natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus se v veliki meri presnavlja s pomočjo izoencima CYP3A4 v črevesni steni in v jetrih.
22 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Zaviralci CYP3A4 (kot so: ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin in klaritromicin) zmanjšajo presnovo sirolimusa in tako zvišajo njegov nivo.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
Sočasna uporaba sirolimusa in močnih zaviralcev CYP3A4 ali induktorjev CYP3A4 ni priporočena (glejte poglavje 4. 4).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
21 Ciklosporin (substrat za CYP3A4):
Rifampicin (CYP3A4 inducer):
Rifampicin (induktor CYP3A4):
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor):
Ketokonazol (zaviralec CYP3A4):
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Dajanje večkratnih odmerkov ketokonazola znatno spremeni hitrost in obseg absorpcije sirolimusa ter izpostavljenost sirolimusu pri peroralni raztopini Rapamune, kar je vidno iz povečanja vrednosti za sirolimus - Cmax za 4, 4- krat, t max za 1, 4- krat in AUC za 10, 9- krat.
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
11- krat.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
Pri sočasni uporabi sirolimusa in diltiazema, je treba spremljati krvne koncentracije sirolimusa in po potrebi prilagoditi odmerek.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Pri sočasni uporabi peroralne raztopine Rapamune in kombinacije 0, 3 mg norgestrela in 0, 03 mg etinilestradiola niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Čeprav izsledki študije s peroralnim kontraceptivom v enkratnem odmerku ne kažejo farmakokinetičnega medsebojnega delovanja, ni izključena možnost sprememb farmakokinetike, ki bi lahko vplivale na učinkovitost zaščite pred zanositvijo pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Rapamune.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Tako zmerni kot šibki zaviralci izoencima CYP3A4 lahko zmanjšajo presnovo sirolimusa in povečajo njegove krvne koncentracije (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov: nikardipin; protiglivična zdravila: klotrimazol, flukonazol; antibiotiki: troleandomicin; druga zdravila: bromokriptin, cimetidin, danazol, zaviralci proteaz).
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo sirolimusa in znižajo njegove krvne koncentracije (npr. šentjanževka (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
22 V in vitro poskusih sirolimus zavira humani jetrni mikrosomski citokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4/ 5, vendar ni pričakovati, da bi zaviral aktivnost teh izoencimov tudi in vivo, saj so koncentracije sirolimusa, ki so potrebne za inhibicijo, mnogo višje od tistih, ki jih izmerijo pri bolnikih, ki jemljejo terapevtske odmerke zdravila Rapamune.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Med sirolimusom in naslednjimi učinkovinami niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij: aciklovirjem, atorvastatinom, digoksinom, glibenklamidom, metilprednizolonom, nifedipinom, prednizolonom in trimetoprimom/ sulfametoksazolom.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Zaradi možnosti pojava škodljivih učinkov sirolimusa pri dojenčku se priporoča, da mati med zdravljenjem preneha z dojenjem.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Študij o vplivu sirolimusa na sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Najpogosteje opisani neželeni učinki zdravila (pojavili so se pri > 10% bolnikov) so trombocitopenija, anemija, pireksija, zvišan krvni tlak, hipokaliemija, hipofosfatemija, okužba sečil, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, bolečine v trebuhu, limfokela, periferni edemi, artralgija, akne, driska, bolečine, zaprtje, navzea, glavobol, zvišanje kreatinina v krvi in zvišanje laktat- dehidrogenaze (LDH) v krvi.
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Neželeni učinki na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj in pomarketinških izkušenj so navedeni v naslednji tabeli po organskih sistemih in pogostnosti.
System Organ Class
23 Organski sistem Infekcijske in parazitske bolezni
Very common ( 1/ 10)
Zelo pogosti (≥1/ 10) okužba sečil
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Pogosti (≥1/ 100 do < 1/ 10) sepsa pljučnica pielonefritis herpes simpleks glivične, virusne in bakterijske okužbe (npr. mikobakterijske okužbe, vključno s tuberkulozo, okužba z virusom Epstein - Barr, okužba s CMV in herpes zoster)
Urinary tract infection
rak na koži
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
limfom/ potransplan tacijska limfoproliferativna motnja pancitopenija
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
trombocitopenija
Skin Cancer
trombotična
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
limfatičnega sistema Bolezni imunskega sistema Presnovne in prehranske motnje
Blood and lymphatic system disorders
Bolezni živčevja Srčne bolezni
Thrombocytopenia Anaemia
tahikardija
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
perikardialni izliv (vključno s hemodinamsko pomembnimi izlivi pri otrocih in odraslih)
Pancytopenia
globoka venska
Immune system disorders
pljučna embolija
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
limfedem
25 System Organ Class
zvišan krvni tlak
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Pogosti (≥1/ 100 do < 1/ 10) pnevmonitis plevralni izliv epistaksa
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Občasni (≥1/ 1. 000 do < 1/ 100) pljučna krvavitev
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Redki (≥1/ 10. 000 do < 1/ 1. 000) alveolarna proteinoza
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Bolezni prebavil Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
bolečine v trebuhu driska zaprtje navzea
Nervous system disorders
stomatitis nenormalni izvidi delovanja jeter
Headache
pankreatitis
Cardiac disorders
Bolezni kože in podkožja
Tachycardia
akne
Lymphocele Hypertension
izpuščaj
Stomatitis
artralgija
Pancreatitis
osteonekroza
Hepatobiliary disorders
Bolezni sečil Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Liver function tests abnormal
periferni edemi pireksija bolečina
Skin and subcutaneous tissue disorders
proteinurija slabše celjenje edemi
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
nefrotični sindrom (glejte poglavje 4. 4)
Osteonecrosis
Preiskave
Proteinuria Impaired healing Oedema
zvišanje laktat -
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
zvišanje aspartat -
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
dehidrogenaze v krvi zvišanje kreatinina v krvi
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
aminotransferaze zvišanje alanin - aminotransferaze
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, med drugim tudi z zdravilom Rapamune, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, in o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC.
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Opisani so hepatotoksični učinki; tveganje se lahko poveča z zvišanjem najnižje koncentracije sirolimusa.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Ob zvišani najnižji koncentraciji sirolimusa so bili opisani redki primeri usodne nekroze jeter.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
25 Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rapamune, so ugotovili spremembe parametrov semenčic.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
V potekajoči študiji varnosti in učinkovitosti prehoda zdravljenja z zaviralcev kalcinevrina na sirolimus (s ciljno koncentracijo 12– 20 ng/ ml) pri bolnikih na vzdrževalnem zdravljenju po presaditvi ledvice so ustavili vključevanje podskupine bolnikov (n = 90) z izhodiščno glomerulno filtracijo manj kot 40 ml/ min (glejte poglavje 5. 1).
27 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Med 89 bolniki, ki so bili pred presaditvijo dokazano seronegativni za EBV, se je PTLD razvila pri 13 (15, 6%) bolnikih.
4.9 Overdose
Vsi bolniki, pri katerih se je razvila PTLD, so bili stari manj kot 18 let.
L04A A10.
L04AA10
Experimental evidence suggests that sirolimus binds to the specific cytosolic protein FKPB-12 and that the FKPB 12-sirolimus complex inhibits the activation of the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a critical kinase for cell cycle progression.
Testi kažejo na to, da se sirolimus veže na specifično beljakovino FKPB- 12 v citosolu in da kompleks sirolimus- FKPB- 12 zavira aktivacijo mTOR (mammalian Target of Rapamycin), kinaze, ki je ključna za nadaljevanje celičnega ciklusa pri sesalcih.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
Povprečna izračunana hitrost glomerulne filtracije (GFR) pri 12, 24, 36, 48 in 60 mesecih je bila signifikantno večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rapamune po ukinitvi ciklosporina, kot pri tistih, ki so se zdravili z zdravilom Rapamune in s ciklosporinom.
3.8%, respectively).
Po 60 mesecih je bila incidenca ne- kožnih malignih bolezni signifikantno večja v kohorti, ki je nadaljevala s ciklosporinskim zdravljenjem, kot v kohorti, ki so ji ciklosporin ukinili (8, 4% proti 3. 8%).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
27 V skupini bolnikov z izhodiščno izračunano GFR > 40 ml/ min se ledvična funkcija v celoti gledano ni zvečala.
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
V podskupini bolnikov, vključenih v študijo, ki je imela izhodiščno GFR > 40 ml/ min in normalno izločanje beljakovin z urinom, je bila izračunana GFR večja po 1 letu in 2 letih pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Rapamune, kot v odgovarjajoči podskupini bolnikov, ki so nadaljevali z zaviralci kalcinevrina.
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
5. 2 Farmakokinetične lastnosti
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Peroralna raztopina Po uporabi peroralne raztopine se sirolimus hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v krvi pri zdravih prostovoljcih po enkratnem odmerku v 1 uri, pri bolnikih s stabilnim presadkom ledvice po večkratnih odmerkih pa po 2 urah.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
Sistemska biološka uporabnost sirolimusa pri sočasni uporabi s ciklosporinom (Sandimune) je približno 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Po ponavljajočih se odmerkih se povprečna krvna koncentracija sirolimusa poveča za približno 3- krat.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
Biološka razpolovna doba v končni fazi eliminacije pri stabilnih bolnikih po presaditvi ledvice po večkratnih peroralnih odmerkih znaša 62 ± 16 ur.
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
28 Sirolimus je substrat tako za citokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) kot za P- glikoprotein.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
V klinične študije zdravila Rapamune ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starejših od 65 let, da bi lahko ugotovili, ali se starostniki drugače odzivajo na zdravljenje s tem zdravilom kot mlajši bolniki.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Najmanjše krvne koncentracije sirolimusa v stanju ravnovesja pri 35 bolnikih s presajeno ledvico, starejših od 65 let, so bile podobne kot pri skupini 822 odraslih bolnikov, starih od 18 do 65 let.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
Pri otrocih na dializi (za 30 do 50% zmanjšana glomerulna filtracija) je bil povprečni na telesno maso prilagojeni očistek CL/ F večji pri mlajših otrocih (v starostni skupini od 5 do 11 let – 580 ml/ h/ kg) kot pri starejših (od 12 do 18 let – 450 ml/ h/ kg) v primerjavi z odraslimi (287 ml/ h/ kg).
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnja C po Child- Pughovi klasifikaciji) so bile povprečne vrednosti AUC in t1/ 2 sirolimusa zvečane za 210% oziroma 170%, vrednost CL/ F pa je bila zmanjšana za 67% v primerjavi z normalnimi zdravimi preiskovanci.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Peroralne tablete Pri zdravih prostovoljcih je srednja biološka uporabnost sirolimusa po enkratnem odmerku tablet približno 27% večja kot po uporabi peroralne raztopine.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
Srednja vrednost cmax je zmanjšana za približno 35%, srednji tmax pa podaljšan za 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
Razlika v biološki uporabnosti je manj izrazita pri bolnikih s presajeno ledvico v stanju dinamičnega ravnovesja, terapevtsko ekvivalentnost pa so ugotovili v randomizirani študiji pri 477 bolnikih.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Priporoča se, da se ob prehodu s peroralne raztopine na tablete ali obratno uporabi isti odmerek, po 1 do 2 tednih pa izmeri najmanjšo krvno koncentracijo sirolimusa, da se prepriča, ali je ostala v priporočenem razponu.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
Ob prehodu na drugo jakost tablete je prav tako priporočljivo, da se izmeri najnižje koncentracije v stanju ravnovesja.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
Pri 24 zdravih prostovoljcih, ki so zaužili zdravilo Rapamune tablete skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob, se je Cmax povečala za 65%, tmax za 32% in AUC za 23%.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Da bi čimbolj omejili nihanje koncentracij zdravila v krvi, mora bolnik jemati zdravilo Rapamune tablete vedno enako, ali s hrano ali brez.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
29 Pri zdravih prostovoljcih so koncentracije sirolimusa po enkratnem odmerku zdravila Rapamune tablete (5 mg) odvisne od odmerka v razponu od 5 do 40 mg.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Začetno zdravljenje (2 do 3 mesece po presaditvi):
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
Pri večini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rapamune tablete – najprej polnitveni odmerek 6 mg in nato začetni vzdrževalni odmerek 2 mg – so najmanjše krvne koncentracije sirolimusa hitro dosegle koncentracije v stanju ravnovesja v priporočenem razponu med 4 in 12 ng/ ml (kromatografska metoda).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Farmakokinetični parametri za sirolimus pri 13 bolnikih s presajeno ledvico, ki so prejemali dnevne odmerke 2 mg zdravila Rapamune tablete skupaj s ciklosporinom v mikroemulziji (4 ure pred tabletami zdravila Rapamune) in kortikosteroidi, so na podlagi podatkov, zbranih v prvem in tretjem mesecu po presaditvi, naslednji:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7, 39 ± 2, 18 ng/ ml; Cmax, ss 15, 0 ± 4, 9 ng/ ml; tmax, ss 3, 46 ± 2, 40h; AUCτ, ss 230 ± 67 ng. h/ ml; CL/ F/ WT 139 ± 63 ml/ h/ kg (izračunano iz merjenj LC- MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Cmin, ss 5, 40 ± 2, 50 ng/ ml; Cmax, ss 14, 4± 5, 3 ng/ ml; tmax, ss 2, 12 ± 0, 84 h; AUCτ, ss 194 ± 78 ng. h/ ml; CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h/ kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Korelacija med najmanjšimi krvnimi koncentracijami sirolimusa (merjenimi z LC/ MS/ MS) in AUCτ, ss je bila statistično značilna (r2 = 0, 85).
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
Pri spremljanju koncentracij zdravila pri vseh bolnikih med sočasnim zdravljenjem s ciklosporinom so bile srednje vrednosti (10. do 90. percentil) najmanjših krvnih koncentracij sirolimusa (izražene kot vrednosti kromatogafskega preskusa) 8, 6 ± 3, 0 ng/ ml (od 5, 0 do 13, 0 ng/ ml), dnevnih odmerkov pa 2, 1 ± 0, 70 mg (od 1, 5 do 2, 7 mg) (glejte poglavje 4. 2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Od 3. do 12. meseca zdravljenja so bile pri bolnikih, ki so prenehali jemati ciklosporin, srednje vrednosti (10. do 90. percentil) najmanjših krvnih koncentracij sirolimusa (izražene kot vrednosti kromatogafskega preskusa) 19 ± 4, 1 ng/ ml (od 14 do 24 ng/ ml), dnevnega odmerka pa 8, 2 ± 4, 2 mg (od 3, 6 do 13, 6 mg) (glejte poglavje 4. 2).
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Odmerki sirolimusa so bili torej približno 4- krat višji, da bi nadomestili odsotnost farmakokinetičnega medsebojnega delovanja s ciklosporinom (2- kratno povečanje) in večjo potrebo po zaviranju imunske odzivnosti v odsotnosti ciklosporina (približno 2- krat).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Neželeni učinki, ki jih niso ugotavljali v kliničnih študijah, a so jih opazili pri živalih pri podobni stopnji izpostavljenosti zdravilu (AUC) kot pri človeku in bi torej lahko bili pomembni za klinično uporabo zdravila, so naslednji: vakuolizacija celic pankreasnih otočkov, degeneracija tubulov v testisih, ulceracije v prebavilih, zlomi kosti s kalusi, jetrna hematopoeza in pljučna fosfolipidoza.