natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Restriction of the indication “ Infections of the lower respiratory tract” The CHMP noted that ciprofloxacin was not suited for therapy of pneumococci and its efficacy against chlamydia was worse compared to other fluoroquinolones such as levofloxacin or moxifloxacin.
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini je navedel, da ciprofloksacin ni primeren za terapijo pnevmokokov ter da je njegova učinkovitost pri klamidiji slabša v primerjavi z drugimi fluorokinoloni, kot sta na primer levofloksacin ali moksifloksacin.
Therefore the following wording was recommended: “ Lower respiratory tract infections due to Gram negative bacteria:
„ Okužbe spodnjega dela dihalne poti z Gram negativnimi bakterijami:
- broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis or in bronchiectasis
- okužbe bronhijev in pljuč pri cistični fibrozi ali bronhiektazi
- pneumonia”
- pljučnica “.
Other Indications The CHMP agreed to simplify the wording for other indications and adapt them to the current epidemiological concerns.
Druge indikacije CHMP se je strinjal s poenostavitvijo besedila za druge indikacije in njihovo prilagoditvijo trenutnim epidemiološkim zahtevam.
Consequently, the following wording was recommended in section 4.1, and subsequently section 4.2 was amended accordingly:
Tako je bilo za poglavje 4. 1 in posledično poglavje 4. 2 priporočeno naslednje besedilo:
- acute exacerbations of chronic sinusistis especially if these are caused by Gram-negative bacteria
- akutna eksacerbacija kroničnega sinuzitisa, zlasti če je povzročena z Gram negativnimi bakterijami
- gonococcal urethritis and cervicitis
- gonoroični uretritis in cervicitis
- epididymo-orchitis including cases due to Neisseria gonorrhoeae
- epididimis- orhitis, vključno s primeri zaradi bakterije Neisseria gonorrhoeae
- pelvic inflammatory disease including cases due to Neisseria gonorrhoeae
- bolezni vnetja medenice, vključno s primeri zaradi bakterije Neisseria gonorrhoeae
- malignant external otitis
- zunanji maligni otitis
Use of Ciprofloxacin in Children and Adolescents The CHMP raised concerns on the following wording in Section 4.1 of the SPC: “ Other severe infections in accordance with Official guidance, after careful benefit-risk evaluation when other treatments cannot be used, or after failure to conventional therapy and when the microbiological documentation can justify a ciprofloxacin use .” It was deemed to describe clinical situations in which the use of ciprofloxacin may be considered in spite of a missing indication, in children and adolescents.
„ Druge hude okužbe v skladu z uradnimi smernicami, po pozorni ocenitvi razmerja med koristjo in tveganjem, kadar ni mogoče uporabiti drugih zdravljenj ali po neuspešni konvencionalni terapiji in kadar mikrobiološka dokumentacija upravičuje uporabo ciprofloksacina. “ Potrebno je bilo opisati 14 klinične situacije, v katerih je uporaba ciprofloksacina pri otrocih in mladostnikih možna navkljub nezadostnim indikacijam.
The CHMP initially proposed to put this information in section 4.4 under the subheading “ Children and adolescents”.
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini je najprej predlagal vključitev teh podatkov v poglavje 4. 4 v podpoglavje „ Otroci in mladostniki “.
However, after careful deliberations, an agreement was reach to include a statement in section 4.1 to cover the possible resort of ciprofloxacin in severe infections with a cross reference in section 4.4 that details such situations.
Po preudarni razpravi je bil sklenjen dogovor o vključitvi izjave v poglavje 4. 1, ki govori o možni uporabi ciprofloksacina pri hudih okužbah z navzkrižnim sklicevanjem na poglavje 4. 4, kjer so takšne situacije podrobno opisane.
Therefore, the following wording was proposed for section 4.1:
Tako je bilo za poglavje 4. 1 predlagano naslednje besedilo:
Ciprofloxacin may also be used to treat severe infections in children and adolescents when this is considered to be necessary.
Ciprofloksacin se lahko po potrebi uporablja tudi za zdravljenje hudih okužb pri otrocih in mladostnikih.
Treatment should be initiated only by physicians who are 15 experienced in the treatment of cystic fibrosis and/ or severe infections in children and adolescents (see sections 4.4 and 5.1).
Zdravljenje naj pričenjajo le zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju cističnih fibroz in/ ali hudih okužb pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4. 4 in 5. 1).
SPC Section 4.2 Posology and method of administration
Povzetek glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4. 2:
Posology for severe respiratory tract infections, severe bone and joint infections In severe respiratory tract infections as well as in severe bone and joint infections, higher doses than that currently recommended (such as 750 mg x 3/ day or 1000 mg x 2/ day) for oral route are currently used in clinical practice given the known decreased susceptibility of the main pathogens involved (including Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Staphylococcus aureus) and the severity of the disease (as well as the difficulties in reaching optimal concentration at the bone level).
Odmerjanje pri hudih okužbah dihal, hudih okužbah kosti in sklepov Pri hudih okužbah dihal in pri hudih okužbah kosti in sklepov se v sodobni klinični praksi uporabljajo večji odmerki od trenutno priporočenih za peroralno uporabo (na primer 750 mg x3/ dan ali 1000 mg x 2/ dan), upoštevajoč znano zmanjšano občutljivost glavnih sodelujočih patogenov (vključno z Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Staphylococcus aureus) in resnost bolezni (ter težave pri doseganju optimalne koncentracije na ravni kosti).
Therefore, the CHMP asked the applicant/ MAH to discuss (PK/ PD rational) and make a proposal in this field.
Tako je CHMP predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zaprosil naj predstavi (farmakokinetiko/ farmakodinamiko) in na tem področju pripravi predlog.
Long-term safety profile of ciprofloxacin to treat bone and joint infections Since a treatment duration of up to 3 months may be required in clinical practice to treat bone and joints infections, the CHMP requested that the applicant/ MAH provide long term safety data to substantiate the safety profile of the drug in such a prolonged use.
Dolgoročni varnostni profil ciprofloksacina pri zdravljenju okužb kosti in sklepov Ker lahko zdravljenje okužb kosti in sklepov v klinični praksi traja tudi do treh mesecev, je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zaprosil, naj zagotovi dolgoročne varnostne podatke v potrditev varnostnega profila zdravila v tako podaljšani uporabi.
The applicant/ MAH submitted 11 studies (8 published clinical studies and 3 medical study reports) in which treatment duration for ciprofloxacin ranged from 2 and 476 days.
Predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je predložil 11 študij (8 objavljenih kliničnih študij in 3 poročila o medicinskih študijah), v katerih je zdravljenje s ciprofloksacinom potekalo od 2 do 476 dni.
Posology in the treatment of upper respiratory tract infections The CHMP asked the applicant/ MAH to further substantiate the efficacy/ risk of the lower dosage proposed (500 mg BID) in the treatment of upper respiratory tract infection, especially with regard to malignant external otitis.
Odmerjanje pri zdravljenju okužb zgornjega dela dihal CHMP je predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zaprosil, naj še dodatno utemelji učinkovitost/ tveganje pri manjših predlaganih odmerkih (500 mg bid) pri zdravljenju okužb zgornjega dela dihal, zlasti v zvezi z malignim zunanjim otitisom.
Long-term safety profile of ciprofloxacin to treat upper-respiratory tract infections The CHMP requested that applicant/ MAH provide the rationale for a 3-month treatment duration of upper respiratory tract infections and substantiate the long-term safety of the drug in such a prolonged use.
Dolgoročni varnostni profil ciprofloksacina pri zdravljenju okužb zgornjega dela dihal CHMP je predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zaprosil, naj predloži utemeljitev za zdravljenje zgornjega dela dihal v trajanju treh mesecev in podkrepi dolgoročno varnost zdravila pri tako dolgotrajni uporabi.
However, for infections such as malignant external otitis (MEO), the scenario is different.
15 Kljub temu pa so scenariji pri okužbah, kot je na primer maligni zunanji otitis (MEO), drugačni.
Additional studies
Meta analiza 13 publikacij, ki jo je objavil Gehanno (1993) je pokazala, da v povprečju trajanje zdravljenja malignega zunanjega otitisa s ciprofloksacinom traja 3 mesece (6 mesecev v treh študijah, 2 meseca v eni študiji).
16 submitted also considered that the optimal duration of antibiotic administration may be as long as 8 to 12 weeks in view of the recalcitrant nature of the infection.
Dodatne predložene študije so upoštevale tudi, da lahko optimalna uporaba zdravljenja z antibiotiki pri trdovratnih okužbah traja tudi od 8 do 12 tednov.
Therefore, the CHMP and the Applicant/ MAH were in agreement that a duration up to 3 months with ciprofloxacin was justified for the treatment of malignant external otitis.
CHMP in predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom sta soglašala, da je uporaba ciprofloksacina do treh mesecev upravičena pri zdravljenju malignega zunanjega otitisa.
Posology for the treatment of infections due to Vibrio cholerae The CHMP asked the Applicant/ MAH to justify the suggested dosage regimen for the treatment of infections caused by Vibrio cholerae (oral and iv formulations).
Odmerjanje pri zdravljenju okužb z bakterijo Vibrio cholerae CHMP je od predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zahteval naj utemelji predlagan način odmerjanja za zdravljenje okužb z bakterijo Vibrio cholerae (peroralni in intravenozni pripravki).
In its original document the applicant/ MAH proposed an oral posology of 500 mg QD and an IV posology of 200 mgx2.
V originalnem dokumentu je predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predlagal peroralno odmerjanje z 500 mg QD (enkrat na dan) in IV odmerjanje z 200 mgx2.
The Applicant/ MAH subsequently proposed to follow the same proposal for other diarrhoea indications, taking into account data supporting oral 500 mg bid daily dose and considering bioavailability purposes, the corresponding IV dosage should be 400 mg bid.
Predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je posledično predlagal upoštevanje enakega predloga za druge indikacije driske, upoštevajoč podatke, ki podpirajo peroralno uporabo 500 mg bid na dan in upoštevajoč biološko razpoložljivost, bi bil ustrezen IV odmerek 400 mg bid.
The CHMP agreed with this last Applicant/ MAH proposal which is in line with the bioequivalence data.
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini se je strinjal s predlogom predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, ki je usklajen s podatki o biološki enakovrednosti.
Posology for the treatment of uncomplicated cystitis The CHMP asked the applicant/ MAH to provide reassurance that a 100 mg BID dose for 3 days (currently validated in some EU countries) is adequate for treating uncomplicated cystitis in young women with regards to the epidemiological figure pertaining to the bacteria potentially involved and with regards to the treatment response as compared to the proposed higher dose of 250 mg- 500 mg BID.
Odmerjanje pri zdravljenju nezapletenih cist CHMP je predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zaprosil naj zagotovi potrditev, da je odmerek 100 mg BID v treh dneh (trenutno odobreno v nekaterih državah članicah EU) ustrezen za zdravljenje nezapletenih cist pri mladih ženskah, upoštevajoč epidemiološko sliko o bakterijah, ki so potencialno vpletene in odziv na zdravljenje v primerjavi s predlaganim večjim odmerkom 250 mg – 500 mg BID.
After careful evaluation, the CHMP agreed with the Applicant/ MAH to delete the dose regimen “ 100 mg bid for 3 days” allocated to the treatment of uncomplicated cystitis.
Po natančnem pregledu se je CHMP strinjal s predlagateljem/ imetnikom dovoljenja za promet z zdravilom o izbrisu načina odmerjanja „ 100 mg bid v treh dneh “, določenega za zdravljenje nezapletenih cist.
Dose adjustments for patients with impaired renal function The CHMP reviewed the Applicant/ MAH’ s initial proposal for dose adjustment in case of renal impairment and considered it incomplete and poorly substantiated.
Prilagoditev odmerkov bolnikom z oslabljenim delovanjem ledvic CHMP je preučil prvoten predlog predlagatelja/ imetnika dovoljenja za promet z zdravilom glede prilagoditve odmerjanja v primeru oslabljenega delovanja ledvic in menil, da je predlog nepopoln in neustrezno utemeljen.
Subsequently, the CHMP reached an agreement with the Applicant/ MAH concerning the new proposals for dose adjustments in case of renal impairment.
Posledično je CHMP s predlagateljem/ imetnikom dovoljenja za promet z zdravilom dosegel dogovor o novem predlogu prilagoditve odmerjanja v primeru oslabljenega delovanja ledvic.
Other Sections of the SPC The following sections of the SPC were also subject to extensive harmonisation during this referral procedure, namely sections 4.4 Special warnings and precautions, 4.5 Interactions, 4.6 Pregnancy and lactation, 4.8 Undesirable effects, 4.9 Overdose, 5.1 Pharmacodynamic properties, and 5.2 Pharmacokinetic properties.
Druga poglavja povzetka glavnih značilnosti zdravila Naslednja poglavja povzetka glavnih značilnosti zdravila so bila prav tako predmet obsežnega usklajevanja v tem napotitvenem postopku, in sicer poglavje 4. 4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, 4. 5 Medsebojno delovanje, 4. 6 Nosečnost in dojenje, 4. 8 Neželeni učinki, 4. 9 Preveliko odmerjanje, 5. 1 Farmakodinamične lastnosti in 5. 2 Farmakokinetične lastnosti.
Package Leaflet and Labelling The changes to the SPC have been taken into account in the amendments to the Package Leaflet and Labelling.
16 Navodila za uporabo in označevanje Spremembe v povzetku glavnih značilnosti zdravila so bile upoštevane tudi pri spremembah v navodilih za uporabo in označevanju.
Modified Release Tablets Formulation Regarding the modified release tablet SPC, no proposal for a harmonised SPC was provided.
Tablete s prirejenim sproščanjem V zvezi s tabletami s prirejenim sproščanjem v povzetku glavnih značilnosti zdravila ni bilo predloženih nobenih predlogov glede uskladitve povzetka glavnih značilnosti zdravila.
The Applicant/ MAH proposed to take the Ciprofloxacin Modified Release Tablets out of this Referral procedure to significantly simplify the exercise of harmonisation.
Predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je predlagal, da se tablete ciprofloksacina s prirejenim sproščanjem izvzamejo iz tega napotitvenega postopka, s čimer bi bilo usklajevanje precej enostavnejše.
Given the fact that several EU member states have rejected the MR tablet Marketing Authorisations due to a negative benefit/ risk, and taking into consideration that only 5 countries approved this pharmaceutical formulation, no consensual recommendation on the SPC wording could be provided at a European level on the basis of this present Article 30 Referral procedure.
Upoštevajoč, da je več držav članic EU zaradi negativnega razmerja med koristmi in tveganji zavrnilo odobritev dovoljenja za promet s tabletami s prirejenim sproščanjem in upoštevajoč dejstvo, da je tako farmacevtsko obliko odobrilo le pet držav članic EU, na evropski ravni o tej točki v tem napotitvenem postopku v skladu s členom 30 ni bilo soglasnega predloga o ubeseditvi povzetka glavnih značilnosti zdravila.
17 Therefore, the CHMP and the Applicant/ MAH were in agreement with the proposal to adapt the national SPCs of Ciprofloxacin MR tablets in those European Member States where the product is approved, to the outcome of the referral procedure for the other Ciprofloxacin Bayer formulations by submitting adequate national variations.
CHMP in predlagatelj/ imetnik dovoljenja za promet z zdravilom sta se tako strinjala s predlogom, da se nacionalni povzetki glavnih značilnosti zdravila v tistih državah članicah EU, ki so odobrile ciprofloksacin tablete s prirejenim sproščanjem, priredijo v skladu z rezultati tega napotitvenega postopka za druge farmacevtske oblike zdravila Ciprofloxacin Bayer s predložitvijo ustreznih nacionalnih različic.
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
- da je bil obseg napotitve uskladitev povzetkov glavnih značilnosti zdravil, označevanja in navodil za
labelling and package leaflet.
uporabo,
- the Summaries of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the Marketing
- da so bili povzetki glavnih značilnosti zdravila, označevanj in navodil za uporabo, ki so jih
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
predlagali imetniki dovoljenj za promet z zdravilom, ovrednoteni na podlagi predložene dokumentacije in strokovne razprave v Odboru,
- the CHMP concluded that the Marketing Authorisation could be harmonised on the following
- da je CHMP sklenil, da se dovoljenja za promet z zdravilom lahko uskladijo pri naslednjih
indications for oral and intravenous formulations in adults: • Lower respiratory tract infections due to Gram-negative bacteria: o Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease o Broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis or in bronchiectasis o Pneumonia • Chronic suppurative otitis media • Acute exacerbations of chronic sinusitis, especially if these are caused by Gram-negative bacteria • Urinary tract infections • Gonococcal urethritis and cervicitis (only for oral formulations) • Epididymo-orchitis, including cases due to Neisseria gonorrhoeae • Pelvic inflammatory disease including cases due to Neisseria gonorrhoeae • Infections of the gastro-intestinal tract (e. g. travellers’ diarrhoea) • Intra-abdominal infections • Infections of the skin and soft tissue caused by Gram-negative bacteria • Malignant external otitis • Infections of the bone and joints • Treatment of infections in neutropenic patients • Prophylaxis of infections in neutropenic patients • Prophylaxis of invasive infections due to Neisseria meningitides (only for oral formulations) • Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative intent)
indikacijah za peroralne in intravenozne pripravke pri odraslih: • okužbe spodnjega dela dihalne poti z Gram negativnimi bakterijami: o eksacerbacije kronične obstruktivne pljučne bolezni o okužbe bronhijev in pljuč pri cistični fibrozi ali bronhiektazi o pljučnica • kronično supurativno vnetje srednjega ušesa (otitis media) • akutna eksacerbacija kroničnega sinuzitisa, zlasti če je povzročena z Gram negativnimi bakterijami • okužbe sečil • gonoroični uretritis in cervicitis (le za peroralne pripravke) • epididimis- orhitis vključno s primeri zaradi bakterije Neisseria gonorrhoeae • bolezni vnetja medenice vključno s primeri zaradi bakterije Neisseria gonorrhoeae • okužbe prebavil (na primer potovalna driska) • notranje okužbe trebuha • okužbe kože in mehkih tkiv z Gram negativnimi bakterijami • zunanji maligni otitis • okužbe kosti in sklepov
indications for oral and intravenous formulations in children and adolescents: • Broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis caused by Pseudomonas aeruginosa. • Complicated urinary tract infections and pyelonephritis • Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative intent)
indikacijah za peroralne in intravenozne pripravke pri otrocih in mladostnikih: • okužbe bronhijev in pljuč pri cistični fibrozi z Pseudomonas aeruginosa, • nezapletene okužbe sečil in pielonefritis, • vdihavanje antraksa (profilaksa po izpostavitvi in zdravljenje),
19 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
19 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Ciprofloxacin Bayer and associated names (see Annex I) 100 mg film-coated tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Ciprofloksacin Bayer in povezana imena (Glejte Dodatek I) 100 mg filmsko obložene tablete [Glejte Dodatek I – Izpolni država članica]
[To be completed nationally] For a full list of excipients, see section 6.1.
[Izpolni država članica] Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6. 1.
Film-coated tablet [To be completed nationally]
filmsko obložena tableta [Izpolni država članica]
Ciprofloxacin Bayer 100 mg film-coated tablets are indicated for the treatment of the following infections (see sections 4.4 and 5.1).
Zdravilo Ciprofloksacin Bayer 100 mg filmsko obložene tablete se uporablja za zdravljenje naslednjih okužb (glejte poglavji 4. 4 in 5. 1).
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis or in bronchiectasis pneumonia
eksacerbacije kronične obstruktivne pljučne bolezni okužbe dihal pri cistični fibrozi ali bronhiektazijah pljučnica
• Chronic suppurative otitis media
• kronično gnojno vnetje srednjega ušesa
• Acute exacerbation of chronic sinusitis especially if these are caused by Gram-negative bacteria
• akutna eksacerbacija kroničnega sinusitisa, zlasti če so njegovi povzročitelji po Gramu negativne bakterije
• Epididymo-orchitis including cases due to Neisseria gonorrhoeae
• epididimo- orhitis, tudi če ga povzroča Neisseria gonorrhoeae
• Pelvic inflammatory disease including cases due to Neisseria gonorrhoeae In the above genital tract infections when thought or known to be due to Neisseria gonorrhoeae it is particularly important to obtain local information on the prevalence of resistance to ciprofloxacin and to confirm susceptibility based on laboratory testing.
• medenična vnetna bolezen, tudi če jo povzroča Neisseria gonorrhoeae
• Infections of the gastro-intestinal tract (e. g. travellers’ diarrhoea)
Občutljivost mora biti laboratorijsko potrjena.
• Intra-abdominal infections
• okužbe prebavil (npr. potovalna driska)
• Infections of the skin and soft tissue caused by Gram-negative bacteria
• intraabdominalne okužbe
21 • Malignant external otitis
21 • okužbe kože in mehkih tkiv, ki jih povzročajo po Gramu negativne bakterije
• Infections of the bones and joints
• maligno vnetje zunanjega ušesa
• Treatment of infections in neutropenic patients
• okužbe kosti in sklepov
• Prophylaxis of infections in neutropenic patients
• preprečevanje okužb pri bolnikih z nevtropenijo
• Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative treatment)
• inhalacijski vranični prisad (preprečevanje in zdravljenje po izpostavitvi povzročitelju)
• Broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis caused by Pseudomonas aeruginosa • Complicated urinary tract infections and pyelonephritis • Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative treatment)
• akutno pljučno poslabšanje cistične fibroze, ki ga povzroča Pseudomonas aeruginosa • zapletene okužbe sečil in pielonefritis • inhalacijski vranični prisad (preprečevanje in zdravljenje po izpostavitvi povzročitelju)
Treatment should be initiated only by physicians who are experienced in the treatment of cystic fibrosis and/ or severe infections in children and adolescents (see sections 4.4 and 5.1).
Zdravljenje mora začeti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem cistične fibroze in/ ali hudih okužb pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4. 4 in 5. 1).
The dosage is determined by the indication, the severity and the site of the infection, the susceptibility to ciprofloxacin of the causative organism(s), the renal function of the patient and, in children and adolescents the body weight.
Odmerek je odvisen od vrste, stopnje in mesta okužbe, občutljivosti povzročitelja( ev) na ciprofloksacin, delovanja ledvic in pri otrocih in mladostnikih od telesne mase.
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter or Staphylococci) may require higher ciprofloxacin doses and co-administration with other appropriate antibacterial agents.
Za zdravljenje okužb, ki so jih povzročili Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ali Staphylococci, so lahko potrebni večji odmerki ciprofloksacina in sočasna uporaba drugih ustreznih antibakterijskih zdravil.