natgillin/translations-raw huggingface dataset:
However, PRAC considered the clinical utility outweighing the risks related to accumulation of gadolinium is limited to the delayed phase liver imaging and thus PRAC recommended that the indication of gadobenic acid is restricted to this use only.
Dock anser PRAC att den kliniska nyttan jämfört med riskerna i samband med ackumulationen av gadolinium är begränsad till fördröjd fasavbildning i levern, och PRAC rekommenderar därmed att indikationen av gadobensyra begränsas till endast denna användning.
For lifting the suspension, the PRAC recommended that MAHs should provide evidence:
För att upphävandet ska upphöra rekommenderar PRAC att innehavarna av godkännande för försäljning bör tillhandahålla bevis:
Linear GdCAs products
Linjära GdCA-läkemedel
• Gadolinium accumulation has also been reported in a range of other tissues including the liver, kidney, muscle, skin and bone in non-clinical and clinical studies.
• Ackumulation av gadolinium har även rapporterats i en rad andra vävnader, inklusive levern, njurarna, musklerna, huden och ben i icke-kliniska och kliniska studier.
• or that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues.
• eller för att att läkemedlet (potentiellt modifierat eller inte) inte genomgår betydande dekelering och inte leder till retention av gadolinium i vävnad.
physiology and functionality of many different areas of the body and internal organs as part of a diagnostic workup investigating a wide range of diseases including cancer, inflammatory diseases and degenerative conditions.
Kontrastförbättringen har visats vara viktig för att visualisera anatomin, fysiologin och funktionen hos många olika delar av kroppen och organ som en del av en diagnostisk utredning av en rad olika sjukdomar, inklusive cancer, inflammatoriska sjukdomar och degenerativa tillstånd.
Therefore, a conclusion that there are significant and clinically relevant differences in diagnostic performance between two GdCAs needs to be supported by robust evidence from clinical studies including evidence on a better clinical outcome and patient management, which is currently lacking; the impact on diagnostic thinking and patient management was not proven.
Därmed måste en slutsats om betydande och kliniskt relevanta skillnader i diagnostiska resultat mellan två GdCA:er stödjas av robust evidens från kliniska studier, inklusive bevis om bättre kliniska resultat och patienthantering, vilket för närvarande saknas).
Intravenous linear Gadolinium-containing contrast agents (GdCAs)
Intravenösa linjära kontrastmedel med gadolinium (GdCA:er)
Indeed there are two phases of liver MRI enhancement with GdCAs:
Det finns två faser med MRT-förbättring för leveravbildning med GdCA:er:
In order to minimise the risk of Gd accumulation in the brain and the potential associated harm in relation to linear GdCAs, PRAC considered options for risk minimisation measures such as warnings in the SmPC, contraindications and other additional risk minimisation measures.
För att minimera risken för att Gd ackumuleras i hjärnan och de möjliga därmed förbundna skadorna i relation till linjära GdCA:er, har PRAC övervägt olika riskminimeringsåtgärder som varningar i produktresuméer, kontraindikationer och andra riskminimeringsåtgärder.
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobenic acid (in all other indications than liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid (IV presentation), and gadoversetamide is no longer favourable and these marketing authorisations should be suspended.
Nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller intravenös gadobensyra (i alla andra indikationer utöver leveravbildning), gadodiamid, gadopentetsyra (IV-presentation) och gadoversetamid är inte längre gynnsamt och dessa godkännanden för försäljning bör tillfälligt upphävas.
The ground concerning the skin plaques “in addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques” is based on a limited number of cases, and therefore CHMP did not consider it relevant as ground for the suspension of some of the IV linear GdCAs.
Skälen avseende hudplack “utöver NSF finns det även bevis på att andra skadliga effekter är kopplade till exponering mot linjära GdCA:er, i synnerhet hudplack kopplad till gadolinium” är baserat på ett begränsat antal fall och därmed anser CHMP inte att detta skäl är relevant för det tillfälliga upphävandet av vissa linjära IV-GdCA:er.
Toxicity of accumulation of Gd in the brain
Toxiciteten av ackumulation av Gd i hjärnan
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Intraartikulära läkemedel med gadopentetsyra och gadotersyra administreras i väldigt små doser och utgör en liten risk för ackumulation i vävnad.
• or that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans.
• eller att läkemedlet (potentiellt modifierat eller inte) inte genomgår betydande dekelering och inte leder till retention av gadolinium i vävnad, inklusive hjärnan hos människor.
Furthermore the CHMP took the opportunity to clarify that toxicities of non-chelated gadolinium discussed in the non-clinical section of the scientific grounds above have been observed with GdCAs in skin and other tissues (leading to NSF and skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Dessutom tog CHMP möjligheten att förtydliga att toxiciteterna hos icke-kelerat gadolinium som diskuterades i den icke-kliniska delen av de vetenskapliga skälen ovan har observerats med GdCA:er i hud och annan vävnad (vilket orsakar NSF och skinplack), vilka anses vara relaterade till gadoliniumet som frigörs från kelat.
In relation to the statement about the macrocyclic early washout “macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout”, the CHMP considered it sufficient to reflect the observation that measurements of gadolinium in the brain over longer periods showed differences between linear and macrocyclic agents in terms of accumulation over time.
Avseende påståendet om tidig elimination av makrocykliska medel: ”makrocykliska medel visar endast en övergående ökning av Gd i hjärnan och elimineras tidigt” anser CHMP att det räcker att återspegla observationen att mätningarna av gadolinium i hjärnan under längre tid uppvisade skillnader mellan linjära och makrocykliska medel avseende ackumulation över tid.
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
PRAC noterade att ackumulationen i hjärnan är en inneboende egenskap för intravenösa linjära GdCA:er och information om ackumulation i hjärnan i produktresumén därmed inte kommer att leda till en minskning av potentiella risker i samband med ackumulationen.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
Dessutom anser CHMP att nytta-riskförhållandet för intravenösa läkemedel som innehåller gadodiamid, gadopentetsyra och gadoversetamid inte längre är gynnsamt.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the intraarticular linear agent gadopentetic acid (Magnevist), and the intravenous linear agents gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance) with changes to SmPC sections 4.1, 4.2, 4.4 and 5.2, including removal of indications,
• ändring av villkoren för godkännande för försäljning för det intraartikulära linjära medlet gadopentetsyra (Magnevist) och de intravenösa linjära medlen gadoxetsyra (Primovist) och gadobensyra (Multihance) med ändringar i avsnitt 4.1, 4.2, 4.4 och 5.2 i produktresuméerna, inklusive avlägsnandet av indikationer,
• Data on stability, as well as in vitro and non-clinical studies, show that linear gadolinium-containing contrast agents (GdCAs) release gadolinium from the ligand molecules to a greater extent than macrocyclic agents.
• Data om stabilitet, samt i in vitro- och icke-kliniska studier, visar att linjära kontrastmedel med gadolinium (GdCA: Gadolinium-containing Contrast Agent) frigör gadolinium från ligandmolekylerna i större mån än makrocykliska medel.
There are practical difficulties in clinical daily life for implementing an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient.
Det finns praktiska förhinder i det kliniska dagliga livet för att genomföra en effektiv begränsning av antalet doser som administreras under patientens livstid.
The PRAC considered all the available data related to the safety and efficacy to the medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid and gadoversetamide within the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC.
PRAC:n beaktade alla tillgängliga data avseende säkerheten och effekten av läkemedlen innehållande gadodiamid, gadopentetsyra, gadobensyra, gadoxetsyra, gadoteridol, gadobutrol, gadotersyra och gadoversetamid inom ramen för förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG.
• Based on non-clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
• Baserat på icke-kliniska data har både linjära och makrocykliska medel förmågan att distribueras till hjärnan.
• Based on non-clinical and clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
• Baserat på icke-kliniska och kliniska data har både linjära och makrocykliska medel förmågan att distribueras till hjärnan.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the macrocyclic agents (gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), gadoteric acid (Dotarem and Artirem)) with changes to SmPC sections 4.1 and 4.2.
• ändring av villkoren för godkännande för försäljning för de makrocykliska medlen (Prohance, gadobutrol (Gadovist), gadotersyra (Dotarem och Artirem) med ändringar i avsnitt 4.1 och 4.2 i produktresuméerna.
In addition, toxicities have been observed with GdCAs in other organs, such as kidney (leading to NSF) and skin (leading to skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Dessutom har toxiciteter observerats med GdCA:er i andra organ, såsom njuren (vilket orsakar NSF) och huden (vilket orsakat hudplack), vilka anses vara relaterade till gadoliniumet som frigörs från kelatet.
In view of the claimed differences of hypersensitivity reactions with Omniscan versus other GdCAs based on meta-analyses of available epidemiological data, PRAC considered these differences are too subtle to influence the benefit-risk balance, and that extremely large clinical trials would be necessary to confirm a statistical difference in frequency of hypersensitivity reactions.
Avseende de påstådda skillnaderna mellan överkänslighetsreaktioner med Omniscan kontra andra GdCA:er baserat på metaanalys av tillgängliga epidemiologiska data, anser PRAC att dessa skillnader är för subtila för att påverka nytta-riskförhållandet samt att extremt stora kliniska prövningar kan vara nödvändiga för att bekräfta en statistisk skillnad i förekomsten av överkänslighetsreaktioner.
In view of (a) the evidence suggesting that linear GdCAs release Gd from their chelating ligand molecules due to the low kinetic and thermodynamic stability; (b) the known toxicity of unchelated gadolinium; (c) the data supporting the ability of linear GdCAs to distribute and accumulate in the brain; (d) the fact that linear agents are retained and persist for up to one year or longer in the brain; and (e) the deposition in other tissues with related harm; PRAC considered that there are reasonable and serious concerns raised as to the potential of neurological harm associated with the accumulation of gadolinium in the brain.
Med hänsyn till (a) bevisen på att linjära GdCA:er frigör Gd från sina kelerande ligandmolekyler på grund av den låga kinetiska och termodynamiska stabiliteten; (b) den kända toxiciteten av okelerat gadolinium; (c) data som visar förmågan hos linjära GdCA:er att spridas och ackumuleras i hjärnan; (d) faktumet att linjära medel kvarhålls och förblir kvar i upp till ett år eller längre i hjärnan; och (e) depositionen i andra vävnader med tillhörande skada; anser PRAC att det finns rimliga och allvarliga frågor om potentiella neurologiska skador i samband med ackumulationen av gadolinium i hjärnan.
With regards to the consideration of the risk of NSF, whilst PRAC relied on the previous assessment and classification of the risk of NSF across the GdCAs products, PRAC considered that the NSF risk contributes to the safety profile of GdCAs and is taken into account to conclude on the whole safety profile of these products and the subsequent impact on their benefit-risk balance.
Avseende risken för NSF anser PRAC även om man förlitade sig på den tidigare bedömningen och klassificeringen av risken för NSF i GdCA-läkemedel att risken för NSF bidrar till säkerhetsprofilen för GdCA:er och tas i beaktande för att dra slutsatser om hela säkerhetsprofilen för dessa läkemedel och deras påverkan på nytta-riskförhållandet.
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins).
Gadobensyra har även visats vara av klinisk nytta i levern och genomgår hepatiskt upptag, men i mindre mån, kräver en hög dos (0,05 mmol/kg av kroppsvikten) samt den långa tiden till den fördröja fasavbildningen (40 minuter).
There have been more recent MRI studies that have documented signal intensity increases in the brain in association with macrocyclic GdCAs, suggesting that these agents may also deposit gadolinium in the brain.
Senare MRT-studier har dokumenterat ökningar av signalstyrkan i hjärnan kopplade till makrocykliska GdCA:er, vilket tyder på att även dessa medel kan deponera gadolinium i hjärnan.
Therefore the benefit of gadoxetic acid outweighs its risk.
Därför är nyttan med gadoxetsyra större än riskerna.
Accumulation in the brain
Ackumulation i hjärnan
With regards to the claim of a lower risk of cardiovascular adverse events for Multihance, PRAC considered that nonclinical data as well as available clinical data do not indicate a difference in cardiovascular risk (inducing QT prolongation) within the delayed phase liver imaging agents.
Avseende påståendet att Multihance är förenat med en lägre risk för kardiovaskulära biverkningar anser PRAC att icke-kliniska data samt tillgängliga kliniska data inte indikerar någon skillnad i kardiovaskulär risk (inklusive QT-förlängning) i de fördröjda fasleveravbildningsmedlen.
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).
GdCA:er kan särskiljas baserat på sin struktur: linjära (gadiodamid, gadopentetsyra, gadobensyra, gadoxetsyra, gadoversetamid) eller makrocykliska (gadoteridol, gadobutrol, gadotersyra) samt den övergripande laddningen av det bildade komplexet (jonisk eller icke-jonisk).
The PRAC also noted that high GdCAs doses were tested (20x2.5 mmol) by McDonald et al., and the study duration is comparably short (e.g. the total doses tested in Frenzel et al 2017 was half that of McDonald et al (10x2.5mmol), while the time period to the last tissue sampling in Frenzel et al 2017 was 24 days instead of 7 days in McDonald 2017.)
T.ex. var de totala doserna som testades i Frenzel et al 2017 hälften av dem som användes av McDonald et al (10 x 2,5 mmol), medan tidsperioden för det sista vävnadsprovet i Frenzel et al 2017 var 24 dagar istället för 7 dagar i McDonald 2017.
Data in post mortem tissue samples have shown that the highest concentration of gadolinium in the brain was observed in patients that had several exposures to gadodiamide, suggesting that number of doses received had an impact on the deposition of gadolinium.
Data i obduktionsvävnadsprover visar att den högsta koncentrationen av gadolinium i hjärnan observerades hos patienter med upprepade exponeringar mod gadodiamid, vilket tyder på att antalet doser som administreras påverkar depositionen av gadolinium.
Duration of gadolinium retention in the brain
Retentionstid för gadolinium i hjärnan
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease.
Biverkningar kan vara fördröjda och svårupptäckta, inklusive effekter på finmotoriken eller kognitiv nedsättning, särskilt hos personer med pågående neurologiska sjukdomar.
This is a clinically relevant benefit as they allow enhancement of dynamic phase liver imaging for highly vascularised hepatic lesions and also detection of lesions that are visible only in the delayed phase.
Detta är en kliniskt relevant fördel som möjliggör förbättringen av den dynamiska fasen av leveravbildningen för kraftigt vaskulariserade hepatiska lesioner samt detekteringen av lesioner som endast är synliga i den fördröjda fasen.
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins).
Gadoxetsyra har en betydande leverupptagning, administreras i låg dos (0,025 mmol/kg av kroppsvikten) och har en kort tid till den fördröjda fasskanningen (20 minuter).
PRAC recommended restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
PRAC rekommenderar att deras användning begränsas till den lägsta dosen som ger tillräcklig förbättring för diagnostiska syften samt genom lämpliga varningar i produktinformationen för att minimera potentialen för ackumulation av gadolinium i hjärnan, andra organ och vävnader.
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy.
Avseende påståendet om hjärtindikationen för Omniscan vill PRAC belysa att det huvudsakliga målet med kardiell perfusionsavbildning är att detektera hjärtischemi hos patienter med misstänkt kranskärlssjukdom eller kardiomyopati.
For these products, the PRAC considered that the risk can be managed though restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
För dessa läkemedel anser PRAC att risken kan hanteras genom att begränsa användningen av den lägsta dosen som ger tillräcklig förbättring för diagnos, och genom lämpliga varningar i produktinformationen för att minimera risken för potentiell ackumulation av gadolinium i hjärnan och andra organ eller vävnad.
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase.
Dessa läkemedel tas upp av hepatocyter och kan utöver den dynamiska avbildningsfasen ge fördröjd fasavbildning för kraftigt vaskulariserade hepatiska lesioner och detektera lesioner som endast är synliga i den fördröjda fasen.
This relationship further strengthens the interpretation of the MRI studies as evidence that accumulation of gadolinium in the brain is causally related to exposure to GdCAs.
Detta förhållande understryker ytterligare tolkningen av MR-studierna som bevis på att ackumulationen av gadolinium har ett kausalt förhållande till exponering av GdCA:er.
These areas are involved in the regulation of voluntary and involuntary movement; adverse events could potentially include events such as ataxia, tremors and other movement disorders.
Negativa händelser kan potentiellt inkludera händelser som ataxi, tremor och andra rörelsestörningar.
In addition, with regards to the SmPCs of macrocyclic GdCAs (Dotarem, Prohance, and Gadovist) recommending higher dose in CNS imaging to improve visualisation and angiography but not in whole body imaging, PRAC considered that clinically relevant differences in diagnostic performance between Multihance and macrocyclic agents need to be supported by robust evidence from comparative clinical studies rather than a comparison of the approved SmPCs, which may have limitations.
Avseende att produktresuméerna för makrocykliska GdCA:er (Dotarem, Prohance och Gadovist) rekommenderar en högre dos för CNS-avbildning för att förbättra visualiseringen och angiografi, men inte helkroppsavbildning, anser dessutom PRAC att kliniskt relevanta skillnader i de diagnostiska resultaten mellan Multihance och makrocykliska medel måste stödjas av robust evidens från jämförbara kliniska studier istället för en jämförelse av godkända produktresuméer, som kan ha begränsningar.
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product.
Med hänsyn till omfattningen av den hepatiska upptagningen krävs dock en hög dos (0,05 mmol/kg kroppsvikt) och en lång tid tills starten av den fördröjda fasavbildningen (40 min), anser PRAC att nyttan med läkemedel med gadobensyra i alla de godkänade indikationerna, inklusive leveravbildning, inte är större än de potentiella och identifierade riskerna i samband med användningen av detta läkemedel.
Therefore, taking into account the serious concerns about the potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the already identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the significant risk of NSF and the gadolinium-associated plaques), the PRAC considered that the benefit in enhancement of MR images does not outweigh the known and potential risks of these products.
Med hänsyn till de allvarliga farhågorna om potentiella neurologiska skador, deposition i annan vävnad och dess potentiella risker samt de redan identifierade riskerna i samband med användningen av linjära GdCA:er (inklusive den betydande risken för NSF och plack kopplade till gadolinium) anser därför PRAC att nyttan med MR-bildförbättring inte väger upp de kända och potentiella riskerna med dessa läkemedel.
Non-chelated gadolinium has been shown to be toxic in non-clinical studies, with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition.
Ej kelerat gadolinium har visats vara toxiskt i icke-kliniska studier, med effekter som cellnekros, fibros och lesioner orsakade av mineralisering.