natgillin/translations-raw huggingface dataset:
If you are breast-feeding, you should discuss with your doctor whether you should receive this medicine.
Om du ammar bör du diskutera med din läkare om du ska få detta läkemedel.
Approximately 24% of the total MMAE administered as part of the ADC during a brentuximab vedotin infusion was recovered in both urine and faeces over a 1-week period.
Cirka 24 % av det totala MMAE som administrerades som en del av ADC under infusionen av brentuximab vedotin återfanns i både urin och faeces under en 1-veckasperiod.
This medicinal product contains 13.2 mg sodium per vial, equivalent to 0.7% of the WHO recommended maximum daily intake of 2 g sodium for an adult.
Detta läkemedel innehåller 13,2 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 0,7 % av det av WHO rekommenderade högsta dagliga intaget för vuxna på 2 g natrium.
ADC accumulation (as assessed by AUC14D between Cycle 1 and Cycle 3) was 1.27-fold.
ADC-ackumulering (bedömd som AUC14D mellan cykel 1 och cykel 3) var 1,27-faldig.
= Number of ADCETRIS vials needed
= Antal injektionsflaskor ADCETRIS som behövs
No effect was observed in patients with mild or moderate renal impairment.
Ingen effekt observerades hos patienter med mild eller måttlig nedsatt njurfunktion.
There are no data as to whether brentuximab vedotin or its metabolites are excreted in human milk.
Det finns inga data om huruvida brentuximab vedotin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Median Overall survival
Median Total överlevnad
General precautions
Allmänna försiktighetsåtgärder
IRRs are more frequent and more severe in patients with antibodies to brentuximab vedotin (see section 4.8).
IRR:er är vanligare och allvarligare hos patienter med antikroppar mot brentuximab vedotin (se avsnitt 4.8).
The ORR per IRF assessment was 86% (50 of 58 patients in the ITT set).
Bedömningen av ORR per IRF var 86 % (50 av 58 patienter i ITT-uppsättningen).
CR was 59% (34 of 58 patients in the ITT set) and tumour reduction (of any degree) was achieved in 97% of patients.
CR var 59 % (34 av 58 patienter i ITT-uppsättningen) och tumörreducering (av någon grad) uppnåddes hos 97 % av patienterna.
Older patients who received G-CSF primary prophylaxis had lower incidence of neutropenia and febrile neutropenia than those who did not receive G-CSF primary prophylaxis.
Äldre patienter som fick primärprofylax med G-CSF hade lägre incidens neutropeni och febril neutropeni än patienter som inte fick primärprofylax med G-CSF.
Median number of skin-directed therapies (range) Median number of systemic therapies (range) MF, n (%)
Medianantal hudinriktade behandlingar (intervall) Medianantal systemiska behandlingar (intervall) MF, n (%)
PET scan Status prior to ASCT FDG-AVID
PET-status före ASCT FDG-AVID
Adcetris is used to treat patients with advanced classical Hodgkin lymphoma who have not had treatment before.
Adcetris används för att behandla avancerat klassiskt Hodgkins lymfom som inte tidigare behandlats.
Per IRF, the objective response rate (ORR) in the ITT population was 50% (95% CI, 37; 63%).
Enligt IRF var den objektiva responsen (ORR) i ITT-populationen 50 % (95 % KI, 37; 63 %).
After reconstitution each mL of solution contains 5 mg of Adcetris.
Efter rekonstitutionering innehåller varje ml lösning 5 mg Adcetris.
Any portion left in the vial, after withdrawal of the volume to be diluted, must be disposed of in accordance with local requirements.
All eventuell överbliven lösning i injektionsflaskan, efter att lösning har dragits upp för spädning, måste kasseras enligt gällande lokala riktlinjer.
Physician's Choice (Methotrexate or Bexarotene) n = 64
Läkarvald behandling (metotrexat eller bexaroten) n=64
The following side effects have been reported with Adcetris in combination with chemotherapy medicines:
Följande biverkningar har rapporterats när Adcetris ges i kombination med kemoterapi:
The primary endpoint was objective response rate that lasts at least 4 months (ORR4) (duration from first response to last response ≥ 4 months), as determined by an independent review of the Global Response Score (GRS) consisting of skin evaluations (modified severity weighted assessment tool [mSWAT] as assessed per investigator), nodal and visceral radiographic assessment, and detection of circulating Sézary cells (Olsen 2011).
Det primära resultatmåttet var objektiv respons som varar i minst 4 månader (ORR4) (tid från första respons till sista respons ≥ 4 månader) enligt en oberoende genomgång av GRS-poäng (Global Response Score) som består av hudutvärderingar (modified severity weighted assessment tool [mSWAT] enligt prövarens bedömning), nodal och visceral bilddiagnostisk bedömning och identifiering av cirkulerande Sézary-celler (Olsen 2011).
See Table 1 below for appropriate dosing recommendations (see also section 4.4).
Se tabell 1 nedan för rekommendationer för lämplig dosering (se även avsnitt 4.4).
Figure 5: Kaplan-Meier Plot of OS
Bild 5: Kaplan-Meier-diagram för OS
Binding of the ADC to CD30 on the cell surface initiates internalisation of the ADC-CD30 complex, which then traffics to the lysosomal compartment.
Bindningen av ADC till CD30 på cellytan initierar internaliseringen av ADC-CD30-komplexet, som därefter förflyttas till lysosomen.
The median time from onset to resolution or improvement for all events ranged from 16 to 23.4 weeks.
Mediantiden från start till fri från eller förbättring av samtliga biverkningar varierade från 16-23,4 veckor.
If peripheral sensory or motor neuropathy emerges or worsens during treatment see Table 2 below for appropriate dosing recommendations (see section 4.4).
Om perifer sensorisk eller motorisk neuropati uppträder eller försämras under behandlingen, se tabell 2 nedan för rekommendationer för lämplig dosering (se avsnitt 4.4).
Advanced age was a risk factor for febrile neutropenia in patients in both arms.
Hög ålder var en riskfaktor för febril neutropen hos patienterna i båda studiearmarna.
CTCL is a cancer of a certain type of white blood cell called a ‘T-cell' that mainly affects the skin.
Kutant T-cellslymfom är cancer i en viss typ av vita blodkroppar som kallas T-celler som främst påverkar huden.
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents; other antineoplastic agents; monoclonal antibodies, ATC code: L01XC12
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC12
Adcetris is a white to off-white cake or powder for concentrate for solution for infusion provided in a glass vial.
Adcetris är en vit till benvit kaka eller pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning som tillhandahålls i en injektionsflaska av glas.
Of the 20 evaluable patients with HL, 6 patients (30%) achieved a CR and 6 patients (30%) achieved a PR with ADCETRIS retreatment, for an ORR of 60%.
Av de 20 utvärderingsbara patienterna med HL uppnådde 6 patienter (30 %) CR och 6 patienter (30 %) uppnådde PR med ADCETRIS-behandlingen, med en ORR på 60 %.
Available data indicate that MMAE clearance might be affected by severe renal impairment, hepatic impairment, and by low serum albumin concentrations (see section 5.2).
Tillgängliga data tyder på att MMAE-clearance kan påverkas av svår nedsättning av njurfunktionen, nedsatt leverfunktion och vid låga serumalbuminnivåer (se avsnitt 5.2).
Eight HL patients and 9 sALCL patients went on to receive SCT following treatment with ADCETRIS.
Åtta HL-patienter och 9 sALCL-patienter genomgick SCT efter behandling med ADCETRIS.
If neutropenia develops, refer to Table 1: Dosing recommendations for neutropenia (see section 4.2).
Om neutropeni utvecklas, se tabell 1: Doseringsrekommendationer vid neutropeni (se avsnitt 4.2).
The primary objective was to evaluate the effect of brentuximab vedotin on cardiac ventricular re-polarization and the predefined primary analysis was the change in QTc from baseline to multiple time points in Cycle 1.
Det primära målet var att utvärdera effekten av brentuximab vedotin på kardiell ventrikulär repolarisering och den predefinierade primära analysen var förändringen av QTc från utgångsläget till flera tidpunkter i cykel 1.
In clinical trials, the majority of patients had resolution or improvement of their symptoms (see section 4.8).
I kliniska studier gick symtomen över eller förbättrades hos största delen av patienterna (se avsnitt 4.8).
The pharmacokinetics of brentuximab vedotin were evaluated in phase 1 studies and in a population pharmacokinetic analysis of data from 314 patients.
De farmakokinetiska egenskaperna för brentuximab vedotin utvärderades i fas I-studier och i farmakokinetisk analys av data från 314 patienter.
Table 2: Dosing recommendations for new or worsening peripheral sensory or motor neuropathy
Tabell 2: Doseringsrekommendationer för nytillkommen eller försämrad perifer sensorisk eller motorisk neuropati
ADCETRIS may have a moderate influence on the ability to drive and use machines (e.g. dizziness), see section 4.8.
ADCETRIS har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).
In vitro data indicate that the MMAE metabolism that occurs is primarily via oxidation by CYP3A4/5.
In vitro-data indikerar att metabolisering av MMAE primärt sker via oxidering genom CYP3A4/5.
Serious adverse reactions occurring in ≥ 3% of patients included febrile neutropenia (17%), pyrexia (6%), and neutropenia (3%).
Allvarliga biverkningar som förekom hos ≥ 3 % av patienterna var febril neutropeni (17 %), pyrexi (6 %) och neutropeni (3 %).
No pulmonary toxicity or fatal events were reported with brentuximab vedotin + AVD.
Ingen pulmonell toxicitet eller några fatala händelser rapporterades med brentuximab vedotin + AVD.
In clinical trials, serious infections and opportunistic infections occurred in 10% of patients, sepsis or septic shock occurred in < 1% of the patients.
I kliniska studier förekom allvarliga infektioner och opportunistiska infektioner hos 10 % av patienterna och sepsis eller septisk chock hos < 1 % av patienterna.
Therefore, men being treated with this medicine are advised to have sperm samples frozen and stored before treatment.
Därför rekommenderas män som behandlas med detta läkemedel att frysa in spermaprover för förvaring före behandlingen.
10.8, NE
10,8; EU
Pneumonia, oral candidiasis, sepsis/septic shock, herpes simplex
Pneumoni, oral candidiasis, sepsis/septisk chock, herpes simplex
Prior ASCT
Tidigare ASCT
All patients had a histologically confirmed CD30-expressing disease.
Alla patienter hade histologiskt bekräftad CD30-uttryckande sjukdom.
The median duration of response was 8.8 and 12.3 months in patients who achieved OR (CR+PR) and CR, respectively.
Medianduration för respons var 8,8 respektive 12,3 månader hos patienter som uppnådde OR (CR+PR) respektive CR.
Overall response rates for MF were 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; and mixed CTCL histology, 82-85%.
Uppnådd respons för MF var 54-66 %, pcALCL 67 %, Sézarys syndrom 50 %, LyP 92 % och blandad histologi av CTCL 82-85 %.
Anaphylactic reactions have been reported (see section 4.4).
Anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.4).
This medicine contains 13.2 mg sodium (main component of cooking/table salt) in each vial.
Detta läkemedel innehåller 13,2 mg natrium (huvudkomponenten i vanligt bordssalt) i varje injektionsflaska.
Herpes zoster, pneumonia, herpes simplex, oral candidiasis
Herpes zoster, pneumoni, herpes simplex, oral candidiasis
• HL that was refractory to frontline treatment
• HL som var refraktär mot förstahandsbehandlingen.
Classical HL, sALCL and subtypes of CTCL (including MF and pcALCL) express CD30 as an antigen on the surface of their malignant cells.
Klassisk HL, sALCL och undertyper av CTCL (bl.a. MF och pcALCL) uttrycker CD30 som ett antigen på cellytan till maligna celler.
If the patient's weight is more than 100 kg, the dose calculation should use 100 kg (see section 6.6).
Om patienten väger över 100 kg ska dosen beräknas för 100 kg (se avsnitt 6.6).
The effects of brentuximab vedotin on human male and female fertility have not been studied.
Effekterna av brentuximab vedotin på manlig och kvinnlig fertilitet hos människa har inte studerats.
Binding of MMAE to tubulin disrupts the microtubule network within the cell, induces cell cycle arrest and results in apoptotic death of the CD30-expressing tumour cell.
Bindningen av MMAE till tubulin stör det mikrotubulära nätverket i cellen, inducerar cellcykelstopp och resulterar i apoptotisk död av den CD30-uttryckta tumörcellen.
Pulmonary toxicity
Pulmonell toxicitet
Timing of the modified event was the date of the first PET scan post completion of first-line therapy demonstrating the absence of complete response (CR), defined as Deauville score of ≥3.
Tidpunkten för den modifierade händelsen var datum för den första PET-undersökningen efter avslutad första linjens-behandling som påvisade frånvaro av komplett respons (CR) definierat som Deauville-poäng ≥ 3.
For instructions on reconstitution and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Anvisningar om rekonstituering och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
b risk factors, n (%)
b-riskfaktorer, n (%)
The estimated overall survival at 5 years was 60% (95% CI [47%,73%]).
Den uppskattade totala överlevnaden efter 5 år var 60 % (95 % KI [47 %, 73 %]).
The primary endpoint in Study C25003 was modified PFS (mPFS) per independent review facility (IRF), defined as time from randomisation to disease progression, death, or evidence of non-complete response (non-CR) after completion of first-line therapy per IRF followed by subsequent anticancer therapy.
Primärt effektmått i studie C25003 var modifierad PFS (mPFS) enligt oberoende granskning (independent review facility (IRF), definierat som tid från randomisering till sjukdomsprogression, död, eller evidens på icke-komplett respons (non-CR) efter avslutad första linjens-behandling enligt IRF följt av cancerbehandling.
This includes herbal medicines and other medicines you can obtain without a prescription.
Detta gäller även örtpreparat och andra receptfria läkemedel.
The RP2D was determined to be 1.8 mg/kg.
Rekommenderad fas II-dos fastställdes till 1,8 mg/kg.
If an anaphylactic reaction occurs, administration of ADCETRIS should be immediately and permanently discontinued and appropriate medical therapy should be administered.
Om en anafylaktisk reaktion uppträder ska administreringen av ADCETRIS omedelbart och permanent avbrytas och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.
Grade 3 or Grade 4 anaemia, thrombocytopenia, and prolonged (≥ 1 week) Grade 3 or Grade 4 neutropenia can occur with ADCETRIS.
Anemi grad 3 eller 4, trombocytopeni och utdragen (≥1 vecka) neutropeni grad 3 eller 4 kan uppträda med ADCETRIS.
MMAE has been shown to have aneugenic properties (see section 5.3).
MMAE har visats sig ha aneugena egenskaper (se avsnitt 5.3).
In case of overdose, the patient should be closely monitored for adverse reactions, particularly neutropenia, and supportive treatment should be administered (see section 4.4).
Vid överdos ska patienten noggrant övervakas för biverkningar, särskilt neutropeni, och stödjande behandling ska ges (se avsnitt 4.4).
Suggested evaluation of PML includes neurology consultation, gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging of the brain and cerebrospinal fluid analysis for JCV DNA by polymerase chain reaction or a brain biopsy with evidence of JCV.
Rekommenderad utredning av PML innebär neurologisk konsultation, gadoliniumförstärkt magnetisk resonansavbildning av hjärnan och cerebrospinalvätskeanalys för JCV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller hjärnbiopsi med tecken på JCV.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in the order of decreasing seriousness.
Inom respektive frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Response assessments were performed at cycles 2, 4, 7, 10, 13 and 16 with PET at cycles 4 and 7.
Utvärderingar av respons utfördes vid cyklerna 2, 4, 7, 10, 13 och 16, samt med PET vid cyklerna 4 och 7.
• Best response of PR or SD to most recent salvage therapy as determined by CT and/or PET scanning
• Bästa respons i form av partiell respons eller stabil sjukdom på den allra senaste salvage-terapin fastställt med datortomografi och/eller PET-scanning.
Demyelinating polyneuropathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
Demyeliniserande polyneuropati Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket vanliga:
The size of the treatment effect in CD30 + CTCL subtypes other than mycosis fungoides (MF) and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (pcALCL) is not clear due to lack of high level evidence.
Storleken av behandlingseffekten för andra undertyper av CD30+ CTCL än mycosis fungoides (MF) och primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (pcALCL) är inte klarlagd på grund av brist på bevis på hög nivå.
The analyses showed a consistent trend towards benefit for patients who received ADCETRIS compared with patients who received placebo with the exception of patients ≥65 years of age (n = 8).
Analyserna visade en konsekvent trend mot nytta för patienter som fick ADCETRIS jämfört med patienter som fick placebo med undantag av patienter ≥ 65 år (n=8).
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with ADCETRIS in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of Hodgkin lymphoma and treatment of anaplastic large cell lymphoma (see section 4.2 for information on paediatric use).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ADCETRIS för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av Hodgkins lymfom och behandling av storcelligt anaplastiskt lymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
An excretion study was undertaken in patients who received a dose of 1.8 mg/kg of brentuximab vedotin.
En utsöndringsstudie utfördes på patienter som fick en dos på 1,8 mg/kg brentuximab vedotin.
Unknown
Okänt
Adcetris will be given to you together with doxorubicin, vinblastine and dacarbazine which are other chemotherapy medicines used to treat Hodgkin lymphoma.
Adcetris ges tillsammans med doxorubicin, vinblastin och dakarbazin som är andra kemoterapiläkemedel som används för att behandla Hodgkins lymfom.
The most commonly reported opportunistic infections were herpes zoster and herpes simplex.
De oftast rapporterade opportunistiska infektionerna var herpes zoster och herpes simplex.
have severe and persistent stomach pain, with or without nausea and vomiting, as these may be symptoms of a serious and potentially fatal condition known as pancreatitis (inflammation of the pancreas).
- du har allvarlig och ihållande buksmärta, med eller utan illamående och kräkningar, eftersom detta kan vara symtom på ett allvarligt och eventuellt dödligt tillstånd som kallas pankreatit (inflammation i bukspottkörteln).
Retreatment with ADCETRIS resulted in 6 CRs (55%) and 4 PRs (36%), for an ORR of 91%.
Upprepad behandling med ADCETRIS resulterade i 6 CR (55 %) och 4 PR (36 %), med en ORR på 91 %.
Patients ≥ 65 years old n (%) Gender n (%)
Patienter ≥ 65 år n (%) Kön n (%)
Progressive multifocal leukoencephalopathy
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Serious cases of hepatotoxicity, including fatal outcomes, have also occurred.
Allvarliga fall av levertoxicitet, inkluderande fall med dödlig utgång, har också rappporterats.
Nonclinical data suggest that the biological activity of brentuximab vedotin results from a multi-step process.
Prekliniska data tyder på att den biologiska aktiviteten för brentuximab vedotin är ett resultat av en flerstegsprocess.
Percent Difference (95% CI)
Procentskillnad (95 % KI)
= Total ADCETRIS dose (mL) to be further diluted
= Total ADCETRIS-dos (ml) för ytterligare spädning
In older patients (≥ 60 years of age; n = 83 [13%]), the incidence of adverse events was similar across treatment arms.
Hos äldre patienter (≥ 60 år, n=83 [13 %]), var biverkningsincidensen likartad mellan behandlingsarmarna.
ORR4 was 50% and 75% in the ADCETRIS arm versus 10.2% and 20% in the physician's choice arm for MF and pcALCL, respectively.
ORR4 var 50 % och 75 % i ADCETRIS-gruppen jämfört med 10,2 % och 20 % för MF respektive pcALCL i gruppen med läkarvald behandling.
Of the study's 60 patients, 49 patients (82%) received > 1 prior cancer-related treatment and 11 patients (18%) received 1 prior cancer-related treatment.
Av studiens 60 patienter hade 49 patienter (82 %) fått > 1 tidigare cancerrelaterad behandling och 11 patienter (18 %) hade fått 1 tidigare cancerrelaterad behandling.
Febrile neutropenia was reported in 21% of the patients who did not receive primary prophylaxis with G-CSF (see section 4.2).
Febril neutropeni rapporterades hos 21 % av patienterna som inte fick primärprofylax med G-CSF (se avsnitt 4.2).
The median overall survival (OS) is 40.5 months (the median observation time (time to death or last contact) from first dose was 35.1 months (range 1.8 to 72.9+ months).
Medianen för total överlevnad (OS) är 40,5 månader (medianobservationstiden (tid till dödsfall eller sista kontakt) från första dosen var 35,1 månader (intervall från 1,8 till 72,9+ månader).
Patients ≥ 65 years old n (%) Gender, n (%)
Patienter ≥65 år n (%) Kön, n (%)
The efficacy of retreatment in patients who had previously responded (CR or PR) to treatment with ADCETRIS was evaluated in a phase 2, open-label, multicenter trial.
Effekten av upprepad behandling av patienter som tidigare svarat på behandling (CR eller PR) med ADCETRIS utvärderades i en öppen multicenterstudie i fas II.
Progression Free Survival per IRF
Progressionsfri överlevnad enligt IRF
ADCETRIS is indicated for the treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL).
ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL).
Adcetris is also used to lower the likelihood of classical Hodgkin Lymphoma coming back after an autologous stem cell transplant in patients with certain risk factors.
Adcetris används också för att minska sannolikheten för att klassiskt Hodgkins lymfom ska återkomma efter en infusion av dina egna friska stamceller in i din kropp (autolog stamcellstransplantation) hos patienter med vissa riskfaktorer.
Men being treated with this medicine are advised to have sperm samples frozen and stored before treatment.
Män som behandlas med detta läkemedel rekommenderas att frysa in spermaprover för förvaring före behandlingen.
6.7 mo (0-131)
6,7 mån (0-131)
Treatment response was assessed by spiral CT of chest, neck, abdomen and pelvis; PET scans and clinical data.
Behandlingssvaret utvärderades med spiral-CT av bröstkorg, hals, buk och bäcken samt PET-scanningar och kliniska data.
These data indicate the absence of clinically relevant QT prolongation due to brentuximab vedotin administered at a dose of 1.8 mg/kg every 3 weeks in patients with CD30-expressing malignancies.
Dessa data indikerar frånvaro av kliniskt relevant QT-förlängning på grund av brentuximab vedotin, administrerad som en dos på 1,8 mg/kg var 3:e vecka hos patienter med CD30-uttryckta maligniteter.
The Cmax of ADC was typically observed at the end of infusion or the sampling closest to the end of infusion.
Cmax av ADC observerades typiskt vid slutet av infusionen eller vid provtagningen närmast slutet av infusionen.
In nonclinical studies, lymphoid depletion and reduced thymic weight were observed, consistent with the pharmacologic disruption of microtubules caused by MMAE derived from brentuximab vedotin.
I prekliniska studier observerades lymfoid nedbrytning och minskad thymusvikt, förenlig med den farmakologiska upplösningen av mikrotubuli orsakad av MMAE som härrör från brentuximab vedotin.
Grading based on National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; see Neutrophils/granulocytes; LLN = lower limit of normal b.
Graderingen är baserad på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se neutrofiler/granulocyter; LLN=lower limit of normal (nedre normalgränsen)