natgillin/translations-raw huggingface dataset:
At week 4, the indinavir Cmin was 500 ng/mL with substantial trough variability (range 5 to 8,100 ng/mL).
Vid vecka 4 var Cmin för indinavir 500 ng/ml, med en avsevärd variation i dalvärdeskoncentration (5-8100 ng/ml).
The suggestion is based on limited published data (see section 5.2).
Anvisningen är baserad på begränsade resultat från publicerade studier (se avsnitt 5.2).
• ritonavir - 100 mg - taken twice a day.
• ritonavir - 100 mg - taget två gånger per dag.
Nephrolithiasis, including flank pain with or without haematuria (including microscopic haematuria), has been reported in approximately 10 % (252/2,577) of patients receiving CRIXIVAN in clinical trials at the recommended dose compared to 2.2 % in the control arms.
Njursten, inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri), har rapporterats hos cirka 10% (252/2577) av patienterna som fått CRIXIVAN i kliniska studier i rekommenderade doser jämfört med 2,2% i kontrollgrupperna.
The risk of you having bone problems is higher if you: - drink alcohol - have a high body mass index - have an immune system that is very weak - have been taking corticosteroids at the same time as CRIXIVAN - take combination antiretroviral therapy for a long time.
Risken för att du får besvär med benvävnad är större om du: dricker alkohol har högt BMI (kroppsmasseindex) har ett mycket svagt immunförsvar har tagit kortikosteroider tillsammans med CRIXIVAN får antiretroviral kombinationsbehandling under lång tid.
• indigestion or diarrhoea
• matsmältningsbesvär eller diarré
An increase in thyroidal weight and thyroidal follicular cell hyperplasia, due to an increase in thyroxine clearance, was seen in rats treated with indinavir at doses  160 mg/kg/day.
En ökning av tyreoideas vikt samt follikulär cellhyperplasi av tyreoidea, beroende på en ökning i tyroxin-clearance, sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser  160 mg/kg/dag.
What CRIXIVAN is
Vad CRIXIVAN är
Nephrolithiasis occurred in approximately 10 % of patients treated with the recommended (unboosted) dose of CRIXIVAN in a pooled analysis of controlled clinical trials (see also below table and in section 4.4).
Njursten uppträdde hos cirka 10% av patienter som behandlades med den rekommenderade (icke-stimulerade) dosen av CRIXIVAN i en sammanslagen analys av kontrollerade kliniska prövningar (se även tabellen nedan samt avsnitt 4.4).
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Patienter med leverdysfunktion i anamnesen, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av leverfunktionsrubbningar och bör övervakas enligt gällande praxis.
Indinavir did not alter the type, frequency, or severity of known major adverse effects associated with the use of zidovudine, didanosine, or lamivudine.
Indinavir förändrade inte typen, frekvensen eller svårighetsgraden av kända betydande biverkningar förenade med användningen av zidovudin, didanosin eller lamivudin.
If you stop taking CRIXIVAN
Om du slutar att ta CRIXIVAN
Effects on viral load were consistently more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues, but the proportion of patients with serum viral RNA below the limit of quantification (500 copies/mL) varied between studies, at week 24 from 40 % to more than 80 %.
Effekten på virusmängd var genomgående mer uttalad hos patienter behandlade med indinavir i kombination med nukleosidanaloger, men andelen patienter där mängden viralt RNA var lägre än detekterbara nivåer (500 kopior/ml) varierade mellan olika studier, från 40% till över 80% vid vecka 24.
Desiccant should not be removed from the container.
Torkmedlet ska inte avlägsnas från förpackningen.
Excipient with known effect Each 400 mg capsule contains 149.6 mg of lactose.
Hjälpämne med känd effekt Varje 400 mg kapsel innehåller 149,6 mg laktos.
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency web site: http://www.ema.europa.eu.
Information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.
Seven major metabolites were identified and the metabolic pathways were identified as glucuronidation at the pyridine nitrogen, pyridine-N-oxidation with and without 3'-hydroxylation on the indane ring, 3'-hydroxylation of indane, p-hydroxylation of phenylmethyl moiety, and N-depyridomethylation with and without the 3'-hydroxylation.
Sju huvudmetaboliter identifierades och de metaboliska stegen identifierades som glukuronidering vid pyridinkvävet, pyridin-N-oxidering med och utan 3'-hydroxylering vid indanringen, 3'-hydroxylering av indan, p-hydroxylering av fenylmetyldelen och N-depyridometylering med och utan 3'-hydroxylering.
• darkening skin colour
• mörkare hudfärg
Based on an interaction study with lopinavir/ritonavir, combination of rosuvastatin and protease inhibitors is not recommended.
Baserat på en interaktionsstudie med lopinavir/ritonavir rekommenderas inte kombinationsbehandling av rosuvastatin och proteashämmare.
What CRIXIVAN is and what it is used for What you need to know before you take CRIXIVAN How to take CRIXIVAN
I denna bipacksedel finns information om följande: Vad CRIXIVAN är och vad det används för Vad du behöver veta innan du tar CRIXIVAN Hur du tar CRIXIVAN
A boosted dose of 800 mg indinavir/100 mg ritonavir twice daily results in increased risk of adverse events.
En stimulerad dos om 800 mg indinavir/100 mg ritonavir två gånger dagligen resulterar i en ökad risk för biverkningar.
HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS Lovastatin, simvastatin
HMG-CoA REDUKTASHÄMMARE Lovastatin, simvastatin
Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A4.
In patients with mild-to-moderate hepatic impairment due to cirrhosis, the dose of indinavir should be reduced to 600 mg every 8 hours.
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion orsakad av cirros, bör dosen indinavir minskas till 600 mg var 8:e timme.
Interaction not studied.
Interaktionen har ej studerats.
Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i.e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/mm
Behandling med indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger) har hittills dokumenterats minska virusmängden och öka CD4-lymfocyterna hos patienter med CD4-celler under 500 celler/mm
HIV 1 patient isolates with reduced susceptibility to indinavir expressed varying patterns and degrees of cross-resistance to a series of diverse HIV PIs, including ritonavir and saquinavir.
Patient-isolat av hiv-1 med minskad känslighet för indinavir uttryckte varierande mönster och grad av korsresistens mot en rad hiv-proteashämmare, däribland ritonavir och sakvinavir.
When indinavir is administered as monotherapy resistant viruses rapidly emerge (see section 5.1).
När indinavir ges som monoterapi uppstår snabbt resistenta virus (se avsnitt 5.1).
Do not take either CRIXIVAN or ritonavir if any of the above applies to you.
Ta inte CRIXIVAN eller ritonavir om något av det som nämns ovan gäller dig.
Over the 200-1,000-mg dose range administered in both volunteers and HIV infected patients, there was a slightly greater than dose-proportional increase in urinary recovery of indinavir.
Indinavir i dosintervallet 200 - 1 000 mg givet till både friska frivilliga och hiv-infekterade patienter visade en något större än dosproportionell ökning av indinavir i urinen.
Interactions and dose recommendations with other medical products - INDINAVIR BOOSTED WITH RITONAVIR.
Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel - INDINAVIR STIMULERAT MED RITONAVIR.
• fexofenadine, loratidine - antihistamines used for hay fever and other allergic conditions
• fexofenadin, loratadin - antihistaminer som används vid hösnuva eller andra allergiska tillstånd
What CRIXIVAN is used for
Vad CRIXIVAN används för
Excipient with known effect Each 200 mg capsule contains 74.8 mg lactose.
Hjälpämne med känd effekt Varje 200 mg kapsel innehåller 74,8 mg laktos.
Clinical adverse reactions reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in  5 % of patients treated with CRIXIVAN monotherapy or in combination with NRTI(s) (n = 309) for 24 weeks are listed below.
Kliniska biverkningar rapporterades av prövare som möjliga, troliga eller definitivt relaterade till CRIXIVAN hos  5% av patienter som behandlades med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombination med NRTI (n=309) under 24 veckor så som angivet nedan.
Preliminary clinical data suggest that CRIXIVAN 400 mg in combination with ritonavir 100 mg, both administered orally twice daily, may be an alternative dosing regimen (see section 5.2).
Preliminära kliniska data föreslår att CRIXIVAN 400 mg i kombination med ritonavir 100 mg, båda oralt administrerade två gånger dagligen, kan vara en alternativ dosering (se avsnitt 5.2).
There are no interaction data available on the coadministration of indinavir/ritonavir and amprenavir.
Det finns inga interaktionsdata tillgängliga vad gäller samtidig administration av indinavir/ritonavir och amprenavir.
Combination contraindicated due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Kombination är kontraindicerad på grund av den ökande risken för myopati inklusive rabdomyolys.
• amprenavir, saquinavir, atazanavir - used for HIV
• amprenavir, sakvinavir, atazanavir - används vid hiv
Dose adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Dosjustering av midazolam bör övervägas, speciellt om mer än en engångsdos ges.
• dexamethasone - used to stop swelling (inflammation)
• dexametason - används för att förhindra svullnad (inflammation)
There have been reports of human overdose with CRIXIVAN.
Överdosering med CRIXIVAN hos människa finns rapporterat.
Indinavir at concentrations of 25 to 100 nM mediated 95 % inhibition of viral spread in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV 1, including isolates resistant to zidovudine and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Indinavir i koncentrationer från 25 till 100 nM medierade 95%-ig hämning av viral spridning i kulturer av mitogen-aktiverade humana perifera mononukleära blodceller infekterade med olika primära kliniska isolat av hiv-1, inkluderat isolat resistenta mot zidovudin och icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare (NNRTIs).
Dose modification of calcium channel blockers should be considered when coadministered with indinavir/ritonavir as it may result in an increased response.
Modifiering av dosen kalciumantagonister bör övervägas vid samtidig administrering med indinavir/ritonavir då detta kan resultera i en ökad respons.
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophiliac patients type A and B treated with PIs.
Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare.
Patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of indinavir resulting in approximately 60 % higher mean AUC following a 400-mg dose.
Patienter med mild till måttlig leverinsufficiens och kliniska tecken på cirros visade tecken på minskad metabolism av indinavir, som resulterade i cirka 60% högre medelvärde för AUC efter en dos om 400 mg.
ANALGESICS Fentanyl
ANALGETIKA Fentanyl
Ritonavir may induce glucuronidation of methadone.
Ritonavir kan inducera glukuronidering av metadon.
Combination of atazanavir with or without ritonavir and Crixivan are not recommended due to increased risk of hyperbilirubinemia (see section 4.4).
Kombination atazanavir, med eller utan ritonavir, och CRIXIVAN rekommenderas inte pga ökad risk för hyperbilirubinemi (se avsnitt 4.4).
increases in MCV, decreases in neutrophils increased spontaneous bleeding in patients with haemophilia, anemia including acute haemolytic anaemia, thrombocytopenia (see section 4.4).
förhöjningar av MCV, minskat antal neutrofiler ökad spontanblödning hos patienter med hemofili, anemi inklusive akut hemolytisk anemi, trombocytopeni (se avsnitt 4.4)
If any of the above apply to you (or you are not sure), talk to your doctor, pharmacist or nurse before taking CRIXIVAN.
Om något av det som nämns ovan gäller dig (eller om du är osäker) tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar CRIXIVAN.
With the exception of dry skin, rash, and taste perversion, the incidence of clinical adverse reactions was similar or higher among patients treated with antiretroviral nucleoside analogue controls than among patients treated with CRIXIVAN monotherapy or in combination with NRTI(s).
Med undantag av torr hud, hudutslag och dålig smak i munnen var förekomsten av biverkningar lika eller högre bland patienter behandlade med antiretrovirala nukleosidanaloger än bland patienter som behandlats med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombinationsterapi med NRTI.
If co-administered with ritonavir, CRIXIVAN may be administered with or without food.
Vid kombinationsbehandling med ritonavir kan CRIXIVAN administreras med eller utan föda.
Dose reduction of CRIXIVAN to 600 mg every 8 hours is recommended with administering itraconazole concurrently.
Dosreduktion av CRIXIVAN till 600 mg var 8:e timme rekommenderas vid samtidig administrering med itrakonazol.
HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
HMG-CoA REDUKTASHÄMMARE
No external or visceral changes were observed in rats, however, increases in the incidence of supernumerary ribs and of cervical ribs were seen.
Inga yttre eller viscerala förändringar relaterade till behandlingen observerades hos råttor, men behandlingsrelaterade förändringar i form av extra revben och av cervikala revben observerades.
• itraconazole, ketoconazole - used to treat fungal infections
• itrakonazol, ketokonazol - används vid behandling av svampinfektioner
Not studied, combined administrations are expected to significantly increase concentrations of midazolam, particularly when midazolam is given orally.
Kombinerad administrering förväntas signifikant öka koncentrationen av midazolam, speciellt då midazolam givits peroralt.
Concomitant use of indinavir with lovastatin or simvastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Samtidig användning av indinavir med lovastatin eller simvastatin rekommenderas ej pga ökad risk för myopati inklusive rabdomyolys.
• kidney problems such as kidney infection, worsening or loss of kidney function
• njurbesvär såsom njurinfektion, försämring eller förlust av njurfunktion
In the intent to treat and on treatment analyses the proportion of patients with HIV RNA of < 50 copies/mL was 68.8 % and 88.7 %, respectively, at week 96.
I intent-to-treat-analysen och analysen från de patienter som erhållit behandling enligt protokoll, var andelen patienter med hiv RNA <50 kopior/ml 68.8% respektive 88.7% vid vecka 96.
In clinical trials in paediatric patients (≥ 3 years), the adverse reaction profile was similar to that for adult patients except for a higher frequency of nephrolithiasis of 29 % (20/70) in paediatric patients treated with CRIXIVAN.
I kliniska studier på barn och ungdomar (≥3 år), var biverkningsprofilen liknande den för vuxna patienter förutom en högre frekvens av njursten, 29% (20/70) hos barn och ungdomar som behandlades med CRIXIVAN.
Dizziness and blurred vision have been reported during treatment with CRIXIVAN.
Yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med CRIXIVAN.
The interaction of indinavir or indinavir/ritonavir with pravastatin or fluvastatin is not known (see section 4.5).
Det är inte känt om det finns interaktion mellan indinavir eller indinavir/ritonavir med pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).
If you have been told by your doctor that you cannot tolerate or digest some sugars, talk to your doctor before taking this medicine.
Om du inte tål vissa sockerarter, tala med läkare innan du tar detta läkemedel.
Ritonavir increases the serum levels of amprenavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir ökar plasmanivåerna av amprenavir som en följd av CYP3A4 inhibition.
Following a dose regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
Efter doser om 800 mg var 8:e timme, var de uppmätta toppkoncentrationerna (Cmax) efter morgon-, eftermiddags- och kvällsdoser 15550 nM, 8720 nM respektive 8880 nM.
In this open label nonrandomized single arm study, patients were treated with stavudine and lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg every 12 hours.
I denna öppna, icke-randomiserade singelarmstudie behandlades patienterna med stavudin och lamivudin samt indinavir/ritonavir 400/100 mg var 12:e timme.
Patients with coexisting conditions
Patienter med andra samtidiga besvär
Interaction with indinavir/ritonavir not studied
Interaktion med indinavir/ritonavir ej studerad.
nausea, vomiting, diarrhoea, dyspepsia flatulence, dry mouth, acid regurgitation hepatitis, including reports of hepatic failure, pancreatitis.
illamående, kräkningar, diarré, dyspepsi flatulens, muntorrhet, sura uppstötningar hepatit inklusive rapporter om leversvikt, pankreatit
Divalproex, lamotrigine, phenytoin
Divalproex lamotrigin, fenytoin
This overall safety profile remained similar for 107 patients treated with CRIXIVAN monotherapy or in combination with NRTI(s) for up to 48 weeks.
Denna generella biverkningsprofil kvarstod upp till 48 veckor för 107 patienter behandlade med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombination med NRTI.
Amprenavir 1,200 mg BID AUC ↑90 % with 800 mg TID indinavir alone (see Table 1).
Amprenavir 1 200 mg BID AUC ↑90% med 800 mg TID enbart indinavir (se tabell 1).
Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20 % of indinavir is excreted in the urine as unchanged medicinal product or metabolites (see section 4.2).
Säkerheten hos patienter med försämrad njurfunktion har inte studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter (se avsnitt 4.2).
If you forget to take CRIXIVAN
Om du har glömt att ta CRIXIVAN
Tell your doctor, pharmacist or nurse if you are taking, have recently taken, or might take any other medicines.
Tala om för läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel även receptfria sådana, inklusive naturläkemedel.
Stavudine AUC: ↑ 21 % Stavudine Cmin: not evaluated
Stavudin AUC: ↑ 21% Stavudin Cmin: har ej utvärderats
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar.
headache, dizziness insomnia, hypoaesthesia; paraesthesia oral paraesthesia.
huvudvärk, yrsel insomnia, hypestesi, parestesi oral parestesi
It is not known whether indinavir is dialyzable by peritoneal or haemodialysis.
Det är okänt huruvida indinavir elimineras vid peritoneal- eller hemodialys.
Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95 % inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus-infected control) in human T-lymphoid cell cultures and primary human monocytes/macrophages infected with HIV 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage-tropic variant SF-162, respectively.
Indinavir i koncentrationen 50 till 100 nM medierade 95%-ig hämning (IC95) av viral spridning(relativt en obehandlad virusinfekterad kontroll) i humana T-lymfoida cellkulturer och primära humana monocyter/makrofager som infekterats med hiv-1 varianterna LAI, MN och RF respektive en hiv-variant med tropism för makrofager (SF-162).
• liver problems such as inflammation or liver failure
• leverbesvär såsom inflammation eller leversvikt
Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20 % of indinavir is excreted in the urine as unchanged medicinal product or metabolites (see section 4.4).
Säkerheten hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter (se avsnitt 4.4).
• fluconazole - used for fungal infections
• flukonazol - används vid svampinfektioner
Desiccant should not be swallowed.
Torkmedlet ska inte sväljas.
The use of indinavir/ritonavir with quinidine is contraindicated.
Användning av indinavir/ritonavir tillsammans med kinidin är kontraindicerad.
Dose reduction of CRIXIVAN to 400-600 mg every 8 hours should be considered.
En dosreduktion av CRIXIVAN till 400-600 mg var 8:e timme bör övervägas.
Boosted indinavir (indinavir with ritonavir) may have additive pharmacokinetic effects on substances that share the CYP3A4 pathway as both ritonavir and indinavir inhibit the cytochrome P450 enzyme CYP3A4.
Stimulerat indinavir (indinavir med ritonavir) kan ha en additativ farmakokinetisk effekt på substanser som metaboliseras genom CYP3A4, eftersom både ritonavir och indinavir hämmar cytokrom P450 enzymet CYP3A4.
In one published study, 20 HIV-infected patients with undetectable plasma viral load (< 200 copies/mL) receiving indinavir 800 mg every 8 hours were switched in an open, cross-over design to indinavir/ritonavir 400/100 mg every 12 hours.
I en publicerad studie fick 20 hiv-infekterade patienter, vars mängd viralt plasma-RNA var under detekterbar gräns (<200 kopior/ml), byta behandling i en öppen cross-over design från indinavir 800 mg var 8:e timme till indinavir/ritonavir 400/100 mg var 12:e timme.
In some patients, resolution of the interstitial nephritis did not occur following discontinuation of indinavir therapy; renal insufficiency, renal failure, leucocyturia (see section 4.4).
Hos vissa patienter gick den interstitiella nefriten ej i regress efter utsättande av indinavir, njurinsufficiens, njursvikt, leukocyturi (se avsnitt 4.4)
Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 % with 100 mg BID ritonavir alone (relative to amprenavir 1,200 mg BID alone).
Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64% med 100 mg BID enbart ritonavir (jämfört med enbart amprenavir 1 200 mg BID).
In zidovudine experienced patients, indinavir, zidovudine and lamivudine in combination compared with lamivudine added to zidovudine reduced the probability of AIDS defining illness or death (ADID) at 48 weeks from 13 % to 7 %.
Hos tidigare zidovudinbehandlade patienter reducerade indinavir i kombination med zidovudin och lamivudin, jämfört med lamivudin i tillägg till zidovudin, sannolikheten för utvecklande av AIDS-definierande sjukdomar eller död (ADID) från 13% till 7% vid 48 veckor.
180 hard capsules 270 hard capsules 360 hard capsules
180 kapslar, hårda 270 kapslar, hårda 360 kapslar, hårda
Medical management in patients with one or more episodes of nephrolithiasis must include adequate hydration and may include temporary interruption of therapy (e.g., 1 to 3 days) during the acute episode of nephrolithiasis or discontinuation of therapy.
Medicinsk behandling av patienter med ett eller flera njurstensanfall i anamnesen måste omfatta adekvat hydrering och kan innebära temporärt avbrott i behandlingen (t ex 1-3 dagar) under den akuta fasen av njurstensanfallet eller utsättning av behandlingen.
• allergic reactions - signs include itchy skin, redness of the skin, ‘wheals' or ‘hives', swelling of the face, lips, tongue or throat and difficulty breathing.
• allergiska reaktioner - tecken på detta kan vara hudklåda, hudrodnad, nässelfeber eller nässelutslag, svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg samt andningssvårigheter.
90 hard capsules 180 hard capsules
90 kapslar, hårda 180 kapslar, hårda