natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• The Committee therefore concluded that there was a lack of appropriate data to support the positive benefit-risk of this medicinal product Diclofenac 50mg tablets.
• Kommittén fann därför att det saknades lämpliga data till stöd för ett positivt nytta-riskförhållande för läkemedlet Diclofenac 50 mg tabletter.
Section 4.2 of the proposed SmPC for Diclofenac (epolamine) 50 mg immediate release tablets is in line with the reference product, and recommends that: '… tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals.
Avsnitt 4.2 i den föreslagna produktresumén till Diclofenac (epolamin) 50 mg tabletter med omedelbar frisättning överensstämmer med referensprodukten och rekommenderar att … tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten, helst under eller efter måltider.
Diclofenac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits prostaglandin synthesis via inhibition of both COX-1 and COX-2 isoenzymes of the arachidonic acid pathway.
Diclofenac tillhör läkemedelsklassen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och hämmar prostaglandinsyntesen via hämning av de båda isoenzymerna COX-1 och COX-2 i metabolismvägen för arakidonsyra.
Diclofenac 50 mg Tablets contain diclofenac epolamine, a salt of diclofenac, formed by the combination of diclofenamic acid with the tertiary amine N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine.
Diclofenac 50 mg tabletter innehåller diklofenakepolamin, ett salt av diklofenak, vilket bildas genom kombinationen av diklofenamsyra med den tertiära aminen N-(2-hydroxietyl)-pyrrolidin.
• The Committee was of the view that in this case bioequivalence of Diclofenac 50 mg tablets vs. the reference product Flector granules for oral solution should be demonstrated in fed conditions as well, in view of the available literature demonstrating that the Cmax of different formulations of diclofenac is affected differently in fed conditions;
• Kommittén ansåg att bioekvivalensen mellan Diclofenac 50 mg tabletter och referensprodukten Flector granulat för oral lösning i detta fall även bör påvisas efter intag av föda, eftersom den tillgängliga litteraturen visar att Cmax för olika beredningar av diklofenak påverkas annorlunda efter intag av föda.
Therefore as Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution are different oral pharmaceutical formulations, and because literature data show that the food effect on Cmax of diclofenac is not only dependent on the drug substance but also on the formulation, in this case, bioequivalence can only be concluded if bioequivalence is shown under fed as well as fasted conditions.
Eftersom Diclofenac epolamin tabletter och referensprodukten diklofenakepolamin granulat för lösning är olika orala farmaceutiska beredningar, och eftersom litteraturdata i detta fall visar att födans effekt på Cmax för diklofenak inte bara är beroende av läkemedelssubstansen utan också av beredningen, kan slutsats om bioekvivalens bara dras om bioekvivalens påvisas såväl efter intag av föda som i fastande tillstånd.
Although it was argued by the applicant that a failure of bioequivalence under fasting state is predictive of a failure of bioequivalence under fed state based on the submitted literature, the CHMP was of the view that the reverse argument could not be upheld i.e that bioequivalence under fasting state is predictive of bioequivalence under fed state, without any evidence to support it.
Även om sökanden menade att den inlämnade litteraturen ger belägg för att en misslyckad bioekvivalens i fastande tillstånd är prediktivt för en misslyckad bioekvivalens efter intag av föda, ansåg CHMP att det omvända argumentet måste avvisas, dvs. att bioekvivalens i fastande tillstånd är prediktivt för en misslyckad bioekvivalens efter intag av föda, utan belägg som stödjer detta.
Chen et al (2015)2 reported a 69% reduction in Cmax for a buffered potassium solution vs a 28% reduction for a potassium tablet, in the fed state vs. fasted state.
Chen et al (2015)2 rapporterade ett sänkt Cmax på 69 procent för en buffrad kaliumlösning, jämfört med en sänkning på 28 procent för en kaliumtablett, efter intag av föda jämfört med fastande tillstånd.
According to Desjardins et al (2015)1, there was 60% decrease in Cmax for a diclofenac acid capsule, compared to a 43% decrease in Cmax for a potassium tablet, in the fed state vs fasted.
Enligt Desjardins et al (2015)1 sänktes Cmax med 60 procent för en kapsel med diklofenaksyra, jämfört med sänkt Cmax på 43 procent för en kaliumtablett, efter intag av föda jämfört med fastande tillstånd.
Therefore the CHMP is of the opinion that the bioequivalence of Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution has not been demonstrated for this Article 10(1) marketing authorisation application, since bioequivalence cannot be concluded in the absence of a bioequivalence study in the fed state.
Därför anser CHMP att bioekvivalensen mellan Diclofenac epolamin tabletter och referensprodukten diklofenakepolamin granulat för lösning inte har påvisats för denna ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 10.1, eftersom en slutsats om bioekvivalens inte kan dras i brist på en bioekvivalensstudie efter intag av föda.
The CHMP agreed with the applicant that the food effect on Cmax of diclofenac is both drug substance and formulation dependent, based on the review of the literature, which includes potassium and sodium salts, and the acid.
CHMP enades med sökanden om att litteraturgranskningen visar att födans effekt på Cmax för diklofenak är både läkemedelssubstans- och beredningsberoende, vilket innefattar kalium- och natriumsalter, samt syran.
Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
2 Chen C, Bujanover S, Kareht S, Rapoport AM. Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
The applicant submitted data from one bioequivalence study of diclofenac epolamine tablets vs. Flector granules for oral solution in healthy volunteers under fasted conditions.
Sökanden lämnade in data från en bioekvivalensstudie där diklofenakepolamin tabletter jämfördes med Flector granulat för oral lösning när det gavs till friska frivilliga i fastande tillstånd.
In summary, the view of the PKWP was that under fed conditions the Cmax is highly variable; Cmax ratio fed/fasted ranged from 26-73% for the different formulations, and formulations that are bioequivalent in the fasted state may not be bioequivalent in the fed state, especially if the dosage form is different.
Cmax-kvoten av icke-fastande/fastande varierade mellan 2673 procent för de olika beredningarna, och beredningar som är bioekvivalenta i fastande tillstånd kanske inte är bioekvivalenta efter intag av föda, särskilt om doseringsformen är en annan.
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration Immediate Packaging Pack size
Styrka Läkemedelsform Administrerings sätt
The therapeutic indication of Lartruvo is:
Den terapeutiska indikationen för Lartruvo är:
However, this remains higher in the investigational arm.
Denna incidens förblir dock högre i forskningsgruppen.
The heterogeneity could also play a role in the two studies.
Heterogeniteten kan också vara av betydelse i de två studierna.
No new safety concerns arose from the ANNOUNCE study.
Inga nya säkerhetsproblem uppstod genom ANNOUNCE-studien.
The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked.
Europeiska kommissionen bad CHMP att avge ett yttrande om huruvida godkännandet för försäljning av detta läkemedel bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas.
Benefit-risk assessment and discussion
Bedömning av nytta-risk-förhållandet och diskussion
The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit.
Undergruppsanalyserna avslöjar ingen undergrupp av intresse där en viss nytta kunde ha funnits.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisation for Lartruvo.
I enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG rekommenderar därför kommittén att godkännandet för försäljning av Lartruvo återkallas.
However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively.
Mediandurationen för behandling med doxorubicin var dock 18 veckor respektive 23 veckor för forsknings- respektive kontrollgrupperna.
The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization.
De initiala egenskaperna förefaller vara jämnt balanserade, både i histologi och sjukdom vid randomisering.
Unfavourable effects
Ogynnsamma effekter
STS is a disease which encompasses a wide range of different tumour histologies, some of them with different prognosis and specific treatments.
Mjukdelssarkom är en sjukdom som täcker en stor mängd olika tumörhistologier, där några har en annan prognos och specifika behandlingar.
In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms.
Dessutom var frekvensen av (konsoliderad) muskuloskeletal smärta likartad mellan de två behandlingsgrupperna.
Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints.
Vidare sågs ingen klinisk nytta i centrala sekundära effektmått.
The study gave rise to concerns about lack of efficacy, because it did not meet the primary objective to prolong survival in the overall population or in the leiomyosarcoma sub-population.
Studien väckte farhågor om avsaknad av effekt, eftersom den inte uppfyllde det primära målet att förlänga överlevnaden i den totala populationen eller i leiomyosarkom-underpopulationen.
All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion.
Samtliga anafylaktiska reaktioner inträffade under den första infusionen med olaratumab.
The strength of the evidence from the phase III ANNOUNCE study is necessarily higher due to higher patient numbers and the blinded design with no cross-over.
Styrkan på bevisen i fas III ANNOUNCE-studien är nödvändigtvis högre på grund av det större antalet patienter och den blindade utformningen utan överkorsning.
Immediate non-anaphylactic reactions were reported in 9.3% patients and were grade 1/2 in severity.
Omedelbara icke-anafylaktiska reaktioner rapporterades hos 9,3 procent av patienterna och var av svårighetsgrad 1/2.
It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed.
Det är tänkbart att en annan frekvens av flera histologier mellan de två studierna kan ha inverkat på den observerade avvikande effekten.
Even the post-discontinuation therapy is balanced.
Till och med behandlingen efter utsättningen är balanserad.
Favourable effects
Gynnsamma effekter
On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo.
Den 25 januari 2019 inledde Europeiska kommissionen ett förfarande i enlighet med artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004 och begärde att CHMP skulle bedöma de ovanstående farhågorna och deras inverkan på nytta-riskförhållandet för Lartruvo.
Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms.
Säkerhetsanalys efter ålderskategori (< 65 mot >= 65 år) visade på en högre toxicitet hos äldre patienter, även om toxiciteten sågs lika ofta i båda grupperna.
Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit.
Varken den utforskande analysen av PDGFR-α uttryck eller immunogeniciteten verkar förklara frånvaron av nytta.
The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted.
De olika exponeringarna för doxorubicin mellan forskningsgruppen och kontrollgruppen noterades.
The latter showed an unexpected survival gain in patients with advanced/metastatic STS recruited in the United States.
Den senare visade på en oväntad överlevnadsvinst hos patienter med avancerat/metastaserande mjukdelssarkom som rekryterats i USA.
Baseline patient and disease characteristics appeared overall well balanced.
De initiala patient- och sjukdomsegenskaperna föreföll i stort sett vara välbalanserade.
• The Committee, as a consequence, concluded that Lartruvo lacks therapeutic efficacy and that the benefit-risk of Lartruvo is not favourable.
• Kommittén drog därför slutsatsen att Lartruvo inte har någon terapeutisk effekt och att nyttariskförhållandet för Lartruvo inte är gynnsamt.
The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study.
Resultaten av ANNOUNCE-studien bekräftade den säkerhetsprofil som sågs i den föregående fas IIstudien.
In January 2019, the marketing authorisation holder communicated to the European Medicines Agency high level preliminary results of the JGDJ study.
I januari 2019 försåg innehavaren av godkännandet för försäljning Europeiska läkemedelsmyndigheten med preliminära resultat på en högre nivå från JGDJ-studien.
All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab).
Samtliga känslighetsanalyser som utfördes i ANNOUNCE-studien, både i ITT-populationen och i LMSgruppen, pekar i samma riktning (ingen gynnsam effekt av olaratumab).
It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG.
Den var utformad för att bekräfta den totala överlevnadsnytta som tidigare visats i den mindre fas 1b/2-studien JGDG.
These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4).
Dessa data verka tyda på olika tolerabilitet för doxorubicin beroende på gruppen, vilket verkar avvika från det som observerades i den föregående fas II-prövningen, där exponeringen för doxorubicin var högre för patienterna i forskningsgruppen jämfört med kontrollgruppen (7 mot 4).
Infusion related reactions, cardiac arrhythmia and cardiac dysfunction are considered events of special interest for olaratumab.
Infusionsrelaterade reaktioner, hjärtarytmier och hjärtdysfunktion anses vara händelser av särskilt intresse för olaratumab.
Of those, 2 TEAE leading to deaths were considered related to study treatment in the investigational arm (pneumonia and aspiration) vs none in the control arm.
Av dessa ansågs 2 TEAE som ledde till dödsfall vara relaterade till studiebehandlingen i forskningsgruppen (pneumoni och aspiration) mot inga i kontrollgruppen.
Overall, the results of the ANNOUNCE study are mature and robust to draw the conclusion that the study showed lack of therapeutic efficacy associated with olaratumab treatment in the authorised indication.
Totalt sett är ANNOUNCE-studiens resultat tillräckligt mogna och robusta för att man ska kunna dra slutsatsen att studien visade på en avsaknad av terapeutisk effekt i samband med behandlingen med olaratumab vid den godkända indikationen.
It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies.
Det verkar som att det inte bara finns ett skäl som kan förklara avvikelsen i resultaten mellan fas II JGDG- och fas III ANNOUNCE-studierna.
The patient disposition of the ANNOUNCE trial does not indicate major differences between arms in reasons for treatment discontinuation.
Patientdispositionen i ANNOUNCEprövningen uppvisar inga större skillnader mellan grupperna som skäl för behandlingsavbrott.
No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population.
Ingen skillnad sågs i något av de övriga sekundära effektmåtten som analyserades i ITT-populationen.
No data on AE adjusted by exposure are available.
Inga data om biverkningar justerade efter exponering är tillgängliga.
According to the protocol, doxorubicin 75 mg/m2 was to be administered (after olaratumab or placebo) on day 1 of cycles 1 to 8 (of 3 weeks each).
Enligt protokollet skulle doxorubicin 75 mg/m2 administreras (efter olaratumab eller placebo) på dag 1 av cyklerna 1 till 8 (på 3 veckor vardera).
• The Committee reviewed the results of the ANNOUNCE (JGDJ) study, which was conducted to fulfil the specific obligation with a view to confirming a favourable benefit-risk balance for the conditional marketing authorisation for Lartruvo, pursuant to Article 14-a of Regulation (EC) No
• Kommittén har granskat resultaten av ANNOUNCE (JGDJ)-studien, som utfördes för att uppfylla det särskilda villkoret att bekräfta ett gynnsamt nytta-riskförhållande för det villkorliga godkännandet för försäljning av Lartruvo, i enlighet med artikel 14-a i förordning (EG) nr 726/2004.
Frequency of patients with TEAE leading to treatment discontinuation was similar in both arms (4.3% vs 4.4%).
Frekvensen av patienter med TEAE som ledde till behandlingsavbrott var densamma i båda grupperna (4,3 procent mot 4,4 procent).
ANNOUNCE as the confirmatory trial was specifically designed to show differences in OS.
ANNOUNCE som den bekräftande prövningen var särskilt utformad för att visa på skillnader i total överlevnad.
When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm.
Efter uteslutning av händelsen ödem som inte är förknippad med en biverkning som tyder på hjärtdysfunktion eller en signifikant minskning av vänsterkammarfunktionen, låg hjärtdysfunktionens sanna incidens på 9,3 procent i forskningsgruppen och 6,8 procent i kontrollgruppen.
The median of the number of cycles received were higher in the control arm (6 vs 7) and the median of cumulative dose per body surface area (mg/m2) was also higher for the control group (409 vs 483).
Medianen av antalet mottagna cykler var högre i kontrollgruppen (6 mot 7) och medianen av kumulativ dos per kroppsyta (mg/m2) var också högre för kontrollgruppen (409 mot 483).
There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance.
Det finns heller inga data om toxiciteten hos patienter i forskningsgruppen som fått underhållsbehandling med olaratumab.
Lartruvo was granted a conditional marketing authorisation under Article 14(7) of Regulation (EC) No. 726/2004, valid throughout the European Union, on 9 November 2016.
Den 9 november 2016 beviljades Lartruvo ett villkorligt godkännande för försäljning i enlighet med artikel 14.7 i förordning (EG) nr 726/2004, som gäller i hela EU.
Deaths due to adverse events were overall similar in both arms (7[2.7%] vs 6 [2.4%]).
Dödsfallen på grund av biverkningar var i stort sett likartade i båda grupperna (7 [2,7 procent] mot 6 [2,4 procent]).
Annex Scientific conclusions
Bilaga Vetenskapliga slutsatser
The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG.
Varken urvalsstorlek, studiens utförande, effektmått, statistiska metoder eller randomisering verkar förklara avvikelsen mellan ANNOUNCE- och fas II JGDG-studien.
No significant difference in PFS between the treatment arms in the LMS population was found.
Ingen signifikant skillnad i PFS sågs mellan behandlingsgrupperna i LMS-populationen.
The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated.
(JGDJ) begärdes därefter som ett särskilt villkor för att bekräfta effekten och säkerheten av olaratumab i samma population som Lartruvo för närvarande är indicerat för.
Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation.
Även om det primära effektmåttet i denna studie (PFS) inte avslöjade någon tydligt fördröjd tumörprogression för den aktiva gruppen, gav den längre överlevnad som förknippas med kombinationsbehandlingen med olaratumab stöd åt beviljandet av ett villkorligt godkännande för försäljning.
‘in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with advanced soft tissue sarcoma who are not amenable to curative treatment with surgery or radiotherapy and who have not been previously treated with doxorubicin'.
”i kombination med doxorubicin för behandling av vuxna patienter med avancerat mjukdelssarkom där kurativ behandling inte är möjlig med operation eller strålbehandling och som inte tidigare har behandlats med doxorubicin”.
• The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo.
Skälen är följande: • Kommittén har beaktat förfarandet enligt artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004 för Lartruvo.
Consequently, as the ANNOUNCE study was imposed as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in the authorised indication, the conditional marketing authorisation for Lartruvo should be revoked.
Eftersom ANNOUNCE-studien utgjorde ett särskilt villkor för att bekräfta effekten och säkerheten av olaratumab vid den godkända indikationen bör det villkorliga godkännandet för försäljning av Lartruvo återkallas.
Doxorubicin was administered for a maximum of 8 cycles every 3 weeks, along with olaratumab/placebo which was continued after 8 cycles until PD, unacceptable toxicity, death, or other withdrawal criteria.
Doxorubicin administrerades under maximalt 8 cykler var 3:e vecka, tillsammans med olaratumab/placebo som fortsatte ges efter 8 cykler fram till progressiv sjukdom, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller andra avbrottskriterier.
The analyses of ANNOUNCE study showed that PDGFR-α status did not have any predictive role of the response to olaratumab in terms of OS or PFS, and that PDGFR-α was a poor prognostic factor, consistently with literature data.
Analyserna av ANNOUNCE-studien visade att PDGFR-α-status inte har någon prediktiv roll i svaret på olaratumab vad gäller total överlevnad eller progressionsfri överlevnad, samt att PDGFR-α var en dålig prognostisk faktor, i linje med litteraturdata.
Even though no new safety concerns arose from the ANNOUNCE study, any safety concerns associated with olaratumab render the benefit-risk balance of Lartruvo negative in view of the lack of therapeutic efficacy observed in the study.
Även om ANNOUNCE-studien inte visade på några nya säkerhetsproblem medför alla säkerhetsproblem som är förknippade med olaratumab att nyttariskförhållandet för Lartruvo blir negativt med tanke på den avsaknad av terapeutisk effekt som setts i studien.
The rate of potential immediate (i.e. occurring on the day of infusion) hypersensitivity reactions was higher in the investigational arm for all grade events (11.7% vs. 7.2%) and Grade ≥3 events (2.3% vs 0.8%) but no fatal events were reported.
Frekvensen av potentiellt omedelbara (dvs. uppträder på dagen för infusionen) överkänslighetsreaktioner var högre i forskningsgruppen för händelser av alla grader (11,7 procent mot 7,2 procent) och händelser av ≥ grad 3 (2,3 procent mot 0,8 procent), men inga fatala händelser rapporterades.
Nausea, neutropenia and fatigue were the most frequently reported TEAEs.
Illamående, neutropeni och utmattning var de oftast rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna.