natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Fråga 6 - Första delen av fråga 5 i frågelistan: ”Sökanden skall diskutera produktens lagringsbeständighet, mot bakgrund av studier som visar att inverterade och liggande förvaring av anordningen är stabilast” har inte besvarats till fullo eftersom bara diskussioner om upprätt och liggande förvaring lämnats in, men inte om inverterad förvaring.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Efter en ytterligare begäran om kliniska studier av andningsbehållare bestämde sökanden sig för att utöka den tidigare inlämnade in vitro-ekvivalensstudien med användning av andningsbehållare, bl.a. 7 generiska satser och 10 referenssatser (jämfört med tidigare 2 och 3).
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Det nya formella protokollet till den utförda tillbakablickande analysen och den nya slutrapporten om in vitro-uppgifterna visade att 90 % CI förblev utanför det 15 % eller 20 % acceptansintervallet för stadium 0, stadium 1 och stadium 2 och inom det 20 % acceptansintervallet men utanför det 15 % acceptansintervallet för stadium 3.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
CHMP noterade de kompletterande uppgifterna men ansåg likväl att sammanföringsmetoden maskerade skillnaderna mellan testprodukterna och att den använda andningsbehållaren dessutom minskade mängden större partiklar och ökade mängden fina partiklar.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Utifrån förslaget till OIP-riktlinjer påbörjade sökanden två farmakokinetiska studier, både med en enda dosadministrering av 800 µg salbutamol till friska frivilliga försökspersoner: studier 2007-59-DOS-5 (systemisk säkerhetsstudie) och 2007-76-DOS-6 (pulmonell deponeringsstudie).
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was demonstrated,
- CHMP ansåg att en liknande fördelning av partikelstorlekar påvisades mellan test- och referensprodukten.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
In vivo-bioekvivalensstudien visar en ekvivalent men statistiskt signifikant överlägsenhet för testprodukten för Cmax och kortare Tmax, vilket tyder på att testprodukten har en något högre perifer deponering.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3.
Sökanden ansåg det berättigat att vidga gränserna till +/- 20 % och visade att de erhållna resultaten hamnar inom intervallet på +/- 15 %, utom för stadium 3.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Fråga 7 - För att göra den jämförande studien mellan referens- och testprodukter fullständig skall en jämförande återfyllningsstudie efter liggande förvaring (0°C) (första stadiet av burkens livslängd och delvis tömd burk) utföras för att bekräfta deras likvärdiga uppförande.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Sökanden tillhandahöll specifika protokoll för enstaka frågeställningar för testprodukter och generiska produkter som visade att tillvägagångssättet för påvisning av in vitro-ekvivalens följde ett planerat och välgrundat koncept.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
CHMP ansåg att bioekvivalensstudien (2207-59-DOS-5) påvisade en ekvivalent säkerhetsprofil vid användning utan andningsbehållare, liksom liknande värden för Cmax och Tmax.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Vid jämförelse av enstaka stadier avslöjades att de flesta värden ligger inom intervallet på ± 15 % (utom för stadium 0, 1 och filter) och efter sammanföring låg alla värden inom intervallet på ± 15 %.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
De tillhandahållna uppgifterna om fördelningen av partikelstorlekar gjorde det inte möjligt att förutsäga det lungdeponeringsmönster som påverkar klinisk effekt och säkerhet, och partikelstorlekarnas aerodynamiska fördelning skilde sig signifikant mellan de två produkterna.
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- CHMP drog slutsatsen att produkterna är bioekvivalenta och att nytta/risk-kvoten är positiv.
Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Sökanden bestämde sig också för att skapa kompletterande uppgifter om andningsbehållaren för att få mer tillförlitlig information om fördelningen av partikelstorlekar när de jämförda inhalatorerna monteras med sina respektive andningsbehållare.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
CHMP drog slutsatsen att produkten i ansökan inte visat tillräcklig likvärdighet med referensprodukten för att terapeutisk ekvivalens av effekt och säkerhet skulle fastställas och antog därför en lista över sju kvarstående problem som sökanden skulle behandla.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Vad gäller lagringsbeständigheten kompletterade sökanden den redan inlämnade återfyllningsstudien med jämförande uppgifter från inverterad lagring och fann att samtliga undersökta avlossningar av den generiska produkten motsvarar den angivna tillförda dosen upp till en lagringsperiod av 7 dagar.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
CHMP uppgav att förslaget till riktlinjer innehöll ett mer måttligt sätt att tillämpa acceptansintervallet, främst till följd av bristande erfarenheter inom området och av att sammanföring kan maskera skillnaderna i de utvärderade produkterna, som är fallet för den aktuella produkten.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Sökanden angav att det inte upprättades något protokoll före in vitro-jämförelsen, utan att interna dokument användes med på förhand angivna kriterier och att satser av testprodukten genomgick frisättnings- och stabilitetstester i enlighet med protokoll från avdelningen för kvalitetskontroll.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Sammanfattningsvis fastställdes inte längre någon potentiell allvarlig folkhälsorisk varför CHMP drog slutsatsen att produkterna är bioekvivalenta och att nytta/risk-kvoten är positiv.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/- 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/- 15% limits for in vitro equivalence and +/- 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Sökanden uppgav att för farmakokinetiska studier påvisas ekvivalens vanligtvis genom tillämpning av en gräns på +/- 20 % för den 90 % CI och tillämpade därför dessa gränser på FDP-jämförelsen, trots EMEA:s aktuella riktlinje som förordar gränser på +/- 15 % för in vitro-ekvivalens och gränser på +/20 % för in vivo-farmakokinetisk ekvivalens.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Enligt sökanden visar en jämförelse av resultaten för de olika tillvägagångssätten (enskilda stadier 3, 4 och 5 jämfört med sammanförda stadier 3/4/5) att båda tillvägagångssätten leder till jämförbara resultat, utom för stadium 3 (under gränsen på -15 %).
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
In vitro-uppgifterna för större partikeldeponering tillsammans med den totala (lungor + inälvor) systemiska biotillgängligheten som AUC visar dessutom på övergripande systemisk ekvivalens.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
CHMP noterade sökandens svar, men ansåg att uppgifterna inte analyserades i enlighet med metodkraven för klinisk jämförelse.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Partikelstorleken anses vara ett av de viktigaste kännetecken som påverkar deponeringen i luftvägarna och kan bestämmas med hjälp av Cascade Impactor-mätningar även om in vitro-jämförelsen skall utföras per impaktorstadium eller motiverade grupper av stadier som är relevanta för effekt och säkerhet.
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/spray, with HFA 134a as propellant.
Sabumalin är en inhalationsaerosol som innehåller en suspension av salbutamolsulfat 100 µg/spray, med HFA 134a som drivgas.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant's product to the reference product.
Efter bedömningen av sökandens svar på CHMP:s frågelista ansåg CHMP att de framlagda svaren inte gav stöd för jämförbarheten mellan sökandens produkt och referensprodukten.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Sökanden ansåg att de övergripande uppgifterna visade att användning av andningsbehållare ger samma höga grad av in vitro-ekvivalens som inhalatortester utan denna anordning.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible.
In vitro-uppgifterna utan andningsbehållare tyder på underlägsenhet i stadier 0, 1, 2 och 3 och likhet för stadier 4, 5, 6, 7 och filterstadiet, vilket ger skäl för ett liknande Cmax och överlägsen AUC eller liknande AUC om den minimala mängden i stadier 0/1/2 var försumbar.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/- 20% limit, except for stage 0.
Uppgifterna visar tydligt att andningsbehållaren ger en signifikant avsaknad av stora partiklar i halsen och en ökad fin partikeldos (< 5 µm partiklar), med konfidensintervallet för de enstaka impaktorstadierna inom gränsen på +/- 20 %, utom för stadium 0.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
CHMP noterade sökandens åsikt men menade att den förenklar effekten av alla skapade partiklar på andnings- och matsmältningsvägarna, då det är svårt att definiera den roll de enskilda stadierna spelar i form av säkerhet och effekt, och att hänsyn måste tas till effekter som skillnader i andningsmönster, aerosolhastigheten vid inträdet i luftvägarna och aerosolmolnets form.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
Mängden salbutamol som deponeras i lungorna eller i vissa regioner av lungorna har klinisk relevans, varför enstaka stadier av impaktorn motsvarar en viss partikelstorlek eller ett storleksintervall som står i relation till platsen för deponeringen.
Pharmaceutical Form
Läkemedlets namn Namn
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles <4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/4/5 (i.e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) Sökanden ansåg att det är mängden respirabla partiklar <4,7 µm som slutligen avgör bronkdilatoreffekten, särskilt för stadier 3/4/5 (dvs. partikelstorlek 1,1-4,7 µm) som motsvarar bronkial deponering på platsen för beta-2-adrenoceptorerna i luftvägarnas glatta muskulatur.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
CHMP noterade att den efterfrågade rådatan har bifogats men menade att resultaten inte visade likhet i samtliga stadier och att det därför var svårt att dra slutsatser om terapeutisk ekvivalens.
Content (concentration)
Läkemedelsform AdministreringssättInnehåll (Koncentration)
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Utifrån den inlämnade expertrapporten från studie 2007-76-DOS-6 drog sökanden slutsatsen att ”de framlagda in vitrouppgifterna för fin partikeldos och in vivo-uppgifterna för biotillgänglighet i lungorna som Cmax tydligt visar på terapeutisk ekvivalens inom gränserna på 20 % för maximala effekter både i luftvägarna och systemiskt beta-2-adrenoceptormedierat.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier har visat att den svalda fraktionen från orofaryngeala deponeringar ger ett försumbart bidrag till den tidiga systemiska biotillgängligheten och de maximala biverkningarna av inhalerad salbutamol och att det bara sker en försumbar direkt absorption från orofarynx.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e.g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Fråga 1 - Sökanden skall tillhandahålla protokollet till in vitro-jämförelserna av fördelningen av partikelstorlekar under torra förhållanden, fuktiga förhållanden och med andningsbehållare (spacer), där all relevant information skall vara angiven i förväg, t.ex. målsättning, den provstorlek som krävs för att påvisa ekvivalens i de förhandsdefinierade sammanföringarna av stadier inom ett förhandsangivet acceptansintervall, de förhandsangivna satserna och de förhandsangivna statistiska metoderna.
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages: Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1: Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2: Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3: Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Sökanden tillhandahöll in vitro-uppgifter för att påvisa in vitro-ekvivalensen mellan testprodukten och referensprodukten och framlade skäl för sammanföringen av uppgifter inklusive en andra sammanföring med hjälp av följande grupperade stadier: Enbart halsen (orofaryngeal deponering, därför nedsvald dos), sammanföring 1: stadium 0, 1 och 2 (stora icke respirabla partiklar deponerade i övre luftvägarna, som kan ignoreras som kliniskt insignifikanta), sammanföring 2: stadium 3, 4 och 5 (fin partikeldos (FPD) mellan 1,1 och 4,5 µm, deponerad i bronker och prediktiv för in vivobronkdilatoreffekten och för Cmax (tidig biotillgänglighet i lungorna)) och sammanföring 3: stadium 6, 7 samt filter (avser extra fina partiklar deponerade i lungblåsorna).
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Att två kliniska studier sändes in för påvisande av in vivo-ekvivalens och bekräftelse av in vitrouppgifterna gör dessutom att in vitro-resultaten från fuktiga förhållanden får mindre betydelse.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure are set out in Annex III for Sabumalin and associated names (see Annex I).
CHMP förordar beviljande av det godkännande för försäljning för vilket den gällande produktresumén, märkningen och bipacksedeln är de slutgiltiga versioner som uppnåtts under samordningsgruppens förfarande såsom fastställs i bilaga III för Sabumalin och synonymer (se bilaga I) av följande skäl:
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Sammanfattningsvis ansåg CHMP att sökandens svar till listan över kvarstående problem gjorde det möjligt för kommittén att dra slutsatsen att, vad gäller säkerhetsaspekterna, test- och referensprodukten är lika när de används utan andningsbehållare.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Fråga 5 - Sökanden skall motivera varför produkten anses vara ekvivalent när jämförelsen av partikelstorlek med andningsbehållare inte förmår påvisa ekvivalens i sammanföringen av hals + stadium 0 + stadium 1, sammanfört efter sökandens eget önskemål med det 20 % acceptansintervallet och sammanföringen av stadier 2 + 3, efter sökandens eget önskemål, med det 15 % acceptansintervallet, främst för att provstorleken i denna jämförelse inte har beräknats korrekt.
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
CHMP ansåg att utifrån den samlade mängden inlämnade uppgifter, inklusive uppgifter från den pulmonella deponeringsstudien (studie 2007-76-DOS-6), kunde en liknande fördelning av partikelstorlekar påvisas mellan test- och referensprodukten.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
Applikatorns funktion påverkas inte och därför förändras varken aerosolmolnet eller den aerodynamiska fördelningen av partikelstorlekar.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
CHMP bad sökanden inkomma med uppgifter från en farmakokinetisk studie med samtidig användning av en andningsbehållare.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/0/1/2 are non respirable (i.e. >4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/1/2).
Mängden salbutamol som påverkar stadier omfattande halsen/0/1/2 är icke respirabel (dvs. >4,7 µm) och motsvarar större partiklar deponerade i orofarynx (halsstadiet) och övre luftvägarna (stadier 0/1/2).
Particles >4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Partiklar >4,5 µm sväljs och bidrar försumbart till den tidiga systemiska biotillgängligheten (som Cmax) och de maximala biverkningarna av inhalerad salbutamol.