natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Radiotherapy and TMZ were administered in line with standard regimens used in the setting of newly diagnosed glioblastoma (Stupp et al., 2005).
Radioterapi och TMZ administrerades i linje med standarddoseringarna i samband med nyligen diagnostiserat glioblastom (Stupp et al., 2005).
According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Enligt sökanden visade KPS-resultaten en tidsfördröjning till definitiv försämring i KPS till stöd för bevacizumab oavsett om PD ingick (specificerad i förväg) eller var utesluten (utforskande) som en händelse.
Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
Flera strategier tillämpades prospektivt i Avaglio-studien för att minimera risken för felaktig tolkning av MRTundersökningen inräknat implementering av en algoritm för bestämning av pseudoprogression.
Absence of OS benefit: According to the applicant, the use of subsequent lines of therapy, that often included bevacizumab, may have confounded the result.
Frånvaro av nytta för total överlevnad: Enligt sökanden kan användningen av efterföljande terapilinjer, i vilka bevacizumab ofta ingick, ha stört resultatet.
Arterial thromboembolic events, mainly ischaemic strokes, were observed at a slightly higher incidence rate in this trial (5.0%) than in previous bevacizumab trials (up to 3.8% in combination with different chemotherapies), and higher than in the placebo group (1.6%).
Arteriella tromboemboliska biverkningar, främst ischemisk stroke, sågs med en något högre incidens i denna prövning (5,0 procent) än i tidigare prövningar med bevacizumab (upp till 3,8 procent i kombination med olika kemoterapier), och med en högre incidens än i placebogruppen (1,6 procent).
At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
Vid tiden för sjukdomsprogression visade uppgifterna på en tendens mot försämrad funktionell status och hälsorelaterad livskvalitet jämfört med bedömningarna före progression, vilket betonar den kliniska vikten för patienterna att tiden fram till sjukdomsprogression fördröjs.
Furthermore, it was unclear to what extent HRQoL data collection could have been influenced by knowledge of the response status.
Vidare var det inte klart i vilken omfattning datainsamlingen för hälsorelaterad livskvalitet kan ha påverkats av kunskapen om responsstatusen.
Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
I centrala post-hoc känslighetsanalyser som tog hänsyn till CHMP:s farhågor vad gäller bildframställningsteknikens tillförlitlighet att upptäcka sjukdomsprogression uteslöts patienter 1) med potentiell eller bekräftad pseudoprogression, 2) med möjlig pseudoprogression i Pl+RT/T-armen och med möjlig i Bv+RT/T-armen, samt 3) med progressionsfri överlevnad < dag 93 för att undvika all potentiell påverkan av pseudoprogression och förändrad bildframställning efter strålbehandlingen vid den första sjukdomsbedömningen.
While the applicant acknowledged that there is an on-going evolution of the criteria used to assess disease progression in brain tumours, they contended that the criteria used in Avaglio study represent the most advanced and accepted technology in line with expert recommendations.
Sökanden erkände att de kriterier som används för bedömning av sjukdomsprogression vid hjärntumörer fortgående utvecklas, men menade att kriterierna i Avaglio-studien representerar den senaste och mest accepterade tekniken och följer experternas rekommendationer.
Concerning overall survival, the CHMP acknowledged that no OS benefit had been observed in Study BO21990, a finding consistent with the result of the RTOG 0825 trial.
Vad gäller total överlevnad erkände CHMP att ingen nytta hade setts för total överlevnad i studie BO21990, ett fynd som stämde med resultaten av RTOG 0825-prövningen.
The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Påvisandet av effekt byggde på en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter fas III-prövning (studie BO21990, ”AVAglio”) av bevacizumab, temozolomid och radioterapi (samtidig fas) följt av bevacizumab och temozolomid (underhållsfas), följt av bevacizumab (monoterapifas) jämfört med placebo, temozolomid (TMZ) och radioterapi följt av placebo och temozolomid följt av placebo hos patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom (GBM).
No new safety signals with bevacizumab were observed in study BO21990, but there was a higher incidence of Grade 3 and 4 AEs, SAEs, non-progression deaths, and discontinuations of treatment in the bevacizumab group.
Inga nya säkerhetssignaler med bevacizumab sågs i studie BO21990, men det fanns en högre incidens av oönskade händelser av grad 3 och 4, allvarliga oönskade händelser, dödsfall utan progression och avbrutna behandlingar i bevacizumabgruppen.
All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
De kompletterande analyserna kan inte utesluta risken för en betydande snedvridning och den uppskattade effekten anses inte tillräckligt tillförlitlig för att en slutsats ska kunna dras om att en kliniskt relevant terapeutisk effekt fastställts.
Overall conclusion on grounds for re-examination
Övergripande slutsats om skälen till förnyad prövning
Overall, the toxicity of bevacizumab in this regimen and combination did not, in itself, raise major concerns.
Vid denna dosering och kombination väckte inte bevacizumabs toxicitet i sig några större farhågor, totalt sett.
The SAG also commented on the long survival observed for numerous patients with early progression and concluded that this finding was counterintuitive and possibly a further indication of the lack of clinical meaningfulness of the PFS adjudication criteria used in the study.
Den vetenskapliga rådgivande gruppen kommenterade även den långa överlevnad som setts för ett stort antal patienter med tidig progression och fann att detta fynd var kontraintuitivt och möjligen ett ytterligare tecken på den bristande kliniska betydelsen av de bedömningskriterier för progressionsfri överlevnad som använts i studien.
The applicant provided an additional post-hoc PFS analysis where all progressions exclusively based on non-index lesions were not regarded as a PFS event.
Sökanden lämnade in en kompletterande post hoc-analys av progressionsfri överlevnad där alla progressioner som enbart baserats på icke-indexlesioner inte sågs som en händelse av progressionsfri överlevnad.
The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Resultaten av post hoc-analysen enligt RANO-kriterierna sågs inte som tillräckligt robusta för att lösa den osäkerhet som omger resultaten för progressionsfri överlevnad.
Clinical relevance of PFS: The applicant considered that Avaglio study used a variety of validated and reliable measures to assess the clinical status that captured the patient's perspective (health-related quality of life [HRQOL]), neurocognitive function (Mini Mental Status Examination [MMSE]), and functional status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
Klinisk relevans av progressionsfri överlevnad: Sökanden menade att Avaglio-studien använde många olika validerade och tillförlitliga åtgärder för att bedöma den kliniska statusen som uppfångade patientens perspektiv (hälsorelaterad livskvalitet), neurokognitiv funktion (Mini Mental Status Examination [MMSE]) och funktionell status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.07, p=0.2135).
I analysen av total överlevnad framkom ingen statistiskt signifikant skillnad i överlevnadstid mellan bevacizumab-armen och placebo-armen (HR 0,89, 95-procentigt KI 0,75-1,07, p=0,2135).
Reliability of PFS: The applicant considered that the robustness and reliability of the primary analysis of PFS was confirmed in a number of predefined and post-hoc sensitivity analyses.
Tillförlitlighet av progressionsfri överlevnad: Enligt sökanden bekräftades robustheten och tillförlitligheten av primäranalysen av progressionsfri överlevnad i ett antal förhandsdefinierade och post-hoc känslighetsanalyser.
The most frequent toxicity associated with the bevacizumab treatment group were gastrointestinal (nausea, constipation, vomiting), alopecia, fatigue, thrombocytopenia, headache and hypertension.
Hos behandlingsgruppen som fick bevacizumab var den vanligaste toxiciteten relaterad till magtarmkanalen (illamående, förstoppning, kräkningar), alopeci, fatigue, trombocytopeni, huvudvärk och hypertoni.
Other endpoints including corticosteroid use, and sign and symptoms of GMB also need special consideration in light of the nature of the mechanism of bevacizumab.
Särskild omsorg måste även ägnas åt andra effektmått såsom kortikosteroidanvändning och tecken och symtom på GBM med tanke på karaktären av bevacizumabs mekanism.
Due to these reasons, the clinical relevance of the observed difference in the primary analysis of PFS is unknown.
Till följd av detta är den kliniska relevansen av den observerade skillnaden i primäranalysen av progressionsfri överlevnad okänd.
Thus, the CHMP maintained the view that it was not possible to estimate with sufficient confidence the magnitude of the gain in tumour control provided by bevacizumab when added to standard of care.
CHMP stod fast vid sin uppfattning att det var omöjligt att med tillräcklig säkerhet uppskatta storleken på den vinst i tumörkontroll som bevacizumab ger som tillägg till vårdstandard.
Study methodology including imaging and disease assessment criteria: The applicant considered that the pivotal study (Avaglio) was designed using standard methodology in GBM for the assessment of tumour growth and followed the current clinical practice.
Studiemetodik inräknat kriterier för bildframställning och sjukdomsbedömning: Sökanden menade att den centrala studien (Avaglio) var utformad med hjälp av standardmetodiken vid GBM för bedömning av tumörtillväxt och följde aktuell klinisk praxis.
The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
I primäranalysen av progressionsfri överlevnad framkom en statistiskt signifikant skillnad till stöd för bevacizumab (HR 0,64, 95-procentigt KI 0,55-0,74; p<0,0001).
Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Den övergripande slutsatsen om bevacizumabs effekt i detta sammanhang var att den kliniska relevansen av den observerade effekten på progressionsfri överlevnad inte kan bestämmas och att en relevant effekt inte har fastställts utifrån något annat kliniskt relevant effektmått.
Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) as assessed by the investigator were co-primary endpoints of the trial.
Total överlevnad och progressionsfri överlevnad var enligt prövarens bedömning co-primära effektmått i prövningen.
• The efficacy of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma has not been sufficiently demonstrated;
• Effekten av bevacizumab i kombination med radioterapi och temozolomid för behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom har inte påvisats i tillräcklig grad.
The observed efficacy results in study BO21990 were overall consistent with the results reported from another trial investigating the effect of bevacizumab in glioblastoma (RTOG0825), i.e., no effect on OS, no benefit in terms of HRQoL, and possibly even a detriment in neurocognitive functioning (as suggested in study RTOG0825).
De observerade effektresultaten i studie BO21990 stämde i allmänhet med de rapporterade resultaten från en annan prövning som undersökte effekten av bevacizumab vid glioblastom (RTOG0825), dvs. ingen effekt på total överlevnad, ingen nytta när det gällde hälsorelaterad livskvalitet, och kanske till och med försämrad neurokognitiv funktion (såsom föreslås i studie RTOG0825).
Scientific conclusions and grounds for refusal of the variation presented by the European Medicines Agency
EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag på ansökan om ändring
An effect was claimed based on analysis of the secondary endpoint time to definitive deterioration in HRQoL.
En effekt föreslogs utifrån analysen av det sekundära effektmåttet tid till definitiv försämring i hälsorelaterad livskvalitet.
The analyses of the secondary endpoint health-related quality of life (HRQoL) did not show an advantage of addition of bevacizumab to standard treatment.
Analyserna av det sekundära effektmåttet hälsorelaterad livskvalitet visade inte på någon nytta av bevacizumab som tillägg till standardbehandling.
The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
Sökanden visade inte på ett övertygande sätt att de utförda känslighetsanalyserna kunde minska risken för systematiska snedvridningar (bias) i utvärderingen av progressionsfri överlevnad och var tillräckliga för att skäligt säkerställa att bevacizumab ger en kliniskt betydelsefull ökning av progressionsfri överlevnad.
Following the CHMP scientific conclusions adopted in 22 May 2014 that Avastin was not approvable in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma on the basis of the following grounds for the refusal of the Marketing Authorisation:
Efter CHMP:s vetenskapliga slutsatser som antogs den 22 maj 2014 att Avastin inte kunde godkännas i kombination med radioterapi och temozolomid för behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom, avslås ansökan om godkännande för försäljning på grundval av följande skäl:
Therefore, the CHMP concluded on 22 May 2014 that the benefit/risk ratio of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma was negative.
Den 22 maj 2014 drog därför CHMP slutsatsen att nytta-riskförhållandet för bevacizumab i kombination med radioterapi och temozolomid vid behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom var negativt.
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the variation of the marketing authorisation for Avastin in the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma in combination with radiotherapy and temozolomide.
CHMP har därför rekommenderat avslag på ansökan om ändring av godkännandet för försäljning av Avastin för behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom i kombination med radioterapi och temozolomid.
The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Sökanden drog slutsatsen att dessa analyser uppvisade en gynnsam effekt av bevacizumab trots de utforskande överlevnadsanalysernas uppenbara brister och snedvridningar (bias).
The MAH for Avastin applied for an extension of indication to include Avastin in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma.
Innehavaren av godkännande för försäljning av Avastin ansökte om en utvidgning av indikationen för att lägga till Avastin i kombination med radioterapi och temozolomid vid behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom.
In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Sammanfattningsvis betraktas nytta-riskförhållandet för bevacizumab som tilläggsterapi till vårdstandard för nyligen diagnostiserat glioblastom som negativt, eftersom den kliniska relevansen av effektresultaten är oklar.
The main efficacy issue was about the clinical relevance of the radiological endpoint PFS in the absence of a clinically relevant effect on OS. Antiangiogenic agents, especially those targeting vascular endothelial growth factor (VEGF), such as bevacizumab, can produce marked decrease in contrast enhancement and commonly result in high radiologic response rates.
Antiangiogena medel, särskilt de som är inriktade på vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF), såsom bevacizumab, kan framkalla en tydligt minskad kontrastförstärkning och leder vanligtvis till höga radiologiska responsfrekvenser.
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm. Arguably, one-way cross-over after progression may hamper the detection of a difference in OS.
I analysen av total överlevnad framkom ingen statistiskt signifikant skillnad i överlevnadstid mellan bevacizumab-armen och placebo-armen.
60 minutes later.
60 minuter senare.
Therefore, Cinryze should be given to pregnant women only if clearly indicated.
Därför ska Cinryze ges till gravida kvinnor endast om det är tydligt indikerat.
• hands and feet
• händer och fötter
n= number of subjects evaluated.
n= antalet evaluerade patienter.
Date of first authorisation: 15 June 2011 Date of latest renewal: 26 May 2016
Datum för det första godkännandet: 15/06/2011 Datum för den senaste förnyelsen: 26 Maj 2016
Although they are rare, the symptoms can be severe.
Även om symtomen är sällsynta kan de vara allvarliga.
This can include allergic-type reactions.
Detta kan innefatta reaktioner av allergisk typ.
• voice-box (larynx), which may make breathing difficult
• struphuvudet (larynx), vilket kan göra det svårt att andas
Your doctor will discuss with you the risks and benefits of taking this medicine.
Läkaren kommer att tillsammans med dig diskutera riskerna och nyttan med att ta det här läkemedlet.
1077 XX Amsterdam The Netherlands
1077 XX Amsterdam Nederländerna
Adults and adolescents (12 years and above)
Vuxna och ungdomar (12 år och äldre)
After reconstitution, the product should be used immediately.
Efter beredning bör produkten användas omedelbart.
()) every 3 or 4 days for 12 weeks.
) med 3 eller 4 dagars mellanrum i 12 veckor.
Local reactions at the injection site were uncommon.
Lokala reaktioner vid injektionsstället var mindre vanliga.
• face, eyelids, lips or tongue
• ansikte, ögonlock, läppar eller tunga
The continued need for regular prophylaxis with Cinryze should be reviewed on a regular basis.
Det kontinuerliga behovet av regelbunden profylax med Cinryze bör utvärderas regelbundet.
Data collected in this registry should be reported to the CHMP at the time of PSUR submissions.
Data som samlas in i detta register ska rapporteras till CHMP vid tiden för PSUR-inlämningar.
The safety and efficacy of Cinryze in children less than 2 years old has not been established.
Säkerhet och effekt för Cinryze för barn under 2 år har inte fastställts.
Work on the mat provided and wash your hands before performing the following procedures.
Arbeta på underlägget som medföljer och tvätta händerna innan du utför följande procedurer.
Cinryze based on body weight (see section 5.1).
Cinryze baserat på kroppsvikt (se avsnitt 5.1).
Overall, the safety and tolerability of Cinryze are similar in children, adolescents and adults.
Totalt sett är säkerheten och tolerabiliteten för Cinryze likartade hos barn, ungdomar och vuxna.
What Cinryze is and what it is used for
Vad Cinryze är och vad det används för
Make sure all the powder is completely dissolved.
Kontrollera att allt pulver är helt upplöst.
Only frequencies based on reporting rates from clinical trials are used to assign frequency category.
Endast frekvenser som baseras på rapportering från kliniska prövningar har använts för att tilldela frekvenskategori.
None of these adverse reactions were severe, and none led to discontinuation of medicinal product.
Inga av dessa biverkningar var allvarliga, och inga ledde till att behandlingen med läkemedlet avbröts.
• Before you start treatment with Cinryze, it is important that you tell your doctor if you have, or have had, problems with your blood clotting (thrombotic events).
• Innan du börjar behandlas med Cinryze är det viktigt att du talar om för läkaren om du har, eller har haft, problem med blodkoagulationen (tromboser).
* Historically assigned potency values are expressed in in-house Units (U).
*Tidigare angivna potensvärden uttrycks i interna enheter (E).
Do not use the product if the solutions are turbid or discoloured.
Använd inte produkten om lösningarna är grumliga eller missfärgade.
You will be carefully monitored if this is the case.
I så fall kommer du att kontrolleras noga.
Side effects in children and adolescents are expected to be similar to those in adults.
Biverkningar hos barn och ungdomar väntas vara liknande de hos vuxna.
Tell your doctor immediately if you experience any of the following symptoms after taking this medicine.
Tala omedelbart om för läkaren om du får något av följande symtom efter att ha tagit detta läkemedel.
If you are injecting Cinryze yourself, always use it exactly as your doctor has instructed you.
Om du injicerar Cinryze själv, gör alltid som din läkare har visat dig.
Reconstitution, product administration and handling of the administration set and needles must be done with caution.
Beredning, produktadministrering och hantering av administreringsset och kanyler måste utföras med försiktighet.
Overall administration of Cinryze was well tolerated.
Totalt sett tolererades administrering av Cinryze väl.
Low serum C4 levels often correlate with HAE attacks.
Låga C4-nivåer i serum är ofta korrelerade med HAE-attacker.
The main function of serpins is to regulate the activity of serine proteases.
Den primära funktionen för serpiner är att reglera aktiviteten för serinproteaser.
Patients with known risk factors for thrombotic events (including indwelling catheters) should be monitored closely.
Patienter med kända riskfaktorer för tromboshändelser (inklusive kvarkatetrar) bör övervakas noga.
A post-marketing registry should be set-up with the objective to gain additional information on the safety and the use of Cinryze in the EU.
Ett register ska upprättas efter godkännandet för försäljning med syftet att erhålla ytterligare information om säkerheten för och användningen av Cinryze inom EU.
Among reports of venous thrombosis, the most common underlying risk factor was presence of an indwelling catheter.
Bland rapporterna om ventrombos var den vanligaste underliggande riskfaktorn förekomsten av venkateter.