natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
CHMP vidhöll således sitt yttrande och sin utvärderingsrapport av den 23 april 2009 med innebörden att bioekvivalens med originalläkemedlet inte har påvisats och att förhållandet mellan nytta och risk för Ciclosporin IDL anses vara negativt.
The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
EWP:s expertgrupp för farmakokinetik förordade att eftersom ciklosporin kan ges antingen med eller utan samtidigt födointag, bör kraven när det gäller bioekvivalens vara de samma både vid fasta och vid intag av föda.
1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
1) Den första fråga som CHMP tog upp gällde huruvida man borde tillämpa ett normalt (80-125 %) eller ett smalt (90-111 %) toleransintervall för bedömning av bioekvivalens vid fasta med tanke på att ciklosporin bör betraktas som ett läkemedel med ”mycket stor variabilitet” (highly variable drug) med ett smalt terapeutiskt index.
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
CHMP ansåg att partiklarnas storlek inte är ett relevant argument för att acceptera ett större intervall för bioekvivalens för ciklosporin.
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
CHMP antog ett slutligt negativt yttrande som rekommenderade att godkännande för försäljning ska avslås i de berörda medlemsstaterna och att godkännandet för försäljning ska dras in i de medlemsstater där läkemedlet för närvarande är godkänt.
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Mot denna bakgrund var frågan om en reducerad inverkan av föda på farmakokinetiken för generiskt ciklosporin kan anses vara godtagbart vid ansökan om ett generiskt läkemedel, även om det skulle innebära att det inte uppfyller det fördefinierade acceptanskriteriet (t.ex. 80-125 %) för att fastställa bioekvivalens efter intag av föda (i detta fall med ett 90-procentigt konfidensintervall för Cmax på 1,09-1,37).
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
När det gäller Ciclosporin IDL hävdade innehavaren av godkännandet för försäljning att bioekvivalens har fastställts vid fasta i CI (80-125 %).
The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Det referensläkemedel som har godkänts i Tyskland är Sandimmun Optoral 25 mg kapslar.
The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Enligt produktresumén för Sandimmun Optoral är det tillåtet att administrera läkemedlet utan hänsyn till födointag, vilket innebär att den kända effekten på ciklosporin av födointag (ungefär 26 % minskning av Cmax och 15 % minskning av AUC) inte anses vara kliniskt relevant.
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Den övre 90-procentiga konfidensgränsen för Cmax, vilket är det som bör beaktas när det gäller säkerheten, ligger under den accepterade gränsen (111 %) för läkemedel med smalt terapeutiskt index.
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
Innehavaren av godkännandet för försäljning konstaterade att det i produktresuméerna för Sandimmun och Neoral sägs att de två läkemedlen inte är bioekvivalenta, men att det är tillåtet att byta mellan dessa läkemedel med en lämplig terapeutisk läkemedelsövervakning (therapeutic drug monitoring, TDM), vilket tyder på att det är etablerad praxis att låta blodkoncentrationerna styra doseringen av ciklosporin.
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
Dessa data visade att variationerna för varje formulering mellan födointag respektive fasta var mycket mindre för det undersökta läkemedlet än för referensläkemedlet, även om det inte finns några stora skillnader i arean under kurvan.
The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Efter den muntliga förklaringen kom CHMP fram till att de data och den motivering som lagt fram inte var tillräckliga för att bekräfta bioekvivalens mellan det undersökta läkemedlet och originalläkemedlet.
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
Ciklosporin administreras i höga doser och under långa tidsperioder i en klinisk transplantationsmiljö och CHMP hänvisar till denna indikation för att motivera klassificeringen av ciklosporin som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index.
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
Innehavaren av godkännandet för försäljning anser, på grundval av data från bioekvivalensstudierna, att det undersökta ciklosporinläkemedlet ligger i intervallet 90 %-111 % för AUC och mindre än 111 % av referensläkemedlet för Cmax i de studier som utförts vid fasta, vilket återspeglar de farmakokinetiska parametrarna utan någon interaktion.
The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Innehavaren av godkännandet för försäljning delade upp sin bevisföring i två delar: bioekvivalens och säkert byte samt farmaceutiska egenskaper för mikroemulsioner med Sandimmun Optoral och Ciclosporin IDL
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
CHMP rådfrågade EWP:s expertgrupp för farmakokinetik, som menade att det i klinisk praxis ofta rekommenderas att ciklosporin ska tas på ett standardiserat sätt i förhållande till föda.
As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Resultaten visade att emulsionsdropparnas storlek är jämförbara för det undersökta läkemedlet och referensläkemedlet och att den lilla skillnaden i partiklarnas storlek kunde förklara den lägre inverkan av föda på upptagningen i tarmarna.
The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Innehavaren av godkännande för försäljning svarade att ciklosporin, trots att det har stor variabilitet, inte bör betraktas som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index eftersom det saknas kliniska belägg för en sådan klassificering.
The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
CHMP instämde med EWP:s expertgrupp för farmakokinetik om att om ciklosporin betraktas som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index bör man använda ett smalare toleransintervall (90-111 %) för AUC.
In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
Innehavaren av godkännande för försäljning ansåg att samma krav vanligtvis bör tillämpas när det gäller studier vid fettrikt födointag.
They therefore advised that a generic ciclosporin product should be bioequivalent with the originator product both in the fasting and in the fed state.
De förordade därför att ett generiskt läkemedel med ciklosporin bör vara bioekvivalent med originalläkemedlet både vid fasta och efter intag av föda.
The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
Effekten av födointag på blodkoncentrationen, de stora variationerna i nivåerna i blodet samt de biverkningar som kan bli resultatet kan mycket väl vara andra skäl för att klassificera referensläkemedlet som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index.
In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
I den provning av bioekvivalens vid fasta som har lagts fram uppfyller inte konfidensintervallet på 90 % för Cmax de smalare acceptanskriterierna på 90-111 %.
The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.
CHMP ansåg att sådana argument (användning av TDM) inte kan användas för att bortförklara ett misslyckande att påvisa bioekvivalens för något generiskt läkemedel.
The CHMP acknowledged that the food effect seen on Ciclosporin IDL is lower then the effect on the innovator and that it may represent an advantage for a product that can be administered with or without food.
CHMP medgav att den effekt av födointag som iakttagits på Ciclosporin IDL är lägre än effekten på originalläkemedlet och att det kan vara en fördel för ett läkemedel som kan administreras både med och utan föda.
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
CHMP kom fram till att observerade data om bioekvivalens inte var tillräckliga för att fastställa effekt och säkerhet.
The MAH answered that the reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics as compared to the innovator formulation could be seen as an advantage over the reference product and a compelling argument for the acceptance of the former.
Innehavaren av godkännandet för försäljning svarade att den reducerade effekten av föda på farmakokinetiken för generiskt ciklosporin jämfört med originalformuleringen kan betraktas som en fördel jämfört med referensläkemedlet och ett övertygande argument för att godkänna det förra.
There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Det finns nya data som tyder på att lämplig terapeutisk övervakning radikalt kan minska incidensen av akut avstötning hos nya mottagare och förbättra kronisk avstötning och sekundära effekter hos transplanterade patienter på underhållsbehandling.
The CHMP maintained its conclusion that bioequivalence of Ciclosporin IDL to the originator has not been adequately demonstrated, either in fed or fasted conditions.
CHMP vidhöll sin slutsats att bioekvivalens för Ciclosporin IDL med originalläkemedlet inte hade visats i tillräcklig grad, vare sig vid fasta eller efter födointag.
The CHMP noted that MAH stressed the need for routine TDM and from experienced physicians to prescribe ciclosporin, but these arguments could not counterbalance any failed bioequivalence for any compound being proposed as generic of the reference product.
CHMP konstaterade att innehavaren av godkännandet för försäljning framhöll behovet av rutinmässig TDM och att endast erfarna läkare ska tillåtas skriva ut ciklosporin, men dessa argument kan inte uppväga ett misslyckande att påvisa bioekvivalens för en förening som föreslås som generiskt läkemedel till referensläkemedlet.
Bioequivalence in fed conditions
Bioekvivalens vid fasta
The Marketing Authorisation Holder should conduct a new fasting and fed bioequivalence study showing the bioequivalence of Ciclosporin IDL under a tightened acceptance range (90-111%) for the 90% CI.
Innehavaren av försäljningsgodkännandet ska genomföra en ny bioekvivalensstudie om fastande och icke-fastande tillstånd för att påvisa bioekvivalens för Ciclosporin IDL med ett snävare acceptansintervall (90-111 %) för det 90-procentiga konfidensintervallet.
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Det är möjligt att klassificeringen av ciklosporin som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index har varit baserad på biverkningar i samband med användningen av läkemedlet eller samtidig användning av andra läkemedel.
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Farmaceutiska egenskaper hos mikroemulsioner med Sandimmun Optoral och Ciclosporin IDL
The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
CHMP bekräftade att det inte finns någon inrapporterad beräkning av terapeutiskt index (TI) för ciklosporin men bestred påståendet från innehavaren av godkännandet för försäljning att detta bygger på biverkningsprofilen.
The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
Beläggen för bioekvivalens uppfyller snäva acceptanskriterier (90-111 %) för AUC i fastande tillstånd, uppfyller vedertagna acceptanskriterier (80-125 %) för Cmax i fastande tillstånd, men uppfyller inte ens vedertagna acceptanskriterier efter intag av föda vilket inte anses tillräckligt för att stödja en slutsats om bioekvivalens.
The CHMP considered also the data the MAH submitted for PK simulations of ciclosporin concentrations for both reference and test product repeated dosing in fed and fasted states.
CHMP beaktade även de data som innehavaren av godkännandet för försäljning lämnade in för farmakokinetiska simuleringar av ciklosporinkoncentrationer för både referensläkemedel och undersökt läkemedel vid upprepade doser efter födointag och vid fasta.
The CHMP concluded that bioequivalence has not been demonstrated in fasting conditions.
CHMP kom fram till att bioekvivalens vid fasta inte har påvisats.
The MAH also stated that bioequivalence under fed conditions has not been shown, since the PK of Ciclosporin IDL formulation is considerably less affected by food than the reference product.
Innehavaren av godkännandet för försäljning påstod även att bioekvivalens efter intag av föda inte har påvisats, eftersom farmakokinetiken för formuleringen Ciclosporin IDL påverkas av föda i betydligt mindre utsträckning än referensläkemedlet.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CICLOSPORIN IDL Ciclosporin is a calcineurin inhibitor and as such an immunosuppressive drug.
Ciklosporin är en kalcineurinhämmare och som sådan ett immunsuppressivt läkemedel.
The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
CHMP har rekommenderat att godkännande för försäljning av Ciclosporin IDL avslås i de berörda medlemsstaterna och att godkännandet för försäljning dras in i de medlemsstater där läkemedlet för närvarande är godkänt, av följande skäl:
The data submitted showed that the 90% CI for Cmax fell outside the standard (80-125%) acceptance range in the fed state and outside a narrowed (90-111%) acceptance range in the fasted state and the respective value for AUC exceeds the narrowed acceptance range in the fed state.
De inlämnade uppgifterna visade att det 90-procentiga konfidensintervallet för Cmax ligger utanför det normala (80-125 %) toleransintervallet vid intag av föda och untanför det smala (90-111%) toleransintervallet vid fasta och att motsvarande värde för AUC överskrider det smala toleransintervallet vid intag av föda.
The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
Man menade att den kan spela en avgörande roll för säkerhetsfrågorna, med tanke på att effekten hur som helst bibehölls, vilket framgår av resultaten för AUC.
Ciclosporin is considered a NTI drugs, and the MAH accepted this in the grounds for re-examination.
Ciklosporin anses vara ett läkemedel med smalt terapeutiskt index och innehavaren av godkännandet för försäljning accepterade det i skälen för omprövning.
25 mg capsule
100 mg Kapsel
- the Scope of the Referral was about the bioequivalence (BE) of the generic Ciclosporin IDL to the originator.
- Det hänskjutna ärendet avsåg bioekvivalens mellan det generiska läkemedlet Ciclosporin IDL och originalläkemedlet.
The MAH summarized previous studies showing that the size of the emulsion droplets and concomitant food intake have an effect on the absorption of ciclosporin from the small intestine when orally administered, which may have an influence on the drugs' pharmacokinetic parameters The MAH compared Neoral and 3 batches of Ciclosporin IDL.
Innehavaren av godkännandet för försäljning sammanfattade tidigare studier som visar att emulsionsdropparnas storlek och samtidigt intag av föda har en effekt på upptagningen av ciklosporin från tunntarmen när det administreras oralt, vilket kan inverka på läkemedlets farmakokinetiska parametrar.
The other study in fed conditions showed that Ciclosporin IDL was less affected by food than Novartis Neoral reference product.
Den andra studien utfördes efter intag av föda och visade att Ciclosporin IDL påverkades i mindre utsträckning av föda än referensläkemedlet
- the 90% CI relates to the population effects, whereas in clinical practice the substantial intraindividual variability is critical for the variable ciclosporin blood levels and this is the reason why it is monitored by frequent plasma through concentration even with the brand leader and these determinations which are routinely performed will allow to correct immediately deviation of the 10% or 20%.
Därför övervakas dessa genom frekventa mätningar av plasmakoncentrationen inför nästföljande dos, till och med för det ledande läkemedlet, och dessa bestämningar som utförs rutinmässigt gör det möjligt att omedelbart korrigera avvikelser på 10 % eller 20 %.
- On the efficacy side not achieving therapeutic levels may lead to devastating consequences and therefore the SPC clearly states that monitoring blood levels are essential during treatment with ciclosporin and when switching to another formulation.
Denna klassificering bygger på kliniska omdömen, både ur effektsynpunkt och säkerhetssynpunkt, enligt följande: - Ur effektsynpunkt kan det få förödande konsekvenser om man inte uppnår terapeutiska nivåer och därför sägs det tydligt i produktresumén att det är nödvändigt att övervaka blodnivåerna under behandling med ciklosporin och vid byte till en annan formulering.
The CHMP considered that as ciclosporin is NTI drug, narrowing the Confidence Interval (CI) range to 90-111%, would minimize the risk of over or under exposure.
CHMP ansåg att eftersom ciklosporin är ett läkemedel med smalt terapeutiskt index skulle risken för över- eller underexponering minimeras om konfidensintervallet (CI) minskades till 90-111 %.
Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
Viktiga resultat från den dokumentation som lämnats in till stöd för ansökan om godkännande för försäljning visas nedan.
Ciclosporin IDL 100 mg 100 mg capsule, soft
Ciclosporin IDL 100 mg 100 mg Kapsel, mjuk Oral användning
Ciclosporin IDL 50 mg 50 mg capsule, soft
Ciclosporin IDL 50 mg 50 mg Kapsel, mjuk Oral användning
Ciclosporin IDL 25 mg 25 mg capsule, soft
Ciclosporin IDL 25 mg 25 mg Kapsel, mjuk Oral användning
Ciklosporin IDL 100 mg 100 mg capsule
FRANKRIKE Ciklosporin IDL 100 mg100 mg Kapsel
Whereas
Fastande
Ciclosporin IDL 100 mg 100 mg capsule
FRANKRIKE Ciclosporin IDL 100 mg100 mg Kapsel
Ciklosporin IDL 25 mg 25 mg capsule
FRANKRIKE Ciklosporin IDL 25 mg 25 mg Kapsel
Ciclosporina IDL 25 mg 25 mg capsule
FRANKRIKE Ciclosporina IDL 25 mg25 mg Kapsel
Ciklosporin IDL 50 mg 50 mg capsule
FRANKRIKE Ciklosporin IDL 50 mg 50 mg Kapsel
Ciclosporina IDL 50 mg 50 mg capsule
FRANKRIKE Ciclosporina IDL 50 mg 50 mg Kapsel
Ciclosporin IDL 25 mg 25 mg capsule
FRANKRIKE Ciclosporin IDL 25 mg 25 mg Kapsel
Ciclosporin IDL 50 mg 50 mg capsule
FRANKRIKE Ciclosporin IDL 50 mg 50 mg Kapsel
- clinical evidence-based classification of Ciclosporin as a NTI drug was still lacking, difficult to calculate, and based only on the adverse events for which an explanation was already given,
I förfarandet ingick en muntlig förklaring, vid vilken innehavaren av godkännandet för försäljning presenterade sin uppfattning att - kliniska belägg för klassificeringen av ciklosporin som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index saknas fortfarande, är svåra att beräkna och bygger endast på de biverkningar för vilka det redan finns en förklaring, - det 90-procentiga konfidensintervallet avser effekter på populationen, men i klinisk praktik är den kraftiga variationen hos den enskilda individen avgörande för de skiftande blodnivåerna av ciklosporin.
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration
Läkemedelsform Administreringssätt Innerförpackning
• over about 1 hour.
• under ungefär 1 timme.
• once each day
• en gång om dagen
Date of first authorization: 11 February 2016
Datum för det första godkännandet: 11 februari 2016
Ask your doctor for more information.
Fråga din läkare efter mer information.
Mix gently until a clear solution is obtained.
Blanda varsamt tills en klar lösning erhålls.
Not Recommended
Rekommenderas ej
Your doctor will monitor how well the medicine works for you.
Din läkare kommer att kontrollera hur väl läkemedlet fungerar för dig.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Utifrån ett mikrobiologiskt perspektiv, bör produkten användas omedelbart.
If you weigh more than 80 kg, you may need a different dose.
Om du väger mer än 80 kg kan du behöva en annan dos.
• if you have ever had any other medical problem.
• om du någon gång haft andra medicinska problem.
Caution is advised when treating this age group.
Försiktighet bör vidtas vid behandling av denna åldersgrupp.
The mechanism of resistance has not been established.
Mekanismen för resistens har inte fastställts.