natgillin/translations-raw huggingface dataset:
SYLVANT is used to treat multicentric Castleman's disease (MCD) in adult patients who do not have human immunodeficiency virus (HIV) or human herpesvirus-8 (HHV-8) infection.
SYLVANT används för behandling av multicentrisk Castlemans sjukdom (MCD) hos vuxna patienter som inte har humant immunbristvirus (hiv)- eller humant herpesvirus-8 (HHV-8)-infektion.
Time to treatment failure
Tid till behandlingssvikt
Signs include: cough, flu-like symptoms, feeling unwell, red or hot skin, fever.
Tecknen inkluderar: hosta, influensaliknande symtom, sjukdomskänsla, röd eller varm hud, feber.
Binding bioactive IL-6 by siltuximab may result in increased metabolism of CYP450 substrates, because CYP450 enzyme activity will normalise.
Bindning av siltuximab till bioaktiv IL-6 kan resultera i ökad metabolism av CYP450-substrat eftersom enzymaktiviteten hos CYP450 normaliseras.
The SYLVANT therapy should be withheld if the patient has a severe infection or any severe non-haematological toxicity and can be restarted at the same dose after recovery.
Behandling med SYLVANT ska inte ges om patienten har en allvarlig infektion eller någon svår ickehematologisk toxicitet, men den kan återupptas vid samma dos efter att patienten tillfrisknat.
Siltuximab is a monoclonal antibody (a specialised type of protein) that binds selectively to an antigen (a target protein) in the body called interleukin-6 (IL-6).
Siltuximab är en monoklonal antikropp (en speciell typ av protein) som specifikt binder till ett antigen (ett målprotein) i kroppen som kallas interleukin-6 (IL-6).
Haemoglobin response was defined as a change from baseline of ≥ 15 g/L (0.9 mmol/L) at Week 13.
Hemoglobinsvar definierades som en ändring med ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) från baseline vid vecka 13.
In non-clinical studies, interleukin-6 (IL-6) is known to decrease the activity of cytochrome P450 (CYP450).
Interleukin-6 (IL-6) har i prekliniska studier visats minska aktiviteten hos cytokrom P450 (CYP450).
Do not infuse SYLVANT concomitantly in the same intravenous line with other agents.
Infundera inte SYLVANT samtidigt med andra läkemedel i samma intravenösa slang.
It is not known if SYLVANT may affect the baby or a pregnant or breast-feeding woman.
kan påverka barnet eller en gravid eller ammande kvinna.
16 patients with MCD treated with 11 mg/kg every 3 weeks, overall tumour response rate by independent review was 43.8% with 6.3% complete response.
Hos de 16 patienterna med MCD behandlade med 11 mg/mg var 3:e vecka var det totala tumörsvaret vid oberoende utvärdering 43,8 % med 6,3 % fullständigt svar.
In Study 1 a statistically significant difference in independently reviewed durable tumour and symptomatic response rate in the siltuximab arm compared with the placebo arm (34% vs. 0%, respectively; 95% CI: 11.1, 54.8; p = 0.0012) was observed.
I Studie 1 visades en statistiskt signifikant skillnad vid oberoende granskning av varaktigt tumör- och symtomatiskt svar i siltuximabgruppen jämfört med placebogruppen (34 % respektive 0 %; 95 % CI: 11,1, 54,8; p=0,0012).
You and your doctor should decide if you will continue to take SYLVANT, or breast-feed and discontinue SYLVANT.
Du och läkaren bör avgöra om du ska fortsätta ta SYLVANT, eller amma och avsluta behandlingen med SYLVANT.
Table 2 reflects the frequencies of identified adverse reactions in the 87 MCD patients (Study 1, Study 2 and Study 3) treated at the recommended dosage of 11 mg/kg every 3 weeks (details provided in section 5.1).
Tabell 2 visar frekvens av identifierade biverkningar hos 87 MCD-patienter (Studie 1, Studie 2 och Studie 3) behandlade med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka (detaljerad information finns i avsnitt 5.1).
* Best Supportive Care a Adjusted for corticosteroid use at randomisation b At the time of primary analysis data for 19 of 20 tumour and symptomatic responders were censored due to on-going response c N/A = “Not applicable”, there were no responders in the placebo arm, therefore, duration is not applicable d Complete symptomatic response is defined as a 100% reduction in the baseline MCD overall symptom score sustained for at least 18 weeks prior to treatment failure e Data from 11 of 13 complete symptomatic responders were censored due to on-going response
* Bästa understödjande behandling a Justerad för användning av kortikosteroider vid randomisering b Vid tidpunkten för primäranalys censurerades data för 19 av 20 tumör- och symtomatiska responders på grund av pågående svar c N/A = “Inte tillämpbar”, det fanns inga responders i placebogruppen och längden är därför inte tillämpar d Fullständigt symtomatiskt svar definieras som en 100 % minskning av totala MCD-symtompoäng vid baseline som varade i minst 18 veckor innan behandlingssvikt e Data från 11 av13 fullständigt symtomatiska responders censurerades på grund av pågående svar
For instructions on reconstitution and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet innan behandling finns i avsnitt 6.6.
Infusion bags (250 mL) must contain dextrose 5% and must be made of polyvinyl chloride (PVC), or polyolefin (PO), or polypropylene (PP), or polyethylene (PE).
Infusionspåsar (250 ml) ska innehålla 5 % glukos och vara gjorda av polyvinylklorid (PVC), eller polyolefin (PO), eller polypropylen (PP), eller polyetylen (PE).
The immunogenicity of siltuximab has been evaluated using antigen-bridging enzyme immunoassay (EIA) and electrochemiluminescence (ECL)-based immunoassay (ECLIA)
Immunogeniciteten mot siltuximab har utvärderats genom en antigenbindande enzymimmunobestämningmetod (EIA) och elektrokemiluminiscens (ECL)-baserad immunobestämningmetod (ECLIA).
It is unknown whether siltuximab is excreted in human milk.
Det är okänt om siltuximab utsöndras i bröstmjölk hos människa.
Measurement of IL-6 concentrations in serum or plasma during treatment should not be used as a pharmacodynamic marker, as siltuximab-neutralised antibody-IL-6 complexes interfere with current immunological-based IL-6 quantification methods.
Mätning av IL-6-koncentration i serum eller plasma under behandling bör inte användas som en farmakodynamisk markör eftersom siltuximabneutraliserade antikropps-IL-6-komplex stör nuvarande immunologiskt baserade kvantifieringsmetoder för IL-6.
Medicinal products subject to restricted medical prescription (See Annex I: Summary of Product
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2).
• Allow vial(s) of SYLVANT to come to room temperature (15°C to 25°C) over approximately 30 minutes.
• Låt injektionsflaskan (-flaskorna) med SYLVANT uppnå rumstemperatur (15 °C till 25 °C) under cirka 30 minuter.
The incidence rate of detectable anti-siltuximab antibodies was 0.9% (4/432) overall and 2.1% (4/189) in patients with at least once sample tested with the high medicinal product tolerant ECLIA assay.
Incidensen för detekterbara antikroppar mot siltuximab var 0,9 % (4/432) totalt och 2,1 % (4/189) hos patienter där minst ett prov testades med ECLIA-metoden med hög tolerans för läkemedel.
The effect of anti-siltuximab antibody status was not examined, as there were insufficient numbers of anti-siltuximab antibody positive patients.
Effekten på statusen för antikroppar mot siltuximab undersöktes inte eftersom antalet patienter som var positiva för antikroppar mot siltuximab var otillräckligt.
Histidine hydrochloride monohydrate Polysorbate 80
Histidinhydrokloridmonohydrat Polysorbat 80
In long-term treatment of MCD patients with siltuximab at the recommended dosage of 11 mg/kg every 3 weeks, infusion related reactions or hypersensitivity reactions occurred at a frequency of 6.3% (1.3% for severe reactions).
Under långtidsbehandling av MCD-patienter med siltuximab vid den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka inträffade infusionsrelaterade reaktioner eller överkänslighetsreaktioner med en frekvens av 6,3 % (1,3 % för allvarliga reaktioner).
Siltuximab crossed the placenta during gestation whereby fetal serum concentrations of siltuximab at gestation day (GD) 140 were similar to maternal concentrations.
Siltuximab passerade placenta under dräktigheten varigenom fostrets serumkoncentration av siltuximab vid dräktighetsdag 140 liknade den hos modern.
Therefore, administering siltuximab with CYP450 substrates that have a narrow therapeutic index has the potential to change therapeutic effects and toxicity of these medicinal products due to alteration in the CYP450 pathways.
Behandling med siltuximab tillsammans med CYP450-substrat som har ett snävt terapeutiskt index kan därför ändra terapeutisk effekt och toxicitet hos dessa läkemedel på grund av en förändring av CYP450-metabolismen.
Cross-study population PK analyses were performed using data from 378 patients with a variety of conditions who received single-agent siltuximab at doses ranging from 0.9 to 15 mg/kg.
Farmakokinetiska populationsanalyser mellan studierna utfördes med data från 378 patienter med varierande tillstånd som fick siltuximab som enda läkemedel vid doser mellan 0,9 till 15 mg/kg.
Secondary efficacy endpoints
Sekundära effekt-endpoints
If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor, pharmacist, or nurse.
Om du har ytterligare frågor om användingen av detta läkemedel, fråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Siltuximab is a human-mouse chimeric monoclonal antibody that forms high affinity, stable complexes with soluble bioactive forms of human IL-6.
Siltuximab är en chimär (human-mus) monoklonal antikropp som med hög affinitet bildar stabila komplex med lösliga bioaktiva former av humant IL-6.
Available non-clinical data do not suggest an effect on fertility under siltuximab treatment (see section 5.3).
Tillgängliga prekliniska data tyder inte på någon effekt på fertiliteten under behandlingen med siltuximab (se avsnitt 5.3)
If any of the above apply to you (or you are not sure), talk to your doctor or pharmacist before you are given SYLVANT.
Om något av ovan gäller dig (eller om du är osäker), tala med läkare eller apotekspersonal innan du ges SYLVANT.
Following treatment with SYLVANT in clinical trials, transient or intermittent mild-to-moderate elevation of hepatic transaminase levels or other liver function tests such as bilirubin have been reported.
Efter behandling med SYLVANT i kliniska studier har det rapporterats övergående eller periodiskt återkommande lätta till måttliga ökningar av transaminasnivåerna i levern eller andra förhöjda nivåer i leverfunktionstester såsom bilirubin.
Allow vial(s) of SYLVANT to come to room temperature (15°C to 25°C) over approximately 30 minutes.
Låt injektionsflaskan (-flaskorna) med SYLVANT uppnå rumstemperatur (15 °C till 25 °C) under cirka 30 minuter.
Concurrent active serious infections
Samtidiga infektioner som är aktiva och allvarliga
A statistically significant difference (61.3% vs. 0% respectively; p = 0.0002) in the haemoglobin response in the siltuximab arm compared with the placebo arm was observed.
En statistisk signifikant skillnad i hemoglobinsvar (61,3 % respektive 0 %; p = 0,0002) i siltuximabgruppen jämfört med placebogruppen observerades.
After reconstitution and dilution
Efter beredning och spädning
How SYLVANT works
Hur SYLVANT fungerar
• joint pain, arm or leg pain
• smärta i leder, smärta i armar eller ben
It is well established that IL-6 stimulates the acute-phase expression of C-reactive protein (CRP).
Biomarkörer Det är väl etablerat att IL-6 stimulerar akutfasuttrycket av C-reaktivt protein (CRP).
Rodent carcinogenicity studies have not been conducted with siltuximab.
Karcinogenicitetsstudier på gnagare har inte utförts med siltuximab.
The repeat-dose toxicology studies conducted in young cynomolgus monkeys at doses of 9.2 and 46 mg/kg/week (up to 22-fold greater exposure than in patients receiving 11 mg/kg every 3 weeks) with siltuximab showed no signs indicative of toxicity.
De allmäntoxikologiska studierna med siltuximab utförda med unga cynomolgusapor vid doserna 9,2 och 46 mg/kg/vecka (upp till 22-faldigt större exponering än hos patienter som fick 11 mg/kg var 3:e vecka) visade inga tecken som tydde på toxicitet.
During an embryo-fetal development study where siltuximab was administered intravenously to pregnant cynomolgus monkeys (gestation day 20 - 118) at doses of 9.2 and 46 mg/kg/week, no maternal or fetal toxicity was observed.
Under en embryo-fetal utvecklingsstudie där siltuximab gavs intravenöst till dräktiga cynomolgusapor (dräktighetsdag 20-118) vid doser om 9,2 och 46 mg/kg/vecka, sågs ingen siltuximabrelaterad toxicitet hos modern eller fostret.
Table 2 lists adverse reactions observed in MCD patients treated with siltuximab at the recommended dosage of 11 mg/kg every 3 weeks.
Tabell 2 listar biverkningar observerade hos MCD-patienter behandlade med siltuximab med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka.
• swelling in the arms, legs, neck or face
• svullna armar, ben, nacke eller ansikte
The effects of various covariates on siltuximab PK were assessed in the analyses.
Effekterna av olika kovariater på siltuximabs farmakokinetik bedömdes i analyserna.
SYLVANT 400 mg powder for concentrate for solution for infusion EU/1/14/928/002
SYLVANT 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning EU/1/14/928/002
Table 2: Adverse reactions in siltuximab treated patients in MCD clinical studies a
Tabell 2: Biverkningar hos siltuximabbehandlade patienter med MCD i kliniska studiera Organsystem
No formal studies have been conducted to investigate the PK of siltuximab in patients with renal or hepatic impairment (see section 4.4).
Inga formella studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för siltuximab hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.4).
After reconstitution the solution contains 20 mg siltuximab per mL.
Efter beredning innehåller lösningen 20 mg siltuximab per ml.
Clinical efficacy and safety
Klinisk effekt och säkerhet Studie 1
Haemoglobin increase > 15 g/L (0.9 mmol/L) at Week 13/haemoglobin response-evaluable population
Ökat hemoglobin > 15 g/l (0,9 mmol/l) vid vecka 13/ population med utvärderingsbart hemoglobinsvar
• Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
• Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Weight increased a All patients with CD treated with siltuximab at recommended dose of 11 mg/kg every 3 weeks [including crossover patients (N = 87)]
Infektioner och infestationer mycket vanliga viktökning a Alla patienter med CD behandlade med siltuximab med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka [inklusive ”cross over” patienter (n=87)].
SYLVANT 100 mg powder for concentrate for solution for infusion EU/1/14/928/001
SYLVANT 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning EU/1/14/928/001
• The other ingredients (excipients) are histidine, histidine hydrochloride monohydrate, polysorbate 80, and sucrose.
• Övriga innehållsämnen (hjälpämnen) är histidin, histidinhydrokloridmonohydrat, polysorbat 80 och sackaros.
For patients with baseline alanine transaminase up to 3.7 times the upper limit of normal baseline albumin ranging from 15 to 58 g/L, and baseline bilirubin ranging from 1.7 to 42.8 mg/dL there was no meaningful effect on siltuximab PK.
För patienter med ALAT upp till 3,7 gånger den övre gränsen för normalvärdet vid baseline, albumin mellan 15 till 58 g/l vid baseline och bilirubin mellan 29,1 till 731,9 mikromol/l vid baseline, fanns det ingen betydande effekt på farmakokinetiken hos siltuximab.
SYLVANT passes into breast milk.
• Det är okänt om SYLVANT går över i bröstmjölk.
Median age was 47 years (range 20-74) in the siltuximab arm and 48 years (range 27-78) in the placebo arm. More male patients were enrolled in the placebo arm (85% in placebo vs. 56% in the siltuximab group).
Medianålder var 47 år (20-74) i siltuximab gruppen och 48 år (27-78) i placebogruppen.
Similarly, in cultures of human Burkitt's B-lymphoma cells, the production of immunoglobulin M protein in response to IL-6 was dose-dependently inhibited by siltuximab.
Likaså i kulturer med humana Burkitts B-lymfomceller sågs med siltuximab en dosberoende hämning av immunoglobulin M-protein som svar på IL-6.
• weight gain.
• viktökning
Immune system disorders common
Immunsystemet vanliga anafylaktisk reaktion
How SYLVANT is given
Hur SYLVANT ges
Study 2 In addition to Study 1, efficacy data are available in patients with CD from a single arm Phase 1 study
Som tillägg till Studie 1 finns effektdata hos CD-patienter i en enkelarmad fas I-studie tillgängliga (Studie 2).
• No physical biochemical compatibility studies have been conducted to evaluate the co-administration of SYLVANT with other medicinal products.
• Inga fysikaliska, biokemiska kompatibilitetsstudier har utförts för att undersöka samtidig administrering av SYLVANT med andra läkemedel.
Slowly add the total volume of reconstituted SYLVANT solution to the 250 mL infusion bag.
Tillsätt långsamt den totala volymen beredd SYLVANT-lösning till 250 ml infusionspåsen.
• drop in the number of platelets (thrombocytopenia)
• minskat antal blodplättar (trombocytopeni)
negative.
Ljuskänsligt.
Pharmacodynamic effects In vitro, siltuximab dose-dependently inhibited the growth of an IL-6-dependent murine plasmacytoma cell line in response to human IL-6.
In vitro hämmar siltuximab dosberoende tillväxten av en IL-6-beroende murin plasmacytom-cellinje som svar på humant IL-6.
General disorders and administration site conditions very common
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället mycket vanliga lokalt ödem
Pack size of 1 vial.
Förpackningsstorlek om 1 injektionsflaska.
• The reconstituted solution should be kept for no more than 2 hours prior to addition into the intravenous bag.
• Den beredda lösningen bör inte förvaras längre än 2 timmar innan den tillsätts till infusionspåsen.
Promptly evaluate patients presenting with symptoms that may be associated with or suggestive of GI perforation.
Patienter som uppvisar symtom som kan förknippas med eller tyda på GI-perforation ska genast utvärderas.
Signs include: difficulty breathing, chest tightness, wheezing, severe dizziness or light-headedness, swelling of the lips or skin rash.
Tecken omfattar: andningssvårigheter, tryck över bröstet, väsande andning, svår yrsel eller svindel, svullnad av läppar eller hudutslag.
Durable tumour & symptomatic response (investigator review) Best tumour response (independent review)
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (bedömning av prövare) Bästa tumörsvar (oberoende granskning) Bästa tumörsvar (bedömning av prövare)
No physical biochemical compatibility studies have been conducted to evaluate the co-administration of SYLVANT with other medicinal products.
Inga fysikaliska, biokemiska kompatibilitetsstudier har utförts för att undersöka samtidig administrering av SYLVANT med andra läkemedel.
Excipients: histidine, histidine hydrochloride monohydrate, polysorbate 80, sucrose.
Hjälpämnen: histidin, histidinhydrokloridmonohydrat, polysorbat 80, sackaros.
• Gently swirl (DO NOT SHAKE OR VORTEX OR SWIRL VIGOROUSLY) the reconstituted vials to aid the dissolution of the powder.
• Snurra försiktigt (SKAKA INTE, ANVÄND INTE VORTEX OCH SNURRA INTE KRAFTIGT) den beredda injektionsflaskan för att underlätta upplösning av pulvret.
• Calculate the dose, total volume of reconstituted SYLVANT solution required and the number of vials needed.
• Räkna ut dos, nödvändig totalvolym beredd lösning med SYLVANT och antalet injektionsflaskor som behövs.
Following the repeat dose administration at the recommended dose, siltuximab clearance was found to be time-invariant, and systemic accumulation was moderate (accumulation index of 1.7).
Efter upprepad dosering med den rekommenderade dosen konstaterades siltuximabs clearance vara oförändrat över tid med måttlig systemisk ackumulering
• stomach pain or discomfort, constipation, diarrhoea, heartburn, ulcers (sores) in the mouth,
• magont eller obehag, förstoppning, diarré, halsbränna, sår i munnen, illamående, kräkningar
No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of siltuximab has been conducted.
Ingen formell studie avseende effekt av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken hos siltuximab har utförts.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the label after EXP.
Används före utgångsdatumet som finns på etiketten och på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
432 patients were available for anti-siltuximab antibody testing with 189 patients having at least one sample tested with the high medicinal product-tolerant ECLIA assay.
I kliniska studier inklusive monoterapi och kombinationsstudier var prover från totalt 432 patienter tillgängliga för testning av antikroppar mot siltuximab, varav 189 patienter fick minst ett prov testat med en ECLIA-metod med hög tolerans för läkemedel.
No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of siltuximab has been conducted.
Ingen formell studie avseende effekt av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken hos siltuximab har utförts.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders very common
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum mycket vanliga orofaryngeal smärta
In cultures of human hepatoma cells, IL-6-stimulated production of the acute-phase protein serum amyloid A was dose-dependently inhibited by siltuximab.
IL-6-stimulerad produktion av akutfasproteinet serum amyloid A med siltuximab.
Study 1
Studie 2
Package leaflet: Information for the patient SYLVANT 100 mg powder for concentrate for solution for infusion siltuximab This medicine is subject to additional monitoring.
Bipacksedel: Information till patienten SYLVANT 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning siltuximab Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Gently swirl (DO NOT SHAKE OR VORTEX OR SWIRL VIGOROUSLY) the reconstituted vials to aid the dissolution of the powder.
Snurra försiktigt (SKAKA INTE, ANVÄND INTE VORTEX OCH SNURRA INTE KRAFTIGT) den beredda injektionsflaskan för att underlätta upplösning av pulvret.
Package leaflet: Information for the patient SYLVANT 400 mg powder for concentrate for solution for infusion siltuximab This medicine is subject to additional monitoring.
Bipacksedel: Information till patienten SYLVANT 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning siltuximab Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Nausea, abdominal pain, vomiting, constipation, diarrhoea, gastroesophageal reflux disease, mouth ulceration
Magtarmkanalen mycket vanliga illamående, buksmärta, kräkningar, förstoppning, diarré, gastroesofageal reflux, sår i munnen
Calculate the dose, total volume of reconstituted SYLVANT solution required and the number of vials needed.
Räkna ut dos, nödvändig totalvolym beredd lösning med SYLVANT och antalet injektionsflaskor som behövs.
The reconstituted solution should be kept for no more than 2 hours prior to addition into the intravenous bag.
Den beredda lösningen bör inte förvaras längre än 2 timmar innan den tillsätts till infusionspåsen.
Durable tumour & symptomatic response (independent review)
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (oberoende granskning)
Upper respiratory tract infection, urinary tract infection, nasopharyngitis
Infektioner och infestationer mycket vanliga övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, nasofaryngit
For patients with baseline calculated creatinine clearance of 12 mL/min or greater, there was no meaningful effect on siltuximab PK. Four patients with severe renal impairment (creatinine clearance 12 to 30 mL/min) were included in the data set.
För patienter med beräknad kreatininclearance 12 ml/min eller större vid baseline fanns med ingen meningsfull effekt på farmakokinetiken hos siltuximab.
Decreases in total IgG, IgA, or IgM levels below normal were observed in the range of 4 to 11%
, IgA- eller IgM-nivåer under det normala sågs hos 4 till 11 % av patienterna i MCD-studien (studie
Blood and lymphatic system disorders very common
Blodet och lymfsystemet mycket vanliga neutropeni, trombocytopeni