natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Actira 400 mg - Filmtabletten 400 mg Film-coated tablet
Actira 400 mg - Filmtabletten 400 mg Filmdragerad tablett
Germany Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Tyskland Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Czech Republic Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Tjeckien Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Denmark Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Danmark Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen
Actira 400 mg Filmtabletten 400 mg Film-coated tablet
Actira 400 mg Filmtabletten 400 mg Filmdragerad tablett
According with Coupe A.J.
Enligt Coupe A.J.
The response to the third part (iii) has been provided separately.
Svaret på den tredje delen iii) har lämnats separat.
Absence of a Formulation Difference
Avsaknad av en skillnad mellan formuleringar
In conclusion, both results were considered to be fully acceptable.
Avslutningsvis ansågs båda resultaten vara helt godtagbara.
The wash-out phase was 7 days.
Washout-fasen var 7 dagar.
(rounded to the nearest integer value).
(avrundat till närmaste heltal).
The change of name was caused by company takeover.
Namnbytet orsakades av ett företagsuppköp.
The information on the originator product has been clarified to a satisfactory extent.
Informationen om originalläkemedlet har klargjorts på ett tillfredsställande sätt.
Population studied
Studerad population
Safety results
Säkerhetsresultat
No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
Ingen extrapolering eller imputation har använts i den statistiska analysen.
Initial Bioequivalence Studies
Inledande bioekvivalensstudier
All the available data were included without any imputation or extrapolation.
Samtliga tillgängliga data inkluderades utan någon imputation eller extrapolering.
All tests achieved satisfactory results with only small deviations.
Alla provningar gav tillfredsställande resultat med endast små avvikelser.
GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
SKÄL FÖR POSITIVT YTTRANDE
For long-term stability a reduction was seen in pantoprazole content of between 6-8% of the nominal content, which was considered acceptable.
För långsiktig stabilitet kunde man se en minskning av innehållet av pantoprazol med 6-8 procent av det nominella innehållet, vilket ansågs vara godtagbart.
The samples were immediately stored at -25°C and transferred to the analytical facility.
Proverna lagrades omedelbart vid -25 °C och överfördes till analysanläggningen.
• The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 %
• Andelen fall från testformuleringen som ligger utanför får inte vara högre än referensvärdet + 20 procent
There were no deaths, and no serious or other significant adverse events in the course of the study.
Det förekom inte några dödsfall och inga allvarliga eller på annat sätt signifikanta biverkningar under studien.
All but one of them had either been classified as being clinically not significant or been resolved after the follow-up conducted by the Applicant.
Alla utom en av dem hade antingen blivit klassificerade som utan klinisk betydelse eller lösts efter den uppföljning som sökanden genomfört.
A period of 15 hours was consequently deemed to be suitable for quantification of at least 80 % of the total AUC, as recommended in the guidelines.
En period på 15 timmar ansågs följaktligen vara lämplig för kvantifiering av åtminstone 80 procent av total AUC, så som rekommenderas i riktlinjerna.
The observation period of 30 hours exceeded the minimal requirement for studies with pantoprazole, which is considered to be 24 hours.
Observationsperioden på 30 timmar överskred minimikraven för studier med pantoprazol, som anses vara 24 timmar.
et al. (1991) food may delay gastric emptying up to 10-11 hours and thus can influence the timing of the absorption of orally administered drugs.
et al. (1991) kan intag av föda försena gastrisk tömning i upp till 10-11 timmar och således påverka tidpunkten när oralt administrerade läkemedel absorberas.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT AV LÄKEMEDLET SAMT SÖKANDE I MEDLEMSSTATERNA
The mean ratio “test over reference” was calculated as 85.6 with 90 % confidence intervals of 77.6-95.6 %.
Det genomsnittliga förhållandet ”provning över referens” beräknades som 85,6 med 90 procents konfidensintervall av 77,6-95,6 procent.
During the course of the study, 80 adverse events were reported.
Under studien rapporterades 80 biverkningar.
The Applicant presented the population recruited for the confirmatory study.
Den sökande presenterade den population som rekryterats för den bekräftande studien.
The CHMP considered this issue resolved.
CHMP ansåg att frågan var löst.
SE-111 23 Stockholm Sweden
SE-111 23 Stockholm Sverige
The documentation of the analytical methods comprised an Analytical Report and a Re-validation report.
Dokumentationen av analysmetoderna bestod av en analysrapport och en revalideringsrapport.
Based on a terminal elimination half-life of approximately 1 hour, three times the half-life was considered sufficient to cover the elimination of 83 % of the drug, and five times the half-life was considered to allow for almost complete elimination.
Baserat på en slutlig elimineringshalveringstid på ungefär 1 timme ansågs tre gånger halveringstiden vara tillräckligt för att täcka elimineringen av 83 procent av läkemedlet, och fem gånger halveringstiden ansågs ge i det närmaste fullständig eliminering.
The Applicant answered that a less strict requirement may apply for pantoprazole and submitted a report on the expected clinical relevance of the delayed absorption of pantoprazole observed in the study 2009-2106.
Sökanden svarade att ett mindre strikt krav kan tillämpas för pantoprazol och lämnade in en rapport om förväntad klinisk relevans för den försenade absorptionen av pantoprazol som observerats i studien 2009-2106.
All of them were of mild severity, some adverse events were eventually related to the study medication.
Samtliga av dem var av mild allvarlighetsgrad; några biverkningar befanns till sist stå i samband med studiens medicinering.
It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
Den omfattade begärda data om långsiktig stabilitet för prover av human plasma tillsammans med data för långsiktig stabilitet för stamlösningar (749 dagar vid -25 °C) och stabilitet för auto-sampler (122,5 timmar vid 5 °C).
Secondary Analysis
Sekundär analys
All tests revealed acceptable results.
Alla provningar gav godtagbara resultat.
The detailed results of the long-term stability data of human samples were given.
Detaljerade resultat av långsiktig stabilitet för humana provexemplar redovisades.
The Applicant showed that the number of patients with an increased % of extrapolated AUC was very low and the variability in both parameters of interest was very high.
Sökanden visade att antalet patienter med förhöjd procent extrapolerad AUC var mycket lågt och att variationen i de båda parametrarna av intresse var mycket hög.
If a reliable estimate of terminal half-life is necessary this should be obtained by collecting at least three to four samples during the terminal log linear phase.
Om det krävs en tillförlitlig beräkning av slutlig halveringstid bör den erhållas genom att man samlar in åtminstone tre till fyra provexemplar under den slutliga loglinjära fasen.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations subject to the conditions, as set out in Annex IV.
CHMP har rekommenderat att godkännande för försäljning beviljas på de villkor som anges i bilaga IV.
The CHMP concluded that both formulations are equivalent and are therapeutically equivalent and that there is no risk to the clinical management of the patients.
CHMP kom fram till att båda formuleringarna är ekvivalenta, att de är terapeutiskt ekvivalenta och att det inte finns någon risk för den kliniska hanteringen av patienterna.
The Applicant, given the degree of overlap between the first two parts of the question [(i) and (ii)] combined its response to these.
Sökanden slog samman sitt svar på de två första delarna av frågan [i) och ii)], eftersom det finns en avsevärd överlappning mellan dem.
The manufacturer was Altana for studies Pan 2006/006 and Pan 2006/007, and Nycomed for study 2009-2106.
Tillverkaren var Altana för studierna PAN 2006/006 och PAN 2006/007 samt Nycomed för studie 2009-2106.
There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Det fanns onormala laboratorievärden i laboratorieutvärderingar efter studien för sammanlagt 11 personer.
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL FÖR POSITIVT YTTRANDE
Furthermore a complete analytical certificate (of test and reference product) was provided with all results being compliant with specifications.
Dessutom lämnade man in ett komplett analyscertifikat (av testat läkemedel och referensläkemedel) där samtliga resultat uppfyllde kraven i specifikationerna.
The CHMP acknowledged the analysis of the whole sample including all cases and concluded that both of the formulations studied can be considered as bioequivalent.
CHMP bekräftade analysen av samtliga prover inklusive alla fall och kom fram till att båda de studerade formuleringarna kan anses vara bioekvivalenta.
This, in general, is achieved if the AUC derived from measurements is at least 80 % of the AUC extrapolated to infinity.
Detta uppnås, vanligtvis, om den AUC som erhålls från mätningar är åtminstone 80 procent av AUC extrapolerad till oändligheten.
The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Utvärderingen av fördröjningstid (lag-time) visade kliniskt försumbara skillnader vad gäller absorption av pantoprazol från de två preparaten.
For Cmax the confidence interval is 77.6-95.6% which is slightly below the acceptance interval (80-125) but the intraindividual variability (2 period 2 sequence design) is higher than 30% (36%), similar to the data reported in the literature for pantoprazole.
För Cmax är konfidensintervallet 77,6-95,6 procent, vilket är något under acceptansintervallet (80-125), men variationen mellan olika individer (2 perioder 2 sekvenser) är högre än 30 procent (36 procent), vilket liknar de uppgifter som rapporterats för pantoprazol i litteraturen.
The study was conducted in fed conditions and a high fat, high calorie breakfast was served 30 minutes prior to drug administration.
Studien genomfördes efter intag av föda, och en fettrik frukost med mycket kalorier serverades 30 minuter innan läkemedlet administrerades.
In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
I studien av interaktion med födointag angav protokollet kriterier för extremvärden som bygger på pilotdata som definierade möjliga uteslutningar på grund av följande:
As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
Den planerade tidtabellen för provtagning ska ge en tillfredsställande uppskattning av Cmax och ska omfatta tillräckligt mycket av tidskurvan för plasmakoncentrationer för att ge en tillförlitlig uppskattning av absorptionens omfattning.
Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Dessutom publicerade FDA uppgifter om en ökning av T-max från 1-4 timmar i fastande tillstånd till mellan 5 och 12 timmar (som tillskrivs den försenade absorptionen i samband med födointag) i sin Summary of Approval för originalläkemedlet, Protonix 20 mg och Protonix 40 mg [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
Expertrapporten hänvisade till resultaten av studien 2009−2106 och kom fram till att det inte förekom någon ”dose dumping”, att det hade observerats att en försenad start för den antisekretoriska effekten sammanföll med den första dosen och att följande doser hade mindre effekt på syrasuppression.
Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
Eftersom olika batcher användes under den föregående bioekvivalensstudien och i den bekräftande lade sökanden fram jämförande upplösningsstudier vid ph 6 och 6,8 för dessa olika batcher.
The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis.
Den statistiska analys som genomförts enligt de kriterier som på förhand fastställts i protokollet presenterades som huvudanalysen.
The Applicant submitted analytical reports for the studies.
Den sökande lämnade in analysrapporter för studierna.
(iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
iii) Resultaten av kompletterande provning av upplösning, utformad för att efterlikna den gastriska miljön efter intag av föda, och det ytterligare stöd som dessa data ger tillsammans med diskussionen om möjlig klinisk relevans/tillämplighet.
The CHMP considered the Applicant's response acceptable.
CHMP ansåg att sökandens svar var godtagbart.
The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Den statistiska analys som genomfördes med alla data som var tillgängliga för utvärdering för samtliga frivilliga presenterades som den sekundära analysen.
In this study, the AUC met the required acceptance interval for bioequivalence (80-125).
I denna studie uppfyllde AUC kravet på acceptansintervall för bioekvivalens (80-125).
For these two pH values similar dissolutions were proven.
För de här två pHvärdena påvisades liknande upplösningar.
Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
Analysmetoder och farmakokinetiska variabler
The Applicant stated that the reference product in all bioequivalence studies conducted was Pantecta, marketed in Spain.
Sökanden uppgav att referensläkemedlet i samtliga genomförda bioekvivalensstudier var Pantecta, vilket marknadsförs i Spanien.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PANTOPRAZOLE BLUEFISH AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV PANTOPRAZOL BLUEFISH MED SYNONYMER (SE BILAGA I)
Within the response, the Applicant submitted also the results of the confirmatory bioequivalence study (2009-2106), with sampling period up to 30 hours.
I sitt svar lämnade sökanden även in resultaten av den bekräftande bioekvivalensstudien (2009-2106) med provtagningsperiod på upp till 30 timmar.
Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers.
Fleisher et al, 1996 och de Campos et al, 2007, beskriver läkemedel i BCS klass III som att de har en mycket varierande farmakokinetisk disposition om de tas efter födointag på grund av en minskad absorption som beror på enkla fysiska hinder.
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
• Ett fall kommer att betraktats som ett extremvärde om minst ett av följande villkor gäller: - Läkemedlet absorberas inte alls eller nästan inte alls (AUClast är lägre än 10 procent av genomsnittsvärdena för motsvarande formulering).
The Applicant determined the sampling schedule in the study undertaken taking into account the general information from the available published references which in general supported a gastric emptying time range of less than 1 hour to approximately 5 hours where varying intakes of food were involved.
Den sökande fastställde tidtabellen för provtagning i den genomförda studien med hänsyn till den allmänna informationen från tillgängliga publicerade referenser som i allmänhet stödde ett tidsintervall för gastrisk tömning från mindre än 1 timme till ungefär 5 timmar beroende på varierande intag av föda.
The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound.
Washout-fasen var tillräckligt lång med tanke på föreningens korta halveringstid.
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
Den sökande motiverade den mycket varierande farmakokinetiken för pantoprazol, efter intag av föda, med hänvisning till klassificeringssystemet för bioläkemedel (BCS).
Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Bekräftande farmakokinetisk studie (studiekod: 2009−2106)
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI.
CHMP ansåg att dokumentationen av analyserna på det hela taget var tillfredsställande, men tog upp frågan om långsiktig stabilitet som en viktig invändning och krävde att sökanden skulle lämna in data för stabiliteten på lång sikt i sitt svar på den antagna listan med obesvarade frågor.
The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
CHMP ansåg att sökanden har lämnat de begärda svaren och lämnat in efterfrågade uppgifter, tillsammans med kompletterande data om pantoprazols stabilitet under olika förhållanden.
The Applicant submitted an additional validation study.
Sökanden lämnade in en kompletterande valideringsstudie.
Pharmacokinetic Variables
Farmakokinetiska variabler
The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
Det bredare acceptansintervallet (75-133 procent) för bioekvivalens anses berättigat, eftersom pantoprazol har befunnits vara mycket varierande efter intag av föda.
Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption.
Sedan hänvisades i expertrapporten till två nya studier (de Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; och Mendes Drug Res 2008) som visade att administration av pantoprazol med föda kan framkalla minskningar av Cmax och AUC och påtagligt försena absorptionen.
The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability.
CHMP konstaterade att resultaten överensstämde med tillgänglig publicerad information om interaktion med födointag för formuleringar med pantoprazol, som beskriver en potentiellt försenad absorption och en ökad variation.
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
Det är även bekant att pantoprazol uppvisar egenskaper som försenad absorption och ökad variation när det tas i samband med födointag hos vissa individer, även om det allmänt anses att absorptionens omfattning [AUC] inte påverkas (Radhofer-Welte, 1999, Fitton och Wiseman och Andersson 1996).
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable.
CHMP medgav att kriterierna för vilka som ska tas med respektive uteslutas, samt inkluderade försökspersoner, antal och typ av protokollavvikelser var godtagbara.
The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole.
Den sökande presenterade flera referenser till litteraturen för att motivera den farmakologiska variationen för pantoprazol.
The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours.
Den sökande presenterade resultaten av ytterligare en bekräftande studie efter intag av föda, med en slutlig provtagningspunkt vid 30 timmar.
The CHMP concluded that no safety concerns can be derived from the submitted data.
CHMP kom fram till att det inte går att sluta sig till att det skulle finnas några säkerhetsfrågor med ledning av inlämnade data.
According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug.
Enligt detta system är pantoprazol klassificerat som ”provisional BCS class III”, dvs. ett läkemedel med hög löslighet och låg genomtränglighet.
The CHMP concluded that the overall study design was acceptable.
CHMP kom fram till att den övergripande utformningen av studien var godtagbar.
The Applicant reassured in its answer on the above.
Sökanden gav tillfredsställande svar på ovanstående frågor.
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
Pantoprazol är en protonpumpshämmare (PPI), indikerad för behandling av sjukdomar i magtarmkanalen i samband med hypersekretion av syror som magsår och duodenalsår, refluxesofagit (behandling och förebyggande av återfall), behandling av icke erosiv gastroesofagal refluxsjukdom (GERD), förebyggande av ulcus i samband med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), Zollinger-Ellisons syndrom, utrotning av H. pylori.
The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol.
CHMP konstaterade att utvidgningen av det angivna konfidensintervallet för Cmax inte hade definierats på förhand i studiens protokoll.
The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs).
Den primära analysen genomfördes på AUClast och Cmax med hjälp av log-transformerade värden och konfidensintervall (CI) på 90 procent.
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
BILAGA IV VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.
Dessutom lämnades data in för farmakokinetiska parametrar från studie 2009-2106.
This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
Denna kinetiska förändring är vanligt förekommande med pantoprazol och är anledningen till att det i produktresuméer för läkemedel med pantoprazol i EU står Sväljs hela med vatten före måltid.