natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The CHMP had major concerns regarding the way the medicine is manufactured, and they were unsure that the medicine that would have been marketed would have been comparable to the one used in the clinical trial.
CHMP hade stora betänkligheter när det gäller tillverkningsmetoden för läkemedlet, och de var osäkra på om det läkemedel som skulle ha marknadsförts skulle ha varit jämförbart med det som användes i den kliniska prövningen.
Therefore, at the time of the withdrawal, the CHMP's view was that the benefit of IPLEX had not been sufficiently demonstrated and did not outweigh the identified risks.
Vid tidpunkten för återkallandet var därför CHMP:s preliminära uppfattning att nyttan med IPLEX inte hade bevisats tillräckligt och inte uppvägde riskerna.
They also had major concerns regarding the way in which the medicine's effectiveness had been assessed, especially regarding the type of patients that have been included in the clinical trial.
CHMP hade också stora betänkligheter kopplade till det sätt på vilket läkemedlets effekt hade utvärderats, särskilt när det gällde den typ av patienter som hade ingått i den kliniska prövningen.
IPLEX provides IGF-I directly, as part of the binary protein, and this allows bone growth while bypassing the need for growth hormone itself.
IPLEX ger IGF-I direkt, som en del av det binära proteinet, vilket gör bentillväxt möjlig genom att behovet av tillväxthormon i sig försvinner.
What was IPLEX expected to be used for?
Vad skulle IPLEX användas för?
On 26 March 2007, Insmed Europe Ltd officially notified the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) that it wishes to withdraw its application for a marketing authorisation for IPLEX, for the treatment of patients with primary growth hormone insensitivity and of patients with growth hormone gene deletion who have developed neutralising antibodies to growth hormone.
Den 26 mars 2007 underrättade Insmed Europe Ltd officiellt Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för humanläkemedel (CHMP) om att de önskar dra tillbaka sin ansökan om godkännande för försäljning av IPLEX för behandling av patienter med primär okänslighet för tillväxthormon och av patienter med deletion i tillväxthormongenen vilka har utvecklat neutraliserande antikroppar mot tillväxthormon.
IPLEX was to be used in children with short stature whose bodies have problems handling growth hormone because:
IPLEX var tänkt att användas för behandling av kortväxta barn vars kroppar har svårt att hantera tillväxthormon av något av följande skäl:
The company informed the CHMP that the withdrawal will have no impact on the ongoing clinical study of the safety and efficacy of IPLEX in the treatment of Growth Hormone Insensitivity Syndrome.
Företaget har informerat CHMP om att återkallandet inte kommer att inverka på den pågående kliniska prövningen av IPLEX säkerhet och effekt vid behandling av tillväxthormonokänslighetssyndrom.
• they are not able to make growth hormone and have received growth hormone in the past, but have developed neutralising antibodies, special proteins than can prevent injected growth hormone from having an effect.
• Barnens kroppar kan inte producera tillväxthormon och barnen har fått tillväxthormon tidigare men har utvecklat neutraliserande antikroppar, särskilda proteiner som kan hindra det injicerade tillväxthormonet från att verka.
How is IPLEX expected to work?
Hur är det tänkt att IPLEX ska verka?
In the study, 27 children (aged 3 to 15 years) have been receiving IPLEX for up to one year.
Under prövningen har 27 barn (i åldrarna 3 till 15 år) fått IPLEX i upp till ett år. Huvudeffektmåttet baserades på tillväxthastigheten under prövningens gång jämfört med under året innan prövningen påbörjades.
The CHMP had formulated a list of questions to be answered by the company, but the company had not yet responded to them.
Ansökan var på dag 120 när företaget drog tillbaka den. CHMP hade sammanställt en lista med frågor som företaget skulle besvara, men företaget hade ännu inte besvarat frågorna.
Based on the review of the data at the time of the withdrawal, the CHMP had some concerns and was of the provisional opinion that IPLEX could not have been approved for the treatment of patients with primary growth hormone insensitivity and of patients with growth hormone gene deletion who have developed neutralising antibodies to growth hormone.
Efter genomgången av de inlämnade uppgifterna vid tidpunkten för återkallandet hyste CHMP vissa betänkligheter, och dess preliminära ståndpunkt var att IPLEX inte skulle ha kunnat godkännas för behandling av patienter med primär okänslighet för tillväxthormon och av patienter med deletion i tillväxthormongenen vilka har utvecklat neutraliserande antikroppar mot tillväxthormon.
Tolperisone exerts its action at 3 levels:
Tolperison utövar sin effekt på 3 nivåer:
On 15 July 2011, Germany triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC.
Den 15 juli 2011 inledde Tyskland ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG.
This effect is well demonstrated in several animal models.
Detta har grundligt påvisats i flera djurmodeller.
The divergent positions are appended to this opinion.
De avvikande ståndpunkterna bifogas till detta yttrande.
Tolperisone-containing products are currently approved in the following EU countries: Bulgaria, Cyprus, Czech Republic, Germany, Hungary, Latvia, Lithuania, Poland, Romania and Slovak Republic.
Läkemedel som innehåller tolperison är för närvarande godkända i följande EU-länder: Bulgarien, Cypern, Lettland, Litauen, Polen, Rumänien, Slovakien, Tjeckien, Tyskland och Ungern.
There are a few studies where a parenteral formulation was used.
Det finns några studier där parenteral formulering användes.
Therefore, in accordance with Article 32(4)(d) of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommended:
I enlighet med artikel 32.4 d i direktiv 2001/83/EG har CHMP därför rekommenderat
The following indications have been approved in at least one Member State (specific wording of the indication may vary from product to product):
Följande indikationer har godkänts i minst en medlemsstat (indikationens specifika ordalydelse kan variera från läkemedel till läkemedel):
It is well known that the safety profile of a product may vary depending on the formulation.
Det är ett välkänt faktum att ett läkemedels säkerhetsprofil kan variera beroende på formuleringen.
The precise mechanism of action is not fully known.
Den exakta verkningsmekanismen är inte helt känd.
Validation of new parameters needs to be done beforehand if proof of efficacy is to be derived from a study.
Validering av nya parametrar behöver göras i förhand om bevis på effekt ska kunna utvinnas ur en studie.
Parenteral formulation
Parenteral formulering
In addition, all patients started by receiving doses above the approved dose.
Dessutom startade alla patienter med doser som överskred den godkända dosen.
There is a discrepancy between the patterns of spontaneous reports and the reports from studies.
Det finns en avvikelse mellan mönstren av spontana rapporter och rapporterna från studierna.
Overall summary of the scientific evaluation of tolperisone-containing products (see Annex I)
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel som innehåller tolperison (se bilaga I)
In addition, the improvement in PPT was not accompanied by a corresponding improvement in the mobility of patients.
Dessutom åtföljdes inte förbättring i PPT av en motsvarande förbättring i patienternas rörlighet.
This indication is mainly supported by the Stamenova (2005) study, which is of acceptable quality.
Denna indikation stöds främst av Stamenova-studien (2005), vars kvalitet är godtagbar.
The data available on this indication comes from two observational studies (1986 and 1989) with a total of 166 patients, where 450 mg tolperisone were given daily for a few weeks.
De tillgängliga uppgifterna om denna indikation är hämtade från två observationsstudier (1986 och 1989) med sammanlagt 166 patienter, där 450 mg tolperison gavs dagligen under några veckor.
These are mostly observational and extremely limited documentation is available.
Dessa är främst observationsstudier med extremt begränsad dokumentation tillgänglig.
The mechanism of tolperisone-related hypersensitivity is unknown.
Mekanismen för tolperison-relaterad överkänslighet är okänd.
Annex II Scientific conclusions and grounds for Variation to the terms of the Marketing Authorisations (oral formulations) and Revocation of the Marketing Authorisations (parenteral formulations)
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännandena för försäljning (orala formuleringar) och återkallande av godkännandena för försäljning (parenterala formuleringar)
It was also noted that not all products mentioned the adverse events confusion and hyperhidrosis in the product information and that this should be harmonised.
Det noterades även att inte alla läkemedel nämnde biverkningarna förvirring och hyperhidros i sina produktinformationer och att dessa bör harmoniseras.
In contrast, the prematurely terminated Avigen study AV650-018 (2007) failed to demonstrate any effect in the multiple sclerosis population.
Som kontrast lyckades inte den i förtid avbrutna Avigen-studien AV650-018 (2007) påvisa någon effekt i multipel skleros-populationen.
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing tolperisone, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
CHMP ombads därför att avge ett yttrande om huruvida godkännandena för försäljning av läkemedel som innehåller tolperison, och associerade namn, bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller dras in.
However, as hypersensitivity is a characteristic of the active substance rather than of the formulation, the concerns identified with the oral formulations are also relevant for the parenteral formulation.
Men eftersom överkänslighet är ett kännetecken för den aktiva substansen snarare än för formuleringen är de fastställda farhågorna beträffande de orala formuleringarna också relevanta för den parenterala formuleringen.
The actively controlled study was open label, used pentoxyphyllin as control and involved a total of 70 patients.
Den aktivt kontrollerade prövningen var öppen, använde pentoxyfyllin som kontroll och omfattade sammanlagt 70 patienter.
The only studies that exist are of observational nature, were conducted in a heterogeneous population and contain extremely limited information.
De enda befintliga studierna är av observationstyp, utfördes i en heterogen population och innehåller extremt begränsad information.
Mean maximum walking distance per 2 minutes at final visit was approx. 70 meters in the tolperisone and 40 meters in the placebo group.
Genomsnittligt maximalt gångavstånd under 2 minuter vid sista besöket var cirka 70 meter i tolperison-gruppen och 40 meter i placebogruppen.
A causal relationship with tolperisone was assessed as at least possible in 90% of all hypersensitivity reactions.
Ett orsakssamband med tolperison bedömdes som åtminstone möjligt i 90 procent av alla överkänslighetsreaktioner.
Finally, the Hodinka 2001 study also failed to demonstrate a relevant difference in the primary endpoint, and the only transient significant difference observed was in the Roland-Morris Disability Scale at day 7, having disappeared at day 14.
Slutligen lyckades inte heller Hodinka 2001studien påvisa någon relevant skillnad av det primära effektmåttet, och den enda noterade övergående signifikanta skillnaden var i Roland-Morris Disability-skalan på dag 7, vilken försvann på dag 14.
In particular, the CHMP re-assessed 4 pooled analyses (Alken-2005, Farkas-2011, Varga2011a and Varga-2011b) of randomised clinical trials (Pratzel 1995, Struck 2002 and Struck 2004) and requested the Biostatistics Working Party (BSWP) to give its view on the pooled analyses data.
I synnerhet omprövade CHMP fyra poolade analyser (Alken-2005, Farkas-2011, Varga2011a och Varga-2011b) av randomiserade kliniska prövningar (Pratzel 1995, Struck 2002 och Struck 2004) och begärde ett ställningstagande från Biostatistics Working Party (BSWP) beträffande de poolade analysuppgifterna.
However, it only included patients with spasticity caused by neurolathyrism.
Här ingick dock endast patienter med spasticitet orsakad av neurolatyrism.
Due to lack of adequate data, no firm conclusions on the influence of renal or hepatic function can be drawn, although the existing data does not raise cause for concern.
Till följd av bristen på adekvata data är det inte möjligt att dra några tydliga slutsatser om påverkan från njur- eller leverfunktionen, även om de befintliga uppgifterna inte ger anledning till oro.
Very limited information exists on the efficacy of tolperisone in this indication.
Endast mycket begränsad information om tolperisons effekt finns vid denna indikation.
Tolperisone is a centrally acting muscle relaxant first synthesized in 1956, and used in clinical practice since the 1960's.
Tolperison är ett centralverkande muskelavslappnande medel som tillverkades för första gången 1956 och som har använts i klinisk praxis sedan 1960-talet.
Neurolahyrism affects predominantly young adult males at time of famine and generally does not occur in European countries, therefore generalisation of the study results to the existing indication is questionable.
Neurolatyrism drabbar främst yngre vuxna män under svältperioder och förekommer vanligtvis inte i de europeiska länderna, varför generaliseringen av studieresultaten för den befintliga indikationen är tveksam.
However, efficacy results of the subgroup treated with a daily tolperisone dose of up to 450 mg/day were consistent with the results of the whole ITT population.
Effektresultaten i den undergrupp som behandlades med en daglig tolperison-dos på upp till 450 mg/dag överensstämde dock med resultaten i hela ITT-populationen.
The Struck 2004 study also failed to demonstrate a significant improvement in the primary endpoint.
Inte heller Struck 2004-studien lyckades påvisa någon signifikant förbättring av det primära effektmåttet.
While only a small number of reports of hypersensitivity reactions were observed in the studies submitted, they represent more than half of all spontaneous reports.
Även om det bara förekom ett fåtal rapporter om överkänslighetsreaktioner i de inlämnade studierna, står dessa för över hälften av alla spontana rapporter.
In both studies, tolperisone is given to a very heterogeneous population as part of a rehabilitation program, so it is not possible to isolate the effect of tolperisone from the effect of other interventions and therefore this data does not support the evidence of efficacy in this particular indication.
I båda studierna gavs tolperison till en mycket heterogen population som del av ett rehabiliteringsprogram, och det är därför inte möjligt att isolera tolperisons effekt från effekten av andra ingrepp, varför dessa data inte stödjer bevisen på effekt vid just denna indikation.
The currently approved product information does not seem to adequately reflect the risk or communicate it to patients in order to allow early identification of signs of hypersensitivity.
Den för närvarande godkända produktinformationen verkar inte tillräckligt återspegla risken eller förmedla den till patienterna för att tecknen på överkänslighet ska kunna upptäckas i tid.
• The Committee considered that the risk of hypersensitivity reactions is more significant than previously identified.
• Kommittén fann att risken för överkänslighetsreaktioner är mer betydande än vad som tidigare fastställts.
Overall, the SAG considered that the analyses has not been performed appropriately and that the provided data did not allow an assessment of how the various population and treatment characteristics were taken into account for the analyses.
Totalt sett ansåg den vetenskapliga rådgivande gruppen att analyserna inte har genomförts korrekt och att de tillhandahållna uppgifterna inte gjorde det möjligt att bedöma hur de varierande kännetecknen i fråga om population och behandling beaktades för analyserna.
It is therefore not plausible how the reduction of a triggered PPT could have been translated into a clinically relevant effect in patients with painful reflex muscle spasm.
Det är därför inte plausibelt att reduceringen av utlöst PPT skulle ha överförts till en kliniskt relevant effekt hos patienter med smärtsam reflexmässig muskelspasm.
Tolperisone reduces the reticulo-spinal facilitation in the brainstem and has been shown to be effective in alleviating experimental gamma-rigor of reticular origin.
Tolperison reducerar den retikulo-spinala facilitationen i hjärnstammen och har befunnits vara effektivt vid lindring av experimentell gamma-rigor av retikulärt ursprung.
Grounds for the variation/revocation to the terms of the marketing authorisation
Skäl till ändring/återkallande av villkoren för godkännandet för försäljning
It was noted that information in the Summary of Product Characteristics regarding interactions, effects on ability to drive and use machines and effect of food on pharmacokinetic parameters was not reflecting the latest available data.
Det noterades att informationen i produktresumén beträffande interaktioner, effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner och effekten av födan på farmakokinetiska parametrar inte återspeglade de senast tillgängliga uppgifterna.
It is therefore considered that efficacy in these indications has not been demonstrated.
Effekten vid dessa indikationer anses därför inte vara styrkt.
Hypersensitivity can be a significant event and cases of anaphylactic reactions/anaphylactic shock have been reported.
Överkänslighet kan vara en signifikant händelse och fall av anafylaktiska reaktioner/anafylaktisk chock har rapporterats.
The only study in this indication with a positive outcome contains significant methodological deficiencies which preclude any conclusion on the efficacy of the product.
Den enda studien vid denna indikation med ett positivt resultat har betydande metodologiska brister som omöjliggör alla slutsatser om läkemedlets effekt.
In the Stamenova study, patients could be titrated up to 900 mg per day, thus only a subgroup (35%) of tolperisone patients was treated within the dose range currently approved in the SPC (150-450 mg).
I Stamenova-studien kunde patienter titreras upp till 900 mg per dag, varför endast en undergrupp (35 procent) av tolperison-patienter behandlades inom det dosintervall som just nu är godkänt i produktresumén (150-450 mg).
It is also noted that the reporting rates in Germany appear to be significantly higher than those calculated through the MAH's database.
Det noteras även att rapporteringsfrekvenserna i Tyskland verkar vara signifikant högre än dem som beräknats med hjälp av databasen tillhörande innehavaren av godkännande för försäljning.
Van Denburg et al. (2008) have found a 33% change in the Ashworth Scale to correlate with a 1-point change in the Physician's global assessment score in patients with post-stroke spasticity, indicating clinical relevance.
Van Denburg et al. (2008) har funnit att 33 procents förändring i Ashworth-skalan motsvarar 1 poängs förändring i PGA-poäng (Physician's Global Assessment) hos patienter med spasticitet efter stroke, vilket är ett tecken på klinisk relevans.
Hypotheses include structural similarity to the local anaesthetic lidocaine, so the risk for cross-reactions needs to be consistently described in the product information.
Till hypoteserna hör strukturell likhet med lokalbedövningsmedlet lidokain, varför risken för korsreaktioner måste konsekvent beskrivas i produktinformationen.
• Central-reticular level - An imbalance between supraspinal facilitatory and inhibitory control can also lead to an enhanced reflex activity and an increased muscle tone.
• Central-retikulär nivå - En obalans mellan supraspinal facilitatorisk och inhibitorisk kontroll kan även leda till förstärkt reflexaktivitet och ökad muskeltonus.
Germany considered that the numerous reports of hypersensitivity reactions received in the post authorisation phase are indicative of a safety concern which is not balanced by the limited evidence of efficacy.
Tyskland fann att de många rapporterna om överkänslighetsreaktioner som mottagits under fasen efter godkännandet tyder på ett säkerhetsproblem som inte balanseras av de begränsade bevisen på effekt.
The Feher study (1985) used the Rivermead scale, which has shown high validity and reliability in assessment of motor function in stroke patients.
Feher-studien (1985) använde Rivermead-skalan, som har uppvisat hög validitet och tillförlitlighet vid bedömning av motorisk funktion hos strokepatienter.
The CHMP also considered a recently conducted meta-analysis presented during the October 2012 oral explanation but raised concerns with regard to the methodology of the analysis and the quality of the included individual studies and therefore concluded that this meta-analysis did provide any additional support of the efficacy of tolperisone.
CHMP beaktade även en nyligen genomförd metaanalys som lades fram under den muntliga förklaringen i oktober 2012, men tog upp farhågor beträffande analysens metod och kvaliteten på de ingående enskilda studierna och drog därför slutsatsen att denna metaanalys inte gav något ytterligare stöd för tolperisons effekt.
The Ashworth scale used in this study is a validated instrument generally accepted for the clinical evaluation of degree of spasticity.
Ashworth-skalan som användes vid denna studie är ett godkänt instrument och allmänt accepterat för klinisk utvärdering av spasticitetsgraden.
The Struck 2002 study failed to demonstrate a significant improvement in the primary endpoint, and the two secondary parameters for which a statistically significant improvement could be seen are subjective, and not considered clinically meaningful given that they were not accompanied by commensurate improvements in clinically relevant parameters such as pain intensity, pain at movement and motility.
Struck 2002-studien lyckades inte påvisa någon signifikant förbättring av det primära effektmåttet, och de två sekundära parametrarna där en statistiskt signifikant förbättring kunde ses är subjektiva och anses inte kliniskt meningsfulla då de inte åtföljdes av proportionella förbättringar av kliniskt relevanta parametrar såsom smärtintensitet, smärta vid rörelse och rörlighet.
In the only study in this indication where superiority of tolperisone over placebo in the primary outcome was shown (Pratzel 1995), this was achieved using a new parameter in the formula for calculation which was not pre-determined but rather introduced in post-hoc efficacy analysis.
I den enda studien vid denna indikation där tolperison befanns vara överlägset placebo i det primära resultatet (Pratzel 1995) uppnåddes detta genom en ny parameter i beräkningsformeln som inte var bestämd i förväg utan istället infördes i effektanalysen i efterhand.
While no fatal case of hypersensitivity was reported, around 10% of all cases reported with tolperisone were considered to be life-threatening.
Även om det inte har rapporterats några fatala fall av överkänslighet, ansågs omkring 10 procent av samtliga rapporterade fall med tolperison vara livshotande.
The CHMP therefore carried out a new assessment of the available efficacy data in the concerned indication.
CHMP genomförde därför en ny bedömning av de tillgängliga effektuppgifterna vid den aktuella indikationen.
Gedeon Richter PLC proposed to restrict the indication to “Short-term treatment of muscle spasms in adult patients with acute non-specific low back pain”, with a maximum duration of treatment of 7 days.
Gedeon Richter PLC föreslog att indikationen begränsas till ”Kortvarig behandling av muskelspasmer hos vuxna patienter med akut ospecifik ländryggssmärta”, med en maximal behandlingstid på 7 dagar.
• Central-spinal level - tolperisone reduces the increased mono- and polysynaptic reflex activity in a dose-dependent manner to the physiological level.
• Central-ryggmärgsnivå - tolperison reducerar den förhöjda mono- och polysynaptiska reflexaktiviteten på ett dosberoende sätt till fysiologisk nivå.