natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Xigris's benefits are greater than its risks and recommended that it be given marketing authorisation.
Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med Xigris är större än riskerna och rekommenderade att Xigris skulle godkännas för försäljning.
Xigris drotrecogin alfa (activated) EPAR summary for the public
Xigris drotrecogin alfa (aktiverat) Sammanfattning av EPAR för allmänheten
It contains the active substance drotrecogin alfa (activated).
Det innehåller den aktiva substansen drotrecogin alfa (aktiverat).
It must not be used in patients below 18 years of age, in patients who have long-term liver disease, a brain tumour or pressure on the brain, in patients also receiving high-dose heparin (another medicine used to prevent blood clots) or in patients who currently have internal bleeding or are at risk of bleeding.
Det får inte ges till patienter under 18 år, till patienter som har en långvarig leversjukdom, en hjärntumör eller ökat tryck i hjärnan av annan orsak, till patienter som också får höga doser av heparin (ett annat läkemedel som förebygger blodproppar) eller till patienter som har inre blödning eller ökad blödningsrisk.
The active substance in Xigris, drotrecogin alfa (activated), is very similar to a natural anticoagulant found in the body called activated protein C. Drotrecogin alfa is produced by a method known as ‘recombinant DNA technology': it is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce drotrecogin alfa.
Den aktiva substansen i Xigris, drotrecogin alfa (aktiverat), är mycket lik ett naturligt antikoagulationsmedel som finns i kroppen och kallas aktiverat protein C. Drotrecogin alfa (aktiverat) framställs med en metod som kallas rekombinant DNA-teknik, vilket innebär att det framställs av en cell som fått en gen (DNA) som gör att cellen kan producera drotrecogin alfa.
Xigris is used when the patient has two or more organs failing, in addition to best standard care such as antibiotics, medicines to support the organs and treatment in a specialised unit.
Xigris används när patienten har en organsvikt som omfattar två eller flera organ och ges som tillägg till bästa standardbehandling såsom antibiotika, stödbehandling av sviktande organ med läkemedel och behandling vid en specialiserad enhet.
The toxins cause the patient's organs to fail, such as the heart, lungs and kidneys.
Toxinerna orsakar organsvikt i organ såsom hjärta, lungor och njurar.
Other information about Xigris:
Mer information om Xigris:
• in the ENHANCE study, over 2,000 patients received Xigris;
• I ENHANCE-studien fick drygt 2 000 patienter Xigris.
Excessive blood clotting is a problem during severe sepsis, because blood clots can block the blood supply to important parts of the body such as the kidneys and lungs.
Överdriven koagulationsaktivitet är ett problem vid svår sepsis, eftersom blodproppar kan blockera blodtillförseln till viktiga delar av kroppen såsom njurarna och lungorna.
Sepsis is a condition when bacteria get into the bloodstream and produce harmful substances (toxins).
Sepsis är ett tillstånd som uppstår när bakterier kommer in i blodomloppet och bildar skadliga substanser (toxiner).
For the full list of restrictions, see the Package Leaflet.
Förteckningen över samtliga restriktioner finns i bipacksedeln.
In the body, drotrecogin alfa limits how much thrombin (one of the factors involved in blood clotting) is produced, and also reduces the inflammation caused by the infection.
I kroppen begränsar drotrecogin alfa bildningen av trombin (en av de faktorer som medverkar i bildningen av blodproppar) och minskar även den inflammation som orsakas av infektionen.
By using Xigris during sepsis, the risk of blood clots forming and damaging the organs is reduced.
Genom att använda Xigris vid sepsis minskar man risken för att blodproppar bildas och organ tar skada.
As with other anticoagulants, the most common side effect with Xigris is bleeding.
Liksom för andra antikoaguleringsmedel är blödning den vanligaste biverkningen av Xigris.
The effect of Xigris was more marked when it was given within 24 hours of the start of organ failure, and in patients who had more than one organ failing.
Effekten av Xigris var mer uttalad när läkemedlet gavs inom 24 timmar från det att organsvikten inträffat och hos patienter med en organsvikt som omfattade mer än ett organ.
Xigris should be used mainly when it can be started within 24 hours of the organ failure.
Xigris bör huvudsakligen användas när det kan sättas in inom 24 timmar från organsvikten.
Xigris has been studied in three studies in severe sepsis:
Xigris har undersökts i tre studier av svår sepsis:
Fewer patients treated with Xigris had died at 28 days than patients treated with placebo.
Bland de patienter som behandlades med Xigris förekom färre dödsfall inom 28 dagar än bland de patienter som fick placebo.
Xigris has been authorised under ‘Exceptional Circumstances'.
Xigris har godkänts enligt förfarandet för undantagsfall.
• in the ADDRESS study, Xigris was compared with placebo in almost 3,000 patients who were at a lower risk of death than in the first two studies.
• I ADDRESS-studien jämfördes Xigris med placebo hos knappt 3 000 patienter som löpte mindre risk att dö än de som deltog i de två första studierna.
Xigris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to drotrecogin alfa (activated), any of the other ingredients or bovine thrombin (a cow protein).
Xigris ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot drotrecogin alfa, mot något annat innehållsämne eller mot bovint trombin (ett protein från nötkreatur).
What benefit has Xigris shown during the studies?
Vilken nytta har Xigris visat vid studierna?
The company that makes Xigris will conduct an additional study looking at the safety and effectiveness of Xigris in patients with severe sepsis.
Företaget som tillverkar Xigris kommer att genomföra ytterligare en studie för att undersöka Xigris säkerhet och effekt vid behandling av patienter med svår sepsis.
Why has Xigris been approved?
Varför har Xigris godkänts?
For the full list of all side effects reported with Xigris, see the Package Leaflet.
Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för Xigris finns i bipacksedeln.
Xigris should be started within 48 hours, and preferably within 24 hours, after the start of organ failure.
Behandling med Xigris ska inledas inom 48 timmar och helst inom 24 timmar från det att organsvikten inträffat.
Xigris is a powder that is made up into a solution for infusion (drip into a vein).
Xigris är ett pulver som bereds till en infusionsvätska, lösning (ges som dropp i en ven).
Doc.
Dok.ref.
What is Xigris?
Vad är Xigris?
Xigris is an anticoagulant, which means that it stops the blood coagulating (clotting).
Xigris är ett koagulationshämmande medel, vilket innebär att det hindrar blodet från att bilda proppar.
Xigris should be used by experienced doctors in institutions skilled in the care of patients with severe sepsis.
Xigris ska ges av erfarna läkare vid kliniker med kunskap om behandling av patienter med svår sepsis.
• in the PROWESS study, Xigris was compared with placebo (dummy treatment) in 1,690 patients;
• I PROWESS-studien som omfattade 1 690 patienter jämfördes Xigris med placebo (overksam behandling).
Xigris is used in adult patients with severe sepsis.
Xigris används för behandling av vuxna patienter med svår sepsis (blodförgiftning).
What is the risk associated with Xigris?
Vilka är riskerna med Xigris?
What is Xigris used for?
Vad används Xigris för?
What information is still awaited for Xigris?
Vilken information om Xigris saknas för närvarande?
Giving Xigris using an infusion pump is the recommended way to ensure that infusion rates are well controlled.
Rekommendationen är att Xigris ges med en infusionspump för att noggrant kontrollera infusionshastigheten.
How is Xigris used?
Hur används Xigris?
How has Xigris been studied?
Hur har Xigris effekt undersökts?
How does Xigris work?
Hur verkar Xigris?
Risk minimisation measures
Åtgärder för riskminimering
Additional clarifications were also introduced in the DHPC.
Kompletterande klargöranden infördes även i DHPC-brevet.
Nevertheless information monitoring of patients for AF needs to be reinforced.
Informationen om övervakning av patienter avseende förmaksflimmer måste ändå förstärkas.
The European Commission requested the Agency to give its opinion on whether the marketing authorisation for these products should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Europeiska kommissionen bad myndigheten att avge ett yttrande om huruvida godkännandena för försäljning av dessa läkemedel bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas.
The results of the SIGNIFY study were published4 while this review was ongoing and are discussed below.
Resultaten av SIGNIFY-studien publicerades4 medan denna granskning pågick och diskuteras här nedan.
• Reinforcement of the recommendation not to exceed the authorised posology.
• Förstärkningen av rekommendationen att inte överskrida godkänd dosering.
Treatment should be discontinued if the symptoms of angina do not improve within 3 months.
Behandling ska avbrytas om symtomen på angina inte förbättras inom 3 månader.
2 - Detailed explanation of the scientific differences from PRAC recommendation
- Detaljerad förklaring av de vetenskapliga skillnaderna från PRAC:s rekommendationen
The Product Information for Corlentor and Procoralan was revised to include the following:
Produktinformationen till Corlentor och Procoralan reviderades för att täcka följande:
• The PRAC considered Procoralan and Corlentor (ivabradine) in the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, initiated by the European Commission.
• PRAC har beaktat Procoralan och Corlentor (ivabradin) i förfarandet enligt artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004, som inletts av Europeiska kommissionen.
As the absolute risk is based on 69 events, the possibilities for further analysis to identify the contributing risk factors are limited.
Då den absoluta risken utgår från 69 händelser är möjligheterna till ytterligare analyser begränsade för att identifiera de bidragande riskfaktorerna.
No significant differences were also observed in any of the secondary endpoints.
Inte heller i något av de sekundära effektmåtten sågs några signifikanta skillnader.
Applying such a cut-off based on data from the BEAUTIFUL study is a reasonable measure to exclude patients who are likely to be at higher risk.
Att tillämpa en sådan begränsning baserat på data från BEAUTIFUL-studien är en lämplig åtgärd för att utesluta patienter som troligtvis löper högre risk.
Ivabradine was also associated with a significantly higher risk of bradycardia.
Ivabradin var även förknippat med en signifikant högre risk för bradykardi.
After three to four weeks of treatment, the dose may be increased to 7.5 mg twice daily depending on the therapeutic response.
Efter tre till fyra veckors behandling kan dosen höjas till 7,5 mg två gånger dagligen beroende på behandlingssvaret.
This highlights the need to comply with the currently authorized posology.
Detta visar att den för närvarande godkända doseringen måste följas.
The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance.
Den gynnsamma effekten av symtomatisk förbättring av angina anses vara kliniskt relevant.
In addition, the higher dose of 10 mg could clarify the higher incidence of bradycardia during the SIGNIFY study in comparison to other large studies with ivabradine, BEAUTIFUL and SHIFT.
Dessutom kan den högre dosen på 10 mg klargöra den högre incidensen av bradykardi under SIGNIFY-studien jämfört med andra stora studier med ivabradin, BEAUTIFUL och SHIFT.
Grounds for the recommendation
Skäl till rekommendationen
The individual components of the endpoint were not significantly increased.
Effektmåttets enskilda komponenter var inte signifikant förhöjda.
This is further supported by some of the data indicating that a heart rate <50 bpm is associated with a trend toward a higher CV risk.
Detta stöds av vissa uppgifter som visar att en hjärtfrekvens < 50 bpm är förknippad med en tendens mot en högre kardiovaskulär risk.
Other factors could not be directly related to a higher CV risk.
Andra faktorer kunde inte sättas i direkt samband med en högre kardiovaskulär risk.
The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings.
PRAC anser att den högre än godkända dosen som användes i SIGNIFY-studien inte helt förklarar dessa fynd.
Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
En lägre dos och en annan titreringsmetod användes dessutom i SHIFT-studien jämfört med SIGNIFY-studien.
Scientific discussion
Vetenskaplig diskussion
The potential impact of the SIGNIFY results in the heart failure indication was considered, but the two populations are substantially different in terms of underlying cardiac function and presence or absence of clinical heart failure.
SIGNIFY-resultatens potentiella inverkan vid indikationen hjärtsvikt övervägdes, men de två populationerna skiljer sig väsentligt från varandra i fråga om underliggande hjärtfunktion och närvaro eller frånvaro av klinisk hjärtsvikt.
Therefore it is considered that overall, the results of the SIGNIFY study do not impact on the heart failure indication.
Därför anses det att resultaten av SIGNIFY-studien totalt sett inte påverkar indikationen hjärtsvikt.
The MAH shall distribute a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) to inform prescribers of the amendments to the product information.
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka ut ett DHPC-brev (Direct Healthcare Professional Communication) för att meddela förskrivarna om ändringarna i produktinformationen.
As a precaution, up-titration should only occur if the initial dose is well tolerated and the resting heart rate remains above 60 bpm.
Som säkerhetsåtgärd bör upptitrering endast ske om den initiala dosen är vältolererad och den vilande hjärtfrekvensen ligger kvar på över 60 bpm.
Therefore it is justified that ivabradine is discontinued or down titrated if the heart rate falls under 50 bpm.
Det är därför motiverat att avbryta eller nedtitrera ivabradin om hjärtfrekvensen sjunker under 50 bpm.
If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
Om förmaksflimmer utvecklas under behandlingen bör nyttan och riskerna med fortsatt behandling med ivabradin noga omprövas.
None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Ingen av de faktorer som identifierades i SIGNIFY-studien påverkade den gynnsamma effekten av ivabradin som sågs i SHIFT-studien.
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
• Samtidig användning av grapefruktjuice rekommenderas inte längre till följd av potentialen för farmakokinetisk interaktion som leder till ökad exponering för ivabradin.
The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
CHMP fann det nödvändigt att införa en kommentar i avsnitt 4.8 i produktresumén som återger incidensen av förmaksflimmer i SIGNIFY-studien.
In February 2012, ivabradine was approved for the treatment of heart failure in the European Union based on the results of the SHIFT2 study.
I februari 2012 godkändes ivabradin inom EU för behandling av hjärtsvikt baserat på resultaten av SHIFT2 studien.
On 30 April 2014, the EMA received from the MAH a communication on the preliminary results of the SIGNIFY3 study.
Den 30 april 2014 mottog EMA ett meddelande från innehavaren av godkännandet för försäljning om de preliminära resultaten av SIGNIFY3 studien.
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Efter att ha granskat PRAC:s rekommendation instämmer CHMP i de övergripande vetenskapliga slutsatserna och skälen till rekommendation.
There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint between the ivabradine group and the placebo group (6.8% and 6.4%, respectively; HR=1.08, 95% CI [0.96 -1.20]; p=0.2).
Det fanns ingen signifikant skillnad i incidensen av det primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (6,8 procent respektive 6,4 procent; HR=1,08, 95-procentigt KI [0,96 -1,20]; p=0,2).
The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
Säkerhetsprofilen dominerades av biverkningar som redan beskrivits för läkemedlet, särskilt alla former av bradykardi (17,9 procent ivabradin mot 2,1 procent placebo) och fosfener (5,3 procent ivabradin mot 0,5 procent placebo).
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
I denna studie användes högre doser med ivabradin än de som för närvarande rekommenderas i produktinformationen (startdos i SIGNIFY: 7,5 mg två gånger dagligen [5 mg två gånger dagligen om åldern > 75 år], som kan öka upp till 10 mg två gånger dagligen).
The frequency of atrium fibrillation (AF) was higher than currently described in the product information.
Frekvensen av förmaksflimmer var högre än den aktuella beskrivningen i produktinformationen.
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Eftersom det är viktigt att säkerställa att patienten inte exponeras för en högre dos med ivabradin än den rekommenderade, bör den nuvarande varningen om samtidigt intag av grapefruktjuice förstärkas för att undvika en potentiell farmakokinetisk interaktion.
The MAH is requested to submit within the agreed timelines, the final study protocol of the drug utilisation study.
Innehavaren av godkännande för försäljning ska inom avtalad tid lämna in det slutliga studieprotokollet för studien av läkemedelsanvändning.
An additional risk minimisation activity was required by the PRAC.
PRAC krävde en kompletterande åtgärd för riskminimering.
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
Patienter som exponerats för 10 mg-dosen jämfört med dem som inte exponerats för 10 mg-dosen uppvisade en högre risk för bradykardi (E=2,54 [1,54-4,82]), vilket stöds av uppgifter från två små parallellstudier som också använde 10 mg-dosen.
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
• PRAC noterade även en liten men signifikant ökning av den kombinerade risken för kardiovaskulär död och icke-fatal myokardinfarkt i en undergrupp av patienter med symtomatisk angina i SIGNIFY-studien.
• The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the safety and efficacy of ivabradine, including the results of the SIGNIFY study, as well as the views expressed by the cardiovascular scientific advisory group.
• PRAC har granskat alla data som lämnats in av innehavaren av godkännande för försäljning om säkerheten och effekten för ivabradin, inräknat SIGNIFY-studiens resultat, samt åsikterna från den kardiovaskulära vetenskapliga rådgivande gruppen.
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Flera i förväg specificerade undergruppsanalyser genomfördes och den enda identifierade signifikanta interaktionen utgjordes av incidensen av det primära sammansatta effektmåttet hos angina klass ≥ II-patienter enligt Canadian Cardiovascular Society (CCS).
Background information
Bakgrundsinformation
• The PRAC concluded that there are clinically relevant benefits to the symptomatic treatment of angina pectoris with ivabradine.
• PRAC drog slutsatsen att det finns kliniskt relevanta fördelar med den symtomatiska behandlingen av angina pectoris med ivabradin.
In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure.
I en annan klinisk studie som utvärderade effekten av grapefruktjuice på ivabradins farmakokinetik sågs en måttlig interaktionsnivå vid ett intag av 600 ml som gavs som 200 ml tre gånger om dagen under 3 dagar med en 2,3 gånger ökad ivabradin-exponering.
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Eftersom den högre än godkända dosen som användes i SIGNIFY-studien inte helt förklarar fynden i studien ansågs det avgörande för nytta-riskförhållandet att bedöma ändamålsenligheten av de nya åtgärderna för riskminimering, varför denna studie av läkemedelsanvändningen föreskrevs som ett krav för godkännandet för försäljning.
Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”.
Procoralan och Corlentor (båda innehållande ivabradin) beviljades ett godkännande för försäljning i oktober 2005 för indikationen ”symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos patienter med normal sinusrytm, som har en kontraindikation eller intolerans mot betablockerare”.
On the basis of efficacy and safety data from studies that became available after the initial marketing authorisation including the BEAUTIFUL1 study, the indication was extended in October 2009 to include combination with beta-blockers in patients whose angina is inadequately controlled with an optimal beta-blocker dose and whose heart rate is >60 bpm.
Utifrån effekt- och säkerhetsuppgifter från studier som blev tillgängliga efter det första godkännandet för försäljning inräknat BEAUTIFUL1 studien, utvidgades indikationen i oktober 2009 till att innefatta kombination med betablockerare till patienter vars angina är otillräckligt kontrollerad med en optimal dos av betablockerare och vars hjärtfrekvens är > 60 bpm.
Although it does not fully explain the findings, a contributor to the increased risk of CV events appears to be the high starting dose and maximum dose used in the SIGNIFY study, exceeding the currently approved maximum dose.
Även om det inte helt förklarar fynden verkar en bidragande orsak till den ökade risken för kardiovaskulära händelser vara den höga startdosen och maximala dosen i SIGNIFY-studien, som överskred den för närvarande godkända maximala dosen.
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
Detta kommer att vara en multinationell retrospektiv kohortstudie för insamling av data från journalutdrag (tabellgranskning) avseende patienter med kronisk stabil angina pectoris som sätts in på behandling med ivabradin i rutinmässig klinisk praxis i utvalda europeiska länder.