bedömningsgrunder som använts för att välja arter och modeller (in vitro och in vivo) ska diskuteras och motiveras i den icke-kliniska sammanfattningen.
The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals.
De valda djurmodellerna kan omfatta djur med nedsatt immunförsvar, knockout-djur, humaniserade djur eller transgena djur.
The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies.
Användning av homologa modeller (t.ex. musceller som analyseras i möss) eller sjukdomsmodeller ska övervägas, särskilt för studier av immunogenicitet och immunotoxicitet.
In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided.
Utöver kraven i del I ska det styrkas att alla strukturella komponenter (som matrixer, stödstrukturer och andra produkter) och alla andra ämnen (som cellprodukter, biomolekyler, biomaterial och kemiska ämnen) som förekommer i slutprodukten är säkra, lämpliga och biokompatibla.
Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account.
Deras fysikaliska, mekaniska, kemiska och biologiska egenskaper ska beaktas.
In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account.
När omfattningen och typen av icke-kliniska studier för att bestämma lämplig nivå för icke-kliniska säkerhetsdata fastställs ska hänsyn tas till utformningen och typen av läkemedel för genterapi.
In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic “proof of concept” studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity).
Det ska tillhandahållas in vitro- och in vivo-studier av verkningar i samband med den föreslagna terapeutiska användningen, dvs. farmakodynamiska studier om läkemedlets effekt (proof of concept), med användning av modeller och relevanta djurarter för att visa att nukleinsyresekvensen når sitt tilltänkta mål (målorgan eller målceller) och har avsedd funktion (uttrycksnivå och funktionell aktivitet).
The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided.
Varaktigheten av nukleinsyresekvensens funktion och den föreslagna doseringen i de kliniska studierna ska anges.
Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and tissues shall be provided.
Selektivitet: När ett läkemedel för genterapi är avsett att ha en selektiv eller målbegränsad funktionalitet ska det utföras studier som bekräftar specificiteten och varaktigheten hos funktionaliteten och aktiviteten i målceller och målvävnader.
Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation.
Biodistributionsstudierna ska omfatta undersökningar av varaktighet, clearance och mobilisering.
Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission.
Biodistributionsstudier ska dessutom behandla risken för överföring till könsceller.
Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
Undersökningar om utsöndring och risken för överföring till tredje part ska tillhandahållas tillsammans med miljöriskbedömningen, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.
Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed.
Toxiciteten hos det färdiga läkemedlet för genterapi ska bedömas.
In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physiological function shall be evaluated.
Dessutom ska det beroende på typ av produkt tas hänsyn till individuell testning av aktiva substanser och hjälpämnen, och det ska göras en utvärdering av in vivo-effekten av genetiska sekvenser i vektorn som inte är avsedda för den fysiologiska funktionen.
Single-dose toxicity studies may be combined with safety pharmacology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence.
Studier av toxicitet vid engångsdos kan kombineras med farmakologiska och farmakokinetiska säkerhetsstudier t.ex. för att undersöka beständighet.
Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended.
Studier av toxicitet vid upprepad dosering ska göras vid multipel dosering hos människor.
The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing.
Administreringssätt och administreringsplan ska nära följa den planerade kliniska doseringen.
For those cases where single dosing may result in prolonged functionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered.
I de fall där engångsdosering kan förlänga nukleinsyresekvensens funktionalitet hos människor ska studier av toxicitet vid upprepad dosering övervägas.
The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks.
Studierna kan pågå längre än standardstudier av toxicitet beroende på beständigheten hos läkemedlet för genterapi och de förväntade potentiella riskerna.
A justification for the duration shall be provided.
Studiens varaktighet ska motiveras.
Genotoxicity shall be studied.
Det ska göras en studie av genotoxiciteten.
However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system.
Standardstudier av genotoxicitet ska dock endast utföras när de är nödvändiga för att testa en specifik förorening eller en komponent i överföringssystemet.
Carcinogenicity shall be studied.
Det ska göras en studie av carcinogeniciteten.
Standard lifetime rodent carcinogenicity studies shall not be required.
Det ska inte krävas standardstudier av carcinogenicitet hos gnagare under hela deras livstid.
However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models.
Beroende på typ av produkt ska dock den tumorogena potentialen utvärderas på relevanta in vivo-/in vitro-modeller.
Reproductive and developmental toxicity: Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided.
Reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet: Det ska göras studier av effekterna på fertiliteten och den allmänna fortplantningsförmågan.
Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline transmission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
Det ska göras studier av toxicitet hos embryon och foster och av perinatal toxicitet samt studier av överföring till könsceller, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.
Additional toxicity studies
Kompletterande toxicitetsstudier
Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus.
Integreringsstudier: Det ska göras integreringsstudier av alla läkemedel för genterapi, utom när det är vetenskapligt motiverat att inte göra sådana studier, t.ex. därför att nukleinsyresekvenserna inte kommer att ta sig in i cellkärnan.
For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission.
I fråga om läkemedel för genterapi som inte anses kapabla till genomisk integrering ska integreringsstudier utföras om biodistributionsdata visar på en risk för överföring till könsceller.
Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
Immunogenicitet och immunotoxicitet: Potentiella immunogena och immunotoxiska effekter ska undersökas.
The primary pharmacological studies shall be adequate to demonstrate the proof of concept.
De primära farmakologiska studierna ska vara lämpliga för att påvisa att läkemedlet har avsedd effekt (proof of concept).
The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.
De cellbaserade produkternas interaktion med den omgivande vävnaden ska undersökas.
The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.
Den mängd av produkten som krävs för att uppnå den önskade effekten/den effektiva dosen ska fastställas, och dessutom, beroende på produkttyp, doseringsfrekvensen.
Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.
Sekundära farmakologiska studier ska beaktas vid utvärdering av potentiella fysiologiska effekter som inte är relaterade till den önskade terapeutiska effekten av läkemedlet för somatisk cellterapi, av den vävnadstekniska produkten eller av andra ämnen, eftersom biologiskt aktiva molekyler förutom de berörda proteinerna skulle kunna utsöndras eller de berörda proteinerna skulle kunna ha verkan på oönskade ställen.
Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required.
Det ska inte krävas konventionella farmakokinetiska studier för att undersöka absorption, distribution, metabolism och utsöndring.
However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
Parametrar som viabilitet, livslängd, distribution, tillväxt, differentiering och migration ska dock undersökas, om det inte i ansökan visas att detta med hänsyn till typen av produkt inte är motiverat.
For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.
I fråga om läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska produkter, som producerar systemiskt aktiva biomolekyler, ska dessa molekylers distribution, varaktighet och uttrycksnivå undersökas.
The toxicity of the finished product shall be assessed.
Slutproduktens toxicitet ska fastställas.
Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.
Individuell testning av aktiva substanser, hjälpämnen, andra ämnen och eventuella processrelaterade föroreningar ska övervägas.
The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration.
Observationstiden kan vara längre än i standardstudier av toxicitet, och läkemedlets förväntade livslängd tillsammans med dess farmakodynamiska och farmakokinetiska profil ska beaktas.
A justification of the duration shall be provided.
Studiens varaktighet ska motiveras.
Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.
Det ska inte krävas konventionella studier av carcinogenicitet och genotoxicitet, utom när det gäller produktens tumorogena potential.
Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
Potentiella immunogena och immunotoxiska effekter ska undersökas.
In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.
I fråga om cellbaserade produkter som innehåller djurceller ska de särskilda säkerhetsproblemen hanteras, t.ex. överföring av xenogena patogener till människor.
SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 5
SÄRSKILDA KRAV MED HÄNSYN TILL MODUL 5
The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.
De särskilda kraven i detta avsnitt av del IV kompletterar kraven i modul 5 i del I i denna bilaga.
Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described.
Om den kliniska användningen av läkemedel för avancerad terapi kräver att annan terapi ges samtidigt och omfattar kirurgiska ingrepp ska den terapeutiska processen i sin helhet undersökas och beskrivas.
Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.
Det ska lämnas information om standardisering och optimering av dessa processer under den kliniska utvecklingen.
Where medical devices used during the surgical procedures for application, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.
Om de medicintekniska produkter som under kirurgiska ingrepp används för applikation, administrering eller implantation av läkemedlet för avancerad terapi kan inverka på läkemedlets effekt eller säkerhet, ska det lämnas information om dessa medicintekniska produkter.
Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined.
Det ska anges vilken särskild sakkunskap som krävs för applikation, implantation, administrering eller uppföljning.
Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.
Vid behov ska det lämnas en utbildningsplan för hälso- och sjukvårdspersonal avseende användning, applikation, implantation eller administrering av dessa produkter.
Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.
Eftersom tillverkningsprocessen avseende läkemedel för avancerad terapi kan förändras under den kliniska utvecklingen på grund av läkemedlens karaktär, kan det bli nödvändigt med kompletterande studier för att styrka jämförbarheten.
During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.
Under den kliniska utvecklingen ska risker till följd av potentiella infektiösa agens eller användningen av material av animaliskt ursprung hanteras och åtgärder för att minska dessa risker ska behandlas.
Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.
Dosval och användningsfrekvens ska fastställas genom doseringsstudier.
The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use.
Läkemedlets effekt vid de föreslagna indikationerna ska stödjas med relevanta resultat av kliniska studier där kliniskt meningsfulla resultatmått för den avsedda användningen har använts.
In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required.
Under vissa kliniska betingelser kan det krävas bevis på långtidseffekt.
The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided.
En strategi för utvärdering av långtidseffekten ska tillhandahållas.
A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan.
En strategi för långtidsuppföljning av säkerhet och effekt ska ingå i riskhanteringsplanen.
For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole.
När det gäller kombinationsläkemedel för avancerad terapi ska studierna av säkerhet och effekt utformas för och genomföras med kombinationsläkemedlet i sin helhet.
Human pharmacokinetic studies
Farmakokinetiska studier på människa
Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects:
Följande ska ingå i farmakokinetiska studier på människa:
shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products;
Spridningsstudier för att belysa problemet med utsöndring av läkemedel för genterapi.
biodistribution studies;
Biodistributionsstudier.
pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures).
Farmakokinetiska studier av läkemedlet och vektorns DNA-sekvenser (t.ex. uttryckta proteiner eller genomsignaturer).
Human pharmacodynamic studies
Farmakodynamiska studier på människa
Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.
Farmakodynamiska studier på människa ska inriktas på nukleinsyresekvensens uttryck och funktion efter administrering av läkemedlet för genterapi.
Safety studies
Säkerhetsstudier
Safety studies shall address the following aspects:
Säkerhetsstudier ska behandla följande aspekter:
emergence of replication competent vector;
Uppkomst av replikationskompetenta vektorer.
emergence of new strains;
Uppkomst av nya stammar.
reassortment of existing genomic sequences;
Omsortering av befintliga genomsekvenser.
neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity.
Neoplastisk proliferation till följd av insertionsmutagenes.
Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products
Särskilda krav för läkemedel för somatisk cellterapi
Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s)
Läkemedel för somatisk cellterapi där verkningsmekanismen baseras på produktion av definierade aktiva biomolekyler
For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the pharmacokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible.
För läkemedel för somatisk cellterapi där verkningsmekanismen baseras på produktion av definierade aktiva biomolekyler ska om möjligt den farmakokinetiska profilen (särskilt distribution, varaktighet och uttrycksnivå) för dessa molekyler undersökas.
Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components
Biodistribution, överlevnad och implantation på lång sikt för beståndsdelar i läkemedel för somatisk cellterapi
The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development.
Biodistribution, beständighet och implantation på lång sikt för beståndsdelar i läkemedel för somatisk cellterapi ska undersökas under det kliniska utvecklingsarbetet.
distribution and engrafting following administration;
Distribution och implantation efter administrering.
ectopic engraftment;
Ektopisk implantation.
oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity.
Onkogen transformation och att cellerna inte förändrar sin fenotyp.
Specific requirements for tissue engineered products
Särskilda krav för vävnadstekniska produkter
Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development.
Om konventionella farmakokinetiska studier inte är relevanta för vävnadstekniska produkter ska biodistribution, beständighet och nedbrytning av beståndsdelarna i den vävnadstekniska produkten undersökas under den kliniska utvecklingen.
Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specificities of tissue engineered products.
Farmakodynamiska studier ska utformas och anpassas till de vävnadstekniska produkternas specifika egenskaper.
The evidence for the “proof of concept” and the kinetics of the product to obtain the intended regeneration, repairing or replacement shall be provided.
En vetenskaplig motivering till stöd för läkemedlets effekt (proof of concept) när det gäller avsedd regenerering, återställande eller ersättning ska tillhandahållas.
Suitable pharmacodynamic markers, related to the intended function(s) and structure shall be taken into account.
Det ska tas hänsyn till lämpliga farmakodynamiska markörer med koppling till den avsedda funktionen och strukturen.
Section 5.3.3 shall apply.
Avsnitt 5.3.3 ska tillämpas.
OJ L 105, 26.4.2003, p. 18.’
EUT L 105, 26.4.2003, s. 18.”
Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 5 April 2010 at the latest.
Medlemsstaterna ska senast den 5 april 2010 sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv.