natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In bitches, the results of two field studies with Gonazon implants were provided, one investigating a single administration, another one the repeated application over a second year.
Den ena studien undersökte en endosadministrering och den andra en upprepad behandling under ett andra år.
This reference product was approved through the centralised procedure and has been marketed in Europe since November 1995.
Denna referensprodukt godkändes genom centraliserat förfarande och har funnits till försäljning i Europa sedan november 1995.
The applicant was invited to attend an oral explanation before the CHMP on the 15 February 2011 to defend their position with respect to their arguments presented in their responses.
Sökanden bjöds in till en muntlig förklaring inför CHMP den 15 februari 2011 för att försvara sin ståndpunkt gällande de argument som lagts fram i sökandens svar.
An additional benefit of a bioequivalence study prior to marketing authorisation would thus be that such a study would provide at least some reassurance with respect to safety.
En annan fördel med att genomföra en studie av bioekvivalensen före ett godkännande för försäljning skulle vara att en sådan studie åtminstone skulle ge viss försäkran om säkerheten.
Overall summary of the scientific evaluation of Docetaxel Teva Generics (see Annex I)
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Docetaxel Teva Generics (se bilaga I)
The difference in composition is too pronounced for a conclusion that this difference may not have an impact in vivo.
Skillnaden i sammansättning är för tydlig för att man ska kunna slå fast att den inte behöver ha en påverkan in vivo.
The data presented by the applicant was not considered to be sufficient to claim similarity, and as this is a new complex formulation clinical data was considered to be necessary.
De data som lagts fram av sökanden ansågs inte vara tillräckliga för att påvisa likhet, och eftersom detta är en ny komplex formulering ansågs kliniska data vara nödvändiga.
The necessity of human data was also discussed - focussing on at least the first 3 hours, since in vitro data does not predict the rate of release in human blood.
Dessutom diskuterades nödvändigheten av humandata, med tonvikt på åtminstone de 3 första timmarna eftersom in vitro-data inte kan förutsäga frisättningshastigheten i humant blod.
The results of the in vitro studies can now be considered in line with current expectations based on thorough evaluation of the available physicochemical data on this subject, as provided in the responses to the referral LoOI.
Resultaten av in vitro-studierna kan nu betraktas som enhetliga med aktuella förväntningar utifrån en noggrann utvärdering av tillgängliga fysikalisk-kemiska data i frågan, som tillhandahållits i svaren på listan med obesvarade frågor.
Following infusion, the active ingredient and excipients are highly diluted in the patient's plasma.
Efter infusion späds den aktiva beståndsdelen och hjälpämnena ut kraftigt i patientens plasma.
Moreover, polysorbate 80 micelles are very unstable and will disappear rapidly due to hydrolyses and metabolism by plasma carboxyesterases.
Dessutom är miceller av polysorbat 80 mycket instabila och försvinner snabbt på grund av hydrolys och metabolism av karboxylesteraser i plasma.
The Applicant discussed these issues in their responses to the Referral List of Outstanding Issues (LoOI), as discussed below:
Sökanden tog upp dessa frågor i sitt svar på listan med obesvarade frågor, enligt nedan:
Further evidence was also presented that the clinical data on free fraction during infusion do not support any transient effects on free fraction (Acharya et al., 2004).
Ytterligare bevis lades även fram för att kliniska data om den obundna fraktionen under infusion inte stöder eventuella övergående effekter på den obundna fraktionen (Acharya et al., 2004).
Therefore, the putative increased free docetaxel fraction by polysorbate 80 micelles does not appear to be present, and thus not relevant for the actual situation.
Den förmodade ökade obundna docetaxelfraktionen av polysorbat 80-miceller tycks därför inte vara närvarande, och därmed inte relevant för den faktiska situationen.
Furthermore, the robustness of the provided animal data, and the level of extrapolation from the in vitro data to the in vivo situation was assessed.
Dessutom utvärderades tillförlitligheten hos de djurdata som presenterats samt nivån av extrapolering från in vitro-data till situationen in vivo.
Docetaxel (N-Debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyl taxol) is a semi-synthetic taxane with cytotoxic anti-neoplastic activity.
Docetaxel (N-dibenzoyl-N-tert-butoxikarbonyl-10-deacetyltaxol) är en semisyntetisk taxan med cytotoxisk antineoplastisk effekt.
In the second round of this Referral, it was made clear that it is very unlikely that polysorbate 80 micelles remain present for 3 hours after infusion of Taxotere, with possible effect on Docetaxel pharmacokinetics.
Under den andra omgången av detta hänskjutningsförfarande stod det klart att det var mycket osannolikt att polysorbat 80-miceller finns kvar i 3 timmar efter infusion med Taxotere och därmed kan ha en påverkan på farmakokinetiken hos Docetaxel.
The proposed formulation is adequately justified (aimed at obtaining comparable exposure to docetaxel, whereas no improved benefit-risk is claimed by the Applicant)
Den föreslagna formuleringen har påvisats tillräckligt (avsikten var att erhålla en jämförbar exponering för docetaxel, under det att inget förbättrat nytta/risk-förhållande har presenterats av sökanden).
• This assumption is supported by the non-clinical animal data;
• Detta antagande stöds av icke-kliniska djurdata.
Published data show that the concentration of polysorbate 80 following infusion of Taxotere in actual patients falls down to below the critical micelle concentration (CMC) in plasma immediately during infusion.
Publicerade data visar att koncentrationen av polysorbat 80 efter infusion med Taxotere hos verkliga patienter sjunker till under den kritiska micellkoncentrationen i plasma omedelbart under infusionen.
Concerns were expressed that the formulations (cyclodextrin complexes vs. traditional micelles) are different, and that this generic docetaxel formulation had never been given to man.
Man uttryckte oro över att formuleringarna (cyklodextrinkomplex kontra traditionella miceller) skiljer sig åt, och att denna generiska docetaxelformulering aldrig hade använts på människor.
The excipients povidone K-12 and HP-b-CD that are used in Docetaxel Teva Generics, but are not used in Taxotere, are known from other medicinal products, and no safety issues are expected.
Hjälpämnena povidon K12 och HP-b-CD som används i Docetaxel Teva Generics men inte i Taxotere är kända från andra läkemedel, och inga säkerhetsproblem förväntas.
The reference product is Taxotere, concentrate and solvent for solution for infusion (20 mg and 80 mg), by Sanofi-Aventis France.
Referensprodukten är Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning (20 mg och 80 mg), från Sanofi-Aventis France.
The Applicant provided compelling arguments that the CMC in plasma is much higher than the often reported CMC in water of 0.012 mM.
Sökanden gav övertygande argument för att den kritiska micellkoncentrationen i plasma är mycket högre än den vanligt rapporterade kritiska micellkoncentrationen i vatten på 0,012 mM.
The lack of safety issues caused by these excipients was also supported by animal data.
Frånvaron av säkerhetsproblem som orsakats av hjälpämnena stöddes också av de djurdata som lagts fram.
This increased CMC makes it less likely that polysorbate micelles are indeed present in the blood stream, even very shortly after infusion.
Denna förhöjda koncentration gör det mindre sannolikt att polysorbatmiceller verkligen finns i blodomloppet, ens mycket kort tid efter infusion.
Therefore the risk-benefit balance for Docetaxel Teva Generics is positive.
Nytta/risk-förhållandet för Docetaxel Teva Generics är därmed positivt.
Pharmaceutical quality of Docetaxel Teva Generics is comparable to that of Taxotere.
Den farmaceutiska kvaliteten hos Docetaxel Teva Generics är jämförbar med den hos Taxotere.
However taking into account the literature data presented by the applicant, it was noted by some members of the CHMP that according to the data by Wang et al (2010), the CMC of polysorbate 80 in human plasma protein concentration was not substantially greater than the clinically relevant range of post-infusion levels of polysorbate 80 (from Taxotere) reported by Webster et al (1997).
Med beaktande av de data från litteraturen som lagts fram av sökanden noterade dock vissa ledamöter i CHMP att enligt data från Wang et al. (2010) var den kritiska micellkoncentrationen för polysorbat 80 i proteinkoncentrationen i human plasma inte avsevärt högre än det kliniskt relevanta intervall för nivåerna av polysorbat 80 efter infusion (med Taxotere) som rapporterats av Webster et al. (1997).
The absence of a relevant effect is in line with in vitro data obtained within this application, where in a head to head comparison no difference in free docetaxel in relation to dilution factors was observed for Taxotere, and the same lack of effect was observed for Docetaxel Teva Generics.
Avsaknaden av en relevant effekt överensstämmer med de in vitro-data som erhållits inom ramen för denna ansökan, då en jämförelse inte visade någon skillnad för obundet docetaxel i förhållande till spädningsfaktorer för Taxotere, och samma avsaknad av effekt observerades för Docetaxel Teva Generics.
The reference formulation contains polysorbate 80 as an excipient, while the generic formulation contains povidone K12, hydroxypropylbetadex (HP-b-CD) and glucose monohydrate as excipients.
Referensformuleringen innehåller polysorbat 80 som hjälpämne, medan den generiska formuleringen innehåller povidon K12, hydroxipropylbetadex (HP-b-CD) och glukosmonohydrat som hjälpämnen.
Since the pharmaceutical form of the Docetaxel Teva Generics (powder for solution for infusion) differs from the reference product (concentrate for solution for infusion) a hybrid application marketing authorisation application (MAA) for Docetaxel Teva Generics 20 mg / 80 mg, Powder and Solvent for Solution for Infusion, 20 mg and 80 mg was submitted, in accordance with Directive 2001/83/EC, article 10(3).
Eftersom läkemedelsformen av Docetaxel Teva Generics (pulver till infusionsvätska, lösning) skiljer sig från referensprodukten (koncentrat till infusionsvätska, lösning) lämnades en ansökan om godkännande för försäljning av hybridläkemedel in för Docetaxel Teva Generics 20 mg/80 mg, pulver och vätska till infusionsvätska, lösning, 20 mg och 80 mg, i enlighet med artikel 10.3 i direktiv 2001/83/EG.
One of the points highlighted by the applicant was that the Loos et al data reviewed do not support changes in free fraction over a clinically relevant concentration range in vitro.
En av de punkter som togs upp av sökanden var att de uppgifter från Loos et al. som granskats inte ger stöd för ändringar av den obundna fraktionen över ett kliniskt relevant koncentrationsintervall in vitro.
Scientific conclusions and grounds for positive opinion presented by the European Medicines Agency
EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till positivt yttrande
Supportive PD and PK data were obtained from animal models, and indicate comparability with respect to docetaxel pharmacokinetics (rat, monkey), pharmacodynamics and toxicological parameters.
Stödjande farmakodynamiska och farmakokinetiska data erhölls från djurmodeller, och tyder på jämförbarhet vad gäller farmakokinetik (råttor och apor), farmakodynamik och de toxikologiska parametrarna för docetaxel.
Therefore the main point for discussion was whether the free fraction immediately after infusion of Taxotere and Docetaxel Teva Generics is the same, and whether the docetaxel is released at a sufficiently equal rate from the Taxotere micelles and the Docetaxel Teva Generics HP-b-CD.
Den huvudsakliga diskussionen gällde därför huruvida den obundna fraktionen omedelbart efter infusion av Taxotere och Docetaxel Teva Generics är densamma, och huruvida docetaxel frisläpps i en tillräckligt likvärdig hastighet från micellerna i Taxotere och från HP-b-CD i Docetaxel Teva Generics.
The micelle forming polysorbate used in the originator is exchanged for a cyclodextrin derivative in Docetaxel Teva Generics, which has a different form of interaction with the drug substance.
Det micellbildande polysorbat som används i ursprungsprodukten har bytts ut mot ett derivat av cyklodextrin i Docetaxel Teva Generics, som interagerar på ett annat sätt med läkemedelssubstansen.
In this respect it was the RMS's view that, the fact that a different methodology was applied to avoid docetaxel precipitation in the infusion bag (i.e., using HP-b-CD aggregates and povidone K-12 in case of Docetaxel Teva Generics instead of polysorbate micelles in case of Taxotere), does not impair this conclusion of comparable efficacy, since this conclusion is based on the final exposure of the identical active substance -docetaxel, in both formulations.
I detta avseende ansåg referensmedlemsstaten att det faktum att en annan metodologi tillämpades för att undvika utfällning av docetaxel i infusionspåsen (t.ex. användning av HP-b-CD-aggregat och povidon K12 för Docetaxel Teva Generics i stället för polysorbatmiceller för Taxotere) inte påverkar slutsatsen om jämförbar effekt, eftersom denna slutsats baseras på slutlig exponering för den identiska aktiva substansen i båda formuleringarna, nämligen docetaxel.
Nevertheless taking into account all the information available in the case of Docetaxel Teva Generics, i.e the applicant's data, the evidence from literature submitted in support, as well the arguments presented at the oral explanation, the majority of the CHMP was of the view that sufficient reassurance is provided by the applicant that systemic exposure to the active ingredient between the innovator Taxotere and Docetaxel Teva Generics indeed is the same, and therefore safety and efficacy related to docetaxel will be the same as well.
Men med beaktande av all tillgänglig information om Docetaxel Teva Generics, dvs. data från sökanden, bevis från litteraturen som ingick i rapporten samt de argument som lades fram vid den muntliga förklaringen, ansåg majoriteten av CHMP:s ledamöter att sökanden på ett tillfredsställande sätt har visat att den systemiska exponeringen för den aktiva beståndsdelen för ursprungsprodukten Taxotere och Docetaxel Teva Generics verkligen är densamma, och att detta därmed gäller även för säkerheten och effekten hos docetaxel.
The CHMP has recommended the granting of the marketing authorisation for which the summary of product characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Docetaxel Teva Generics and associated names (see Annex I).
CHMP har rekommenderat att läkemedlet ska godkännas för försäljning och att produktresuméer, märkning och bipacksedlar ska bibehållas enligt de slutliga versioner som togs fram under förfarandet i samordningsgruppen enligt bilaga III för Docetaxel Teva Generics och associerade namn (se bilaga I), med beaktande av följande:
Since the formulation of Docetaxel Teva Generics is different from the originator, different release characteristics and in vivo pharmacokinetic profile cannot be ruled out.
Eftersom formuleringen av Docetaxel Teva Generics skiljer sig från ursprungsprodukten kan man inte utesluta andra frisättningsegenskaper och en annan farmakokinetisk profil in vivo.
Molecular modelling data describing the relative weak affinity for HP-b-CD, and high binding affinity for plasma proteins, indicate that plasma protein binding will be the driving force for distribution of docetaxel in the bloodstream, with only minor - if at all- effect of HP-b-CD.
Molekylär modelldata som visar på en relativt låg affinitet för HP-b-CD och hög bindningsaffinitet för plasmaproteiner, tyder på att proteinbildning i plasma är den drivande kraften för fördelningen av docetaxel i blodomloppet, med endast en mycket liten - om någon - effekt av HP-b-CD.
According to the QWP, it is considered demonstrated that docetaxel in the Docetaxel Teva Generics formulation is surrounded by a number of cyclodextrin molecules, so is an exclusion complex rather than an inclusion complex, with weak interaction forces expected between the docetaxel and cyclodextrin molecules.
Enligt arbetsgruppen för kvalitetsfrågor (QWP) ansåg man att det hade påvisats att docetaxel i formuleringen i Docetaxel Teva Generics omges av ett antal cyklodextrinmolekyler, vilket gör det till ett exklusionskomplex snarare än ett inklusionskomplex, med svag förväntad interaktion mellan docetaxel och cyklodextrinmolekylerna.
The function of the excipients polysorbate 80 in Taxotere, and of HP-b-CD and povidone K12 in Docetaxel Teva Generics, is to solubilise docetaxel to produce a solution for infusion that is stable on storage, and to protect against the active compound sticking to container walls or precipitating during storing, during the dilution into an infusate, and during the initial infusion procedure.
Funktionen hos hjälpämnena polysorbat 80 i Taxotere samt HP-b-CD och povidon K12 i Docetaxel Teva Generics är att lösa upp docetaxel för att få fram en infusionsvätska, lösning, som är stabil vid förvaring, och att förhindra att den aktiva substansen fastnar på insidan av förpackningen eller fäller vid förvaring, spädning till en infusionsvätska samt vid den inledande infusionen.
• With regard to safety related to the excipients, it was considered that the different excipients povidone K-12 and HP-b-CD are used in other medicinal products for intravenous use, and thus have been previously applied in humans.
• När det gäller säkerheten hos hjälpämnena konstaterade man att de olika hjälpämnena povidon K12 och HP-b-CD används i andra läkemedel för intravenöst bruk, och därmed har tillämpats på människor tidigare.
In vitro protein binding data submitted during the initial procedure, CMD(h) referral procedure and the current CHMP referral procedure indicated that the dissociation pattern and protein binding is similar for docetaxel from Docetaxel Teva Generics and Taxotere at clinically relevant concentrations.
De data om proteinbindning in vitro som lämnades in under det inledande förfarandet, skiljedomsförfarandet inom samordningsgruppen för förfarandet för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande - humanläkemedel (CMD(h) och det pågående hänskjutningsförfarandet inom CHMP tydde på att det dissociativa mönstret och proteinbindningen är likvärdiga för docetaxel från Docetaxel Teva Generics och Taxotere vid kliniskt relevanta koncentrationer.
During the decentralised procedure the reference member state (RMS) was of the view that based on the in vitro protein binding data provided by the Applicant, no differences with respect to unbound and protein bound docetaxel after infusion are expected.
Under det decentraliserade förfarandet ansåg referensmedlemsstaten att inga skillnader beträffande obundet protein och protein som var bundet till docetaxel efter infusion kunde förväntas, utifrån de data om proteinbindning in vitro som tillhandahölls av sökanden.
It is assumed that if sufficient reassurance is provided that systemic exposure to the active ingredient between the innovator Taxotere and Docetaxel Teva Generics is the same, then safety and efficacy related to docetaxel will be the same as well.
Man förutsätter att om man på ett tillfredsställande sätt kan visa att den systemiska exponeringen för den aktiva beståndsdelen mellan ursprungsprodukten Taxotere och Docetaxel Teva Generics är densamma, så gäller även det för säkerheten och effekten hos docetaxel.
The assessment for this Docetaxel Teva Generics is in line with earlier applications for generic docetaxel products, where known but different excipients were applied.
Bedömningen av Docetaxel Teva Generics överensstämmer med tidigare ansökningar för generiska produkter med docetaxel, där andra kända hjälpämnen användes.
This assumption is also supported by animal data.
Detta antagande stöds också av djurdata.
The aim of the assessment has been to clarify if systemic exposure to docetaxel from Taxotere and Docetaxel Teva Generics is equal.
Syftet med bedömningen har varit att slå fast om den systemiska exponeringen för docetaxel med Taxotere och Docetaxel Teva Generics är likvärdig.
This assumption is supported by the provided animal data.
Detta antagande stöds av de djurdata som lämnats in.
With regard to safety related to the excipients, it was considered by the RMS that the different excipients povidone K12 and HP-b-CD are being used in other medicinal products for intravenous use, and thus have been applied in humans.
När det gäller säkerheten hos hjälpämnena konstaterade referensmedlemsstaten att de olika hjälpämnena povidon K12 och HP-b-CD används i andra läkemedel för intravenöst bruk, och därmed har tillämpats på människor.
The ‘generic' principle is that under those conditions of comparable exposure, no difference in efficacy and active substance (docetaxel)-related safety is expected.
Den generiska principen innebär att ingen skillnad avseende effekt och säkerhet för den aktiva substansen (docetaxel) förväntas då exponeringen är jämförbar.
The RMS was therefore of the view that the in vitro data provided, supported by the animal PK and PD data, are sufficient to demonstrate a comparable in vivo behaviour.
Därför ansåg referensmedlemsstaten av de in vitro-data som presenterats, med stöd av farmakokinetiska och farmakodynamiska djurdata, är tillräckliga för att påvisa ett jämförbart beteende in vitro.
To conclude, an approval could not be recommended unless the applicant could demonstrate comparable PK-profiles in vivo in man. Until now, no study in man has been conducted with this new formulation.
Sammanfattningsvis kunde ett godkännande inte rekommenderas om inte sökanden kunde påvisa jämförbara farmakokinetiska profiler in vivo på människor.
All data considered collectively were thought to strongly suggest comparable docetaxel exposure obtained from Taxotere and Docetaxel Teva Generics.
Samtliga data som lämnats in ansågs sammantaget kraftigt tyda på en jämförbar exponering för docetaxel med både Taxotere och Docetaxel Teva Generics.
• The in vitro protein binding data point at comparable docetaxel exposure obtained from Taxotere and Docetaxel Teva Generics;
• Data om proteinbindning in vitro visar på jämförbar exponering för docetaxel för både Taxotere och Docetaxel Teva Generics.
The formulation of Docetaxel Teva Generics is not the same as the reference product as a different excipient is used.
Docetaxel Teva Generics har inte samma formulering som referensprodukten eftersom det innehåller ett annat hjälpämne.
The objecting CMSs argued that the formulation of Docetaxel Teva Generics is not equivalent to the originator as a different excipient is used.
Den berörda medlemsstat som hade invändningar hävdade att formuleringen av Docetaxel Teva Generics inte är likvärdig med ursprungsprodukten eftersom den innehåller ett annat hjälpämne.
However according to the objecting concerned member state (CMS), the in vitro data provided were insufficient to demonstrate similar in vivo behaviour.
Däremot var de in vitro-data som lämnats in inte tillräckliga för att påvisa ett liknande beteende in vivo, enligt den berörda medlemsstat som hade invändningar.
This should therefore be acceptable.
Detta bör därför vara acceptabelt.
The responses were submitted to the EMEA on 19 December 2006.
Svaren sändes till EMEA den 19 december 2006.
In addition, a negative control was used.
Dessutom användes en negativ kontroll.
Belgium, Czech Republic, Germany, Greece, Spain, France, Italy, The Netherlands, Poland, Portugal and Slovakia
Belgien, Tjeckien, Tyskland, Grekland, Spanien, Frankrike, Italien, Nederländerna, Polen, Portugal och Slovakien
This is in agreement with the German Competent National Authority (BVL) and expert opinion.
Detta är i enlighet med den nationella tyska vederbörande myndigheten (BVL) och expertutlåtande.