natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Additional data will be collected in on-going and proposed studies.
Ytterligare uppgifter kommer att samlas in från pågående och föreslagna studier.
However, the consequences of these findings are unclear.
Konsekvenserna av dessa fynd är dock oklara.
Steatosis
Steatos
The CHMP considered the following:
CHMP tog hänsyn till följande:
Potential effect of LDL reduction
Potentiell effekt av LDL-sänkning
Such conditional Marketing Authorisation could therefore not be recommended.
Sådant villkorligt godkännande för försäljning kunde därför inte rekommenderas.
This is based on the consideration that in a high risk population a larger proportion of events could be expected also in the placebo group.
Detta baseras på antagandet att i en högriskpopulation kan man förvänta sig en större andel händelser även i placebogruppen.
This is regarded by the CHMP as a major deficiency, and was also criticized by the expert advisory group.
Detta anser CHMP vara en stor brist och det kritiserades också av den rådgivande expertgruppen.
At the time of opinion, there are no outstanding issues on the quality of the active substance or the medicinal product.
Vid tidpunkten för yttrandet finns det inga kvarstående frågor om kvaliteten hos den aktiva substansen eller läkemedlet.
Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
De fysikalisk-kemiska och biologiska aspekter som är relevanta för produktens enhetliga kliniska prestanda har undersökts och kontrolleras på ett tillfredsställande sätt.
Summary of the applicant's grounds for re-examination:
Sammanfattning av sökandens skäl för omprövning:
The CHMP concluded that such data has not been presented by the applicant at this time point.
CHMP konstaterade att sådana uppgifter inte har presenterats av sökanden vid denna tidpunkt.
With respect to the Kynamro Patient Support programme, the CHMP considered that its usefulness, suitability and applicability in different EU countries are difficult to foresee.
Beträffande Kynamros patientstödsprogram ansåg CHMP att dess användbarhet, lämplighet och tillämplighet i olika EU-länder är svårt att förutse.
The numerically higher number of neoplasms and cancer raises an additional safety concern.
Det numeriskt högre antalet fall av neoplasmer och cancer orsakar ännu ett säkerhetsproblem.
This view was also supported by the experts who considered the extrapolation as only hypothetical.
Denna uppfattning fick också stöd av experterna som ansåg att extrapoleringen bara var hypotetisk.
Nevertheless, the relevance of the direct comparison to mipomersen within the two trials must not be disregarded.
Trots det får man inte bortse från relevansen av den direkta jämförelsen med mipomersen inom de två prövningarna.
In addition, complement activation was more pronounced in patients with antibody formation.
Dessutom var komplementaktiveringen mer uttalad hos patienter som bildade antikroppar.
Mipomersen may be immunogenic and antibodies were detected in 65% of subjects taking the product.
Mipomersen kan vara immunogent och antikroppar detekterades hos 65 % av de patienter som tagit produkten.
The applicant has proposed a Patient Support Programme (a broad adherence support programme) to help address this concern.
Sökanden har föreslagit ett patientstödsprogram (ett omfattande program för följsamhetsstöd) som ska bidra till att lösa detta problem.
Furthermore, the guideline also states that “a new lipid-modifying agent is only acceptable for authorisation if there is no suggestion of a detrimental effect on morbidity and mortality.
Dessutom fastslår riktlinjen även att ”en ny lipidmodifierande substans bara är acceptabel för godkännande om det inte finns något som tyder på en skadlig effekt på morbiditet och mortalitet.
In all phase 3 studies, patients were excluded for “significant hepatic disease”.
I alla fas 3-studier exkluderades patienter på grund av ”betydande leversjukdom”.
From the available data, it is also not clear whether patients´ ALT or AST levels reached a maximal effect (plateau).
Från tillgängliga uppgifter är det inte heller klart om patienternas ALAT- eller ASAT-nivåer uppnår maximal effekt (platå).
Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Dessutom finns det en potentiell risk för irreversibel leversjukdom även om mipomersenbehandlingen stoppas.
The CHMP is of the opinion that the safety and efficacy of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
CHMP anser att säkerheten och effekten med ovan nämnda läkemedel inte är korrekt eller tillräckligt visad.
The experts felt, however, that potentially a restricted prescription programme in dedicated centres capable of providing support on individual patient basis might be helpful.
Experterna ansåg dock att ett begränsat förskrivningsprogram på särskilda kliniker som kan ge stöd på individuell patientbasis eventuellt kan vara till hjälp.
Exclusion criteria were also in place to ensure adequate hepatic function based on laboratory values (ALT, ALT > 1.5 x ULN).
Det fanns även exklusionskriterier för att säkerställa tillfredsställande leverfunktion baserat på laboratorievärden (ALAT, ALAT >1,5 x ULN).
Finally, LDL reduction is only one mechanism affecting cardiovascular risk and as discussed above, no detrimental effect should be present that might counteract such improvements.
Slutligen är LDL-sänkning bara en mekanism som påverkar kardiovaskulär risk och såsom diskuterats ovan bör det inte finnas någon skadlig effekt som kan motverka sådana förbättringar.
These patients would not have experienced any CVS benefit.
Dessa patienter skulle inte ha fått någon kardiovaskulär nytta.
Although most of the relevant risks are identified within the risk management plan, the risk management system is considered inadequate and the proposed risk minimization measures are deficient in a number of important areas.
Även om de flesta relevanta risker identifieras i riskhanteringsplanen anses riskhanteringssystemet vara otillräckligt och de föreslagna riskminimeringsåtgärderna ofullständiga inom ett antal viktiga områden.
Therefore, pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Kynamro.
I enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 har CHMP därför rekommenderat avslag av ansökan om godkännande för försäljning av Kynamro.
Following the CHMP scientific conclusions adopted on 13 December 2012 that Kynamro was not approvable for the treatment of
Efter CHMP:s vetenskapliga slutsatser, som antogs den 13 december 2012, beslutades att Kynamro inte skulle godkännas för följande behandling:
The following issues were addressed by the applicant;
Följande frågor besvarades av sökanden:
on 31 January 2013, the applicant submitted its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Den 31 januari 2013 lämnade sökanden in sina utförliga skäl för begäran om omprövning av yttrandet från CHMP, som rekommenderade avslag av ansökan om godkännande för försäljning.
Therefore, the CHMP concluded on 13 December 2012 that the benefit/risk ratio of mipomersen is negative.
Den 13 december 2012 drog CHMP därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för mipomersen är negativt.
The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
De föreslagna studierna är dåligt definierade och det ifrågasätts om dessa kan lösa de problem som är av särskilt intresse, såsom kardiovaskulära händelser/levertoxicitet.
For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
För ett läkemedel som är avsett att skydda patienter med hög kardiovaskulär risk ger uppgifterna om allvarliga hjärtbiverkningar (Major Adverse Cardiac Event, MACE) under fas 3-studiena upphov till ett säkerhetsproblem.
Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
Dessutom tog CHMP hänsyn till resultatet av expertgruppens möte och konstaterade att experterna var överens om att tolerabiliteten för mipomersenbehandling var dålig.
The adopted Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (CPMP/EWP/3020/03/2004), states on the matter that the safety database should be large enough to reasonably rule out any suspicion of a detrimental effect of the new drug on mortality and that this requirement acquires special relevance in case of drugs belonging to a new therapeutic class.
Den antagna riktlinjen för klinisk undersökning av läkemedel vid behandling av lipidrubbningar (CPMP/EWP/3020/03/2004) fastslår att säkerhetsdatabasen ska vara tillräckligt stor för att rimligen kunna utesluta eventuell misstanke om en skadlig effekt av det nya läkemedlet på mortalitet och att detta krav har särskild relevans för läkemedel som tillhör en ny terapeutisk klass.
The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
CHMP ansåg att detta antagande skulle innebära att fördelarna med mipomersenbehandling hos patienter med HoFH skulle uppväga en okänd skadlig effekt av denna nya substans.
This corresponds to a reduction by 21% and 48% with mipomersen when corrected with placebo (for HoFH and HeFH, respectively).
Detta motsvarar en sänkning med 21 % och 48 % med mipomersen efter korrigering med placebo (för HoFH respektive HeFH).
This was not considered applicable either, even if possible within the scope of Article 2 of Commission Regulation (EC) No. 507/2006, as the requirements as defined in Article 4 of the said Regulation were not met, in particular the demonstration by the applicant of a positive risk-benefit balance of the medicinal product and the likelihood to provide comprehensive clinical data by way of specific obligations.
Detta ansågs inte heller vara tillämpligt, även om det är möjligt inom ramen för artikel 2 i kommissionens förordning (EG) nr 507/2006, eftersom kraven enligt definitionen i artikel 4 i nämnda förordning inte uppfylldes, i synnerhet sökandens bevisning av ett positivt nytta-riskförhållande för läkemedlet och sannolikheten att lämna omfattande kliniska uppgifter som specifik skyldighet.
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant and considered the views of the PRAC (PRAC meeting 4-7 February 2013) and the advisory expert group held on 12 March 2013.
CHMP bedömde alla de utförliga skälen för omprövning och de argument som sökanden presenterade, samt beaktade synpunkterna från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, PRAC, (PRAC-möte den 4-7 februari 2013) och den rådgivande expertgruppen, vilka presenterades den 12 mars 2013.
No conclusive evidence was provided to support the assumption that mipomersen-induced liver steatosis, which is associated with its mechanism of action, has a benign course.
Inga avgörande bevis lämnades till stöd för antagandet att mipomerseninducerad leversteatos, som är förknippad med dess verkningsmekanism, har ett godartat förlopp.
Retrospectively analysed CVS risk
Retrospektivt analyserad kardiovaskulär risk
The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
Mipomersens säkerhetsdatabas från det genomförda kliniska programmet är begränsad med tanke på den ursprungliga målpopulationen som har för avsikt att inkludera patienter med HeFH, även om den är begränsad till svåra fall, och ger upphov till allvarliga säkerhetsproblem för båda patientgrupperna.
The CHMP concluded that such type of Marketing Authorisation could not be recommended in the present case as it does not fulfil the requirements of Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004, in particular, as the applicant would be able to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal condition of use of Kynamro.
CHMP fann att denna typ av godkännande för försäljning inte kunde rekommenderas i detta fall, eftersom det inte uppfyller kraven i artikel 14.8 i förordning (EG) nr 726/2004, i synnerhet som sökanden ska kunna lämna fullständiga uppgifter om effekt och säkerhet vid normal användning av Kynamro.
According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
Enligt litteraturen (t.ex. såsom sammanfattats i AWMF:s riktlinje för histopatologi av icke-alkoholbetingad och alkoholbetingad fettleversjukdom; German Society of Pathology, 2009) är det naturliga förloppet för leversteatos/icke-alkohobetingad fettleversjukdom (NAFLD) hos enskilda patienter inte förutsägbart; det finns tecken på att steatos kan utvecklas till steatohepatit/icke-alkoholbetingad steatohepatit (NASH) i omkring 10−20 % av fallen och av dessa utvecklar mindre än 5 % slutligen cirros.
There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
Det finns inget bevisat samband mellan mipomersenbehandling och förekomst av neoplasm, främst på grund av den låga incidensfrekvensen, bristen på systemisk utvärdering under studierna och den korta tiden efter start av mipomersen, men osäkerhet om den kliniska relevansen av dessa fynd kvarstår.
The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
CHMP diskuterade också om ett villkorligt godkännande för försäljning med den yrkade begränsade indikationen kunde övervägas.
Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
Trots det faktum att analyserna av kardiovaskulära händelser utfördes i efterhand (post hoc), är den obalans som observerades i pivotala prövningar oroande.
Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
Efter diskussioner vid den vetenskapliga rådgivande gruppens (SAG) möte i september 2012 begränsade sökanden indikationen till enbart patienter med HoFH, hos vilka den livslånga exponeringen för extremt höga nivåer av LDL (Low Density Lipoprotein)-kolesterol är orsak till kardiovaskulär morbiditet och tidig dödlighet.
The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Det långsiktiga nytta-riskförhållandet för mipomersen är fortfarande inte fastställt, även om indikationen är begränsad till patienter med HoFH.
In addition, it must also be considered that the estimates result from a small HoFH patient set, and though a treatment effect on LDL reduction is shown, the magnitude of this estimate is still prone to some variability.
Vidare måste man också ta hänsyn till att uppskattningarna härrör från en liten grupp av patienter med HoFH, och även om en behandlingseffekt på LDL-sänkning visas, uppvisar storleken hos denna uppskattning ändå en viss variabilitet.
This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
Detta kanske inte är fallet för alla patienter och för patienter med kvarstående förhöjd ALAT- eller ASAT-nivå är risken när det gäller leverskada fortfarande oklar.
Numerical imbalance in CVS events
Numerisk obalans i kardiovaskulära händelser
Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Faktum är att en årlig händelsefrekvens på 6 % har beskrivits för ett sammansatt effektmått av icke-fatal myokardinfarkt och hjärtdöd i en jämförbar population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
Även om betydande osäkerhet kvarstår, tyder analyserna generellt på en ogynnsam effekt av mipomersenbehandling på flera kardiovaskulära riskfaktorer.
Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Mipomersen är också förknippat med en hög förekomst av influensaliknande symtom, effekt på inflammatoriska markörer och minskning av komplementkomponenten C3.
To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Till sist, när det gäller skäl 2 ger den diskussion som sökanden tillhandahöll för omprövningen av Kynamro inte någon ny insikt till CHMP:s tidigare bedömning av mipomersenbehandling och kardiovaskulär risk.
The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
Den indikation som ursprungligen föreslogs i ansökan om godkännande för försäljning av mipomersen omfattade både HoFH och svår HeFH.
The CHMP acknowledged that in a small population like that of HoFH patients, the collection of a large database is not likely; nevertheless the importance of monitoring the CVS safety data as stressed in this guidance still applies.
CHMP bekräftade att i en liten population som den med patienter som har HoFH är insamling av en stor databas inte trolig, men det är ändå viktigt att övervaka kardiovaskulära säkerhetsdata, vilket betonas i denna riktlinje.
In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
Vid HoFH var retentionsfrekvensen bara 8 % efter 3 år, med 63 % som avbröt behandlingen på grund av biverkningar.
Focusing on the targeted HoFH population, the CHMP noted that the withdrawal rate for HoFH patients who had been enrolled in the pivotal 6 months DB study CS5 and consented to further participate in the OL extension study CS6 (for one or two years, including the time in CS5), was approximately 60% (23/38) within the first two years.
Vid fokusering på den avsedda HoFH-populationen, noterade CHMP att avbrytandefrekvensen för patienter med HoFH som hade rekryterats till den pivotala dubbelblinda 6-månadersstudien CS5 och som samtyckt till att delta i den öppna förlängningsstudien CS6 (i ett eller två år, inklusive tiden i CS5) var ungefär 60 % (23/38) inom de första två åren.
Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
Det som är viktigt är att steatos antagligen är korrelerad med effekten på kolesterolnivåer, vilket ger ytterligare tvivel om den långsiktiga hållbarheten hos denna behandling, särskilt hos de patienter där den fördelaktiga effekten på lipidprofilen är mer uttalad.
Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Mipomersen sänker LDL-nivån på ett relevant sätt, men långtidsanvändning kan orsaka andra förändringar av kardiovaskulära riskfaktorer som skulle kunna motverka en sådan effekt.
As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Eftersom leverbiopsi inte utfördes regelbundet i studieprogrammet för mipomersen är det inte säkert om en liten eller en betydande andel patienter med mipomerseninducerad steatos även hade inflammatoriska förändringar och fibros, dvs. kan utveckla steatohepatit som kanske inte är reversibel efter att behandlingen stoppats.
With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
Beträffande skäl 3 drog CHMP slutsatsen att den höga avbrytandefrekvensen i sig inte betraktas som tillräckligt skäl för att neka godkännande av ett effektivt behandlingsalternativ i en population med mycket hög kardiovaskulär risk, men på populationsnivå kommer den låga tolerabiliteten som leder till låg behandlingsföljsamhet att ha negativ inverkan på användbarheten av en behandling avsedd för långsiktig/livslång användning.
Uncertainties remain regarding effects of mipomersen on long-term cardiovascular outcome.
Osäkerhet kvarstår beträffande effekter av mipomersen på långsiktigt kardiovaskulärt utfall.
• A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
• En statistiskt signifikant genomsnittlig sänkning av LDL-kolesterol på ungefär 25 % (absolut förändring -2,92 mmol/l) hos patienter med HoFH som redan fått maximalt tolererad lipidsänkande behandling är mycket relevant för denna lilla grupp av patienter med ett stort medicinskt behov.
The applicant argues that the degree of LDL reduction observed with mipomersen treatment is expected to result in a potential reduction in coronary heart disease risk greater than 50%, which is based on meta-analyses of data from multiple studies (Baigent, 2010, the Lancet).
Sökanden hävdar att graden av LDL-sänkning som observerats med mipomersenbehandling förväntas resultera i en potentiell minskning av risken för koronar hjärtsjukdom som är större än 50 %, vilket baseras på meta-analyser av data från flera studier (Baigent, 2010, the Lancet).
There was an association between the higher increases in hepatic fat content and greater percent reductions in apo B consistent with the mipomersen mechanism of action, suggesting a direct relationship between the degree of mipomersen lipidlowering effect and the degree of steatosis, which the CHMP considers to be a concern still not adequately addressed.
Det fanns ett samband mellan de större ökningarna av leverfettsinnehåll och större procentuella sänkningarna av apo B som stämmer med mipomersens verkningsmekanism, vilket tyder på ett direkt samband mellan graden av lipidsänkande effekt och graden av steatos med mipomersen, vilket CHMP anser vara ett problem som man ännu inte löst på ett tillfredsställande sätt.