natgillin/translations-raw huggingface dataset:
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the nevirapine co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section 4.2).
Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av nevirapin pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutergravir, se avsnitt 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the co-administration with these metabolic inducers (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section
Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av dessa metabola inducerare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutergravir, se avsnitt 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the etravirine without boosted protease inhibitor co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section
doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av etravirin utan boostade proteashämmare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutergravir, se avsnitt 4.2).
Etravirine ↔ (induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
UGT1A1 och CYP3A)
A number of guidelines support monitoring.
Ett antal riktlinjedokument stöder övervakning.
Re-examination procedure under Article 32(4) of Directive 2001/83/EC, as amended
Förfarande för förnyad prövning enligt artikel 32.4 i direktiv 2001/83/EG, i dess ändrade lydelse
The originator product Targocid 400mg is registered in Germany since 10th March 1992.
Originalläkemedlet Targocid 400 mg är registrerat i Tyskland sedan den 10 mars 1992.
The company presented no new data but reiterated the previous arguments.
Företaget lade inte fram några nya data men upprepade de argument som tidigare framförts.
The issue was considered unresolved and needs further discussion.
Det ansågs att frågan inte är löst och att den behöver diskuteras ytterligare.
Non-clinical study results
Resultat av icke-kliniska studier
The procedure was therefore referred to the CHMP.
Förfarandet hänsköts därför till CHMP.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR REFUSAL
BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL FÖR AVSLAG
Taking into consideration the legal basis of the application, a clear negative trend was observed at the CHMP.
Med hänsyn till den rättsliga grunden för ansökningen observerades en tydlig negativ tendens vid CHMP.
Most MIC values were identical for the two preparations, and the remaining 10.2% of the results were within one twofold dilution.
De flesta MIC-värden var identiska för de två preparaten, och återstående 10,2 procent av resultaten låg inom en tvåfaldig utspädning.
GROUNDS FOR REFUSAL
SKÄL FÖR AVSLAG
The Applicant concluded that no additional clinical data are required.
Sökanden fann att det inte behövs några kompletterande kliniska data.
Therefore a bioequivalence study is not required, in line with the Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Därför krävs det inte någon bioekvivalensstudie, i enlighet med Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
However, the exact level of activity, which must be determined in order to propose the recommendations for use, has not been established.
Aktivitetens exakta nivå hade emellertid inte fastställts, vilket krävs för att kunna föreslå rekommendationer för användningen.
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER FANTASINAMN, LÄKEMEDELSFORMER, LÄKEMEDELSSTYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT OCH SÖKANDE I MEDLEMSSTATERNA
The CHMP acknowledged that safety and efficacy were established, as well as the general equivalence.
CHMP medgav att säkerhet och effekt hade fastställts, såväl som generell ekvivalens.
Overall the total numbers of adverse events observed were similar for both treatments.
Det totala antalet observerade biverkningar var på det hela taget liknande för båda behandlingarna.
Question 6 - The MIC values used in the calculations for each sub-component have not been approved by the EUCAST.
Fråga 6 - De MIC-värden som används i beräkningarna för varje beståndsdel har inte godkänts av EUCAST.
However, although these monographs ensure acceptable quality, they do not establish therapeutic equivalence.
Även om dessa monografier säkerställer godtagbar kvalitet, tryggar de emellertid inte terapeutisk ekvivalens.
Apart from the difference in levels of the TA2 subcomponents, there are no concerns over the manufacturing process used, particularly in terms of impurities.
Bortsett från skillnaden i nivåer av TA2-beståndsdelar finns det inga farhågor över den tillverkningsprocess som används, särskilt inte vad gäller föroreningar.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TEICOPLANIN HOSPIRA AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV TEICOPLANIN HOSPIRA MED SYNONYMER (SE BILAGA I)
According to the Applicant, this indicates essentially similar therapeutic outcome.
Enligt sökanden tyder detta på väsentlig likhet vad gäller terapeutiska resultat.
In particular, the non-protein bound kinetics of the sub-components of teicoplanin that contribute to its activity (TA21-5) was examined.
Särskilt granskades icke-proteinbunden kinetik för beståndsdelar av teikoplanin som bidrar till dess aktivitet (TA21-5).
Question 2 - The Applicant is requested to fully justify why the Phase I study submitted should not be considered a failed study.
Fråga 2 - Sökanden uppmanas att utförligt motivera varför den inlämnade fas I-studien inte ska betraktas som en misslyckad studie.
The Applicant should provide data (e.g. guidance documents) demonstrating that adjustment of the dose to the clinical course is generally accepted and practised.
Sökanden ska inkomma med data (till exempel riktlinjedokument) som visar att justering av dosen till det kliniska förloppet är allmänt accepterat och brukligt.
Question 5- The post hoc analysis conducted by the Applicant as a response to the concerned member state Day 145 comments was based on the individual Cmax/MIC or AUC/MIC ratios, determined for each subcomponent and then summed.
Fråga 5 - Den efterhandsanalys som sökanden genomförde som svar på den berörda medlemsstatens kommentarer dag 145 byggde på enskilda förhållanden för Cmax/MIC eller AUC/MIC, som fastställts för var och en av beståndsdelarna och därefter summerats.
The Applicant discussed the legal basis of their application, stating that it was accepted as such by the RMS and all other member states and considering that the requirements of this legal basis have been met.
Sökanden diskuterade den rättsliga grunden för ansökan, och angav att den hade accepterats som sådan av referensmedlemsstaten och alla andra medlemsstater och menade att kraven i denna rättsliga grund hade uppfyllts.
In 2005 Hospira UK submitted applications for Decentralised Procedure for Teicoplanin Hospira 200 mg & 400 mg powder and solvent for solution for injection in the framework of Article 28 of Directive 2001/83/EC, as amended.
År 2005 lämnade Hospira UK in ansökningar för decentraliserat förfarande för Teicoplanin Hospira 200 mg och 400 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning enligt artikel 28 i direktiv 2001/83/EG, i dess ändrade lydelse.
The study was stopped early due to safety reasons, but the available pharmacokinetics data of teicoplanin was still assessed to the extent the data would allow.
Studien stoppades i ett tidigt skede av säkerhetsskäl, men tillgängliga farmakokinetiska data för teikoplanin bedömdes fortfarande i den utsträckning som uppgifterna tillät.
Ground 2: Bioequivalence was not demonstrated for each subcomponent.
Skäl 2: Bioekvivalens har inte påvisats för varje beståndsdel.
Accidental overdosing showed no adverse events or abnormalities.
Oavsiktlig överdosering resulterade inte i några biverkningar eller abnormiteter.
From a GCP perspective and in terms of the data generated which support the CMC and non-clinical data, TEC062 cannot be considered a failed study.
Utifrån ett GCP-perspektiv och med hänsyn till framtagna data som stöder CMC och icke-kliniska data kan TEC062 inte betraktas som en misslyckad studie.
Ground 1: The Applicant has not sufficiently justified why the specifications of the innovator were not met.
Skäl 1: Sökanden har inte tillräckligt motiverat varför specifikationerna för originalläkemedlet inte uppfylldes.
The Applicant considers it relevant to measure free drug AUC (as the sum of the major active drug components).
Sökanden anser att det är relevant att mäta fritt läkemedel AUC (som summan av de viktigaste aktiva läkemedelskomponenterna).
The majority of the adverse events observed were mild in intensity and not considered related to drug administration.
Majoriteten av de observerade biverkningarna hade lindrig intensitet och ansågs inte ha något samband med läkemedelsadministration.
The Applicant stated that appropriate loading doses of teicoplanin must be considered mandatory for all patients regardless of their renal function in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period.
Sökanden uppgav att lämplig laddningsdosering av teikoplanin måste anses vara obligatorisk för alla patienter oberoende av deras njurfunktion för att uppnå terapeutiskt relevanta koncentrationer tidigt under behandlingsperioden.
EUCAST reported values for the whole (total) teicoplanin should be used instead.
De värden som EUCAST rapporterat för fullständig (total) teikoplanin ska användas i stället.
In addition, the evaluation of free drug AUC also failed to demonstrate equivalence.
Dessutom visade utvärderingen av AUC för fritt läkemedel inte heller på ekvivalens.
The Applicant responded that the Phase I study (TEC062) provided in support of this application, should not be considered as a failed study, as it was conducted in accordance with the relevant guidelines and that an inspection identified no major findings specifically related to the conduct of the study.
Sökanden svarade att den fas I-studie (TEC062) som lämnats in till stöd för denna ansökan inte ska betraktas som en misslyckad studie eftersom den utfördes i enlighet med relevanta riktlinjedokument och att det vid en inspektion inte identifierades några viktiga iakttagelser med avseende på genomförandet av studien.
On this basis, the Applicant concluded that small variations in the composition of the active fractions are unlikely to affect the safety and efficacy of the drug in vivo.
På grundval av detta fann sökanden att små variationer i sammansättningen av aktiva fraktioner sannolikt inte skulle påverka läkemedlets säkerhet och effekt in vivo.
The CHMP accepted the Applicant response, as the provided guidance documents supporting teicoplanin monitoring were considered relevant.
CHMP godtog sökandens svar, eftersom de angivna riktlinjedokumenten till stöd för övervakning av teikoplanin ansågs vara relevanta.
Subsequently, therapeutic drug monitoring is important to ensure that dose regimens are optimized and that it is recommended that teicoplanin are monitored and dosage adjusted to ensure trough levels of at least 20mg/L.
Därav följer att terapeutisk läkemedelsövervakning är viktig för att garantera att dosregimer optimeras, och det rekommenderas att teikoplanin övervakas och doseringen justeras för att garantera lägsta nivåer på åtminstone 20 mg/l.
Although the EMEA guideline for bioequivalence states that a bioequivalence study is not required for IV products, this study provided useful additional information.
Även om det enligt EMEA:s riktlinjer för bioekvivalens inte krävs någon bioekvivalensstudie för intravenösa läkemedel gav denna studie användbar kompletterande information.
The Applicant believes that the sum of the individual ratios determined for each subcomponent is essentially the same as for the total teicoplanin.
Sökanden anser att summan av de enskilda förhållanden som fastställts för var och en av beståndsdelarna väsentligen är densamma som totalt för teikoplanin.
The CHMP adopted a list of questions to be addressed by the Applicant.
CHMP antog en lista med frågor som skulle besvaras av sökanden.
Question 4 - The Applicant states that in clinical practice, the dose of teicoplanin is adjusted to the clinical course and the trough serum concentrations especially in severe infections.
Fråga 4 - Sökanden anger att i klinisk praktik justeras dosen av teikoplanin till det kliniska förloppet och lägsta serumkoncentrationer, särskilt vid allvarliga infektioner.
In conclusion, irrespective of the legal basis, the Applicant believes that the product is developed in accordance with all appropriate specifications for teicoplanin and that no additional nonclinical studies are necessary.
Oavsett vad som sägs i den rättsliga grunden anser sökanden alltså att läkemedlet har tagits fram i enlighet med alla lämpliga specifikationer för teikoplanin och att det inte behövs några kompletterande icke-kliniska studier.
All subcomponents are well characterised and readily identifiable and there is no doubt that each individual subcomponent in Teicoplanin Hospira has the same characteristics as in Targocid.
Alla beståndsdelar är väl beskrivna och kan enkelt identifieras, och det råder inte någon tvekan om att varje enskild beståndsdel i Teicoplanin Hospira har samma egenskaper som i Targocid.
It must therefore be demonstrated that the subcomponent ratio differences do not result in efficacy and/or safety differences and the CHMP is of the opinion that the clinical and non-clinical data and the bioequivalence trials provided are insufficient to demonstrate this.
Därför måste det påvisas att skillnaderna i förhållande mellan beståndsdelar inte resulterar i skillnader i effekt och/eller säkerhet, och CHMP anser att de kliniska och icke-kliniska data och de provningar av bioekvivalens som har lämnats in inte är tillräckliga för att visa detta.
The Applicant is therefore requested to further justify that Teicoplanin Hospira is a generic of Targocid in writing and/or at an Oral Explanation in light of the CHMP opinion.“ The Applicant decided to address the List of Outstanding Issues during an oral explanation.
Sökanden uppmanas därför att närmare motivera att Teicoplanin Hospira är en generisk variant av Targocid, skriftligt och/eller vid en muntlig förklaring mot bakgrund av CHMP:s yttrande.” Sökanden beslutade att besvara listan med kvarstående frågor under en muntlig förklaring.
The Applicant is, therefore, requested to fully justify whether or not additional clinical data is required in the form of a comparative safety and efficacy study with the innovator product in advance of the product being granted a Marketing Authorisation.
Sökanden uppmanas därför att utförligt motivera huruvida det behövs kompletterande kliniska data i form av en studie där säkerhet och effekt jämförs med originalläkemedlet innan läkemedlet kan beviljas ett godkännande för försäljning.
The CHMP noted the Applicant response, and the summary of advice received from national agencies.
CHMP tog del av sökandens svar och sammanfattningen av råd från nationella myndigheter.
The Applicant further discussed the supporting pre-clinical data in detail, describing the studies submitted (two MIC studies using a number of organisms, a neutropenic mouse thigh infection model and a repeated dose toxicity study in rats).
Sökanden diskuterade dessutom de prekliniska data som anförts till stöd i detalj och beskrev de studier som lämnats in (två MIC-studier av ett antal organismer, en modell av neutropen infektion i lår hos möss och en toxicitetsstudie på råttor med upprepad dos).
The CHMP noted the data comparing the PK, PDD and safety of Teicoplanin Hospira and the originator.
CHMP tog del av uppgifterna som jämförde PK, PDD och säkerhet för Teicoplanin Hospira och originalläkemedlet.
The related substances resulting from the fermentation process are well documented and the Applicant undertook a toxicity study program to demonstrate a similar safety profile to that of the originator.
De substanser som blir resultatet av jäsningsprocessen är väl dokumenterade, och sökanden genomförde ett program för toxicitetsstudier i syfte att påvisa en liknande säkerhetsprofil som för originalläkemedlet.
The Applicant stated that the antimicrobial potency of the drug is a sum of the component parts and that In vitro antibacterial potency is established by MIC testing.
Sökanden uppgav att läkemedlets antimikrobiella potens är en summa av de enskilda delarnas och att antibakteriell potens in vitro fastställs genom MIC-provning.
Question 3 - The Applicant should discuss the scientific basis for the post hoc analysis on the free AUC instead of the total AUC.
Fråga 3 - Sökanden ska diskutera det vetenskapliga underlaget för en efterhandsanalys av fritt AUC i stället för av totalt AUC.
As the ratios observed for Teicoplanin Hospira fall outside these ranges, equivalence cannot be assumed, based on the in vitro data alone.
Eftersom de förhållanden som iakttagits för Teicoplanin Hospira faller utanför dessa intervall är det inte möjligt att anta ekvivalens endast på grundval av data in vitro.
The Applicant discussed the results of a post hoc analysis on the free AUC, rather than on total AUC.
Sökanden diskuterade resultaten av en efterhandsanalys av fritt AUC i stället för av totalt AUC.
These differences are indicative that Teicoplanin Hospira is not a generic of Targocid and the potential impact on the safety of the drug is still not clear.
Dessa skillnader tyder på att Teicoplanin Hospira inte är en generisk variant av Targocid, och frågan om eventuell inverkan på läkemedlets säkerhet är fortfarande inte avgjord.
The half- lives of the TA2 components correlates to their lipophilicity, and because Teicoplanin Hospira has a lower proportional content of subcomponents with a longer half-life and a higher proportion with a shorter half-life, the overall elimination of total teicoplanin is faster, and the resulting AUC is lower.
Halveringstiderna för TA2-beståndsdelar korrelerar med deras lipofilitet, och eftersom Teicoplanin Hospira har en lägre andel beståndsdelar med längre halveringstid och en högre andel med kortare halveringstid blir den samlade elimineringen av totalt teikoplanin snabbare och AUC lägre.
Comparable free AUC/MIC activity cannot waive potential PK differences or the outcome of the bioequivalence study.
Jämförbar aktivitet för fritt AUC/MIC innebär inte att det är möjligt att bortse från potentiella farmakokinetiska skillnader eller resultatet av bioekvivalensstudien.
The CHMP therefore adopted the following List of Outstanding Issues to be addressed by the Applicant: “Following discussion and considering the differences in the composition and the demonstrated PK differences, the CHMP was of the opinion that it was not sufficiently demonstrated that Teicoplanin Hospira is a generic of Targocid.
CHMP antog därför följande lista med kvarstående frågor, vilka sökanden ska behandla: ”Efter diskussion och med beaktande av skillnader i sammansättning och påvisade skillnader i farmakokinetik ansåg CHMP att det inte hade bevisats tillräckligt att Teicoplanin Hospira är en generisk variant av Targocid.
However, the validity and sensitivity of free AUC and PK/PD parameters in the evaluation of a generic product have not been established, and this approach contravenes the CHMP guideline on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
Giltigheten och känsligheten av fritt AUC och PK/PD-parametrar för att utvärdera ett generiskt läkemedel har emellertid inte fastställts, och denna strategi strider mot CHMP:s riktlinje om undersökning av biotillgänglighet och bioekvivalens.
200 mg/vial (66,7 mg/ml)
200 mg/ injektionsflaska (66,7 mg/ml)
It was however noted that tissue concentrations of drug components were not measured and that regarding the toxicology, it cannot be concluded whether the products are comparable as the histopathology was investigated only for Teicoplanin Hospira.
Det konstaterades emellertid att koncentrationer av läkemedelskomponenter i vävnad inte hade mätts, och när det gäller deras toxikologi är det inte möjligt att dra någon slutsats huruvida läkemedlen är jämförbara eftersom histopatologin endast undersöktes för Teicoplanin Hospira.
Question 1 - The differences in composition between the two products and the resulting differences between the AUC values do not clearly demonstrate that Teicoplanin Hospira and the reference product Targocid are essentially similar.
Fråga 1 - Skillnaderna i sammansättning mellan de två läkemedlen och de skillnader i AUC-värden som följer därav visar inte tydligt att det finns väsentlig likhet mellan Teicoplanin Hospira och referensläkemedlet Targocid.
The Applicant claimed essential similarity to the innovator product Targocid, despite acknowledging differences in the profile of glycopeptides.
Sökanden åberopade väsentlig likhet med originalläkemedlet Targocid, trots att man medgav att det fanns skillnader i profilen för glykopeptider.
The Applicant stated that generic applicants do not have access to the specifications of the originator products and that it therefore attempted to develop an API containing subcomponents at levels similar to that seen in Targocid.
Sökanden uppgav att sökande av tillstånd för generiska läkemedel inte har tillgång till specifikationerna för originalläkemedlet och att man därför försökte utveckla en API som innehåller beståndsdelar vid nivåer som liknar de som förekommer i Targocid.
The effect of variability in PK on the expected outcome (AUC/MIC) was assessed and even with differences in distributions for the subcomponents, the overall AUC/MIC values are similar for the two products.
Effekten av variationen i farmakokinetik på det förväntade resultatet (AUC/MIC) bedömdes och även med skillnader i distribution för beståndsdelarna är de totala AUC/MIC-värdena liknande för de två läkemedlen.
The CHMP noted that for Teicoplanin Hospira to be considered as a generic product, the difference in the amounts of glycopeptides subcomponents must be acceptable and that this difference must not lead to a difference in safety and/or efficacy.
CHMP konstaterade att för att det ska vara möjligt att betrakta Teicoplanin Hospira som ett generiskt läkemedel måste skillnaderna i mängd för glykopeptidernas beståndsdelar vara acceptabla och att denna skillnad inte får resultera i en skillnad i säkerhet och/eller effekt.
The CHMP noted the Applicant data and agreed that free drug is more important for biological activity and is thus the better parameter to demonstrate “pharmacodynamic”-equivalence.
CHMP tog del av sökandens data och medgav att fritt läkemedel är viktigare för biologisk aktivitet och följaktligen den parameter som är bäst lämpad för att påvisa ”farmakodynamisk” ekvivalens.
400 mg/vial (133,4 mg/ml)
400 mg/ injektionsflaska (133,4 mg/ml)
The Applicant examined both available active drug (free AUC) and whole drug and free AUC/MIC, concluding that Teicoplanin Hospira is at least as efficacious as Targocid.
Sökanden granskade både tillgängligt aktivt läkemedel (fritt AUC) och fritt AUC/MIC för hela läkemedlet och kom fram till att Teicoplanin Hospira är åtminstone lika effektivt som Targocid.