natgillin/translations-raw huggingface dataset:
When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Om data för försöksperson nr 24 inkluderas kan bioekvivalens inte bevisas eftersom de 90-procentiga konfidensintervallen för AUC och Cmax i så fall faller utanför de normala kriterierna för godkännande på 80-125 procent.
The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Beräkningarna av AUCinf och λz kan påverkas av att eliminationsfasen inte uppnåddes hos vissa frivilliga försökspersoner, huvudsakligen på grund av det arbiträra godkännandet av kvantifieringsgränsen (LOQ).
Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Med detta förfarande väljs regressionen med den bästa justeringen ut från experimentella data för att få fram en tillförlitlig skattning av eliminationskonstanten och på så vis av de farmakokinetiska parametrar som härleds ur den.
No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Inga vägande argument presenterades som rättfärdigade avsaknaden av trovärdiga farmakokinetiska beräkningar, eftersom det LOQ-värde som användes i den analytiska metoden inte bestämdes genom en valideringsprocess utan godtyckligt godkändes som 5 ng/ml (den lägsta kalibratorn).
Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Interpatientvariabiliteten för serumkoncentrationer efter oral administrering av itrakonazol finns beskrivna i den vetenskapliga litteraturen och är mest uppenbar vid kapslar som läkemedelsform (upp till 15-faldiga skillnader).
In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Sammanfattningsvis tillhandahöll sökanden inte tillräckliga uppgifter om stickprovsstorlek, ”power test” eller koefficienterna för inter- och intravariabilitet.
The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
CHMP var tveksam till kvaliteten på LOQ och konstaterade att det saknades sammanfattande specifikationer och kom fram till att liknande problem med residualytan sannolikt kommer att påverka flera frågor förutom de fem som redan har identifierats.
The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Sökanden tillhandahöll även rådata för alla frivilliga försökspersoner enligt CHMP:s begäran.
Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
Försöksperson nr 24 uppvisade en minskad absorption med 52 procent av stickprovspunkterna BLQ och endast en stickprovspunkt med kvantifierbara värden från den högsta koncentrationen.
Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Resultaten för farmakokinetik och bioekvivalens analyserades därför med utgångspunkt från tillgängliga data från 35 av 36 frivilliga försökspersoner som ingick i studien, efter det att försöksperson nr 24, som uppvisade ett klart atypiskt absorptionsmönster, tagits bort eftersom värdena hindrade utvärderingen av ytan under kurvan.
However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
CHMP konstaterade emellertid att sökanden inte hade bestämt kvantifieringsgränserna (LOQ) på ett korrekt sätt och varken tillhandahöll detaljerade uppgifter om valet av punkter för beräkningen av terminalfasen eller punkter för den individuella profilen och segmenten.
With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
När det gäller terminalfasen som härleddes från Cmax hos vissa frivilliga försökspersoner hade det kunnat leda till betänkligheter vid en kompartmental farmakokinetisk analys eftersom det skulle tyda på att det inte finns någon snabb dispositionsfas i dessa fall jämfört med övriga fall.
It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Det är därför omöjligt att beräkna några AUC-värden med någon som helst tillförlitlighet.
As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Till följd av detta kan WinNonlin inte beräkna den obegränsade ytan (oändligheten) och AUCinf verkar därför saknas.
The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Sökanden påpekade att eftersom beräkningsmetoder för ytan under kurvan saknas i den europeiska vägledningen (EMA) tillämpades i stället den metod som beskrivs i vägledningen från FDA (sida 9, stycke III.A.8c) med hjälp av programvaran WinNonlin och modulen NCA (”Non compartmental Analysis”).
The CHMP noted that no values were used below the estimated LOQ of 5 ng/ml and that the last value above the LOQ was used for the estimation of AUCinf.
CHMP konstaterade att inga värden under det uppskattade LOQ på 5 ng/ml användes och att det slutliga värdet över LOQ användes för skattningen av AUCinf.
The Applicant included data on Clast, providing the last quantified concentration for each volunteer and formulation and the individual semi-logarithm pharmacokinetic figures.
Sökanden inkluderade data om Clast, som slutlig kvantifierad koncentration för alla frivilliga försökspersoner och formuleringar samt de individuella semilogaritmiska farmakokinetiska siffrorna.
The Applicant submitted Cmax, AUCt and AUCinf values for all the volunteers and stated that the design of the study included sampling times in the absorption and late elimination phases in order to use results not exceeding the limit of quantification.
Sökanden lämnade in värden för Cmax, AUCt och AUCinf för alla frivilliga försökspersoner och hävdade att studiens design inkluderade stickprovstider i absorptionsfasen och den sena eliminationsfasen för att kunna använda resultat som inte översteg kvantifieringsgränsen.
The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Den använda farmakokinetiska analysen, enligt rekommendationerna från tillsynsmyndigheterna, var icke-kompartmental och ej modellbaserad.
The correctness of the estimator point calculations could not be assessed and there is no summary of the specification calculations for the analysis of variance and intra- and inter-variability, individual ratios and differences for pharmacokinetic parameters.
Det var inte möjligt att bedöma korrektheten av beräkningarna av de uppskattade punkterna och en sammanfattande specifikation saknas för beräkningarna av variansanalys samt intra- och intervariabilitet, individuella kvoter och skillnader i farmakokinetiska parametrar.
In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
I enlighet med dokumentet med frågor och svar om riktlinjerna för biotillgänglighet och bioekvivalens från CHMP:s undergrupp för farmakokinetik kan inte uteslutande av data rättfärdigas eller godtas enbart på grundval av statistisk analys eller farmakokinetiska grunder eftersom det är omöjligt att särskilja mellan effekter som beror på formuleringen och sådana som beror på farmakokinetiken.
- the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
Uteslutande av en försöksperson med avvikande värden är inte godtagbart eftersom uppgifterna måste tolkas i sin helhet.
Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
När det gäller påståendet att eliminationsfasen inte uppnåddes hos vissa försökspersoner ansåg sökanden att man vid bedömningen om huruvida en försöksperson har uppnått eliminationsfasen eller inte måste ta hänsyn till de experimentella stickprovspunkterna och de uppmätta koncentrationsvärdena.
The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data.
Sökanden anmodades att bestyrka resultaten i den inlämnade studien om bioekvivalens, främst av beräkningen av AUCinf och λz (slutlig exponentiell eliminationskonstant) och även tillhandahålla alla data för AUCt.
The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska presentera resultat från en korrekt genomförd studie om bioekvivalens i enlighet med dokumentet med frågor och svar om riktlinjerna för biotillgänglighet och bioekvivalens från CHMP:s undergrupp för farmakokinetik.
The algorithm used to calculate the “last exponential elimination constant” in the NCA module is based on least squares regression and adjustment by the determination coefficient (square R) as a function of the number of points employed in the calculations.
Algoritmen som används för att beräkna ”slutlig exponentiell eliminationskonstant” i NCA-modulen baseras på minsta kvadratregression och justering av bestämningskoefficienten (r2) som en funktion av antalet använda punkter i beräkningen.
Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification.
Värdena för de farmakokinetiska parametrarna tillhandahölls, dock utan någon dokumentation om beräkningsmetoderna och värdena kan därför inte verifieras.
No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
Inga frivilliga försökspersoner hade tagits bort på grund av feltolkning eller felaktig användning av värdena under LOQ och sökanden tillhandahöll de beräknade 90-procentiga konfidensintervallen för alla 36 försökspersonerna med försöksperson nr 24 borttagen.
The CHMP considered that the applied methods for calculating the AUCt and AUCinf and the ‘last exponential elimination constant' are standard and general accepted methods and noted that the requested data were provided, with at least 3 data points being used for estimation of the elimination phase.
CHMP ansåg att de beräkningsmetoder som använts för AUCt och AUCinf samt den ”slutliga exponentiella eliminationskonstanten” är gängse standard och allmänt vedertagna metoder och konstaterade att de begärda uppgifterna hade lämnats in, och att minst 3 datapunkter hade använts för skattning av eliminationsfasen.
Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
På grund av dessa obesvarade frågor och avsaknaden av dokumentation var det inte möjligt för CHMP att bedöma om Prokanazol är bioekvivalent med referensläkemedlet och CHMP konstaterade därför att det krävs ytterligare uppgifter för att möjliggöra ett yttrande.
EU/EEA
Medlemsstat EU/EES
The CHMP considered that the bioequivalence between the test and reference product has not been sufficiently proven, and that as such the product is not considered approvable for the sought indications.
CHMP kom fram till att bioekvivalensen mellan test- och referensläkemedlet inte är tillräckligt styrkt och att läkemedlet följaktligen inte kan godkännas för de sökta indikationerna.
Disagreement remained between the concerned member states regarding the bioequivalence of Prokanazol to the originator, as no agreement could be reached with regards to the limits of quantification (LOQ) of itraconazole, the validation of calculation method of Cx/ z ratio (Cx being the last evaluable concentration and z being the last exponential elimination constant) or the justification of values of AUC residual above 20% of AUC total.
De berörda medlemsstaterna kunde inte enas om bioekvivalensen mellan Prokanazol och originalläkemedlet eftersom man hade skilda uppfattningar om kvantifieringsgränsen (LOQ) för itrakonazol, valideringen av beräkningsmetoden för Cx/λz-kvoten (där Cx är den slutliga utvärderingsbara koncentrationen och λz är den slutliga exponentiella eliminationskonstanten) och klarläggandet av residualvärden för ytan under kurvan (AUC) på över 20 procent av total AUC.
Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Lämna in rådata för alla frivilliga försökspersoner som inkluderas i beräkningarna.
- the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative,
CHMP anser att nytta/riskförhållandet för det generiska läkemedlet Prokanazol är negativt.
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Reference Member State, where the product is currently authorised, for Prokanazol and associated names (see Annex I).
CHMP rekommenderar att Prokanazol med synonymer (se bilaga I) inte godkänns för försäljning i de berörda medlemsstaterna och att godkännandet för försäljning upphävs i referensmedlemsstaten där läkemedlet för närvarande är godkänt, med beaktande av följande:
Route of administration
Läkemedelsform Administreringssätt
- of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown,
CHMP anser att bioekvivalens inte har styrkts.
Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Det har inte varit möjligt att påvisa bioekvivalens på grundval av sammanlagda data från alla 36 försökspersonerna och CHMP kom följaktligen fram till att nytta/riskförhållandet för detta generiska läkemedel är negativt.
Itraconazole shows a rather long tmax (about 6 h) as a result of the long elimination half-life, however estimation of AUC was at least 4 times the tmax, indicating that in these subjects the drug has been absorbed from the gastrointestinal-tract, and that the drug in the body is not dependent on differences between the 2 formulations.
Det uppskattade AUC-värdet var emellertid minst 4 gånger tmax vilket visade att läkemedlet hade absorberats från mag-tarmsystemet och att läkemedlet i kroppen inte beror på skillnader mellan de två formuleringarna.
Slovak Republic
Slovakien
Authorisation Holder
Innehavare av godkännande för försäljning
This overview was last updated in 10-2019.
Denna sammanfattning uppdaterades senast 10-2019.
Severe VOD has a high mortality rate of 75% or higher.
Allvarlig VOD har hög dödlighet på 75 procent eller högre.
Treatment should last for at least 3 weeks and continue until the patient no longer has symptoms.
Behandlingen ska pågå i minst tre veckor och fortsätta tills patienten inte längre har några symtom.
It is given by infusion (drip) into a vein over 2 hours 4 times a day.
Det ges genom infusion (dropp) i en ven under två timmar fyra gånger om dagen.
What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Defitelio?
Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Defitelio?
Every year, the Agency will review any new information that becomes available and this overview will be updated as necessary.
Läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna sammanfattning när det behövs.
Defitelio is used in adults and in children from one month of age.
Defitelio ges till vuxna och barn från en månads ålder.
The dose depends on the patient's bodyweight.
Dosen beror på patientens kroppsvikt.
The side effects seen, such as bleeding, were considered manageable and it was not possible to determine with certainty whether they were caused by Defitelio.
De biverkningar som sågs, t.ex. blödningar, ansågs hanterbara och det var inte möjligt att med säkerhet fastställa om de orsakades av Defitelio.
The company will also analyse data on transplant outcomes in VOD patients who have and have not been treated with Defitelio.
Företaget kommer också att analysera data om transplantationsresultat hos VOD-patienter som har och inte har behandlats med Defitelio.
This is because it has not been possible to obtain complete information about Defitelio due to the rarity of the disease.
Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om Defitelio eftersom sjukdomen är sällsynt.
Defitelio lowered the mortality rate to 62% at 100 days after transplantation, and 24% of patients had no symptoms of severe VOD after 100 days.
Defitelio minskade dödligheten till 62 procent 100 dagar efter transplantationen, och 24 procent av patienterna hade inga symtom på allvarlig VOD efter 100 dagar.
Defitelio has been authorised under ‘exceptional circumstances'.
Defitelio har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.
Defitelio received a marketing authorisation valid throughout the European Union on 18 October 2013.
Den 18 oktober 2013 beviljades Defitelio ett godkännande för försäljning som gäller i hela EU.
Side effects reported with Defitelio are carefully evaluated and any necessary action taken to protect patients.
Biverkningar som har rapporterats för Defitelio utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder vidtas för att skydda patienterna.
VOD is rare, and Defitelio was designated an ‘orphan medicine' (a medicine used in rare diseases) on 29 July 2004.
VOD är sällsynt och Defitelio klassificerades som särläkemedel (ett läkemedel som används vid sällsynta sjukdomar) den 29 juli 2004.
The European Medicines Agency decided that Defitelio's benefits are greater than its risks and it can be authorised for use in the EU.
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) fann att fördelarna med Defitelio är större än riskerna och att Defitelio kan godkännas för försäljning i EU.
Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Defitelio have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdspersonal och patienter ska iaktta för säker och effektiv användning av Defitelio har tagits med i produktresumén och bipacksedeln.
Benefits of Defitelio were also seen in data from a United States patient registry (information about patients collected in a standard way), where patients with severe VOD after blood stem cell transplantation who received Defitelio plus standard care had better outcomes than those given standard care alone, including a higher 100-day survival rate (39% versus 31%) and a higher proportion of patients whose VOD resolved (51% versus 29%).
Fördelarna med Defitelio sågs också i data från ett patientregister i USA (information om patienterna samlades in på standardsättet), där patienter med allvarlig VOD efter blodstamcellstransplantation som fick Defitelio plus standardvård hade bättre resultat än de som endast fick standardvård, inräknat högre överlevnadstal vid dag 100 (39 procent mot 31 procent) och en högre andel patienter vars VOD gick tillbaka (51 procent mot 29 procent).
Defitelio had been shown to improve survival in patients with severe VOD.
Defitelio hade visats förbättra överlevnaden för patienter med allvarlig VOD.
As for all medicines, data on the use of Defitelio are continuously monitored.
Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för Defitelio kontinuerligt.
Although it was not possible to conduct a study directly comparing Defitelio with placebo (dummy treatment), the company had provided sufficient data to show that patients treated with the medicine had improved chances of survival.
Även om det inte var möjligt att utföra en studie med direkt jämförelse mellan Defitelio och placebo (overksam behandling) hade företaget tillräckliga data för att visa att överlevnadschanserna hade ökat hos patienter som behandlades med läkemedlet.
An overview of Defitelio and why it is authorised in the EU
Sammanfattning av Defitelio och varför det är godkänt inom EU
Further information on the orphan designation can be found here: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.
Mer information om klassificeringen som särläkemedel finns här: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.
Further information on Defitelio can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Mer information om Defitelio finns på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
For more information about using Defitelio, see the package leaflet or contact your doctor or pharmacist.
För att få mer information om hur du använder Defitelio, läs bipacksedeln eller tala med läkare eller apotekspersonal.
Why is Defitelio authorised in the EU?
Varför är Defitelio godkänt i EU?
Defitelio contains the active substance defibrotide.
Defitelio innehåller den aktiva substansen defibrotid.
Defitelio must not be used together with other medicines that break down blood clots.
Defitelio får inte användas tillsammans med andra läkemedel som löser upp blodproppar.
What is Defitelio and what is it used for?
Vad är Defitelio och vad används det för?
In one main study involving 102 patients with severe VOD following blood stem cell transplantation, Defitelio was compared with past records of patients who had received standard supportive care.
I en huvudstudie på 102 patienter med allvarlig VOD efter blodstamcellstransplantation jämfördes Defitelio med tidigare register över patienter som hade fått understödjande standardvård.
The most common side effects with Defitelio are hypotension (low blood pressure) and bleeding.
De vanligaste biverkningarna som orsakas av Defitelio är hypotoni (lågt blodtryck) och blödning.
Other information about Defitelio
Mer information om Defitelio
What benefits of Defitelio have been shown in studies?
Vilka fördelar med Defitelio har visats i studierna?
Myeloablative chemotherapy is used to clear the patient's bone marrow of cells before receiving healthy stem cells.
Myeloablativ kemoterapi används för att slå ut cellerna i patienternas benmärg innan de får friska stamceller.