natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Premedication with antihistamines and corticosteroids could also be applied.
Förbehandling med antihistaminer och kortikosteroider kan också användas.
This was discussed with clinical experts within an ad hoc expert group meeting that confirmed a possible association but this has not yet been demonstrated.
Detta har diskuterats med kliniska experter under ett tillfälligt expertgruppmöte som bekräftade ett möjligt samband, men detta har ännu inte påvisats.
This clearly indicates that potential dechelation in the body is a recognised phenomenon.
Detta indikerar tydligt att potentiell dekelering i kroppen är ett känt fenomen.
In accordance with Article 107k of Directive 2001/83/EC, the CHMP considered the PRAC recommendation adopted on 6 July 2017.
I enlighet med artikel 107k i direktiv 2001/83/EG har CHMP beaktat PRAC:s rekommendation som antogs den 6 juli 2017.
Nephrogenic systemic fibrosis (NSF)
Nefrogen systemisk fibros (NSF)
Particularly, it was stated that the influence on patient management was not directly demonstrated by the study results.
Särskilt noterades det att ingen påverkan på patienthanteringen påvisades direkt av studieresultaten.
Neither would the introduction of educational material address this issue.
Inte heller skulle utbildningsmaterial som bemöter detta problem uppnå detta.
The long-term clinical consequences of such gadolinium retention are currently unknown.
De långsiktiga kliniska konsekvenserna av sådan retention av gadolinium är för närvarande okända.
The linear compounds therefore particularly persist in the brain.
De linjära föreningarna är därmed särskilt beständiga i hjärnan.
The vast majority of these reactions are non-serious, with a very low percentage of patients experiencing severe hypersensitivity reactions.
Större delen av dessa reaktioner är ej allvarliga, men en väldigt liten procent av patienterna upplever allvarliga överkänslighetsreaktioner.
However, it demonstrates the complexity and difficulties associated with the objective of analysing potential neurological effects.
Dock visar detta komplexiteten och svårigheterna i samband med målet att analysera potentiella neurologiska effekter.
It is not fully clear how reliable the method of Gd quantification in tissue was.
Det är inte helt tydligt hur tillförlitlig metoden för att kvantifiera Gd i vävnaden var.
Organ-specific indication for Omniscan
Organspecifika indikationer för Omniscan
This dissociation is believed to be related to differences in the stability of the complexes among the various types of GdCAs (Spencer et al. 1997).
Denna dissociation förmodas vara relaterad till skillnaderna i stabiliteten hos komplex bland de olika typerna av GdCA:er (Spencer et al. 1997).
Additionally, it is not possible to define a period of time during which no potential adverse effect would have time to manifest.
Dessutom är det inte möjligt att definiera en tidsperiod under vilka inga biverkningar skulle hinna uppträda.
The implemented risk minimisation measures appear to be effective based on annual reviews of spontaneous case reports.
De genomförda åtgärderna för att minimera risken verkar vara effektiva baserat på årliga utvärderingar av spontana fallrapporter.
Thus, PRAC considered that the McDonald study did not change their previous conclusions and noted that this view is also supported by the ad-hoc expert group held on the 19th of June.
Därmed anser PRAC att McDonalds studie inte ändrade deras tidigare slutsatser och noterade att denna åsikt även stöddes av den tillfälliga expertgruppen som sammankallades den 19 juni.
Interventional clinical studies comparing the different products could be considered unethical.
Kliniska interventionsstudier som jämför de olika läkemedlen skulle anses vara oetiska.
However, the PRAC considered that the knowledge about brain accumulation and its clinical consequences needed to be further investigated in the appropriate framework, requiring therefore a review at EU level.
Dock ansåg PRAC att kunskapen om ackumulering i hjärnan och dess kliniska konsekvenser behöver undersökas ytterligare inom den lämpliga ramen och begär därför en granskning på EU-nivå.
Data from the clinical post-mortem studies are heterogeneous and it is therefore difficult to compare the levels.
Data från kliniska obduktionsstudier är heterogena och det är därmed svårt att jämföra nivåerna.
Many of these are common but typically non-serious reactions, such as rash, urticaria, and flushing.
Många av dessa är vanliga men normalt ej allvarliga reaktioner, som utslag, urtikaria och rodnad.
National assessment
Nationell bedömning
Detailed conclusions from the meeting can be found in the enclosure 11 to the PRAC assessment report.
De ingående slutsatserna från mötet finns i bilaga 11 i PRAC:s utredningsprotokoll.
Furthermore, the frequency and timing of applications may not be completely recorded in radiologist's patient file/and or accessible to future contacted radiologist or general practitioner, because the patient has changed the radiologist/general practitioner several times due to change of residence or due to other reasons.
Dessutom kan frekvensen och tiden för tillämpningarna inte vara fullständigt registrerade i radiologens patientfil och/eller vara tillgängliga för framtida radiologer eller allmänläkare då patienten kan ha bytt radiolog/allmänläkare flera gånger på grund av flytt eller andra skäl.
Population-specific indication for Multihance
Populationsspecifik indikation för Multihance
Smith et al. 2017 described that stored Gd still decreases after one week so that obviously a transiently stored pool exists which is different from the material that persists long-term.
Smith et al. 2017 beskriver att lagrad Gd fortsätter att minska efter en vecka så att en uppenbart tillfälligt lagrad pool existerar, vilket skiljer sig åt från materialet som hålls kvar på lång sikt.
• To extend the posology to lower doses in specific applications and clinical settings where the advances in technology have shown that to be appropriate.
• Utöka doseringen till lägre doser i specifika tillämpningar och kliniska miljöer där tekniska framsteg har visat att detta är lämpligt.
Thus, rather weak binding of linear chelators to Gd becomes obvious in various experiments (including Port et al 2009, Sieber et al 2008), and this makes it unlikely that the complex is fully stable in vivo.
Därmed blir den relativt svaga bindningen av linjära kelatorer till Gd uppenbar i olika experiment (inklusive Port et al 2009, Sieber et al 2008), och detta gör det osannolikt att komplexet är helt stabilt in vivo.
• No specific patient group with less risk of accumulation in the brain can currently be identified.
• ingen specifik patientgrupp med mindre risk för ackumulation i hjärnan för närvarande kan identifieras.
• To complement the information in the SmPC with evidence-based educational programs;
• Komplettera informationen i produktresumén med evidensbaserade utbildningsprogram;
With these uncertainties, conclusions on different or similar behaviour of the different contrast agents studied by McDonald et al. are not possible.
Med dessa osäkerheter går det inte att dra några slutsatser om annorlunda eller liknande beteenden hos kontrastmedlen som studerades av McDonald et al.
Another group of experts supported the view that macrocyclic agents are more stable and are preferable as first line contrast agents.
En annan expertgrupp stödjer åsikten att makrocykliska medel är stabilare och att föredra som första kontrastmedel.
• Gd retention was studied rather early (one week) after cessation of treatment so that detected Gd may not represent the long-term storage form.
• Retention av Gd studerades något tidigt (en vecka) efter behandlingens slut, vilket innebär att detekterad Gd inte nödvändigtvis representerar den långvariga lagringsformen.
• The shape and size of the T1 signal is markedly different from the signal shape reported in two other recent publications, (Jost et al., 2016, and Robert et al., 2015) and it is not fully clear whether the region of enhanced signal indeed corresponds to the DN, or other regions in the brain.
• Formen och storleken på T1-signalerna skiljer sig tydligt från signalformen som rapporterades i två andra nya publikationer, (Jost et al., 2016 och Robert et al., 2015) och det är inte helt klart om regionen som den förstärkta signalen motsvarar är DN eller en annan region i hjärnan.
Nevertheless, further analysis did not reveal Gd in them so that a low tissue Gd level was assumed, and it was not questioned what otherwise these dense structures could be.
Dock uppvisade inte ytterligare analys Gd i dem, så en låg Gd-nivå i vävnaden förutsattes, och det ifrågasattes inte vad dessa täta strukturer annars skulle kunna vara.
The PRAC considered that a 2nd ad-hoc expert meeting was warranted to address some of the aspects that formed part of the detailed grounds submitted by Bracco and GE Healthcare.
PRAC anser att ett andra tillfälligt expertmöte är motiverat för att bemöta vissa av aspekterna som utgör en del av de ingående skälen som inlämnats av Bracco och GE Healthcare.
Also the restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient raises practical difficulties and therefore would not be effective.
Begränsningen av antalet doser som administreras under patientens livstid innebär också praktiska svårigheter och skulle därmed inte vara effektiv.
These effects can be mimicked in vitro and will further diminish the stability of the GdCA complex in vivo.
Dessa effekter kan upprepas in vitro och kommer vidare att försämra stabiliteten av GdCA-komplex in vivo.
With regards to the reference to previous assessment conducted at national level (type II variation to extend the indication of Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), it should be noted that the variation application assessment had a different scope than the Article 31 referral procedure and consequently these two procedures are based on a different set of data; therefore a different outcome can be justified.
Avseende hänvisningen till den tidigare bedömningen på nationell nivå (typ II-ändring för att utöka indikationen av Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038) bör det noteras att bedömningen av ansökan om ändring hade en annan omfattning än hänskjutningsförfarandet i artikel 31, och att dessa två förfaranden därmed baseras på olika datauppsättningar och att olika resultat därmed kan motiveras.
The MAHs were also requested to update the safety specifications in the Risk Management Plans for these products to reflect these findings.
Innehavare av godkännande för försäljning ombads även uppdatera säkerhetsuppgifterna i riskhanteringsplanen för dessa läkemedel för att återspegla dessa resultat.
1 ICP-MS: Inductively coupled plasma mass spectrometry
1 ICP-MS: Induktivt kopplad plasmamasspektrometri
Besides, as the variation was concluded in parallel to the PRAC review, the variation conclusions were understood as being without prejudice of the outcome of the ongoing EU review.
Då ändringen dessutom fastställdes parallellt med PRAC:s granskning, uppfattades bedömningarna vara utan påverkan av resultaten av den pågående EU-granskningen.
For gadobenic acid, the available studies do not establish differences in relaxivity, image quality and technical performance.
För gadobensyra fastställer de tillgängliga studierna ingen skillnad i relaxivitet, bildkvalitet och tekniska resultat.
These observations leave the possibility that the method used for the Gd determination is unreliable under certain circumstances.
Dessa observationer innebär att det är möjligt att metoden som används för att avgöra Gd-nivåerna är otillförlitlig under vissa omständigheter.
Therefore, it can be concluded that renal impairment is not a requirement for Gd deposition, but it may however increase the amount of Gd deposited in the brain.
Därmed kan man dra slutsatsen att njursvikt inte är ett krav för deposition av Gd, men den kan öka mängden Gd som depositeras i hjärnan.
In addition, macrocyclic agents are associated with a low risk of NSF.
Dessutom är makrocykliska medel kopplade till en låg risk för NSF.
They are used for contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA).
De används för kontrastförstärkning i magnetisk resonanstomografi (MRT) och magnetisk resonansangiografi (MRA).
All GdCAs have some degree of renal elimination, which varies from 50% for gadoxetic acid to 100% for most other members of the class.
Alla GdCA:er elimineras i någon mån genom njurarna, vilket varierar från 50 procent för gadoxetsyra till 100 procent för de flesta andra föreningarna i denna klass.
Feasibility of clinical studies
Genomförbarhet av kliniska studier
Furthermore, the CHMP noted that the changes to the package leaflet for Multihance (gadobenic acid) had not been fully implemented in the PRAC assessment report; the correct wording is provided in the Annex to this opinion.
Dessutom noterade CHMP att ändringarna i bipacksedeln för Multihance (gadobensyra) inte hade genomförts helt i PRAC:s utredningsprotokoll: den korrekta ordalydelsen finns i bilagan till detta yttrande.
PRAC considered that it is highly unlikely that the release of Gd from gadodiamide is slower in vivo than in vitro.
PRAC anser det högst osannolikt att frigörelsen av Gd från gadodiamid är långsammare in vivo än in vitro.
In non-clinical studies (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; MAH unpublished studies) the levels were typically around 10-fold higher with linear agents.
I icke-kliniska studier (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; opublicerade studier av innehavare av godkännande för försäljning) låg nivåerna i regel runt tio gånger högre än med linjära medel.
Impact of renal impairment
Påverkan på njursvikt
This is due to the range of potential outcomes of interest, the requirement for long term follow-up, and the heterogeneity of the patient population that undergoes MRI.
Detta beror på de många potentiella intressanta resultaten, kravet på långsiktig uppföljning och heterogeniteten hos patientpopulationen som genomgår MRT.
The absolute rate of hypersensitivity reactions with GdCAs is low and reported as approximately 0.01% to 0.001% across the studies investigating rates of hypersensitivity reactions.
Den absoluta förekomsten av överkänsliga reaktioner på GdCA:er är låg och rapporteras som cirka 0,01 procent till 0,001 procent i studierna som undersöker förekomsten av överkänslighetsreaktioner.
Furthermore, the standard deviation of Gd content in the brain was extraordinary high for Gadovist.
Dessutom var standardavvikelsen av Gd-nivån i hjärnan särskilt hög för Gadovist.
It has shown clinical utility in imaging of the liver.
Den har uppvisat klinisk nytta för avbildning av levern.
Moreover, there is concern that gadolinium deposition could worsen existing inflammatory diseases, as accumulation in inflammatory lesions has been observed.
Dessutom finns farhågor om att deposition av gadolinium kan förvärra befintliga inflammatoriska sjukdomar, då ackumulation i inflammatoriska lesioner har observerats.
Particularly zinc, copper and iron (Frenzel et al., 2008) are described as competing metals which can liberate Gd; glycosaminoglycans like heparin may bind Gd and thereby remove it from its pharmacological chelator.
Särskilt zink, koppar och järn (Frenzel et al., 2008) beskrivs som konkurrerande metaller som kan frigöra Gd; glykosaminoglykaner som heparin kan binda Gd och därmed avlägsna det från dess farmakologiska kelator.
For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
För alla Gd-kontrastmedel angav experterna att de allmänna ”så låg som rimligen möjligt”-principerna (ALARA: As Low As Reasonably Achievable) bör användas och att exponeringen mot alla GdCA:er bör minimeras, antingen genom att minska dosen eller genom att om möjligt använda alternativa diagnostiska metoder.
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, is of the view that the following clarifications to the PRAC grounds and recommendation are necessary:
CHMP beaktade PRAC:s rekommendation och anser att följande förtydliganden av PRAC:s skäl och rekommendation är nödvändiga:
• To update the SmPC to make the physician aware of the accumulation in the brain and to reduce exposure and communicate about such update;
• Uppdatera produktresumén för att göra läkare medvetna om ackumulationen i hjärnan och minska exponering samt kommunicera om en sådan uppdatering;
The regions of the brain with the greatest potential for brain accumulation are the dentate nucleus and globus pallidus.
Regionerna i hjärnan med störst potential för hjärnackumulation är dentatuskärnan och globus pallidus.
In order to address the serious concerns of the potential neurological effects, PRAC considered the feasibility of clinical safety studies, both observational and interventional, and concluded that these would not be feasible within a reasonable period of time.
För att bemöta de allvarliga farhågorna om potentiella neurologiska effekter, övervägde PRAC genomförbarheten av kliniska säkerhetsstudier, både observationella och interventionella, och nådde slutsatsen att dessa inte skulle vara genomförbara inom en rimlig tid.
Toxicity of GdCAs has primarily been attributed to the dissociation of Gd from the chelated complexes.
Toxiciteten hos GdCA:er har huvudsakligen tillskrivits dissociationen av Gd från de kelerade komplexen.
• Only a small signal was detected in a brain region which McDonald et al. assumed to be the dentate nucleus (DN), but this assignment is not convincing when regarding the figures shown.
• Endast en liten signal detekterades i hjärnregionen som McDonald et al. förutsatte var dentatuskärnan (DN: Dentate Nucleus), men denna tilldelning är inte övertygande med hänsyn till de uppvisade figurerna.
However, they described the TEM finding of electrondense lumps in the tissues of ProHance-treated animals which at first were assumed to be Gd deposits, obviously because they looked like them.
Dock beskriver de TEM-resultatet av de elektrontäta massorna i vävnaden hos djur behandlade med ProHance, vilka först förutsattes vara Gd-depositioner då de uppenbarligen såg ut att vara sådana.
Based on the data available, no specific patient group that would not experience Gd retention in the brain could be identified, as both children and adults are expected to show accumulation of Gd in the brain.
Baserat på tillgängliga data kan ingen specifik patientgrupp som inte skulle uppleva retention av Gd i hjärnan identifieras, då både barn och vuxna förväntas uppvisa ackumulering av Gd i hjärnan.
The study also found that changes in signal intensity were strongly correlated with the amount of gadolinium detected by ICP-MS.
Studien fann även att förändringar i signalstyrkan hade starkt samband med mängden gadolinium som detekterades av ICP-MS.
Following the adoption of the PRAC recommendation during the March 2017 PRAC meeting, two MAHs (Bracco and GE Healthcare) expressed their disagreement with the initial PRAC recommendation.
Efter att PRAC:s rekommendation antagits vid PRAC:s möte i mars 2017 opponerade sig två innehavare av godkännande för försäljning (Bracco och GE Healthcare) mot PRAC:s ursprungliga rekommendation.
The levels remained low at 20 weeks and no further reduction was observed at week 50, suggesting that there may be retention of gadolinium in the brain in the long term with no evidence of clearance up to 1 year.
Nivåerna förblev låga efter 20 veckor och ingen vidare minskning observerades vid vecka 50, vilket tyder på att retentionen av gadolinium i hjärnan är långvarig utan evidens för minskning i upp till ett år.
The macrocyclic agent gadobutrol did not show hyperintensity after this time period.
Det makrocykliska medlet gadobutrol uppvisade inte överkänslighet efter denna tidsperiod.
Many preparations especially of linear Gd-based contrast agents contain free chelator in surplus in order to rapidly catch liberated Gd.
Många preparat som specifikt använder linjära Gd-baserade kontrastmedel innehållande ett överskott av fria kelatorer för att snabbt fånga upp frigjort Gd.
However, after the use of linear agents gadolinium is retained longer at measurable levels and persists for up to one year or more.
Efter användning av linjära medel hålls dock gadolinium kvar längre i mätbara nivåer och förblir kvar i upp till ett år eller mer.
Observational clinical studies will have limitations because methods for measuring adverse cognitive or motor neurological outcomes may not be captured by standard methods, or not be measured routinely, and may neither be reliable nor valid.
Kliniska observationsstudier har begränsningar då metoderna för att mäta skadliga kognitiva eller motorneurologiska effekter inte kan uppfångas med normala metoder, eller mätas regelbundet, och varken är pålitliga eller giltiga.
The T1 signal enhancement was documented in several non-clinical as well as clinical studies, demonstrating that the data is consistent across mouse, rat and human, which confirms the robustness of the findings of signal intensity increases.
T1-signalförbättringen dokumenterades i flera icke-kliniska såväl som kliniska studier, vilket visar att data är konsekvent för mus, råtta och människa, vilket bekräftar robustheten hos resultaten som visar en ökning i signalstyrkan.
• The rather high and particularly highly variable Gd tissue level in saline control animals.
• De något höga och särskilt kraftigt varierande Gd-vävnadsnivåerna i kontrolldjur med saltlösning.
Gd presence in the brain following the last administration of other linear agents, gadopentetic acid and gadobenic acid also remained at the same level after the same period.
Närvaron av Gd i hjärnan efter den senaste administreringen av andra linjära medel, gadopentensyra och gadobensyra förblev också på samma nivå efter samma tidsperiod.
Enhancement of the DN and globus pallidus (GP) in unenhanced scans after previous use of linear GdCAs has been observed across multiple studies in humans.
Förbättring av DN och globus pallidus (GP) i oförbättrade skanningar efter tidigare användning av linjära GdCA:er har observerats i flera studier på människor.
• the significance of the study by Welk et al. (2016) is limited and the conclusion that these results do not indicate an association between exposure to GdCAs and the development of parkinsonism is premature.
• betydelsen av studien av Welk et al. (2016) är begränsad och att det inte går att dra slutsatsen att dessa resultat inte indikerar en association mellan exponering mot GdCA:er och förtida utveckling av Parkinsons sjukdom.
However, these studies have significant limitations (e.g. studies could not exclude exposure to linear GdCA prior to study period) and do therefore not establish a causal relationship with macrocyclic agents.
Dock har dessa studier betydande begränsningar (t.ex. kunde vissa studier inte exkludera exponering mot linjärt GdCA före studieperioden) och därmed kan inte ett kausalt förhållande till makrocykliska medel fastställas.
However, they did not favour the suspension of linear agents which could be preferred by some radiologists for their technical characteristics in some conditions (e.g., breast or brain imaging), especially in conditions that do not require frequent imaging procedures, or which could be used as “second line” agents.
Dock stödjer de inte det tillfälliga upphävandet av linjära medel, som kan föredras av vissa radiologer på grund av deras tekniska egenskaper under vissa omständigheter (t.ex. bröst- eller hjärnavbildning), särskilt under omständigheter som inte kräver återkommande avbildningar eller som kan användas som ”andra linjens” medel.
Gadobenic acid undergoes hepatic uptake.
Gadobensyra genomgår hepatiskt upptag.