natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Germany considered that the granting of the marketing authorisation constitutes a potential serious risk to public health.
Tyskland fann att beviljandet av godkännandet för försäljning utgör en potentiell allvarlig risk för folkhälsan.
Risk management plan
Riskhanteringsplan
Overall summary of the scientific evaluation of Seasonique and associated names (see Annex I)
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Seasonique och associerade namn (se bilaga I)
Bleeding pattern
Blödningsmönster
For the analysis, this period was split in two 28-day and a 35-day periods.
För analysen delades denna period upp i två 28-dagarsperioder och en 35-dagarsperiod.
Critical evaluation
Kritisk utvärdering
A risk management plan was submitted and agreed upon during the preceding Decentralised Procedure on Seasonique.
En riskhanteringsplan lämnades in och avtalades under det föregående decentraliserade förfarandet för Seasonique.
The CHMP requested advice from the Biostatistics Working Party (BSWP) on the validity of this method in the present case.
CHMP begärde råd från Biostatistics Working Party (BSWP) om validiteten av denna metod i detta fall.
The proposed indication for Seasonique was “oral contraception”.
Den föreslagna indikationen för Seasonique var ”oral kontraception”.
Both active substances are already authorised in this combination, at this dosage and at a lower dosage (LGN 100 µg/ EE 20 µg).
De båda aktiva substanserna är redan godkända i denna kombination, vid denna dosering och vid en lägre dosering (LGN 100 µg/EE 20 µg).
The decentralised marketing authorisation application was submitted under Article 28(3) of Directive 2001/83/EC in accordance with Article 10b of Directive 2001/83/EC.
Den decentraliserade ansökan om godkännande för försäljning lämnades in enligt artikel 28.3 i direktiv 2001/83/EG i enlighet med artikel 10 b i direktiv 2001/83/EG.
Grounds for positive opinion
Skäl till positivt yttrande
The overall treatment compliance for all treated patients was ≥ 97% in the pivotal study and ≥ 98% in the supportive study.
Övergripande behandlingscompliance för samtliga behandlade patienter var ≥ 97 procent i den pivotala studien och ≥ 98 procent i den stödjande studien.
• The Committee considered the notification of the referral triggered by France under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC.
• Kommittén har övervägt anmälan om hänskjutning som inleddes av Frankrike enligt artikel 29.4 i direktiv 2001/83/EG.
Contraceptive efficacy
Kontraceptiv effekt
Thus, the major concern raised by Germany could not be solved during the CMDh referral and the issue was therefore referred to the CHMP.
Den huvudsakliga invändningen från Tyskland kunde därmed inte lösas under CMD(h):s hänskjutning och ärendet hänsköts därför till CHMP.
Study PSE-302 included a limited number of cycles of exposure and was not designed for PI evaluation.
Studie PSE-302 innefattade ett begränsat antal exponeringscykler och var inte utformad för PI-utvärdering.
Indeed the LNG 150 µg/ EE 30 µg hormonal combination has been approved as a contraceptive in the EU for over 35 years and its efficacy is well documented.
Faktum är att den hormonella kombinationen LNG 150 µg/EE 30 µg har varit godkänd som ett preventivmedel i EU i över 35 år och dess effekt är väldokumenterad.
It has also been shown in the literature that the elimination of the HFI is associated with a better inhibition of the ovarian activity.
Det har också visats i litteraturen att elimineringen av HFI är förknippad med en bättre hämning av den ovariala aktiviteten.
Moreover the pregnancy rate observed in the phase III clinical trial was relatively low (PI<1), and no signal of a reduced efficacy was detected in the large experience obtained post-marketing.
Dessutom var graviditetsfrekvensen i den kliniska fas III-prövningen relativt låg (PI<1), och ingen signal av minskad effekt upptäcktes i den omfattande erfarenhet som samlats in efter godkännandet för försäljning.
For these reasons the CHMP did not consider this higher PI as relevant in the assessment of the efficacy of Seasonique.
Av dessa skäl ansåg inte CHMP att detta högre PI var relevant i bedömningen av Seasoniques effekt.
the CHMP has recommended the granting of the marketing authorisation(s) for which the summary of product characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Seasonique and associated names (see Annex I).
CHMP har därför rekommenderat att godkännandet/godkännandena för försäljning beviljas för vilket produktresumén, märkningen och bipacksedeln kvarstår i enlighet med de slutgiltiga versioner som uppnåddes vid samordningsgruppens förfarande som anges i bilaga III för Seasonique och associerade namn (se bilaga I).
The CHMP was of the opinion that the benefit-risk balance of Seasonique and associated names is considered to be favourable
CHMP ansåg att nytta-riskförhållandet för Seasonique och associerade namn befinns vara gynnsamt.
The CHMP supported the position of the BSWP, which considered that the bootstrap method is generally inappropriate for calculating confidence intervals for a PI; even more so in this example where it was not pre-specified, and was employed only after negative results were seen for the more conventional analysis.
CHMP understödde BSWP:s ståndpunkt att bootstrapmetoden i allmänhet är olämplig för beräkning av konfidensintervall för ett PI, och ännu mer i detta exempel där det inte angavs på förhand och endast användes efter att negativa resultat setts för den mer konventionella analysen.
In line with these findings, the laboratory results demonstrated that the unscheduled bleeding/spotting profile with Seasonique did not lead to clinically significant changes.
I linje med dessa fynd visade laboratorieresultaten att profilen för oplanerad blödning/stänkblödning med Seasonique inte ledde till kliniskt signifikanta förändringar.
Hence the applicant was asked to conduct additional analyses of the bleeding pattern based on three extrapolation rules to include women who prematurely discontinued treatment and to extrapolate those data to the total planned study duration of PSE-302 of one year.
Sökanden ombads därför att utföra ytterligare analyser av blödningsmönstret på grundval av tre extrapoleringsregler för att innefatta kvinnor som avbröt behandlingen i förtid och för att extrapolera dessa data till den totala planerade studielängden för PSE-302 på ett år.
The PI calculated with the Poisson method was therefore considered acceptable taking into account that the extended regimen in Seasonique is only a minor modification of an existing product.
Det PI som beräknades med Poissonmetoden ansågs därför godtagbart med tanke på att den utökade doseringen vid Seasonique bara är en mindre modifiering av en befintlig produkt.
The decentralised procedure was closed on day 210, with most of the Concerned Member States (CMS) agreeing with the conclusions of the RMS except Germany which raised a potential serious risk to public health.
Det decentraliserade förfarandet avslutades dag 210, då de flesta berörda medlemsstater godkände slutsatserna i referensmedlemsstatens bedömningsrapport, förutom Tyskland som varnade för en potentiell allvarlig folkhälsorisk.
Moreover, standard 21/7-day COCs containing LGN 150 µg/ EE 30 µg are widely used and, according to the respective product information in some Member States, the cycle can be extended to 2-months, without HFI.
Dessutom har standardmässiga 21-dagars COC-medel som innehåller 150 µg LGN/30 µg EE utbredd användning och enligt respektive produktinformation i vissa medlemsstater kan cykeln utökas till 2 månader, utan HFI.
The results obtained in clinical trials with Seasonique are further supported by post-marketing data.
Resultaten från kliniska prövningar med Seasonique får ytterligare stöd av data efter godkännandet för försäljning.
A referral was thus triggered at the CMDh.
En hänskjutning inleddes därför vid CMD(h).
This was further supported by the absence of anaemia or clinically important changes in the laboratory results compared to the 21/7-day COC.
Detta understöddes ytterligare av frånvaron av anemi eller kliniskt viktiga förändringar i laboratorieresultaten jämfört med det 21/7-dagars COCmedlet.
Some CHMP members considered that this publication is not acceptable as proof of contraceptive efficacy of extended cycle regimens as this type of study is prone to various kinds of confounders (duration of use of the different COCs, intention of pregnancy, use for other reasons than contraception).
Vissa av CHMP:s ledamöter ansåg att denna publikation inte kan godtas som bevis för en kontraceptiv effekt av utökade cykeldoseringar eftersom denna typ av studie riskerar att utsättas för olika former av störande faktorer (tid för användning av de olika COC-medlen, avsikt med graviditeten, användning av andra skäl än som preventivmedel).
Having considered all the data submitted by the applicant, and the view of the BSWP, the CHMP considered that the contraceptive effectiveness of Seasonique was adequately demonstrated.
Efter att ha beaktat samtliga data som sökanden lämnat in, samt synpunkterna från BSWP, fann CHMP att Seasoniques kontraceptiva effekt var tillräckligt påvisad.
During the decentralised procedure, the Objecting Member State (OMS) was of the view that the contraceptive efficacy of Seasonique had not been sufficiently demonstrated.
Under det decentraliserade förfarandet ansåg den invändande medlemsstaten att den kontraceptiva effekten av Seasonique inte hade påvisats tillräckligt.
The clinical development program for Seasonique included two phase III randomised clinical trials, the pivotal study PSE-301 and a supportive study, PSE-302, specifically designed to assess endometrial biopsy results, which were performed in the United States.
I det kliniska utvecklingsprogrammet för Seasonique ingick två randomiserade kliniska fas IIIprövningar, den pivotala studien PSE-301 och en stödjande studie, PSE-302, som särskilt utformats för att bedöma endometriala biopsiresultat, som blev utförda i Förenta staterna.
In addition, the OMS considered that the bleeding pattern is not favourable and could not rule out a potential impact on treatment compliance and contraceptive efficacy.
Dessutom ansåg den invändande medlemsstaten att blödningsmönstret inte är gynnsamt, och kunde inte utesluta en potentiell inverkan på behandlingscompliance och kontraceptiv effekt.
Levonorgestrel (LGN) is a progestogen known to inhibit ovulation, whilst the low dose ethinylestradiol (EE), an estrogen, ensures control over ovarian follicular suppression and provides stability to the endometrium in order to minimise breakthrough bleeding.
Levonorgestrel (LGN) är ett progestogen som är känt för att hämma ägglossningen, medan lågdosbehandlingen med etinylestradiol (EE), ett östrogen, säkerställer kontroll över den ovarialfollikulära suppressionen och ger endometriet stabilitet så att genombrottsblödning minimeras.
Additionally several published pharmacodynamic studies demonstrated that the degree of ovulation inhibition is increased with a shorter HFI.
Dessutom visade flera publicerade farmakodynamiska studier att graden av hämning av ägglossningen är förhöjd med ett kortare HFI.
However in the DP384/30 arm of study PSE-301, for 3 out of the 9 pregnancies included in the analysis as ‘on-treatment', drug accountability could not be performed; indeed, based on the available data, these pregnancies might be considered ‘off-treatment'.
I DP3-84/30-armen av studien PSE-301 kunde inte läkemedlets verkan analyseras för tre av nio graviditeter som ingick i analysen som ”med behandling”; baserat på de tillgängliga uppgifterna kan dessa graviditeter faktiskt betraktas som ”utan behandling”.
PD data showed that the ovarian inhibiting efficacy of Seasonique is within the range of that observed for other approved combined hormonal contraceptives.
PD-data visade att Seasoniques ovarialhämmande effekt ligger inom intervallet för vad som setts för andra godkända kombinerade hormonella preventivmedel.
The CHMP also considered that the bleeding pattern associated with the use of Seasonique neither constituted a safety issue, nor impaired efficacy.
CHMP ansåg även att blödningsmönstret förknippat med användningen av Seasonique varken utgjorde ett säkerhetsproblem eller minskade effekten.
Overall benefit-risk balance
Övergripande nytta-riskförhållande
From data outside the EU, since the first authorisation in 2006 until December 2013, while the estimated exposure is 385,901 women-years, only 10 pregnancies were reported resulting in a pregnancy reporting rate of 0.0026 %.
Enligt data utanför EU, efter det första godkännandet 2006 fram till december 2013, rapporterades bara 10 graviditeter, samtidigt som den uppskattade exponeringen är 385 901 kvinnoår, vilket ger en rapporterad graviditetsfrekvens på 0,0026 procent.
Based on the results from these published clinical studies Seasonique is expected to have a greater control over ovulation, leading in turn to a higher contraceptive efficacy compared to standard 21/7day LNG/EE COCs and therefore a comparative pharmacodynamic study against standard 21/7-day LNG/EE COCs is not considered mandatory.
Baserat på resultaten från dessa publicerade kliniska studier förväntas Seasonique utöva en större kontroll över ägglossningen, vilket i sin tur leder till högre kontraceptiv effekt jämfört med standardmässiga 21/7-dagars LNG/EE COCmedel, varför en jämförande farmakodynamisk studie mot standardbehandlingen 21/7-dagars LNG/EE COC-medel inte anses obligatorisk.
Comparable withdrawal rates were observed in Study PSE-302 for the Seasonique group (51.6%) and for the comparator group (49.5%).
Jämförbara utsättningsfrekvenser sågs i studie PSE302 för Seasonique-gruppen (51,6 procent) och för jämförelsegruppen (49,5 procent).
Levels of folliclestimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol, and inhibin B were suppressed more effectively when the duration of the HFI was shortened from 7 days to 3 or 4 days per 28-day treatment cycle (Willis, 2006).
Halterna av follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), estradiol och inhibin B undertrycktes mer effektivt när längden på HFI förkortades från 7 dagar till 3 eller 4 dagar per 28-dagars behandlingscykel (Willis, 2006).
Moreover the applicant conducted a non-comparative pharmacodynamic (PD) study DR-105-101 during one extended cycle of 91 days (84 days of LNG/EE, followed by 7 days of EE only).
Sökanden utförde dessutom en icke-jämförande farmakodynamisk studie DR-105-101 under en utökad cykel på 91 dagar (84 dagar med LNG/EE, följt av 7 dagar med enbart EE).
Due to the low estrogen content, the preparation belongs to the so-called low-dose combined oral contraceptives (COCs).
Genom den låga östrogenhalten tillhör beredningen de så kallade lågdoskombinerade orala preventivmedlen (COC, combined oral contraceptives).
In conclusion, as shown in study PSE-302 the total number of bleeding/spotting days was higher for Seasonique than for the comparator, Nordette.
Såsom framgår av studie PSE-302 var det totala antalet dagar med blödning/stänkblödning sammanfattningsvis högre för Seasonique än för jämförelseläkemedlet Nordette.
• The Committee is also of the opinion that the bleeding pattern associated with the use of Seasonique and associated names constitutes neither a safety issue nor impairs the contraceptive efficacy, and that adequate information is included in the proposed product information in this regard.
• Kommittén anser även att blödningsmönstret förknippat med användning av Seasonique och associerade namn varken utgör ett säkerhetsproblem eller minskar den kontraceptiva effekten, och att tillräcklig information i detta hänseende ingår i den föreslagna produktinformationen.
The increased number of unscheduled bleeding/spotting days with Seasonique appeared not to have an effect on compliance compared to other 21/7-day OC.
Det ökade antalet dagar med oplanerad blödning/stänkblödning med Seasonique verkade inte ha en effekt på compliance jämfört med annat 21/7-dagars oralt preventivmedel.
• The Committee is of the opinion that the available data is supportive of the efficacy of Seasonique and associated names as an extended regimen of an existing combined oral contraceptive.
• Kommittén anser att de tillgängliga uppgifterna stödjer effekten av Seasonique och associerade namn som en utökad dosering av ett befintligt kombinerat oralt preventivmedel.
The absence of a comparator arm was considered justified given that the mechanism of action of this hormonal combination in this dose is well known, that the only differences between Seasonique and existing LNG/EE combination products are the treatment duration (84 days versus 21 days, respectively) and the administration of 10µg EE during the last 7 days of the cycle instead of an hormone free interval (HFI), respectively.
Frånvaron av en jämförande arm ansågs motiverad eftersom verkningsmekanismen för denna hormonella kombination är välkänd vid denna dos, och att de enda skillnaderna mellan Seasonique och befintliga LNG/EE-kombinationsprodukter är behandlingens längd (84 dagar respektive 21 dagar) och administreringen av 10 µg EE under cykelns sista 7 dagar i stället för ett hormonfritt intervall (HFI).
A published study with 3 different combined oral contraceptives (COCs) arms, reported that women treated with a continuous 28-day regimen had more pronounced follicular suppression than women who were either supplemented with 5 days of 10 µg EE or had a 7-day HFI (Schlaff, 2004).
I en publicerad studie med tre olika armar av kombinerade orala preventivmedel (COC, combined oral contraceptives), rapporterades att kvinnor som behandlades med en kontinuerlig 28-dagars dosering hade en mer uttalad follikulär suppression än kvinnor som antingen fick tillskott med 5 dagar av 10 µg EE eller hade ett 7-dagars HFI (Schlaff, 2004).
The bleeding pattern of Seasonique was compared to the standard 21/7-day cycle regimen (Nordette, LGN 150 µg/ EE 30 µg and 7-day HFI) in the study PSE 302.
Blödningsmönstret för Seasonique jämfördes med standarddoseringen 21/7-dagarscykel (Nordette, LGN 150 µg/EE 30 µg och 7-dagars HFI) i studie PSE 302.
Thus the absence of HFI is not considered to decrease the contraceptive efficacy and the CHMP considered that the well- documented contraceptive efficacy with 28-day LGN 150 µg/ EE 30 µg combination can be extrapolated to the Seasonique regimen.
Frånvaron av HFI anses därmed inte minska den kontraceptiva effekten och CHMP fann att den väldokumenterade kontraceptiva effekten av kombinationen 28-dagars 150 µg LGN/30 µg EE kan extrapoleras till behandlingen med Seasonique.
In addition, a 1-year retrospective study in women 15 to 40 years of age, showed that reported pregnancy rates were lower with extended regimen OC (84/7) than with ‘standard' regimens (21/7 and 24/4).
Dessutom visade en ettårig retrospektiv studie på kvinnor i åldern 15-40 år att de rapporterade graviditetsfrekvenserna var lägre med en utökad dosering av oralt preventivmedel (84/7) än med ”standarddoseringar” (21/7 och 24/4).
Seasonique is a 91-day extended regimen oral contraceptive consisting of a fixed dose combination of levonorgestrel 150 µg/ ethinylestradiol 30 µg for 84 days followed by ethinylestradiol 10 µg film-coated tablets for 7 days.
Seasonique är ett 91-dagars oralt preventivmedel med utökad dosering bestående av en fast doskombination av 150 µg levonorgestrel/30 µg etinylestradiol under 84 dagar följt av filmdragerade tabletter med 10 µg etinylestradiol under 7 dagar.
The total number of days with bleeding/spotting within the planned study duration of 1 year was higher for the Seasonique group than for the comparator group (mean 61-62 vs. 55-56 depending on the extrapolation rule).
Det totala antalet dagar med blödning/stänkblödning inom den planerade ettåriga studielängden var högre för Seasonique-gruppen än för jämförelsegruppen (i genomsnitt 61-62 mot 55-56 beroende på extrapoleringsregeln).
In spite of these limitations, this publication at least does not support a reduced contraceptive efficacy associated with the 84/7 regimen.
Trots dessa begränsningar stödjer denna publikation åtminstone inte en nedsatt kontraceptiv effekt i samband med doseringen
• The Committee reviewed all the data submitted by the applicant in support of the efficacy of Seasonique and associated names in oral contraception as an extended regimen.
• Kommittén granskade samtliga data som sökanden lämnat in till stöd för effekten av Seasonique och associerade namn vid oral kontraception som utökad dosering.
Similar number of patients reported unscheduled bleeding of each severity: 64 (80.0%) and 69 (78.4%) for light bleeding, 42 (52.5%) and 42 (47.7%) for moderate bleeding and 14 (17.5%) and 13 (14.8%) for heavy bleeding, for Seasonique and for the comparator groups, respectively.
Ett liknande antal patienter rapporterade oplanerad blödning av alla svårighetsgrader: 64 (80,0 procent) och 69 (78,4 procent) för lätt blödning, 42 (52,5 procent) och 42 (47,7 procent) för måttlig blödning och 14 (17,5 procent) och 13 (14,8 procent) för kraftig blödning, för Seasoniquerespektive för jämförelsegrupperna.
Therefore the CHMP considered that the bleeding pattern with Seasonique neither constitutes a safety issue for women nor impairs the contraceptive efficacy and adequate information in this respect is already included in the proposed product information.
CHMP ansåg därför att blödningsmönstret med Seasonique varken utgör ett säkerhetsproblem för kvinnor eller minskar den kontraceptiva effekten och att tillräcklig information i detta hänseende redan finns i den föreslagna produktinformationen.
Therefore the CHMP considered the efficacy of Seasonique adequately demonstrated.
Därför fann CHMP att Seasoniques effekt är tillräckligt påvisad.
This study included 52,664 women (mean age, 27.3 years) in the 84/7 vs. 21/7 analysis (n=26,332 in both groups) and 50,694 (mean age, 27.8 years) in the 84/7 vs. 24/4 analysis (n=25,347 in both groups).
I denna studie ingick 52 664 kvinnor (medelålder 27,3 år) i analysen 84/7 mot 21/7 (n=26 332 i båda grupperna) och 50 694 (medelålder 27,8 år) i analysen 84/7 mot 24/4 (n=25 347 i båda grupperna).
With this method, chosen post-hoc, adequate precision with regard to requirements for hormonal contraceptive methods in the CHMP Guideline on Clinical Investigation of steroid contraceptives in women (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev. 1) would just be reached (depending on the specific bootstrap simulation) with a point estimate of 0.76 and a 95 % CI of (0.0 - 1.76).
Med denna efterhandsvalda metod skulle tillräcklig precision när det gäller kraven för hormonella preventivmetoder i CHMP:s riktlinje för klinisk undersökning av steroida preventivmedel hos kvinnor (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev. 1) (beroende på den specifika bootstrapsimuleringen) bara uppnås med en punktskattning på 0,76 och ett 95-procentigt KI på (0,0-1,76).
This more pronounced suppression was also demonstrated with 24/4 drospirenone 3 mg/EE 2 µg regimen compared to a standard 21/7 regimen (Klipping, 2008), for the 24/4 oral regimen with a nomegestrol acetate/17b-estradiol compared to the 21/7 regimen (ChristinMaitre, 2011), and for a 23-day regimen of 0.075 mg gestodene/20 µg EE compared with a 21-day regimen (Spona, 1996).
Denna mer uttalade suppression påvisades även med doseringen 24/4 drospirenon 3 mg/EE 2 µg jämfört med standarddoseringen 21/7 (Klipping, 2008), för den orala doseringen 24/4 med en nomegestrolacetat/17b-estradiol jämfört med doseringen 21/7 (Christin-Maitre, 2011) samt för en 23dagars dosering på 0,075 mg gestoden/20 µg EE jämfört med en 21-dagars dosering (Spona, 1996).
Comparable withdrawal rates, including discontinuation due to adverse events, were also observed in an open label, randomised phase II study comparing Seasonique (34.5%) to two 28-day OC (35.2% and 39.1%) in 265 women for 8 months.
Jämförbara utsättningsfrekvenser, inräknat avbrott till följd av biverkningar, sågs även i en öppen, randomiserad fas II-studie som jämförde Seasonique (34,5 procent) med två 28-dagars orala preventivmedel (35,2 procent och 39,1 procent) hos 265 kvinnor under 8 månader.