natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The study included patients who had all undergone prior nephrectomy, and who had received either no prior therapy or no more than one prior systemic therapy in the metastatic setting (immunotherapy/chemotherapy); prior treatment with VEGF or mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) targeted therapy was not allowed.
Prövningen omfattade patienter som tidigare hade genomgått nefrektomi och antingen inte hade fått någon tidigare behandling eller högst en tidigare systemisk behandling med ett metastatiskt upplägg (immunterapi/kemoterapi).
Hypothyroidism was reported as an adverse reaction for 5.6% of patients during initial therapy and was CTC Grade 2 or lower in all cases.
Hypotyeros rapporterades som en biverkning för 5,6 procent av patienterna under den initiala behandlingen och alla var förknippade med CTC-grad 2 eller lägre.
Studies conducted in vitro have shown that tivozanib is not a potent inhibitor of UGT (UDP-glucuronosyltransferase) metabolic activities and clinically relevant drug-drug interactions are unlikely with medicinal products metabolised by these pathways.
In vitro-studier har visat att tivozanib inte är en potent hämmare för UGT:s (UDP-glukuronosyltransferas) metaboliska aktiviteter och kliniskt relevant interaktion mellan läkemedel är osannolik för läkemedelsprodukter som metaboliseras av dessa signalvägar.
Haemorrhage adverse reactions were reported in the core monotherapy studies during initial treatment (see section 4.4).
Blödningsrelaterade biverkningar rapporterades i de centrala monoterapistudierna under initialbehandlingen (se avsnitt 4.4).
Fotivda 1340 microgram
Fotivda 1 340 mikrogram
Pooled data of 674 patients with advanced RCC who continued to receive tivozanib as their initial on trial therapy in the five core RCC monotherapy studies have been evaluated in the overall assessment of safety and tolerability of tivozanib.
Samkörd data från 674 patienter med avancerad njurcancer som fortsatt få tivozanib under en initial försöksbehandling i de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer, har utvärderats för en övergripande bedömning av säkerhet och tolerabilitet för tivozanib.
Transient ischaemic attack Memory impairment4
Transitorisk ischemisk attack Minnesnedsättning4
Get medical help straightaway if you experience confusion, changes in your mental state or headaches.
Uppsök sjukvård omedelbart om du upplever förvirring, om ditt mentala tillstånd förändras eller om du får huvudvärk.
The most frequent adverse reactions leading to tivozanib dose reduction/ interruption were hypertension (4.7%), diarrhoea (3.1%), fatigue
De vanligaste biverkningarna som ledde till att tivozanib-dosen minskades/behandlingen avbröts var hypertension (4,7 procent), diarré (3,1 procent), trötthet (1,8 procent).
Co-administration with herbal preparations containing St. John's wort (Hypericum perforatum) (see section 4.5).
Samtidig administrering av växtbaserade beredningar som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).
The printing ink used on the Fotivda 890 microgram capsule contains tartrazine (E102), which may cause allergic reactions.
Tryckbläcket på kapseln med Fotivda 890 mikrogram innehåller tartrazin (E102) som kan orsaka allergiska reaktioner.
• if you get shortness of breath or ankle swelling
• Om du får andnöd eller svullna fotleder
If a patient is already taking St John's wort, this should be stopped before starting tivozanib treatment.
Om en patient redan tar detta bör han eller hon upphöra med den behandlingen innan tivozanibbehandlingen inleds.
Your doctor will regularly monitor how well your thyroid gland is working before and during treatment with Fotivda (e.g. with blood tests).
Din läkare kommer regelbundet att övervaka hur bra din sköldkörtel fungerar före och under behandlingen med Fotivda (t.ex. med blodprov).
reduced vision, or changes in your mental state) o a stroke, or signs and symptoms of a ‘mini-stroke' (transient ischaemic attack) o a heart attack o high blood pressure o diabetes o major surgery o multiple injuries such as broken bones and damage to internal organs o inability to move for a long period o heart failure which can cause shortness of breath or ankle swelling o inability to breathe, bluish colour on your skin, fingertips or lips, restlessness, anxiety,
försämrad syn eller förändrat mentalt tillstånd) o Stroke, eller tecken och symtom på en ”ministroke” (TIA; transitorisk ischemisk attack) o Hjärtattack o Högt blodtryck o Diabetes o Större kirurgiskt ingrepp o Multipla skador, t.ex. brutna ben och skador på inre organ o Inte kunnat röra dig under en längre period o Hjärtsvikt som kan ge andnöd eller svullna fotleder o Inte kan andas, blåaktig hudfärg, fingertoppar eller läppar, rastlöshet, oro, förvirring,
Hand foot skin reaction
Hand-fot-hud-reaktion
Proteinuria Blood creatinine increased
Proteinuri Förhöjd nivå av kreatinin i blodet
There were no deaths due to arterial thromboembolic adverse reactions in those receiving tivozanib as initial therapy but a myocardial infarction in a patient receiving second-line tivozanib had a fatal outcome.
Ingen dog till följd av arteriella tromboemboliska biverkningar bland de som fick tivozanib som initial behandling men en hjärtinfarkt hos en patient som fick tivozanib som andralinjebehandling fick dödlig utgång.
In the case of a missed dose a replacement dose must not be taken to make up for a forgotten dose.
Användaren får inte ta en ersättningsdos för att kompensera för en glömd dos.
In nonclinical studies assessing mating and fertility parameters in male rats, doses > 2-fold higher than the recommended clinical dose, produced increased epididymis and testis weights associated with infertility.
I icke-kliniska studier som utvärderade parnings- och fertilitetsparametrar hos råtta av hankön, ledde doser som var > 2 gånger den rekommenderade kliniska dosen till ökad bitestikel- och testikelvikt vilket är förenat med infertilitet.
ALT increased / AST increased21
Förhöjd nivå av ALT/förhöjd nivå av
Tivozanib is not recommended in patients with severe hepatic impairment.
Tivozanib rekommenderas inte för patienter med svår leverinsufficiens.
Dose modification
Dosändring
• Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
• Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• if you have had problems with blood clots.
• Om du har problem med blodproppar.
Symptoms include severe headaches, blurred vision, shortness of breath, changes in your mental state, such as feeling anxious, confused or disorientated
Symtom omfattar svår huvudvärk, suddig syn, andnöd, förändrat mentalt tillstånd, t.ex. du känner ångest, förvirring eller känner dig desorienterad.
• if you have symptoms of gastrointestinal perforation or fistula formation (developing a hole in the stomach or intestine or abnormal passages forming between parts of the intestine) such as severe stomach pain, chills, fever, nausea, vomiting or painful bowel obstruction, diarrhoea or rectal bleeding.
• Om du har symtom på bristning i tarmen eller fistelbildning (ett hål utvecklas i magen eller tarmen eller onormala passager bildas mellan olika delar av tarmen), t.ex. svår magsmärta, frossbrytningar, feber, illamående, kräkningar eller tarmförstoppning, diarré eller blödning från ändtarmen.
Investigations Weight decreased Amylase increased
Viktnedgång Förhöjd nivå av amylas
• Inflammation of the mouth; slight mouth pain or discomfort; feeling sick; pain, discomfort and tightness in the stomach.
• Inflammation i munnen, lätt smärta eller obehag i munnen, illamående, smärta och obehag i magen och uppsvälld mage.
Risk factors for VTEs include major surgery, multiple trauma, prior VTEs, advanced age, obesity, cardiac or respiratory failure, and prolonged immobility.
Riskfaktorer för venösa tromboemboliska händelser omfattar större kirurgiska ingrep, multitrauma, tidigare venösa tromboemboliska händelser, hög ålder, obesitet, hjärtsvikt, andningsinsufficiens och långvarig orörlighet.
In vitro studies suggest that tivozanib is an inhibitor of intestinal BCRP.
In vitro-studier antyder att tivozanib är en hämmare för intestinal BCRP.
Arterial thromboembolic adverse reactions in the patients receiving tivozanib as initial therapy were ischaemic stroke (1.0%), myocardial infarction (0.7%), transient ischaemic attack (0.7%) and acute myocardial infarction (0.4%), the majority of which were at least CTC Grade 3, plus iliac artery thrombosis (0.1%).
Arteriella tromboemboliska biverkningar för patienter som fick tivozanib som initial behandling var ischemisk stroke (1,0 procent), hjärtinfarkt (0,7 procent), transitorisk ischemisk attack (0,7 procent) och akut hjärtinfarkt (0,4 procent), som samtliga hade minst CTC-grad 3, plus trombos i arteria iliaca (0,1 procent).
No dose adjustment is required when administering tivozanib to patients with mild hepatic impairment.
Ingen dosjustering krävs vid administrering av tivozanib till patienter med lätt leverinsufficiens.
Tivozanib exposure was increased in patients with severe hepatic impairment (mean AUC0-∞ by 4.0-fold) and in patients with moderate hepatic impairment (mean AUC0-∞ by 2.6-fold).
Tivozanibexponeringen var förhöjd för patienter med svår leverinsufficiens (medel-AUC0-∞ gånger 4,0) och för patienter med måttlig leverinsufficiens (medelAUC0-∞ gånger 2,6).
• Unable to sleep.
• Sömnlöshet.
Increased testis weights were observed at a dose 7-fold higher than the recommended clinical dose.
Ökad testikelvikt observerades vid en dos som var 7 gånger den rekommenderade kliniska dosen.
Hyperhidrosis Xeroderma
Hyperhidros Hudtorrhet
Dyspnoea14 Dysphonia Cough
Dyspné14 Dysfoni Hosta
Avoid driving or using machines if you feel weak, tired, or dizzy.
Undvik att köra eller använda maskiner om du känner dig svag, trött eller yr. Se även avsnitt 4 Eventuella biverkningar.
In female rats, an increase in non-viable foetuses was noted at a dose 0.7-fold the recommended clinical dose, while dose levels ≥ 2 fold the recommended clinical dose produced infertility.
Hos råtta av honkön konstaterades en ökning av livsodugliga foster vid en dos som var 0,7 gånger den rekommenderade kliniska dosen, medan dosnivåer som var ≥ 2 gånger den rekommenderade kliniska dosen orsakade infertilitet.
• Rashes with pus; fungal infections.
• Hudutslag med varbildning, svampinfektioner.
If you have missed taking a capsule do not take a replacement capsule.
Ta inte en ersättningskapsel om du har missat att ta en kapsel.
Electrocardiogram QT prolonged
Lungödem Koronarinsufficiens Elektrokardiogram förlängt QT
• Nerve damage including numbness, pins and needles, sensitive skin or numbness and weakness in the arms and legs.
• Nervskador inklusive känsellöshet, stickningar, känslig hud eller känsellöshet och svaghet i armar och ben
• If you have or are treated for an abnormal rate and rhythm of the heartbeat (arrhythmia).
• Om du har eller behandlas för onormal hjärtfrekvens och onormal hjärtrytm (arytmi eller hjärtrytmrubbningar).
Symptoms include cough, chest pain, sudden shortness of breath or coughing up blood.
Symtom omfattar hosta, bröstsmärta, plötslig andnöd eller blodhosta.
However, if your blood pressure remains too high, your doctor may decide to interrupt or to stop treatment with Fotivda.
Om ditt blodtryck fortsätter att vara för högt kan läkaren besluta att tillfälligt eller permanent avbryta behandlingen med Fotivda.
In vitro studies have shown that tivozanib is neither a substrate nor an inhibitor of the multidrug efflux pump, P-glycoprotein.
In vitro-studier har visat att tivozanib varken är ett substrat eller en hämmare för P-glykoprotein som är effluxpumpen för multiläkemedel.
Progression-Free Survival, One Prior Therapy for Metastatic Disease Subgroup [median, months (95% CI)]
Progressionsfri överlevnad, delgrupp: en tidigare behandling mot metastatisk sjukdom [median, månader (95 % konfidensintervall)]
CYP and UGT in vitro studies
In vitrostudier av CYP och UGT
The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS) by blinded independent radiology review; key secondary endpoints included overall survival (OS) and objective response rate (ORR) by independent radiology review.
Sekundära resultatmått omfattade total överlevnad (OS; overall survival) och objektiv totalrespons (ORR; objective response rate) genom oberoende röntgenutvärdering.
3 Dysgeusia including ageusia, dysgeusia and hypogeusia 4 Memory impairment including amnesia and memory impairment 5 PRES was not observed in patients treated with tivozanib in the five RCC monotherapy studies.
4 Minnesnedsättning inklusive amnesi och minnesnedsättning 5 PRES observerades inte för patienter som behandlades med tivozanibin de fem monoterapistudierna av njurcancer.
• overactive thyroid gland (which may cause symptoms like increased appetite, loss of weight,
• Överaktiv sköldkörtel (som kan ge symtom t.ex. ökad aptit, viktnedgång, värmeintolerans,
The recommended dose of tivozanib is 1340 microgram once daily for 21 days, followed by a 7-day rest period to comprise one complete treatment cycle of 4 weeks.
Den rekommenderade dosen av tivozanib är 1 340 mikrogram en gång dagligen under 21 dagar, följt av 7 dagar utan behandling, vilket utgör en fullständig behandlingscykel om 28 dagar.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Varningar och försiktighetsåtgärder
Thyroid function should be monitored before initiation of, and periodically throughout treatment with tivozanib.
Tyreoidfunktionen ska övervakas innan tivozanib-behandlingen inleds och periodiskt under hela behandlingen.
• Bleeding, e.g. in the brain, from the mouth, gums, lungs, stomach, gut ulcers, female genitals,
• Blödning, t.ex. i hjärna, från mun, tandkött, lungor, mage, tarmsår, kvinnligt könsorgan, anus, binjure.
• Fever; chest pain; swelling of feet and legs; chills and low body temperature.
• Feber, bröstsmärta, svullna fötter och ben, frossbrytningar och låg kroppstemperatur.
0.520e a Hazard ratio for tivozanib arm vs. sorafenib arm, based on stratified Cox proportional hazards model.
0,520e a Riskkvot för tivozanib-gruppen respektive sorafenib-gruppen, baserat på stratifierad analys med Cox proportionella riskmodell.
Tartrazine Fotivda 890 microgram hard capsules contain tartrazine (E102) which may cause allergic reactions.
De hårda kapslarna med Fotivda 890 mikrogram innehåller tartrazin (E102) som kan ge allergiska reaktioner.
Treatment with Fotivda may increase the risk of bleeding.
• Om du har haft problem med blödning Behandlingen med Fotivda kan öka risken för blödning.
How to take Fotivda
Hur du använder Fotivda
Objective Response Rate (95% CI), ITT Population
Objektiv totalrespons (95 % konfidensintervall), ITT-population
Deep vein thrombosis was also reported in two patients (0.3%) and was CTC Grade ≥ 3 in one patient (0.1%) receiving initial tivozanib therapy.
Djup ventrombos rapporterades för två patienter (0,3 procent) och var förknippad med CTC-grad ≥ 3 hos en patient som fick initial tivozanib-behandling.
• Underactive thyroid gland which may cause symptoms such as tiredness, lethargy, muscle weakness, slow heart rate, weight gain.
• Underaktiv sköldkörtel som kan ge symtom t.ex. trötthet, slöhetstillstånd, muskelsvaghet, långsam puls, viktökning
During treatment, patients should be monitored for hypertension and treated as needed with anti-hypertensive therapy according to standard medical practice.
Under behandlingen bör patientens blodtryck övervakas och vid behov behandlas med blodtryckssänkande läkemedel enligt medicinsk standardpraxis.
No adverse reaction was experienced by the second patient who took 2 doses of 1340 microgram tivozanib in one day (total 2680 microgram).
Den andra patienten som tog två doser 1 340 mikrogram tivozanib på en dag (sammanlagt 2 680 mikrogram) fick ingen biverkning.
Pulmonary embolism was reported in patients (0.7%) receiving tivozanib as initial therapy in the five core RCC monotherapy studies, with the majority CTC Grade ≥ 3 (see section 4.4).
Lungemboli rapporterades för patienter (0,7 procent) som fick tivozanib som initial behandling i de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer, varav en majoritet var förknippad med CTC ≥ grad 3 (se avsnitt 4.4).
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)5
Posteriort reversibelt encefalopatisyndro m (PRES)5
Tivozanib should be used with caution in patients with mild and moderate hepatic impairment with close monitoring of tolerability.
Tivozanib ska användas med försiktighet till patienter med lätt och måttlig leverinsufficiens och tolerabiliteten ska övervakas noga.
The recommended dose is one Fotivda 1340 microgram capsule, taken once daily for 21 days (3 weeks), followed by a 7-day (1-week) period when no capsules are taken.
Rekommenderad dos är en kapsel Fotivda 1 340 mikrogram, en gång dagligen i 21 dagar (tre veckor), följt av 7 dagar (en vecka) utan behandling.
• Red, swollen and sore skin; blistering skin; excessive sweating; hives.
• Röd, svullen och öm hud, hudblåsor, ökad svettning, nässelutslag.
confusion, altered consciousness or sense of awareness, rapid, shallow breathing, a racing heart or excessive sweating.
förändrat medvetandetillstånd, snabb, ytlig andning, ett hjärta som skenar eller onormal ökad svettning.
For patients who develop Grade 2 (> 1.0-3.4 g/24 hours) or Grade 3 (≥ 3.5 g/24 hours) proteinuria (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), the dose of tivozanib has to be reduced or the treatment temporarily interrupted.
Dosen av tivozanib måste minskas eller behandlingen avbrytas tillfälligt för patienter som utvecklar proteinuri av grad 2 (> 1,0-3,4 g/24 tim) eller grad 3 (≥ 3,5 g/24 tim) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]).
Myocardial infarction (acute) / ischaemia7 Angina pectoris Tachycardia8
Angina pectoris Takykardi8
Women of childbearing potential/contraception in males and females Women of childbearing potential should avoid becoming pregnant while on tivozanib.
Fertila kvinnor/preventivmetod för män och kvinnor Fertila kvinnor bör undvika att bli gravida under en behandling med tivozanib.
• Dizziness; ringing in the ears; dizziness and a spinning sensation (vertigo).
• Yrsel, öronringning, yrsel och en känsla av att allt snurrar (vertigo).
6 Vision impairment including reduced visual acuity, vision blurred and visual impairment 7 Myocardial infarction (acute) / ischaemia including acute myocardial infarction, ischaemia and myocardial infarction 8 Tachycardia including sinus tachycardia, supraventricular tachycardia, tachycardia and tachycardia paroxysmal 9 Haemorrhage including adrenal haemorrhage, anal haemorrhage, cervix haemorrhage uterine, duodenal ulcer haemorrhage, gingival bleeding, haematemesis, haemoptysis, haemorrhagic anaemia, haemorrhagic erosive gastritis,
6 Synnedsättning inklusive suddig syn och reducerad synskärpa 7 Hjärtinfark (akut)/ischemi inklusive akut hjärtinfark, ischemi och hjärtinfark 8 Takykardi inklusive sinustakykardi, supraventrikulär takykardi, takykardi och paroxysmal takykardi 9 Blödning inklusive binjureblödning, analblödning, blödning i livmodershals, tolvfingertarmssår, tandköttsblödning,
The active substance in Fotivda is tivozanib, which is a protein kinase inhibitor.
Den aktiva substansen i Fotivda är proteinkinashämmaren tivozanib.
Blood alkaline phosphatase increased
Förhöjd nivå av alkalinfosfatas i blodet
Management of cardiac failure events may require temporary interruption or permanent discontinuation and/or dose reduction of tivozanib therapy, plus treatment of potential underlying causes of cardiac failure e.g. hypertension.
Ett tillfälligt eller permanent avbrott av och/eller en dosminskning av tivozanib, samt en behandling av eventuella underliggande orsaker till hjärtsvikten, t.ex. hypertension, kan krävas för att hantera hjärtsviktshändelser.
Tivozanib has not been studied in patients who had an ATE within the preceding 6 months of clinical study initiation.
Tivozanib har inte studerats hos patienter som haft en venös tromboembolisk händelse inom sex månader före den kliniska prövningen.
The central tendency change for all measured days and across all time points was 2.2 ms. No subjects had a new > 500 ms change in QTcF; 2 patients (4%) had QTcF values > 480 ms. One subject (2%) had a > 60 ms change from baseline in QTcF and 6 subjects (12%) had a 30 ms to 60 ms change from baseline (see section 4.4 and section 4.8).
Ingen deltagare (2 procent) hade en förändring från baslinjen på > 60 msek i QTcF och 6 deltagare (12 procent) hade en 30-60 msek förändring från baslinjen (se avsnitten 4.4 och 4.8).
Blood thyroid stimulating hormone increased
Förhöjd nivå av tyreoidstimulerande hormon i blodet
Progression-Free Survival, No prior treatment for Metastatic RCC Subgroup [median, months (95% CI)]
Progressionsfri överlevnad, delgrupp: ingen tidigare behandling mot metastatisk njurcancer [median, månader (95 % konfidensintervall)]
• Difficulty speaking
• Talsvårigheter
Capsule content Mannitol
Kapselinnehåll Mannitol Magnesiumstearat
In cases of suspected overdose, tivozanib should be discontinued and the patient monitored for hypertension and treated as needed with standard anti-hypertensive therapy.
Vid en misstänkt överdos bör tivozanib-behandlingen avbrytas och patientens blodtryck övervakas och vid behov behandlas med vanliga blodtrycksdämpande läkemedel.
20 Gingivitis including gingival bleeding, gingival disorder, gingival pain and gingivitis 21 Alanine aminotransferase (ALT) increased / Aspartate aminotransferase (AST) increased including ALT increased and AST increased
20 Gingivit inklusive gingival blödning, gingival smärta, gingival störning och gingivit 21 Ökad alaninaminotransferas (ALT)/ökad aspartataminotransferas (AST) inklusive ökad ALT och ökad AST 22 Erytem inklusive erytem, på handflator och generaliserad erytem 23 Pruritus inklusive generaliserad pruritus och pruritus
• if you suffer or have suffered from any of these symptoms or are treated for heart failure: o Shortness of breath (dyspnoea) when you exert yourself or when you lie down o Feeling weak and tired o Swelling (oedema) in your legs, ankles and feet o Reduced ability to exercise o Persistent cough or wheezing with white or pink blood-tinged phlegm Signs and symptoms of heart failure will be monitored whilst you are taking your medicine.
o Andnöd (dyspné) när du anstränger dig eller när du ligger ner o Känsla av svaghet och trötthet o Svullnad (ödem) i ben, fotleder och fötter o Minskad förmåga till fysisk aktivitet o Ihållande hosta eller väsande andningsljud med vitt eller rosa blodfärgat slem Tecken och symtom på hjärtsvikt kommer att övervakas så länge du tar din medicin.
• Hand-foot-syndrome with skin reddening, swelling, numbness and skin peeling on palms and soles.
• Hand-fot-syndrom med hudrodnad, svullnader, känsellöshet och hud som lossnar på handflator och fotsulor,
In vitro studies with tivozanib indicate that it is not a CYP enzyme inducer.
In vitro-studier antyder att tivozanib inte är en CYP-enzyminducerare.
In repeat-dose toxicity studies in rats, abnormalities were noted in growing incisors (thin brittle teeth, tooth loss, malocclusions) at doses approximately 2-fold greater than the calculated human equivalent dose and growth plate hypertrophy was observed at doses approximately 0.7- to 7-fold greater than the calculated human equivalent dose.
I toxicitetsstudier efter upprepade doser på råtta konstaterades anormaliteter i växande incisiv (små sköra tänder, lösa tänder, bettanomalier) vid ca 2 gånger större doser än den beräknande humanekvivalenta dosen.
Patients receiving anti-hypertensive medication should still be monitored for hypotension when tivozanib is either interrupted or discontinued.
Övervakningen av blodtrycket för patienter som får blodtryckssänkande läkemedel bör fortsätta när tivozanib-behandlingen avbryts tillfälligt eller permanent.
Swelling in the lungs caused by fluid build-up.
Svullnad i lungorna pga.
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Namn och adress till tillverkare av aktiv(a) substans(er) av biologiskt ursprung
- Printing ink, blue: shellac, propylene glycol, strong ammonia solution, indigo carmine aluminium lake (E132).
- Tryckbläck, blått: shellack, propylenglykol, stark ammoniaklösning, indigokarmin aluminiumlack (E132).