natgillin/translations-raw huggingface dataset:
List of the names, pharmaceutical form, strengths of the medicinal products, route of administration, applicant in the Member States
Förteckning över namn, läkemedelsform, styrka, administreringssätt samt sökande av godkännande för försäljning i medlemsstaterna
It is indicated for the symptomatic treatment of mild to moderately severe dementia of the Alzheimer type.
Den är indicerad för symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av Alzheimertyp.
Scientific conclusions and grounds for refusal
Vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag
• Bioequivalence in the multiple dose study has not been sufficiently demonstrated.
• Bioekvivalens i flerdosstudien har inte i tillfredsställande grad kunnat påvisas.
However none of the 90%CI for this parameter fit into the standard bioequivalence limits.
Emellertid uppfyllde inget av de 90-procentiga konfidensintervallen för denna parameter standardkriterierna för bioekvivalens.
16 mg for 4 days each with dosing after a light meal).
16 mg i 4 dagar vardera intogs efter en lätt måltid).
In addition, tmax was in the same range for both products.
Dessutom låg tmax inom samma intervall för båda läkemedlen.
Grounds for refusal
Skäl till avslag
The active substance galantamine, a tertiary alkaloid, is a selective, competitive and reversible inhibitor of acetylcholinesterase (AChE).
Den aktiva substansen galantamin, en tertiär alkaloid, är en selektiv, kompetitiv och reversibel hämmare av acetylkolinesteras.
The high CV may therefore just reflect a sufficiently large difference between the performance of the compared products.
Det höga CV-värdet kanske därför endast återspeglar en tillräckligt stor skillnad mellan resultaten för de läkemedel som jämförs.
Annex I
Bilaga I:
This procedure concerns a hybrid application (submitted under Art 10(3) of Directive 2001/83/EC as amended) of galantamine containing prolonged release tablets.
Detta förfarande gäller en ansökan om hybridläkemedel (inlämnad i enlighet med artikel 10.3 i direktiv 2001/83/EG, i dess ändrade lydelse) för depottabletter som innehåller galantamin.
In the case of prolonged release formulations, Cmin is usually lower than Ctrough.
När det gäller depotberedningar är Cmin vanligtvis lägre än Ctrough.
A study at steady state with the highest strength (24 mg) after gradual dose increase (8 mg and
En steady state-studie med den högsta styrkan (24 mg) efter gradvis dosökning (8 mg respektive
The intra-subject coefficient of variation (IS-CV) of Cminss was found to be markedly higher in comparison to Cmaxss (37.2 % vs. 11.1% for the 24mg strength).
Den intraindividuella variationskoefficienten (IS-CV) för Cminss för forskningspersonerna befanns vara markant högre än för Cmaxss (37,2 procent jämfört med 11,1 procent för dosstyrkan 24 mg).
Strength Pharmaceutical Form Route of administration
Läkemedelsform Administreringssätt
The CHMP was therefore of the view that the risk benefit ratio of Galantamine STADA is negative and that a marketing authorization should not be granted.
CHMP ansåg därför att nytta-risk-förhållandet för Galantamin STADA är negativt och att ett godkännande för försäljning inte ska beviljas.
The Applicant also argued that %PTF is in fact a better parameter for the assessment of prolonged release products.
Sökanden hävdade även att %PTF egentligen är en bättre parameter för utvärdering av depotläkemedel.
In addition the CHMP agreed that the method of analysis should have been clearly indicated in the protocol, and that post-hoc calculations of Cpd and Ctrough were therefore not acceptable.
Dessutom enades CHMP om att det i protokollet tydligt skulle ha framgått vilken analysmetod som använts och att efterhandsberäkningarna av Cpd och Ctrough därför inte kunde godtas.
This is a product, which is intended to present prolonged release characteristics and therefore the maintenance of sufficient plasma levels is among the main parameters connected to the claimed pharmaceutical form.
Detta är ett läkemedel avsett att ha depotegenskaper och därför är förmågan att upprätthålla tillräckliga plasmanivåer en av de främsta parametrarna för den sökta läkemedelsformen.
A single dose study with galantamine 24 mg was not considered ethically acceptable as such a dose is not given as a first dose to patients.
En endosstudie av galantamin 24 mg ansågs inte vara etiskt försvarbar eftersom en sådan dos inte ges som första dos till patienter.
It was also noted that the IS-CV was not as high for the 8mg and 16mg strengths (18% and 25%).
CHMP konstaterade också att IS-CV inte var lika hög för dosstyrkorna 8 mg och 16 mg (18 procent respektive 25 procent).
A single dose study with 24 mg was considered to be acceptable due to the poor tolerability of galantamine in patients and in healthy volunteers, provided that the following multiple dose study was performed, which included the 24 mg dose:
En endosstudie med 24 mg ansågs försvarbar på grund av den dåliga tolerabiliteten för galantamin hos patienter och friska forskningspersoner, under förutsättning att följande flerdosstudie som omfattade dosen 24 mg genomfördes:
2) Cminss defined as the concentration immediately before the 4th dose (Cpd)
2) Cminss definierad som koncentrationen omedelbart före den fjärde dosen (Cpd).
A single dose study with the 16 mg dose after a high fat meal Single dose studies with the 8 mg and 16 mg formulations demonstrated bioequivalence with the reference product Reminyl (once daily), not only in the conventional bioequivalence range of 80-125%, but in an even tighter range of 90-111% for both AUCt and Cmax.
En endosstudie med dosen 16 mg efter intag av en fettrik måltid Endosstudier av beredningarna 8 mg respektive 16 mg visade bioekvivalens med referensläkemedlet Reminyl (en dos dagligen), inte enbart i det accepterade intervallet för bioekvivalens på 80125 procent utan till och med inom ett snävare intervall på 90-111 procent, för både AUCt and Cmax.
All bioequivalence criteria were fulfilled in this study, except for Cmin, which the Applicant originally calculated as the minimum value recorded during 24 hours at steady-state.
I denna studie uppfylldes samtliga kriterier för bioekvivalens, med undantag för Cmin, som sökanden ursprungligen hade beräknat som det minsta registrerade värdet under ett dygn vid steady state.
The CHMP were of the view that the requirements of this guideline are clear and they are based on the principle that using a derived parameter (such as %PTF) for the pharmacokinetic evaluation decreases the sensitivity to detect a possible difference between products
CHMP ansåg att riktlinjens krav är tydliga och baserade på principen att om en härledd parameter (som %PTF) används vid den farmakokinetiska utvärderingen minskar känsligheten för att upptäcka eventuella skillnader mellan läkemedlen.
The three single dose studies were carried out using the 8 and 16mg strengths:
De tre endosstudierna genomfördes med styrkorna 8 respektive 16 mg:
Furthermore as mentioned previously the Cpd and Ctrough definitions are indeed considered post-hoc, introducing an unacceptable level of bias.
Som tidigare nämnts har dessutom Cpd och Ctrough faktiskt definierats i efterhand, vilket ger en oacceptabel nivå av metodfel (bias).
If the Cmin values of the test product tend to decrease more than in a reference product, one could also expect lower clinical efficacy of the test product.
Om Cmin-värdena för testläkemedlet har en benägenhet att minska mer än för referensläkemedlet kan även den kliniska effekten av testläkemedlet förväntas vara lägre.
The two other ways of calculations (Cpd and Ctrough) were conducted post hoc after it became apparent that prespecified Cminss data did not result in acceptable 90%CI.
De två andra beräkningssätten (Cpd och Ctrough) utfördes i efterhand när det hade visat sig att de data som angetts i förväg för Cminss inte resulterade i godtagbara 90-procentiga konfidensintervall.
1) Cminss defined as the lowest concentration on a concentration-time curve at steady-state within one dosing interval including the pre-dose concentration value.
1) Cminss definierad som den lägsta koncentrationen på en koncentration-tidskurva vid steady state inom endosintervallet inklusive koncentrationsvärdet före administrering av dosen.
Taking into account all the arguments presented, the CHMP agreed that the originally prespecified Cminss values most adequately described the release characteristics of the product in this situation.
Efter att ha beaktat samtliga argument enades CHMP om att de ursprungliga i förväg angivna värdena för Cminss var de som på bästa sätt beskrev frisättningsegenskaperna för läkemedlet i denna situation.
The CHMP was of the view that Cmin is considered to be an important rate parameter especially in multiple dose bioequivalence studies, and that demonstration of bioequivalence is of paramount importance.
CHMP ansåg att Cmin anses vara en viktig mätparameter, särskilt i flerdosstudier om bioekvivalens, och att påvisande av bioekvivalens är av yttersta vikt.
It was clear, that the way for computing Cmin as Cminss was preferred initially, and descriptive statistics for this parameter were submitted in the final study report.
Det var uppenbart att man ursprungligen föredrog att beräkna Cmin som Cminss och deskriptiv statistik för denna parameter lämnades in i den slutliga studierapporten.
Additionally the Applicant also presented as supportive data the peak-trough-fluctuation (%PTF) values for all three strengths and an analysis using repeated measurements of Cmin pd at days 10, 11 and 12 (i.e. at the 24 mg dose) of the multiple dose study.
Sökanden lämnade även in kompletterande uppgifter i form av topp-dal-fluktuation (procent PTF) för alla tre styrkorna och en analys som byggde på upprepade mätningar av Cmin per dag under dag 10, 11 och 12 (dvs. vid dosen 24 mg) i flerdosstudien.
As apparent from the protocol, Cmin (defined as minimum drug concentration in the dosing interval) was pre-specified as secondary parameter (descriptive statistics) and descriptive Cmin data had already been reported in the initial submission.
Som framgår av protokollet angavs Cmin (definierat som minsta läkemedelskoncentration i dosintervallet) i förväg som sekundär parameter (deskriptiv statistik) och deskriptiva data för Cmin hade redan angivits i den ursprungliga ansökan.
The Applicant was requested by the CHMP to provide justification for the choice of the method for Cmin calculation in the steady state study and also to discuss which definition of Cmin would best reflect the prolonged release characteristics of the product and allow detection of possible differences between test and reference product.
CHMP anmodade sökanden att motivera valet av beräkningsmetod för Cmin i steady state-studien och även diskutera vilken definition av Cmin som bäst återspeglar läkemedlets depotegenskaper och möjliggör upptäckt av eventuella skillnader mellan testläkemedlet och referensläkemedlet.
However the CHMP highlighted Section 5 of the current CPMP Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96 corr), which states that the following applies for the steady state study:
CHMP hänvisade emellertid till avsnitt 5 i riktlinjen ”Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96 corr)” från kommittén för farmaceutiska specialiteter (CPMP).
In the study protocol of the multiple dose study, AUCT and Cmaxss after the 24 mg dose were proposed as primary parameters (for which bioequivalence was shown in the conventional bioequivalence range), while Cminss was not defined as primary pharmacokinetic parameter.
I studieprotokollet för flerdosstudien föreslogs AUCT och Cmaxss efter dosen på 24 mg som primära parametrar (för vilka bioekvivalens visades inom det accepterade intervallet för bioekvivalens), medan Cminss inte utgjorde en primär farmakokinetisk parameter.
The reference product is Reminyl 8mg/16mg and 24mg in the form of prolonged release capsules.
Referensläkemedlet är Reminyl 8 mg, 16 mg och 24 mg som depotkapslar.
However the CHMP noted that since the study did not have a replicate design, the IS-CV may in fact also include differences between products and is not true intra-subject CV.
CHMP konstaterade emellertid att eftersom det inte rörde sig om en upprepningsstudie kan IS-CV i själva verket även inkludera skillnader mellan läkemedlen, vilket innebär att det inte är en sann intraindividuell CV.
The presented results of the single multiple dose steady state study demonstrated that Cmin values after the test product are likely to be substantially lower in comparison to the reference product.
De tillhandahållna resultaten från den enda flerdosstudien vid steady state visade att värden för Cmin efter testläkemedlet sannolikt kommer att bli avsevärt lägre jämfört med referensläkemedlet.
The CHMP concluded that bioequivalence had not been shown and that the pharmacokinetic characteristics suggest inferior performance of Galantamine STADA prolonged release capsules in comparison with the reference product.
CHMP drog slutsatsen att bioekvivalens inte hade påvisats och att de farmakokinetiska egenskaperna tyder på sämre resultat för Galantamin STADA depotkapslar än för referensläkemedlet.
It was also noted by the CHMP that descriptive Cmin data had already been reported initially.
CHMP konstaterade även att deskriptiva data för Cmin redan angavs vid det första rapporteringstillfället.
In addition the CHMP was also of the view that for cholinesterase inhibitors like galantamine, the relationship between administered dose and therapeutic effect is not entirely clear, and for this reason the results from the bioequivalence studies are considered to be of primary importance in this application.
CHMP ansåg vidare att sambandet mellan administrerad dos och terapeutisk effekt inte är helt klarlagt för kolinesterashämmare som galantamin och menar därför att resultaten från bioekvivalensstudierna är av avgörande betydelse vid denna tillämpning.
3) Cminss defined as the concentration 24 h after the 4th dose immediately before the next dose would be administered (Ctrough)
3) Cminss definierad som koncentrationen ett dygn efter den fjärde dosen och omedelbart före administrering av nästa dos (Ctrough).
“Assessment of bioequivalence will be based on AUCτ, Cmax and Cmin applying similar statistical procedures as for the immediate release formulations.”
Där fastslås att, när det gäller steady state-studier, bedömning av bioekvivalens baseras på AUCτ, Cmax and Cmin och med tillämpning av liknande statistiska metoder som för beredningar för omedelbar frisättning.
Three single dose studies and one steady state study have been conducted to establish bioequivalence of the prolonged release tablets Galantamine STADA in comparison to the reference product Reminyl prolonged release capsules.
Tre endosstudier och en steady state-studie har genomförts för att bestämma bioekvivalens mellan Galantamin STADA depottabletter och referensläkemedlet Reminyl depotkapslar.
Furthermore the pooling of the pre-dose concentrations (Cmin) in the steady state study at day 10/11/12 as a proof of bioequivalence instead of standard non-pooled data (replicate design), was not considered to be acceptable by the CHMP.
CHMP ansåg vidare att sammanslagningen av koncentrationerna innan dosadministrering (Cmin) i steady state-studien under dag 10, 11 och 12, som bevis på bioekvivalens istället för vanliga data som inte slagits samman (upprepningsstudie), inte kunde godtas.
The CHMP agreed that although there is no explicit recommendation for computing of Cmin for prolonged release products at the present time, recommendations connected to immediate release products cannot be extrapolated to prolonged release products, which differ from immediate release products with respect to the shape of the pharmacokinetic profile.
CHMP enades om att även om det för närvarande inte finns någon uttrycklig rekommendation för hur Cmin ska beräknas för depotläkemedel kan rekommendationerna för läkemedel med omedelbar frisättning inte extrapoleras till depotläkemedel, vars farmakokinetiska profil skiljer sig från den hos läkemedel med omedelbar frisättning.
It was noted that while Cmin and Ctrough should be the same for immediate release products, they usually differ for prolonged release products.
CHMP konstaterade att medan Cmin och Ctrough bör ha samma värde för läkemedel med omedelbar frisättning skiljer de sig ofta åt för depotläkemedel.
IS-CV of the single dose studies had been taken into account for the sample size calculation of the multiple dose study and that the study was not powered for the higher IS-CV of Cminss.
Sökanden förklarade att hänsyn hade tagits till IS-CV i endosstudierna vid beräkning av stickprovsstorleken i flerdosstudien och att studien inte hade utformats för det högre IS-CV-värdet för Cminss.
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Galantamine and associated names (see Annex I).
CHMP rekommenderar att Galantamin och associerade namn (se bilaga I) inte godkänns för försäljning, med beaktande av följande:
Invented Name
Läkemedlets namn Namn
Cminss and peak-trough fluctuation (PTF) were considered as secondary parameters as well as all pharmacokinetic parameters for the other two dosage strengths The multiple dose study was designed to mirror clinical conditions by up-titration of all three doses.
Cminss och fluktuationen mellan toppvärde och dalvärde (peak-trough fluctuation, PTF) ansågs vara sekundära parametrar liksom samtliga farmakokinetiska parametrar för de andra två dosstyrkorna.
A single dose study with the 8 mg dose under fasting conditions
En endosstudie med dosen 8 mg vid fasta
A single dose study with the 16 mg dose under fasting conditions
En endosstudie med dosen 16 mg vid fasta
Whereas
Sökanden
Packaging
Förpacknin
London, 24 January 2008 Doc.
London, 24 januari 2008 Ref.dok.
The application was at day 175 when the company withdrew.
Ansökan var på dag 175 när företaget drog tillbaka den.
QUESTIONS AND ANSWERS ON THE WITHDRAWAL OF THE MARKETING APPLICATION for SINEREM
FRÅGOR OCH SVAR OM ÅTERKALLANDET AV ANSÖKAN OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING för SINEREM
What is Sinerem?
Vad är Sinerem?
Following the CHMP's opinion, it usually takes around 2 months for the European Commission to grant a licence.
Efter CHMP:s yttrande tar det oftast omkring två månader för Europeiska kommissionen att utfärda ett godkännande för försäljning.
It contains extremely small particles of iron oxide (nanoparticles).
Det innehåller extremt små järnoxidpartiklar (nanopartiklar).
The effects of Sinerem were first tested in experimental models before being studied in humans.
Effekterna av Sinerem prövades först i olika experimentmodeller innan de studerades på människor.
What are the consequences of the withdrawal for patients undergoing clinical trials / compassionate use programmes with Sinerem?
Vilka följder får återkallandet för patienter som deltar i kliniska prövningar/humanitära program (s.k. compassionate use-program) med Sinerem?
These are part of the lymphatic system, a network of structures in the body involved in body defence (immune system).
Dessa ingår i lymfsystemet, som är ett nätverk av strukturer i kroppen som bidrar till dess försvar (immunsystemet).
The company informed the CHMP that compassionate use programmes using Sinerem are ongoing and will be reconsidered accordingly.
Företaget har informerat CHMP om att humanitära program med Sinerem pågår och kommer att omprövas.
Active substance: Superparamagnetic iron oxide nanoparticles stabilised with dextran and sodium citrate
Aktiv substans: Superparamagnetiska nanopartiklar av järnoxid som stabiliserats med dextran och natriumcitrat
What was Sinerem expected to be used for?
Vad skulle Sinerem användas för?
This should help making a difference between normal lymph nodes that contain macrophages and therefore magnetic particles, and lymph nodes that are invaded with cancer cells and contain fewer macrophages and fewer magnetic particles.
På så sätt kan man särskilja mellan normala lymfkörtlar som innehåller makrofager och därmed också magnetiska partiklar, och lymfkörtlar som är invaderade av cancerceller och därför innehåller färre makrofager och färre magnetiska partiklar.
The active substance in Sinerem is iron oxide in the form of nanoparticles in a clear, colloidal (jellylike) solution of dextran, a type of sugar.
Den aktiva substansen i Sinerem är järnoxid i form av nanopartiklar i en klar, kolloidal (geléartad) lösning av dextran, som är en typ av socker.
When exposed to the action of an external magnet as during an MRI scan, the particles become magnetic, and they can be seen more easily on the scan image.
När partiklarna utsätts för en extern magnet, som vid en MRI-undersökning, blir de magnetiska och framträder tydligare på den skannade bilden.
How is Sinerem expected to work?
Hur är det tänkt att Sinerem ska verka?
There was one main study of the effectiveness of Sinerem, involving a total of 271 patients with pelvic cancers.
Effekten av Sinerem undersöktes i en huvudstudie med sammanlagt 271 patienter med bäckencancer.
Pelvic cancers are cancers affecting organs in the lower abdomen, such as the prostate gland, the bladder, the womb or the cervix.
Bäckencancer är cancerformer som drabbar organ i nedre bukhålan, till exempel prostatan, urinblåsan, livmodern och livmoderhalsen.
The patients underwent two MRI scans to detect any cancer cells in their lymph nodes, one with Sinerem and one without.
Patienterna genomgick två MRI-undersökningar för att detektera cancerceller i lymfkörtlarna, en med Sinerem och en utan.
On 13 December 2007, Guerbet officially notified the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) that it wishes to withdraw its application for a marketing authorisation for Sinerem, intended for diagnostic use for the characterisation of lymph nodes visualised by MRI (magnetic resonance imaging) in the evaluation of primary tumour spread in pelvic cancers.
Den 13 december 2007 anmälde Guerbet officiellt till Kommittén för humanläkemedel (CHMP) att man önskar dra tillbaka sin ansökan om godkännande för försäljning av Sinerem, som är avsett för diagnostisk användning för karakterisering av lymfkörtlar som detekteras med MRI (magnetisk resonanstomografi) vid bedömning av spridningen av primärtumörer vid bäckencancer.
When a cancer is in the process of spreading, the cancer cells travel within the lymphatic system, and can be detected in the lymph nodes.
När en cancer sprider sig förflyttar sig cancercellerna i lymfsystemet och kan detekteras i lymfkörtlarna.
The main concern of the CHMP was that the effectiveness of Sinerem in enhancing the images seen in the MRI scan had not been shown.
CHMP:s främsta betänklighet var att effekten av Sinerem för att förbättra kvaliteten på MRI-bilder inte hade påvisats.
The patients then had an operation to remove the lymph nodes, and the results of the scans were compared by three different specialist readers to the results obtained when looking at the lymph nodes under a microscope to see if they contained any cancer cells.
Därefter genomgick patienterna en operation där lymfkörtlarna togs bort, och resultaten av MRI-undersökningarna jämfördes av tre olika specialistläsare med de resultat som erhölls när lymfkörtlarna studerades i mikroskop för att detektera eventuella cancerceller.
Sinerem is a powder to be made up into a solution for infusion (drip into a vein).
Sinerem är ett pulver till infusionsvätska, lösning (ges som dropp i en ven).
Sinerem was to be used as a diagnostic agent in patients undergoing an MRI scan.
Sinerem var tänkt att användas som ett diagnostiskt instrument för patienter som genomgår MRI-undersökning.
Sinerem was to be used to see if the cancer was spreading, by helping visualise the patients' lymph nodes.
Sinerem var tänkt att användas för att undersöka om cancern hade spridit sig genom att tydligare visualisera patientens lymfkörtlar.