natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• The PRAC was therefore of the view that the risk of lower limb amputation should be included in the product information for all products listed in Annex A, with a warning highlighting to healthcare professional and patients the importance of routine preventative foot care.
• PRAC ansåg därför att risken för nedre extremitetsamputation bör ingå i produktinformationen till alla läkemedel i bilaga A, med en varning för vårdpersonal och patienter som betonar vikten av rutinmässig förebyggande fotvård.
Further to the information received by the EMA, the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) for the CANVAS and CANVAS-R studies, which has access to all un-blinded CV outcome and safety data, recommended that the study should continue, that action to minimize this potential risk should be taken and that participants should be informed adequately about this risk.
Mot bakgrund av informationen till EMA rekommenderade den oberoende dataövervakningskommittén (”Independent Data Monitoring Committee” - IDMC) för studierna CANVAS och CANVAS-R, som har tillgång till alla avkodade kardiovaskulära data avseende resultat och säkerhet, att studien bör fortsätta, att åtgärder bör vidtas för att minimera denna potentiella risk och att deltagarna bör informeras om risken på lämpligt sätt.
Furthermore, the PRAC considered that a class effect could not be excluded, as all SGLT2 inhibitors share the same mechanism of action, as the potential mechanism leading to an increased amputation risk is not known, and as an underlying cause specific to canagliflozin containing medicines only cannot be identified at the moment.
Dessutom fann PRAC att en klasseffekt inte kunde uteslutas med tanke på att alla SGLT2-hämmare delar samma verkningsmekanism, eftersom den potentiella mekanism som leder till en förhöjd amputationsrisk inte är känd, och eftersom en bakomliggande orsak som är specifik för endast kanagliflozin-innehållande läkemedel inte kan identifieras för tillfället.
The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy remain favourable subject to the amendments to the product information described above.
CHMP anser därför att nytta-riskförhållandet för Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance och Synjardy är fortsatt gynnsamt med beaktande av de ovan beskrivna ändringarna i produktinformationen.
The communication also asked healthcare professionals to consider treatment discontinuation in patients who develop amputation preceding events.
I informationsbrevet ombads även sjukvårdspersonalen att överväga behandlingsavbrott för patienter där utveckling av händelser som föregår amputation ses.
The European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 on 15 April 2016; the PRAC was requested to assess the impact on the benefit-risk balance of canagliflozin containing medicinal products, to assess whether this is a class issue and to issue a recommendation by 31 March 2017 on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked and whether provisional measures are necessary to ensure the safe and effective use of these medicinal products.
Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (PRAC) ombads att bedöma effekten på nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller kanagliflozin, att bedöma huruvida detta är en fråga om läkemedelsklass och att till den 31 mars 2017 utfärda en rekommendation om huruvida de relevanta godkännandena för försäljning bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas, samt huruvida det krävs preliminära åtgärder för att garantera säker och effektiv användning av dessa läkemedel.
The PRAC therefore recommended that the variation to the terms of the marketing authorisation for the above listed products referred to in Annex A, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in Annex III of the PRAC recommendation, was warranted.
PRAC rekommenderade därför att ändringen av villkoren för godkännande för försäljning för de ovanstående läkemedlen som tas upp i bilaga A, för vilka de relevanta avsnitten av produktresumén och bipacksedeln återfinns i bilaga III i PRAC:s rekommendation, var nödvändig.
• The PRAC reviewed the totality of the data submitted by the marketing authorisation holders in relation to the risk of lower limb amputation in patients treated with Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for type 2 diabetes mellitus;
• PRAC har granskat samtliga data som har lämnats in av innehavarna av godkännande för försäljning vad gäller nedre extremitetsamputation hos patienter som behandlas med natriumglukos kotransportör 2-hämmare (SGLT2) för typ 2-diabetes mellitus.
For canagliflozin, lower limb amputations (mainly of the toe) have been also included, as an adverse drug reaction, in the product information;
För kanagliflozin har nedre extremitetsamputationer (främst av tå) också tagits med som en biverkning i produktinformationen.
Final analysis of these studies, after un-blinding, will provide further information on the benefit/risk of SGLT2 inhibitors particularly of the risk of lower limb amputations.
En slutgiltig analys av dessa studier efter avkodning ska ge ytterligare information om nytta-riskförhållandet för SGLT2-hämmare, särskilt om risken för nedre extremitetsamputationer.
• The PRAC also considered that additional information on amputation events should be collected through appropriate case report forms (CRFs) for clinical trials, follow-up questionnaires for post-marketing cases, use of common MedDRA preferred term (PT) lists for amputation preceding events, and appropriate meta-analyses of large studies including cardiovascular outcome studies.
• PRAC fann även att ytterligare information bör samlas in om amputationshändelser med hjälp av lämpliga formulär med fallstudier (CRF) för kliniska prövningar, uppföljningsformulär för fall efter godkännande för försäljning, användning av listor med MedDRA:s vanligen föredragna termer (PT) för händelser som föregår amputation, samt lämpliga metaanalyser av stora studier inbegripet studier av kardiovaskulära resultat.
• The PRAC considered that the available data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trials confirm that treatment with canagliflozin may contribute to an increased risk of amputation of the lower limb, mainly of the toe;
• PRAC fann att de tillgängliga uppgifterna om amputation i CANVAS- och CANVAS-Rprövningarna bekräftar att behandling med kanagliflozin kan bidra till en förhöjd risk för nedre extremitetsamputation, främst av tån.
Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
Efter att ha beaktat alla tillgängliga uppgifter fann PRAC att den ökande mängden data om amputation i CANVAS- och CANVAS-R-prövningen bekräftar en förhöjd amputationsrisk för kanagliflozin, och att det är osannolikt att skillnaden i amputationsrisk som sågs med kanagliflozin jämfört med placebo är ett slumpmässigt fynd.
In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
I mars 2016 informerades EMA av innehavaren av godkännande för försäljning av kanagliflozin om en cirka fördubblad incidens av nedre extremitetsamputationer hos kanagliflozin-behandlade patienter jämfört med placebo i den pågående kardiovaskulära biverkningsstudien CANVAS, som sponsras av innehavaren av godkännande för försäljning.
• The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
• PRAC ansåg att det för närvarande inte är möjligt att fastställa en bakomliggande orsak till de iakttagna obalanserna i amputationsrisken som skulle hänföra sig specifikt till kanagliflozininnehållande läkemedel och inte till de andra läkemedlen i klassen.
The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
PRAC ansåg även att det för närvarande inte är möjligt att fastställa en bakomliggande orsak till de iakttagna obalanserna i amputationsrisken som skulle hänföra sig specifikt till kanagliflozininnehållande läkemedel och inte till de andra läkemedlen i klassen.
The warning for canagliflozin also includes information that, in patients developing amputation preceding events, consideration may be given to discontinue treatment.
Varningen för kanagliflozin innefattar även information om att avbruten behandling kan övervägas för patienter där utveckling av händelser som föregår amputation ses.
The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
PRAC fann även att data om amputationshändelser från kliniska prövningar och övervakning efter godkännande för försäljning av dapagliflozin och empagliflozin-innehållande läkemedel antingen inte är tillgängliga i samma grad som för kanagliflozin-innehållande läkemedel eller att det fanns vissa begränsningar i datainsamlingen.
A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
Den 2 maj 2016 spreds ett direktadresserat informationsbrev (DHPC-brev) till sjukvårdspersonal för att informera dem om att en fördubblad incidens av nedre extremitetsamputation (främst av tå) hade setts i en klinisk prövning med kanagliflozin.
• The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
• PRAC noterade att data om amputationshändelser från kliniska prövningar och övervakning efter godkännande för försäljning av dapagliflozin och empagliflozin-innehållande läkemedel antingen inte är tillgängliga i samma grad som för kanagliflozin-innehållande läkemedel eller att det fanns vissa begränsningar i datainsamlingen av dessa biverkningar.
The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
PRAC drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedlen som innehåller SGLT2-hämmare i bilaga A är fortsatt gynnsamt, förutsatt att avtalade ändringar införs i produktinformationen och kompletterande biverkningsbevakning återges i riskhanteringsplanen.
Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Efter att ha övervägt samtliga inlämnade data fann PRAC av denna anledning att nytta-riskförhållandet för läkemedlen i ovanstående förteckning är fortsatt positivt, men ansåg samtidigt att ändringar var nödvändiga i produktinformationen till alla godkända SGLT2-hämmare med tillägg av information om risken för nedre extremitetsamputationer, liksom att kompletterande biverkningsbevakning bör återges i riskhanteringsplanen.
GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
SKÄL FÖR NEGATIVT YTTRANDE
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Berörda nationella myndigheter samordnas av referensmedlemsstaten och ska se till att följande villkor uppfylls av innehavaren av godkännandet för försäljning:
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Läkemedlet är godkänt i referensmedlemsstaten enligt artikel 10.1 i direktiv 2001/83/EG och ansökan har lämnats in i de berörda medlemsstaterna enligt förfarandet för ömsesidigt erkännande.
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Problemet är således inte enbart de fem frågorna i originaldokumentationen utan även avsaknaden av farmakokinetiska beräkningar.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER
As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Följaktligen hade alla eller nästan alla frivilliga försökspersoner en eller flera punkter med värden under kvantifieringsgränsen (BLQ).
The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Sökanden ansåg det bekräftat att båda betingelserna var uppfyllda och att noggrannheten kan skattas.
ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
BILAGA III VILLKOR FÖR ÅTERTAGANDE AV UPPHÄVANDET
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Ärendet hänsköts därför till CHMP och en förteckning med frågor antogs.
As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Som framgår av studieprotokollet är halveringstiden för elimination av läkemedlet omkring 26 timmar.
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Bioekvivalens kan följaktligen anses bevisad för de 35 försökspersoner som ingick i analysen.
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Maximala plasmanivåer uppnås 3-4 timmar efter en oral dos.
It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Det framgår därför inte hur beräkningarna av terminalfasen och residualytan gått till.
Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Det är dessutom viktigt att ta hänsyn till den slutliga kvantifierade koncentrationen jämfört med värdet för den undre kvantifieringsgränsen (LLOQ).
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER NAMN, LÄKEMEDELSFORM(ER), STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT SAMT SÖKANDE OCH INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA
Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Itrakonazol är ett antimykotikum som är aktivt mot infektioner orsakade av dermatofyter, jästsvampar, Aspergillus spp, Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp, Blastomyces dermatitidis samt flera andra jästsvampar och svampar.
Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Därför råder det alltjämt tveksamheter om den potentiellt allvarliga folkhälsorisken på grund av bristen på bioekvivalens.
Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Hos vissa frivilliga försökspersoner (på grundval av inlämnade data) härleddes dessutom terminalfasen från Cmax.
Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Följaktligen motsvarar valet av +96 timmar som slutlig stickprovspunkt mer än tre halveringstider (baserat på den teoretiska förhandsinformationen) och mer än fem halveringstider (baserat på det experimentella värde som erhölls i studien).
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Programvaran ger endast numeriska resultat när koncentrationen inte är BLQ och det är därför inte möjligt att utföra några beräkningar med dessa resultat.
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
I sökandens studie var medelresultatet för denna farmakokinetiska parameter 19,3 respektive 19,0 timmar för referens- och testsubstanserna.
The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
CHMP antog därför följande förteckning över obesvarade frågor:
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV PROKANAZOL MED SYNONYMER (SE BILAGA I).
The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Den orala biotillgängligheten av itrakonazol är högst när kapslarna tas omedelbart efter en komplett måltid.
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Om det faktiska LOQ-värdet enligt denna metod ligger långt under det antagna värdet kan detta resultera i en större felfaktor, i synnerhet för bestämning av terminalfasen av den extrapolerade linjen och residualytan.
The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Stickprovstagningen bör täcka plasmakoncentrationens tidskurva tillräckligt länge för att kunna ge en tillförlitlig uppskattning av omfattningen av exponeringen som erhålls om AUCt är minst 80 procent av AUC∞.
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Sökanden tillhandahöll dessa två värden (precision och noggrannhet) för båda läkemedlen (hydroxiitrakonazol och itrakonazol) från de 6 kromatogram som erhölls.
The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Konfidensintervallen och värdet för relativ biotillgänglighet för de 3 parametrarna (Cmax, AUCt och AUCinf) tillhandahölls.
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
I nästan samtliga fall (65/70) låg det erhållna värdet inte högre än tre gånger LLOQ och i inget fall låg det slutliga kvantifierade stickprovet högre än fyra gånger LLOQ.
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
En av metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en antifungal aktivitet jämförbar med itrakonazol.
Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Ta fram beräkningar av följande värden, efter det att frivilliga försökspersoner med värden under LOQ tagits bort: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Konfidensintervallet för totaloch residualytan varken förklarar eller ökar beräkningarnas trovärdighet, speciellt med hänsyn till att inga uppskattade punkter tillhandahölls.
However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Det är emellertid inte godtagbart att försöksperson nr 24 tagits bort på grund av låga plasmakoncentrationer av itrakonazol.
Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
När det gäller det arbiträra godkännandet av den undre kvantifieringsgränsen (LLOQ) ansåg sökanden att LLOQ är i enlighet med de krav som rekommenderas av FDA för ”gensvar jämfört med inget gensvar” och ”precision och noggrannhet”.
Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Dessutom är halveringstiden för eliminationen av itrakonazol cirka 26 timmar och blodproven togs under minst 3 gånger halveringstiden för eliminationen.
The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Sökanden tillhandahöll även alla olika farmakokinetiska parametrar, bland annat ytan under kurvan fram till den slutliga kvantifierade koncentrationen (AUCt).
Strength Pharmaceutical
Läkemedlets namn Styrka
A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
En mer ingående analys av de kvantifierbara bestämningarna visade att för referensformuleringen nådde 4 av 9 koncentrationer inte värden över 4xLOQ och för testformuleringen nådde inga koncentrationer dessa nivåer.
The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
CHMP gjorde nya beräkningar av de 90-procentiga konfidensintervallen och fick fram resultat som var jämförbara med de som sökanden hade tillhandahållit.
The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
CHMP anser att avsaknaden av en utvärdering av skattningarna av analysen av kinetiska parametrar försvårar en korrekt bedömning av uppgifterna.
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Godtagbara förklaringar för uteslutning av farmakokinetiska data eller en försöksperson vore överträdelser av protokollet vilket inte har kunnat observeras i denna studie.
Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Vissa koefficienter för variabilitet och uppgifter om variabiliteten för de främsta farmakokinetiska parametrarna hos modersubstansen tillhandahölls men källan kunde inte härledas.