natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Although a post-hoc analysis, the demonstration that the current accepted CV MACE in studies of new drugs (CV death, non-fatal MI and stroke) was statistically significantly lower in the treatment group was felt to give strong reassurance on CV safety.
Trots en post hoc-analys, ansågs bevisen för att nuvarande accepterade allvarliga kardiovaskulära oönskade händelser (MACE) i studier av nya läkemedel (kardiovaskulär död, icke-fatal myokardinfarkt och stroke) var statistiskt signifikant lägre i behandlingsgruppen ge en stark tillförsikt om kardiovaskulär säkerhet.
In addition, the MAH agreed to perform a mechanistic study to provide further insight into the effects on platelet aggregation of cilostazol with aspirin or clopidogrel and their consequences on bleeding time.
Dessutom samtyckte innehavaren av godkännandet för försäljning till att utföra en mekanistisk studie för att ge ytterligare inblick i effekterna på trombocytaggregation av cilostazol tillsammans med acetylsalicylsyra eller klopidogrel och deras konsekvenser på blödningstid.
Other adverse events of interest such as myocardial ischemia (myocardial infarction, angina pectoris, coronary artery disease), congestive heart failure and hypotension, were also identified during the mid-term efficacy clinical trials, with a higher incidence in the cilostazol group compared to placebo.
Andra oönskade händelser av intresse, såsom myokardischemi (myokardinfarkt, angina pectoris, kranskärlssjukdom), kronisk hjärtsvikt och hypotoni, identifierades också under de medellånga kliniska effektprövningarna med högre incidens i gruppen som fick cilostazol jämfört med placebo.
Also, cilostazol should only be initiated by physicians experienced in the management of intermittent claudication after suitability of treatment with cilostazol has been carefully considered, alongside other treatment options such a revascularisation.
Dessutom bör cilostazol endast initieras av läkare med erfarenhet av behandling av claudicatio intermittens efter noggrant övervägande av lämpligheten med behandling med cilostazol, tillsammans med andra behandlingsalternativ såsom en revaskularisering.
In addition, considering its anti-platelet activity, cilostazol is expected to increase the risk of bleeding.
Med tanke på dess trombocytaggregationshämmande aktivitet förväntas cilostazol dessutom öka risken för blödningar.
The Spanish authority's main concerns centred on reports received of cardiovascular reactions (including fatal cases of MI, angina pectoris and arrhythmias) and haemorrhagic reactions as well as drug interactions.
Den spanska myndighetens huvudsakliga bekymmer fokuserade på mottagna rapporter om kardiovaskulära reaktioner (inklusive dödsfall på grund av myokardinfarkt, angina pectoris och arytmier) och blödningar samt läkemedelsinteraktioner.
The increase in walking distance over baseline walking distance with cilostazol treatment was 35% higher than with placebo.
Ökningen i gångsträcka från gångsträckan vid studiestart med cilostazolbehandling var 35 procent högre än med placebo.
The meta-analysis of weighted mean difference (WMD) across the nine trials also demonstrated consistent efficacy of cilostazol across the trials.
Metaanalysen av viktad genomsnittlig skillnad (WMD) i de nio prövningarna visade också överensstämmande effekt av cilostazol i alla prövningarna.
The CHMP therefore considered that cilostazol should be contraindicated in patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months, and that additional warning should be included in the PI.
CHMP ansåg därför att cilostazol bör vara kontraindicerat hos patienter med instabil angina pectoris, myokardinfarkt under de senaste sex månaderna, eller en koronarintervention under de senaste sex månaderna, och att ytterligare varningstext bör inkluderas i produktinformationen.
The CHMP was therefore of the opinion that cilostazol has a statistically significant, albeit modest effect on walking distances in patients with IC and that some patients may benefit to a clinically relevant degree.
CHMP ansåg därför att cilostazol har en statistiskt signifikant, om än måttlig, effekt på gångsträckor för patienter med IC och att vissa patienter kan ha en kliniskt relevant nytta av detta.
• The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of cilostazol-containing medicinal products is positive under normal conditions of use only for second-line use, in patients in whom lifestyle modifications and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms, and subject to the agreed risk minimisation measures, including changes to the product information.
• Kommittén fann därför att nytta-riskförhållandet för läkemedel innehållande cilostazol är positivt under normala användningsförhållanden endast vid andrahandsanvändning, för patienter hos vilka livsstilsförändringar och andra lämpliga åtgärder inte har lyckats förbättra claudicatio intermittens-symtomen tillräckligt, och under förutsättning att överenskomna riskminimeringsåtgärder, inklusive ändringar av produktinformationen, beaktas.
The second DUS will have the objective to evaluate the effectiveness of the proposed SmPC changes, educational initiatives and other implemented risk minimisation measures in terms of the mitigation of off-label use and adherence of prescribers to the SmPC, in comparison with baseline data.
Den andra studien kommer att ha målet att utvärdera effekten av de föreslagna ändringarna i produktresumén, utbildningsinitiativ och andra genomförda riskminimeringsåtgärder när det gäller minskning av icke avsedd användning och hur följsamma förskrivarna är till produktresumén jämfört med utgångsdata.
Cilostazol's effect on absolute walking distances on the treadmill, expressed as an absolute increase over baseline walking distance ranged from +23m to +109m, compared with -2m to +65m for placebo.
Cilostazols effekt på absoluta gångsträckor på löpband, uttryckt som en absolut ökning från gångsträckan vid studiestart, varierade från +23 m till +109 m, jämfört med -2 m till +65 m för placebo.
The WMD estimates a mean improvement from baseline for walking distance of 87.4m for cilostazol 100mg bid and 43.7m for placebo (p<0.0001) with a mean baseline walking distance of about 133m (66% improvement with cilostazol).
Viktad genomsnittlig skillnad uppskattar en genomsnittlig förbättring från studiestart av gångsträckan på 87,4 m för cilostazol 100 mg två gånger dagligen och 43,7 m för placebo (p<0,0001) med en genomsnittlig gångsträcka vid studiestart på omkring 133m (66 procent förbättring med cilostazol).
The results from clinical trials did not generate any signal of serious cardiac arrhythmic events, but a small number of serious events (ventricular tachycardia, electrocardiogram QT prolongation (including Torsade de Pointes)) were received from spontaneous sources/non-interventional studies and some of these were considered compatible with the chronotropic effects of cilostazol.
Resultaten från kliniska prövningar visade inga tecken på allvarliga hjärtarytmier, men ett litet antal allvarliga oönskade händelser (ventrikulär takykardi, QT-förlängning på EKG (inklusive Torsade de Pointes)) rapporterades från spontana källor/observationsstudier och några av dessa ansågs stämma överens med cilostazols kronotropa effekter.
Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), to rapidly communicate the outcome of the present review.
CHMP godkände en kommunikation, dvs. direktinformation till hälso- och sjukvårdspersonal, för att snabbt informera om resultatet av denna granskning.
The pharmacovigilance measures should be increased by submitting 6-monthly PSURs including safety reports focused on cardiovascular adverse events, haemorrhagic adverse events and off-label use.
Säkerhetsövervakningsåtgärderna bör ökas genom att lämna in periodiska säkerhetsrapporter (PSUR) var 6:e månad inklusive säkerhetsrapporter som fokuserar på kardiovaskulära oönskade händelser, oönskade händelser avseende blödningar och icke avsedd användning.
The most common adverse events included headache, diarrhoea, abnormal stools, dizziness, palpitations and tachycardia, already listed in the Product Information.
De vanligaste oönskade händelserna omfattade huvudvärk, diarré, onormal avföring, yrsel, hjärtklappning och takykardi, vilka redan anges i produktinformationen.
However, concomitant aspirin and clopidogrel treatment together increased the risk of bleeding in the cilostazol group compared with the placebo patients.
Samtidig behandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel tillsammans ökade dock blödningsrisken i cilostazolgruppen jämfört med placebogruppen.
The primary analysis, pre-specified in the protocols, demonstrated a statistically significant longer walking distance in patients receiving cilostazol 100mg bid over placebo.
Den primära analysen, som var förspecificerad i protokollen, visade statistiskt signifikant längre gångsträcka för patienter som fick cilostazol 100 mg två gånger dagligen jämfört med placebo.
Secondary efficacy endpoints included painfree walking distance (initial claudication distance - ICD) measured by treadmill exercise; and Quality of Life assessments.
Sekundära effektmått inkluderade smärtfri gångsträcka (Initial Claudication DistanceICD) mätt genom test på löpband, samt bedömningar av livskvalitet.
In terms of safety, clinical trial data showed that the most commonly-reported adverse events are headaches, diarrhoea, dizziness, palpitations, peripheral oedema and tachycardia, and these adverse events were listed in the product information.
När det gäller säkerhet visade kliniska prövningsdata att de vanligaste rapporterade oönskade händelserna är huvudvärk, diarré, yrsel, hjärtklappning, perifert ödem och takykardi, och dessa händelser fanns angivna i produktinformationen.
The Committee concluded that the benefit-risk balance of cilostazol products for the improvement of the maximal walking distance and maximal pain-free walking distances in patients with intermittent claudication (IC), who do not have rest pain and who do not have evidence of peripheral tissue necrosis (peripheral arterial disease Fontaine stage II) remains positive under normal conditions of use, subject to restrictions, warning, changes to the product information and risk minimisation measures agreed.
Kommittén fann att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller cilostazol för förbättring av maximal gångsträcka och maximal smärtfri gångsträcka för patienter med claudicatio intermittens (IC), vilka inte har smärta i vila och inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros (perifer artärsjukdom Fontaine stadium II), förblir positivt under normala användningsförhållanden, under förutsättning att överenskomna begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen och riskminimeringsåtgärder beaktas.
In view of this, the CHMP considered that cilostazol should be contraindicated in patients with a history of severe tachyarrhythmia and that additional warnings should be introduced in the PI.
Mot bakgrund av detta ansåg CHMP att cilostazol bör vara kontraindicerat hos patienter med anamnes på svår takyarytmi och att ytterligare varningar bör föras in i produktinformationen.
The first DUS' will obtain baseline data with the objective to describe the characteristics of new users of cilostazol and the duration of the use of cilostazol and discontinuation patterns.
Den första studien kommer att erhålla utgångsdata med målet att beskriva karakteristika hos nya användare av cilostazol och hur länge cilostazol används, samt mönster för avbrytande.
• In view of the above safety concerns, the Committee agreed on a number of risk minimisation measures, including changes to the product information to strengthen the wording of the PI to reduce the risk of haemorrhagic events, cardiac events and potential drug-drug interactions (contra-indication in at-risk patients, recommendation of adjustment of the dose, strengthening of the warning to ensure suitability of the treatment with cilostazol).
• Mot bakgrund av ovanstående säkerhetsproblem enades kommittén om ett antal riskminimeringsåtgärder, inklusive ändringar av produktinformationen för att förstärka formuleringen i produktinformationen för att minska risken för blödningar, oönskade händelser avseende hjärtat och potentiella läkemedelsinteraktioner (kontraindikation hos riskpatienter,
Point estimates in all nine trials favoured cilostazol 100mg bid over placebo and the analysis demonstrated statistical superiority of cilostazol over placebo in six of the nine trials.
Punktuppskattningar i alla nio prövningarna talade till förmån för cilostazol 100 mg två gånger dagligen jämfört med placebo och analysen visade statistisk överlägsenhet för cilostazol jämfört med placebo i sex av de nio prövningarna.
Given the increase in exposure to cilostazol resulting from concomitant use of CYP3A4 and CYP2C19 inhibitors (such as erythromycin, ketoconazole and omeprazole), the CHMP considered that there is a high potential for interactions with other medicinal products that could increase the risks associated with cilostazol and therefore considered that the SmPC wording in section 4.5 should be strengthened.
hämmare (såsom erytromycin, ketokonazol och omeprazol), ansåg CHMP att det finns stor risk förinteraktioner med andra läkemedel, vilket kan öka riskerna med cilostazol och ansåg därför att formuleringen i avsnitt 4.5 i produktresumén bör förstärkas.
The anti-platelet activity of cilostazol also raised a concern for haemorrhagic events.
Cilostazols trombocytaggregationshämmande aktivitet väckte också en oro för blödningar.
Whereas
CHMP
Considering all available data on the safety and efficacy of cilostazol as well as the conclusions of the ad-hoc expert group meeting, the CHMP has agreed on a number of measures including the restriction of the indication to “second-line use, in patients in whom lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms”, and the introduction of three new contraindications, in patients with history of severe tachyarrhythmia, patients treated concomitantly with two or more additional anti-platelet/anticoagulant agents and patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months.
Med tanke på alla tillgängliga data om säkerhet och effekt av cilostazol, samt slutsatserna vid mötet i ad hoc-expertgruppen, enades CHMP om ett antal åtgärder, däribland en begränsning av indikationen till andrahandsanvändning hos patienter hos vilka livsstilsförändringar (däribland rökstopp och [övervakade] träningsprogram) och andra lämpliga åtgärder inte har lyckats förbättra claudicatio intermittens-symtomen tillräckligt.
The experts considered that the included patients were a reasonable representation of real-life and it was hard to argue that the study was not reassuring and agreed that cilostazol has shown a consistent trend for being as safe as placebo across the major cardiovascular endpoints.
De enades om att cilostazol har visat en konsekvent tendens att vara lika säker som placebo i alla viktiga kardiovaskulära effektmått.
5 x 1 bottle (unit pack)
5 x 1 injektionsflaska (delförpackning)
1 bottle
1 injektionsflaska
In all three media, both products released more than 85% or close to 85% of the drug substance within 15 minutes and more than 95% in 20 minutes.
I samtliga tre medier frisatte båda produkterna över 85 procent eller nära 85 procent av läkemedelssubstansen inom 15 minuter och över 95 procent inom 20 minuter.
The study will therefore be repeated, with the final results expected to be ready by the end of June 2013.
Studien kommer därför att upprepas, och slutresultaten förväntas vara tillgängliga vid slutet av juni 2013.
In the European Union, it was considered that this could potentially impact the marketing authorisations of a number of medicinal products.
Inom Europeiska unionen ansågs detta potentiellt kunna påverka godkännandena för försäljning för ett antal läkemedel.
Other Cetero Research sites were not affected.
Inga andra Cetero Researchanläggningar berördes.
The report covers the period 1st January 2009 to 31st December 2011 and identified two case reports, both of which were medically confirmed reports describing non-serious adverse reactions.
Rapporten täcker perioden 1 januari 2009-31 december 2011 och identifierade två fallrapporter, vilka båda var medicinskt bekräftade rapporter som beskrev ej allvarliga biverkningar.
Overall summary of the scientific evaluation of Cilazapril Teva and associated names (see Annex I)
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Cilazapril Teva och associerade namn (se bilaga I)
On 01 August 2012, the United Kingdom triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC for the identified nationally authorised products.
Den 1 augusti 2012 inledde Storbritannien ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för de identifierade nationellt godkända produkterna.
The inspection identified significant instances of misconduct and violations of federal regulations, including falsification of documents and manipulation of samples.
Vid inspektionen fastställdes betydande fall av oriktigheter och överträdelser av de federala författningarna, däribland förfalskning av dokument och manipulation av prov.
Overall conclusion and benefit-risk balance
Övergripande slutsats och nytta-riskförhållande
The conditions for the lifting of the suspension of the Marketing Authorisations are set out in Annex III of the CHMP opinion.
Villkoren för att avbryta det tillfälliga upphävandet av godkännandet för försäljning finns i bilaga III till CHMP:s yttrande.
Annex II Scientific conclusions and grounds for suspension of the marketing authorisations
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till tillfälligt upphävande av godkännandena för försäljning
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for Cilazapril Teva and associated names.
• Kommittén har beaktat förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för Cilazapril Teva och associerade namn.
Cilazapril Teva is available as 0.5 mg, 1 mg and 2.5 mg and 5 mg tablets.
Cilazapril Teva finns som tabletter på 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg och 5 mg.
Finally the MAH noted that the periodic safety update report (PSUR) no. 383/01/12, dated February 13th 2012, reported no increased number of safety concerns with cilazapril.
Slutligen noterade innehavaren av godkännande för försäljning att det i den periodiska säkerhetsuppdateringsrapporten (PSUR) nr 383/01/12, av den 13 februari 2012, inte rapporterades något ökat antal säkerhetsproblem med cilazapril.
Grounds for suspension of the marketing authorisations
Skäl till tillfälligt upphävande av godkännandena för försäljning
The resulting solution is not expected to precipitate at higher pH values later in the intestine, due to the good aqueous solubility of the compound.
Den resulterande lösningen förväntas inte fälla ut vid högre pH-värden senare i tarmarna, till följd av föreningens goda vattenlöslighet.
The CHMP therefore recommended the suspension of the marketing authorisations until adequate bioequivalence data is made available.
CHMP rekommenderade därför ett tillfälligt upphävande av godkännandena för försäljning tills tillräckliga bioekvivalensdata finns tillgängliga.
The Committee, as a consequence, recommended the suspension of the marketing authorisations for Cilazapril Teva and associated names, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC; as a. the risk-benefit balance cannot be considered favourable and b. the particulars supporting the application as provided in Article 10 of Directive 2001/83/EC cannot be considered correct
Till följd av detta rekommenderade kommittén ett tillfälligt upphävande av godkännandena för försäljning för Cilazapril Teva och associerade namn, i enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG, eftersom a. nytta-riskförhållandet inte kan anses vara gynnsamt och b. de närmare uppgifterna till stöd för ansökan enligt artikel 10 i direktiv 2001/83/EG inte kan anses vara korrekta.
Cilazapril Teva contains cilazapril, a pyridazine angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) used for the treatment of hypertension and congestive heart failure.
Cilazapril Teva innehåller cilazapril, en pyridazin-angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) som används för behandling av hypertoni och kronisk hjärtinsufficiens.
The EMA, CMD(h) and CHMP initiated a process to identify and assess all medicinal product dossiers that include studies conducted at the above mentioned facility during the identified time period.
EMA, CMD(h) och CHMP inledde ett förfarande för att fastställa och bedöma alla läkemedelsunderlag för studier som utförts vid denna anläggning under den identifierade tidsperioden.
Only minor deficiencies were identified, which were not considered to influence the outcome of the clinical bioequivalence (e.g. exact EDTA matrix not specified, validated batch size not given, no influence of haemolytic or lipidaemic plasma shown, matrix effect in 4 different plasma batches shown).
Endast mindre avvikelser fastställdes, vilka inte ansågs påverka resultatet av den kliniska bioekvivalensen (t.ex. exakt EDTA-matris angavs inte, godkänd storlek för tillverkningssats angavs inte, ingen inverkan av hemolytisk eller lipidemisk plasma visades, matriseffekt i 4 olika plasmatillverkningssatser visades).
The CHMP also noted the PSUR data, which did not indicate any safety concerns; however this is insufficient to confirm the bioequivalence of the product.
CHMP noterade även PSUR-uppgifterna som inte påvisade några säkerhetsproblem, även om dessa inte räcker för att bekräfta produktens bioekvivalens.
The CHMP was of the opinion that the previous conclusions regarding bioequivalence will need to be confirmed by repeating the bioequivalence study.
CHMP ansåg att de tidigare slutsatserna om bioekvivalensen behöver bekräftas genom upprepning av bioekvivalensstudien.
The highly soluble nature of the drug substance over the physiological pH range and the dissolution similarity between Cilazapril Teva and the reference product was also acknowledged.
Läkemedelssubstansens höga löslighet över det fysiologiska pH-intervallet och den likartade upplösningen mellan Cilazapril Teva och referensprodukten erkändes också.
The MAH stated that the calculated f2 values indicated dissolution similarity between the drug products in all three media, and therefore considered the probability of the drug being released in the stomach to be high.
Innehavaren av godkännande för försäljning menade att de beräknade f2-värdena tydde på en upplösningslikhet mellan läkemedelsprodukterna i samtliga tre medier, och ansåg därför att det var hög sannolikhet för att läkemedlet frisätts i magen.
The quality of the bio-analytical report was checked internally by the MAH and was considered to be of good quality, based on the guideline applicable at that time (“Guideline for Industry - Bioanalytical Method Validation”, May 2001).
Kvaliteten på den bioanalytiska rapporten kontrollerades internt av innehavaren av godkännande för försäljning och ansågs hålla god kvalitet, utifrån de vid tillfället gällande riktlinjerna (”Guideline for Industry - Bioanalytical Method Validation”, maj 2001).
The MAH also referred to comparative dissolution data for the Cilazapril Teva tablets and the reference product, using three different dissolution media (0.1 N HCl, pH 4.5 acetate buffer and pH 6.8 phosphate buffer).
Innehavaren av godkännande för försäljning hänvisade dessutom till jämförande upplösningsdata för Cilazapril Teva tabletter och referensprodukten, med hjälp av tre olika upplösningsmedier (0,1 N HCl, acetatbuffert pH 4,5 och fosfatbuffert pH 6,8).
However, for Cilazapril Teva, the MAH stated that no study samples were available for study 2005-980 and that there is therefore no possibility to reanalyse the data.
För Cilazapril Teva menade dock innehavaren av godkännande för försäljning att inga studieprov fanns tillgängliga för studie 2005-980 och att uppgifterna därför inte kan analyseras på nytt.