natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In addition, publications describing case series of overdose with modified-release paracetamol from Australia, such as Graudins and colleagues (2010, 2014) have been assessed as providing experience on the treatment protocol with NAC and supportive information regarding PK of paracetamol in cases of overdose with MR formulation.
Dessutom har publikationer med beskrivning av fallserier från Australien av överdos med paracetamol med modifierad frisättning, såsom Graudins med flera (2010, 2014), bedömts eftersom de tillhandahållit erfarenheter av behandlingsprotokollet med NAC och stödjande information när det gäller PK för paracetamol i fall av överdos med MR-formulering.
While no cases of overdose were reported in children below 12 years of age, the PRAC noted that the risk of unintentional overdose with Doreta SR is minimal in the patient population due to e.g. the restricted use in children, the child resistant package.
Medan inga fall av överdos rapporterats hos barn under 12 år, noterade PRAC att risken för oavsiktlig överdos med Doreta SR är minimal i den patientpopulationen på grund av t.ex. begränsad användning till barn och den barnskyddande förpackningen.
The main safety concern with paracetamol is hepatic toxicity following intake of high, supratherapeutic doses, which can be fatal unless adequately treated.
Det huvudsakliga säkerhetsproblemet med paracetamol är levertoxicitet efter intag av höga, supraterapeutiska doser, vilket kan leda till dödsfall utan rätt behandling.
The PRAC assessed the proposed risk minimisation measures during the re-examination phase, and concluded that there are uncertainties regarding their feasibility and their effectiveness, in particular with regards to revised treatment protocols for MR overdoses across the EU, and the potential harms to patients who would be unnecessarily overexposed to NAC.
PRAC bedömde de föreslagna riskminimeringsåtgärderna under fasen för förnyad prövning, och drog slutsatsen att det finns ovisshet angående deras genomförbarhet och effektivitet, särskilt när det gäller reviderade behandlingsprotokoll för MR-överdoser i hela EU, och de potentiella skadorna hos patienter som i onödan skulle överexponeras för NAC.
Protocol based on a systematic treatment with NAC would also lead to a number of patients unnecessarily being treated or over-treated with NAC which is not proportionate and acceptable in view of the adverse reactions cutaneous like rash, itching, flushing and gastrointestinal like nausea, vomiting) associated with treatment with NAC.
Protokoll baserat på en systematisk behandling med NAC skulle även leda till att ett flertal patienter behandlades i onödan eller överbehandlades med NAC vilket varken är proportionellt eller acceptabelt med tanke på kutana biverkningar såsom utslag, klåda och rodnad, och gastrointestinala såsom illamående och kräkning) vilka associeras med NAC-behandling.
Whilst adaptation of the existing guidelines on treatment of overdose could be done, PRAC considered that the development of a common protocol would result in overexposing certain patients to NAC and the subsequent risks related to the use of NAC (e.g. hypersensitivity including anaphylactic shock).
De befintliga riktlinjerna för behandling av överdos skulle visserligen kunna anpassas, men PRAC beaktade att utvecklingen av ett gemensamt protokoll skulle leda till att vissa patienter överexponeras för NAC och de påföljande riskerna i samband med användningen av NAC (t.ex. överkänslighet inklusive anafylaktisk chock).
Out of these, six patients developed hepatotoxicity (ALT >1000 IU/L).
Av dessa utvecklade sex patienter levertoxicitet (ALAT > 1 000 IE/l).
In view of the above, the safety concern identified is not outweighed by the benefits of these products for the treatment of the approved indications.
Med tanke på ovanstående uppvägs inte det identifierade säkerhetsproblemet av nyttan med dessa läkemedel för behandlingen av de godkända indikationerna.
The experts also noted that separate protocols would need to be in place for treating overdose with IR paracetamol and overdose with MR paracetamol or unknown formulation; and that the current nomograms are relevant only for IR paracetamol formulations.
Experterna noterade dessutom att separata protokoll skulle behöva införas för att behandla överdos av paracetamol IR och överdos av paracetamol MR eller okänd formulering, och att de nuvarande nomogrammen endast är relevanta för formuleringar av paracetamol IR.
In addition to the concerns expressed in relation to MR formulations containing paracetamol as a single ingredient, the experts concluded that the treatment of overdose with paracetamol/tramadol combination products raises further concerns.
Förutom de farhågor som uttrycktes med hänsyn till MR-formuleringar som innehåller paracetamol som enda innehållsämne, drog experterna slutsatsen att behandlingen av överdos med kombinationsläkemedel med paracetamol/tramadol ger upphov till ytterligare farhågor.
Therefore PRAC considers that in view of the sample size needed for the model to be sufficiently powered to address the current uncertainties, such mechanistic model could not be developed in a reasonable timeframe and patients would still be exposed to the risk of overdose with paracetamol MR.
Därför anser PRAC att mot bakgrund av den urvalsstorlek som skulle behövas för att ge modellen tillräcklig styrka för att bemöta den nuvarande ovissheten, skulle en sådan mekanistisk modell inte kunna utvecklas inom en rimlig tidsram och patienter skulle fortfarande utsättas för risken för överdos med paracetamol MR.
PRAC confirmed its position that in order to better characterise the risks and address uncertainties about management of overdoses, a larger sample size was needed for the model to be sufficiently powered and that such mechanistic model could not be developed in a reasonable timeframe.
PRAC bekräftade sin ståndpunkt: för att bättre beskriva riskerna och bemöta ovisshet angående hantering av överdoser behövdes en större urvalsstorlek för att modellen skulle få tillräcklig styrka och att en sådan mekanistisk modell inte kunde utvecklas inom en rimlig tidsram.
However, in view of the risk related to these products, PRAC could not identify an indication with substantial clinical benefit which would be only specific to the tramadol/paracetamol MR formulation.
Med tanke på den risk som associeras med dessa produkter, kunde dock inte PRAC identifiera någon indikation med avsevärd klinisk nytta som skulle gälla endast för tramadol/paracetamol MR-formuleringen.
The PRAC agreed with the outcome of an ad-hoc expert group meeting convened during the reexamination, where the experts concluded that it is not possible to extrapolate from a PK model developed for paracetamol as a single ingredient to the combination of paracetamol/tramadol.
PRAC instämde i resultatet av ett ad hoc-expertgruppsmöte som sammankallats under den förnyade prövningen, där experterna kom fram till att det är omöjligt att extrapolera från en PK-modell som utvecklats för paracetamol som monokomponent till kombinationen av paracetamol/tramadol.
The PRAC noted the claimed specific benefits of the MR formulations related to a reduction of daily tablet intake; from 4 to 3 times daily dosing for the single ingredient products, and the simplified regimen of 2 from 4 tablets for the combination products.
PRAC noterade de påstådda specifika fördelarna med MR-formuleringarna relaterade till dagligt tablettintag: från 4 till 3 gånger dagligen för tabletterna med ett enda innehållsämne, och den förenklade regimen med 2 från 4 tabletter för kombinationsprodukterna.
• The PRAC also considered the proposed risk minimisation measures to reduce the risk of overdose through education, communication and restricting availability and concluded that these measures would not be sufficient to minimise the risk of intentional and accidental overdoses to an acceptable level.
• PRAC beaktade även de föreslagna riskminimeringsåtgärderna för att minska risken för överdos genom utbildning, kommunikation och begränsad tillgänglighet och sammanfattade att dessa åtgärder inte skulle räcka för att minimera risken för avsiktliga och oavsiktliga överdoser till en acceptabel nivå.
At the ad-hoc expert group meeting convened during the re-examination, experts concluded that the only patient groups that might benefit from the MR tramadol/paracetamol combination product are those affected by chronic pain and sleeping interruptions due to pain.
Vid ad hoc-expertgruppmötet som sammankallades under den förnyade prövningen, kom experterna fram till att de enda patientgrupper som skulle kunna ha någon nytta av kombinationsläkemedlet med tramadol/paracetamol MR är de som lider av kronisk smärta och sömnavbrott på grund av smärta.
On 30 June 2016, Sweden triggered a procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC, and asked the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of products with modified or prolonged release properties containing paracetamol and issue a recommendation on whether the marketing authorisation(s) of these products should be maintained, varied, suspended or revoked.
Den 30 juni 2016 inledde Sverige ett förfarande i enlighet med artikel 31 i direktiv 2001/83/EG och bad PRAC (kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel) att bedöma hur ovan nämnda farhågor påverkar nytta-riskförhållandet för läkemedel med modifierad eller förlängd frisättning (depot) som innehåller paracetamol, samt att utfärda en rekommendation om huruvida godkännandena för försäljning för dessa läkemedel bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas.
During the procedure, all MAHs have recommended as part of the risk minimisation strategy that in case of poisoning the emergency medical services should promptly contact the national Poison Centres.
Under förfarandet har alla innehavare av godkännande för försäljning rekommenderat, som en del av riskminimeringsstrategin, att i fall av förgiftning ska akutmottagningen genast kontakta den nationella giftinformationscentralen.
As part of their risk minimisation strategy, the MAH have recommended that in case of poisoning the emergency medical services should promptly contact the national Poison Centres.
Som en del av sin riskminimeringsstrategi har innehavaren av godkännande för försäljning rekommenderat att i fall av förgiftning ska akutmottagningen genast kontakta de nationella giftinformationscentralerna.
Based on available data, the PRAC did not identify in the authorised indications any substantial clinical benefit which would be only specific to the MR formulation.
Baserat på tillgängliga data kunde PRAC inte identifiera någon väsentlig klinisk nytta i de godkända indikationerna som skulle vara specifik för just MR-formuleringen.
The Rumack-Matthew nomogram was developed for single overdose with precise time of ingestion and cannot accurately assess risk after repeated overdoses, acute overdose of a sustained-release product, or when the time of ingestion is unknown or patients present beyond 24 hours.
Rumack-Matthew-nomogrammet utvecklades för engångsöverdos med exakt tid för intag och kan inte användas för att noggrant bedöma risk efter upprepade överdoser, akut överdos av ett läkemedel med fördröjd frisättning, eller när tiden för intaget är okänd eller patienter söker vård när det gått mer än ett dygn.
From the literature review two publications were the most relevant where Lasko and colleagues (2012) investigated the efficacy of MR tramadol/paracetamol formulation for acute low back pain, while Lee and colleagues (2013) for chronic low back pain.
Från litteraturgenomgången var två publikationer mest relevanta där Lasko med flera (2012) undersökte effekten av MR-formuleringen av tramadol/paracetamol för akut ländryggssmärta, medan Lee med flera (2013) undersökte kronisk ländryggssmärta.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CMDh recommends the suspension of the marketing authorisations for products containing paracetamol, modified and prolonged release.
I enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG rekommenderar därför CMD(h) en tillfällig upphävning av godkännandena för försäljning för läkemedel som innehåller paracetamol, modifierad och förlängd frisättning.
The PRAC also considered that the above proposals would have a questionable feasibility and effectiveness and would not effectively address the risk of hepatotoxicity following intentional or accidental overdose.
PRAC ansåg även att ovanstående förslag skulle vara svåra att genomföra och att deras effektivitet skulle vara tveksam, och att de inte effektivt skulle åtgärda risken för levertoxicitet efter avsiktlig eller oavsiktlig överdos.
Having considered the detailed grounds submitted by the MAH, the PRAC confirmed its previous position that the evidence of clinical advantage of monocomponent MR paracetamol in chronic pain is very weak.
Efter att ha beaktat de utförliga skälen som lämnats in av innehavarna av godkännande för försäljning, bekräftade PRAC sin tidigare ståndpunkt att evidensen för klinisk nytta med paracetamol MR som monokomponent vid kronisk smärta är mycket svag.
Although it was recognised that repeated, and patient-tailored plasma sampling for determination of paracetamol levels and liver enzymes together with tailored administration of NAC may be sufficient to avoid serious hepatic damage, if the patient presents to the medical emergency unit in time, it is currently not possible to determine an effective and proportionate overdose protocol for such overdose due to lack of evidence.
Även om det bekräftades att upprepad och patientanpassad plasmaprovtagning för bestämning av paracetamolnivåer och leverenzymer tillsammans med anpassad administrering av NAC kan räcka för att undvika allvarlig leverskada, om patienten kommer till akutmottagningen i tid, så är det för närvarande omöjligt att fastställa ett effektivt och proportionellt överdosprotokoll för sådana överdoser beroende på bristande evidens.
Inherent PK characteristics of these MR products; with one part of the paracetamol content being released immediately, and one (larger) part with a delayed release, differ from the immediate release (IR) formulations.
Inneboende PK-egenskaper för dessa MR-läkemedel - en del av paracetamolinnehållet frisätts omedelbart, och en del (den större) frisätts med fördröjning - skiljer sig från formuleringarna med omedelbar frisättning (immediate release, IR).
The PRAC acknowledged the need for a better characterisation of the risk (relationship with the dose, the concentrations and the toxicity) as well as the need to address uncertainties on the handling of patients with MR paracetamol products overdose (e.g. the appropriate threshold to start NAC administration, the dose and duration of NAC treatment as well as the optimal number of paracetamol concentration that need to be determined).
PRAC bekräftade behovet av en bättre beskrivning av risken (relation till dosen, koncentrationerna och toxiciteten) liksom behovet av att hantera ovisshet när det gäller behandlingen av patienter med överdos av MR-paracetamolläkemedel (t.ex. den lämpliga tröskeln för att starta NAC-administrering, dosen och varaktigheten för NAC-behandling liksom det optimala antalet paracetamolkoncentrationer som behöver fastställas).
Arguments presented by the MAHs and views expressed by the experts during the re-examination phase did not alleviate any of the concerns by PRAC on the complex PK observed with overdose and the options for their management.
Argument som lades fram av innehavarna av godkännande för försäljning och synpunkter som uttrycktes av experterna under fasen med förnyad omprövning minskade inte någon av PRAC:s farhågor angående den komplexa PK som observerats vid överdos och alternativen för hur överdos ska behandlas.
To address uncertainties in the management of overdose cases with the MR formulation of paracetamol, a mechanistic model would be required taking into account other relevant parameters (e.g. solubility of paracetamol, kinetics of the toxic metabolite (NAPQUI) and of NAC administered as antidote).
För att åtgärda ovisshet inom hanteringen av överdosfall med MR-formuleringen av paracetamol, skulle det krävas en mekanistisk modell som tog hänsyn till andra relevanta parametrar (t.ex. löslighet av paracetamol, kinetik för den toxiska metaboliten [NAPQUI] och för NAC administrerat som antidot).
The PRAC concluded that the treatment recommendations of overdoses based on standard paracetamol formulations, including use of the nomogram, are inadequate after intake of toxic doses of MR formulations.
PRAC drog slutsatsen att behandlingsrekommendationerna för överdoser baserat på standardformuleringar av paracetamol, inklusive användning av nomogrammet, är otillräckliga efter intag av toxiska doser av MR-formuleringar.
Other risk minimisation measures proposed by the MAH to address the risk associated with overdose of the combination were considered by PRAC such as update of the product information to include stronger warnings related to at-risk patients and concomitant use with other paracetamol-containing products, DHPC and restriction of availability of certain type of packaging (i.e. bottles) and restriction of available pack size (max. 48 tablets).
Övriga riskminimeringsåtgärder som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning för att bemöta risken i samband med överdos av kombinationen beaktades av PRAC, såsom uppdatering av produktinformationen så att den inkluderar starkare varningar relaterade till riskpatienter och samtidig användning av andra läkemedel som innehåller paracetamol, DHPC och begränsning av tillgängligheten för en viss typ av förpackning (dvs. burkar) och begränsning av tillgängliga förpackningsstorlekar (max. 48 tabletter).
Furthermore, the role of risk factors such as co-medications or underlying diseases on the PK profile, in particular the delayed and double peak formation is not sufficiently understood to anticipate the population at risks and better manage the cases of overdose with paracetamol MR containing medicinal products.
Vidare är påverkan av riskfaktorer såsom samtidig medicinering eller bakomliggande sjukdomar på PK-profilen, särskilt den fördröjda och dubbla toppbildningen, inte tillräcklig utredd för att man ska kunna förutspå riskpopulationen och på ett bättre sätt behandla fallen av överdos med läkemedel som innehåller paracetamol MR.
• The PRAC considered the highly variable PK-profile of overdoses with MR paracetamol formulations, and the uncertainties related to the quantity and the formulation of the product that the patient has ingested, increase the challenges in effectively minimising the risk for paracetamol toxicity.
• PRAC beaktade att den mycket variabla PK-profilen för överdoser med paracetamol MRformuleringar, och ovissheten med hänsyn till kvantiteten och formuleringen av produkten som patienten har intagit, ökar svårigheterna när det gäller att effektivt minimera risken för paracetamoltoxicitet.
B. Tramadol/paracetamol prolonged release tablets
B. Tramadol/paracetamoltabletter med förlängd frisättning (depot)
The high variability in PK-profile of an overdose with a MR paracetamol containing product, and the continuously present uncertainties related to what formulation (IR or MR paracetamol) and the dose the patient has ingested, leads to serious safety concern in managing paracetamol overdoses.
Den stora variationen i PK-profil för en överdos med ett läkemedel som innehåller paracetamol MR, och de kontinuerligt föreliggande ovissheterna angående vilken formulering (paracetamol IR eller MR) och vilken dos patienten har tagit, leder till allvarliga säkerhetsproblem vid hanteringen av paracetamolöverdoser.
This was due to the safety profile of tramadol (e.g. convulsions, vomiting), which the group considered very likely to present additional challenges for handling an overdose with a prolonged release combination product of paracetamol and tramadol.
Detta beror på säkerhetsprofilen för tramadol (t.ex. kramper, kräkningar), vilka gruppen ansåg mycket sannolikt skulle utgöra ytterligare problem vid hanteringen av en överdos med ett kombinerat paracetamoltramadolläkemedel med förlängd frisättning.
In this regard, the MAHs proposal to gain further experience on this proposed revised protocol by the means of a post-authorisation safety study was not endorsed.
I detta avseende stöddes inte förslaget från innehavarna av godkännande för försäljning om att skaffa mer erfarenhet av detta föreslagna reviderade protokoll med användning av en PASS-studie.
The PRAC considered the other risk minimisation measures proposed within the re-examination procedure (e.g. school programmes, restriction to pack type and size, educational materials and direct communication to HCPs) but concluded that these would neither be sufficient nor appropriate to adequately minimise the risk of intentional and unintentional overdose and consequential risk of hepatotoxicity.
PRAC beaktade de andra riskminimeringsåtgärderna som föreslagits inom den förnyade prövningen (t.ex. skolprogram, restriktion avseende förpackningstyp och storlek, utbildningsmaterial och brev till läkare) men drog slutsatsen att dessa varken skulle vara tillräckliga eller lämpliga för att adekvat minimera risken för avsiktlig och oavsiktlig överdos och påföljande risk för levertoxicitet.
• The Committee concluded, in view of the available data including the detailed grounds submitted by MAHs during the re-examination phase, that the risk for serious hepatic injury following an overdose with MR paracetamol containing products, could not be adequately minimised such as this risk could be outweighed by the benefits of these products in the treatment of pain and fever.
• Utifrån tillgängliga data inklusive de utförliga skäl som lämnats in av innehavarna av godkännande för försäljning under fasen med förnyad prövning drog kommittén slutsatsen att risken för allvarlig leverskada efter en överdos med läkemedel som innehåller paracetamol MR, inte kunde minimeras adekvat på ett sådant sätt att denna risk kunde uppvägas av nyttan med dessa läkemedel vid behandling av smärta och feber.
During the re-examination a comparison of the effectiveness of revised treatment protocol to that of standard established treatment protocol used for the management of overdose with IR paracetamol in the prevention of paracetamol-related hepatotoxicity was made.
Under den förnyade prövningen gjordes en jämförelse mellan effektiviteten för det reviderade behandlingsprotokollet och den för det vanliga etablerade behandlingsprotokollet som används för att hantera överdos med IR-paracetamol för att förhindra paracetamolrelaterad levertoxicitet.
Furthermore, the PRAC confirmed that despite the difference in the target population and the clinical settings, the fixed-dose combination of MR paracetamol/tramadol can result in overdoses that are severe in view of the risk of hepatotoxicity of paracetamol and the toxicity of tramadol (e.g. CNS effects including high risk of seizures, and renal failure).
Vidare bekräftade PRAC att trots skillnaden i målpopulation och de kliniska situationerna, kan den fasta doskombinationen av paracetamol/tramadol MR leda till överdoser som är allvarliga med tanke på risken för levertoxicitet med paracetamol och toxiciteten för tramadol (t.ex. CNS-effekter inklusive hög risk för krampanfall, och njursvikt).
However, the feasibility such a recommendation questioned and PRAC considered that it would not result in effective risk minimisation throughout the EU, since the operations of these Centres are different in the EU Member States.
Det ifrågasätts dock om en sådan rekommendation är möjlig och PRAC ansåg att det inte skulle leda till effektiv riskminimering i hela EU, eftersom dessa centralers verksamhet ser olika ut i EU-medlemsstaterna.