natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hypersensitivity reaction symptoms usually appear within the first six weeks of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
Simptomi preobčutljivostne reakcije se običajno pojavijo v prvih šestih tednih po začetku zdravljenja z abakavirjem, vendar se lahko pojavijo tudi kadar koli med zdravljenjem.
Patients should be monitored closely, especially during the first two months of treatment with abacavir, with consultation every two weeks.
Bolniki morajo prihajati na strokoven posvet vsak drugi teden.
Patients who are diagnosed with a hypersensitivity reaction whilst on therapy MUST discontinue Kivexa immediately.
Bolniki, pri katerih se med zdravljenjem ugotovi preobčutljivostna reakcija, MORAJO zdravilo Kivexa nemudoma prenehati jemati.
Kivexa, or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir), MUST NEVER be restarted in patients who have stopped therapy due to a hypersensitivity reaction.
Bolnikom, ki so z zdravljenjem prenehali zaradi preobčutljivostne reakcije, se zdravila Kivexa ali katerega koli drugega zdravila, ki vsebuje abakavir (zdravilo Ziagen ali Trizivir), NE SME NIKOLI več uvesti.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
Če bi po preobčutljivostni reakciji znova začeli jemati abakavir, bi to povzročilo takojšnjo povrnitev simptomov že v roku nekaj ur.
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, Kivexa must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medicinal products).
Kljub temu da so morda druge diagnoze verjetnejše (respiratorne bolezni, gripi podobna obolenja, gastroenteritis ali reakcije na druga zdravila), vendar pa preobčutljivosti ni mogoče povsem zanesljivo izključiti, se je potrebno zdravljenju z zdravilom Kivexa trajno odpovedati, da bi tako preprečili prepozno postavitev diagnoze in tveganje za smrtno nevarno preobčutljivostno reakcijo zmanjšali na minimum.
Special care is needed for those patients simultaneously starting treatment with Kivexa and other medicinal products known to induce skin toxicity (such as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs).
Pozornost je še zlasti potrebna pri tistih bolnikih, ki sočasno začenjajo zdravljenje z zdravilom Kivexa in drugimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo toksične reakcije na koži (npr. nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze – NNRTI- ji).
This is because it is currently difficult to differentiate between rashes induced by these products and abacavir related hypersensitivity reactions.
To je pomembno zato, ker je trenutno težko razlikovati med eksantemom, ki se pojavi zaradi teh zdravil, in preobčutljivostnimi reakcijami, ki so povezane z uporabo abakavirja.
• Management after an interruption of Kivexa therapy
• Ukrepi po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Kivexa
If therapy with Kivexa has been discontinued for any reason and restarting therapy is under consideration, the reason for discontinuation must be established to assess whether the patient had any symptoms of a hypersensitivity reaction.
Če je bilo zdravljenje z zdravilom Kivexa iz katerega koli razloga prekinjeno, a se namerava z njim ponovno pričeti, je najprej potrebno raziskati razloge za prekinitev zdravljenja in tako zanesljivo ugotoviti, če je bolnik morda imel kateri koli simptom preobčutljivostne reakcije.
If a hypersensitivity reaction cannot be ruled out, Kivexa or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir) must not be restarted.
Če preobčutljivostne reakcije ni mogoče povsem zanesljivo izključiti, se zdravljenja z zdravilom Kivexa ali katerim koli drugim zdravilom, ki vsebuje abakavir (zdravilo Ziagen ali Trizivir), ne sme ponovno uvesti.
4 after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
4 Pri bolnikih, ki so imeli pred prekinitvijo zdravljenja z abakavirjem samo enega od ključnih simptomov preobčutljivosti (eksantem, povišano telesno temperaturo, gastrointestinalne, respiratorne ali konstitucijske simptome, npr. letargijo in splošno slabo počutje), je po ponovni uvedbi zdravljenja z abakavirjem hitro prišlo do pojava preobčutljivostnih reakcij, vključno s smrtno nevarnimi reakcijami.
The most common isolated symptom of a hypersensitivity reaction was a skin rash.
Najpogostejši posamičen simptom preobčutljivostne reakcije je bil eksantem.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy, and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
Nadalje, v zelo redkih primerih so poročali o preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih, ki so se ponovno začeli zdraviti, a pri predhodnem zdravljenju niso imeli simptomov preobčutljivostne reakcije.
In both cases if a decision is made to restart abacavir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
V obeh primerih velja: če se zdravljenje z abakavirjem ponovno uvede, je to potrebno storiti v okoliščinah, kjer bo na voljo takojšnja medicinska pomoč.
• Essential patient information
• Bistvene informacije za bolnika
Prescribers must ensure that patients are fully informed regarding the following information on the hypersensitivity reaction:
Zdravniki, ki predpisujejo to zdravilo, morajo zagotoviti, da bodo bolniki v celoti seznanjeni z naslednjimi informacijami o preobčutljivostni reakciji:
- Patients must be made aware of the possibility of a hypersensitivity reaction to abacavir that may
- Bolniki se morajo zavedati možnosti pojava preobčutljivostne reakcije na abakavir, ki ima lahko
result in a life-threatening reaction or death.
za posledico smrtno nevarno reakcijo ali smrt.
- Patients developing signs or symptoms possibly linked with a hypersensitivity reaction MUST
- Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi, ki bi lahko bili povezani s preobčutljivostno
CONTACT their doctor IMMEDIATELY.
reakcijo, MORAJO o tem NEMUDOMA OBVESTITI svojega zdravnika.
- Patients who are hypersensitive to abacavir should be reminded that they must never take Kivexa
- Bolnike, ki so preobčutljivi za abakavir je treba opomniti, da zdravila Kivexa ali katerega koli
or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir) again.
drugega zdravila, ki vsebuje abakavir (zdravilo Ziagen ali Trizivir), ne smejo nikoli več vzeti.
- In order to avoid restarting abacavir, patients who have experienced a hypersensitivity reaction
- Da bi preprečili možnost ponovnega jemanja zdravila Kivexa, morajo bolniki, pri katerih je
should dispose of their remaining Kivexa tablets in their possession in accordance with the local requirements, and ask their doctor or pharmacist for advice.
prišlo do preobčutljivostne reakcije, vse tablete Kivexa, ki so jim ostale, po posvetu s svojim zdravnikom ali farmacevtom zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.
- Patients who have stopped Kivexa for any reason, and particularly due to possible adverse
- Bolnike, ki so zaradi katerega koli razloga prenehali z jemanjem zdravila Kivexa, še posebej če
reactions or illness, must be advised to contact their doctor before restarting.
so zdravilo prenehali jemati zaradi možnega neželenega učinka ali bolezni, je potrebno opozoriti, da se morajo pred vnovičnim začetkom jemanja posvetovati s svojim zdravnikom.
- Patients should be advised of the importance of taking Kivexa regularly.
- Bolnike je potrebno opozoriti na pomembnost rednega jemanja zdravila Kivexa.
- Each patient should be reminded to read the Package Leaflet included in the Kivexa package.
- Vsakega bolnika je potrebno opozoriti, da mora prebrati navodilo za uporabo, ki je priloženo
- They should be reminded of the importance of removing the Alert Card included in the package,
- Potrebno jih je tudi opomniti, da je pomembno, da iz škatlice vzamejo opozorilno kartico in jo
and keeping it with them at all times.
imajo vedno pri sebi.
Lactic acidosis has a high mortality and may be associated with pancreatitis, liver failure, or renal failure.
Umrljivost zaradi laktacidoze je visoka, lahko je povezana s pankreatitisom, z odpovedjo jeter ali odpovedjo ledvic.
Lactic acidosis generally occurred after a few or several months of treatment.
Laktacidoza se je na splošno pojavila že po nekaj ali pa šele po nekaj mesecih zdravljenja.
Caution should be exercised when administering nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease and hepatic steatosis (including certain medicinal products and alcohol).
Pri dajanju nukleozidnih analogov kateremu koli bolniku (še posebej bolnicam s prekomerno telesno
5 Patients at increased risk should be followed closely.
5 maso) s hepatomegalijo, hepatitisom ali z drugimi znanimi dejavniki tveganja za jetrno bolezen in jetrno steatozo (vključno z določenimi zdravili in alkoholom) je potrebna previdnost.
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, je bilo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje povezano s prerazdelitvijo telesnega maščevja (lipodistrofija).
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
Domneva se, da gre za povezavo med visceralno lipomatozo in zaviralci proteaz (PI- ji) ter lipoatrofijo in nukleozidnimi in nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI- ji).
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Večje tveganje za lipodistrofijo je bilo povezano z individualnimi dejavniki, kot je višja starost, in z od zdravila odvisnimi dejavniki, kot je dolgotrajno protiretrovirusno zdravljenje, in s tem povezanimi presnovnimi motnjami.
Pancreatitis: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to lamivudine and abacavir is uncertain.
Poročali so o primerih pankreatitisa, vendar pa je vzročna povezava z lamivudinom in abakavirjem negotova.
Clinical studies: the benefit of the combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is mainly based on a study performed in combination with efavirenz, in antiretroviral-naïve adults patients (see section 5.1).
Korist kombinacije abakavir/ lamivudin pri režimu odmerjanja enkrat dnevno v glavnem temelji na študiji, ki je bila v kombinaciji z efavirenzem izvedena pri odraslih bolnikih, ki s protiretrovirusnimi zdravili še niso bili zdravljeni (glejte poglavje 5. 1).
There have been reports of a high rate of virological failure, and of emergence of resistance at an early stage when abacavir and lamivudine were combined with tenofovir disoproxil fumarate as a once daily regimen.
Če so bolniki enkrat dnevno prejemali abakavir in lamivudin v kombinaciji s tenofovir dizoproksilfumaratom, so poročali o visokem odstotku virusnega neodziva in o pojavu odpornosti v zgodnji fazi zdravljenja.
Liver disease: if lamivudine is being used concomitantly for the treatment of HIV and HBV, additional information relating to the use of lamivudine in the treatment of hepatitis B infection is available in the Zeffix SPC.
V primeru sočasnega zdravljenja bolezni HIV in hepatitisa B z lamivudinom so dodatne informacije, ki se nanašajo na uporabo lamivudina pri zdravljenju okužbe z virusom hepatitisa B, na voljo v povzetku glavnih značilnosti zdravila Zeffix.
Kivexa is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Zdravilo Kivexa je kontraindicirano pri bolnikih, ki imajo hujšo jetrno okvaro (glejte poglavje 4. 3).
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za resne in potencialno smrtne neželene učinke, povezane z jetri.
If Kivexa is discontinued in patients co-infected with hepatitis B virus, periodic monitoring of both liver function tests and markers of HBV replication is recommended, as withdrawal of lamivudine may result in an acute exacerbation of hepatitis (see Zeffix SPC).
Če se pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B, zdravilo Kivexa ukine, je potrebno periodično spremljati tako teste jetrne funkcije kot označevalce replikacije virusa HBV, saj lahko ukinitev lamivudina vodi v akutno poslabšanje hepatitisa (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Zeffix).
These events are often transitory.
Mitohondrijska disfunkcija:
Whether the neurological disorders are transient or permanent is currently unknown.
In vitro in in vivo je bilo dokazano, da nukleozidni in nukleotidni analogi povzročajo različno stopnjo okvare mitohondrijev.
Any child exposed in utero to nucleoside and nucleotide analogues, even HIV-negative children, should have clinical and laboratory follow-up and should be fully investigated for possible mitochondrial dysfunction in case of relevant signs or
Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV- negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom.
6 symptoms.
6 Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija).
These findings do not affect current national recommendations to use antiretroviral therapy in pregnant women to prevent vertical transmission of HIV.
Poročali so o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov.
Kivexa contains the azo colouring agent sunset yellow, which may cause allergic reactions.
Zdravilo Kivexa vsebuje azo barvilo oranžno FCF, ki lahko povzroči alergijsko reakcijo.
Opportunistic infections: patients should be advised that Kivexa or any other antiretroviral therapy does not cure HIV infection and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
Bolnikom je potrebno pojasniti, da zdravilo Kivexa ali katero koli drugo protiretrovirusno zdravilo okužbe z virusom HIV ne ozdravi in da se tako še vedno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi zapleti, vezani na okužbo z virusom HIV.
Transmission of HIV: patients should be advised that current antiretroviral therapy, including Kivexa, has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Bolnikom je potrebno pojasniti, da ni bilo dokazano, da bi trenutno protiretrovirusno zdravljenje, vključno z zdravilom Kivexa, preprečilo tveganje za prenos virusa HIV na druge med spolnim stikom ali z okuženo krvjo.
Abacavir and lamivudine are not significantly metabolised by cytochrome P450 enzymes (such as CYP 3A4, CYP 2C9 or CYP 2D6) nor do they inhibit or induce this enzyme system.
CYP 3A4, CYP 2C9 ali CYP 2D6) znatneje ne presnavljata, omenjenega encimskega sistema tudi ne zavirata ali inducirata.
The interactions listed below should not be considered exhaustive but are representative of the classes of medicinal products where caution should be exercised.
V nadaljevanju navedene interakcije niso izčrpne, so pa tipične za skupine zdravil, pri katerih je potrebna previdnost.
Interactions relevant to abacavir
Interakcije vezane na abakavir
Potent enzymatic inducers such as rifampicin, phenobarbital and phenytoin may via their action on UDP-glucuronyltransferases slightly decrease the plasma concentrations of abacavir.
Močni induktorji encimov, kot so rifampicin, fenobarbital in fenitoin, lahko s svojim delovanjem na UDP- glukuroniltransferaze nekoliko znižajo koncentracijo abakavirja v plazmi.
The metabolism of abacavir is altered by concomitant consumption of ethanol resulting in an increase in AUC of abacavir of about 41%.
7 povečanje AUC abakavirja za okoli 41%.
Retinoid compounds are eliminated via alcohol dehydrogenase.
Retinoidne spojine se izločajo s pomočjo alkoholne dehidrogenaze.
In a pharmacokinetic study, coadministration of 600 mg abacavir twice daily with methadone showed
V študiji farmakokinetičnih lastnosti se je pri sočasnem dajanju abakavirja v odmerku 600 mg dvakrat dnevno in metadona Cmax abakavirja zmanjšala za 35%, tmax podaljšal za 1 uro, AUC pa ostala nespremenjena.
The changes in abacavir pharmacokinetics are not considered clinically relevant.
Spremembe farmakokinetičnih lastnosti abakavirja se ne smatrajo za klinično pomembne.
In this study, abacavir increased the mean methadone systemic clearance by 22%.
V tej študiji je abakavir za 22% povečal srednji sistemski očistek metadona.
The induction of metabolizing enzymes cannot therefore be excluded.
Indukcije presnovnih encimov torej ne moremo izključiti.
Patients being treated with methadone and abacavir should be monitored for evidence of withdrawal symptoms indicating under dosing, as occasionally methadone re-titration may be required.
Bolnike, ki se zdravijo z metadonom in abakavirjem, je potrebno nadzirati glede odtegnitvenih simptomov, ki kažejo na premajhno odmerjanje, saj bo občasno morda potrebno odmerek metadona zvišati.
Interactions relevant to lamivudine
Interakcije vezane na lamivudin
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently with Kivexa should be considered, particularly when the main route of elimination is active renal secretion, especially via the cationic transport system e. g. trimethoprim.
Pri sočasnem jemanju drugih zdravil skupaj z zdravilom Kivexa je potrebno upoštevati možnost nastanka interakcij, zlasti če je glavna pot izločanja teh zdravil aktivna ledvična sekrecija, še posebej preko kationskega transportnega sistema, npr. trimetoprim.
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Izkazalo se je, da med drugimi zdravili (npr. ranitidinom, cimetidinom), ki se le deloma izločajo s pomočjo tega mehanizma, in lamivudinom ni medsebojnega delovanja.
The nucleoside analogues (e. g. zidovudine and didanosine) are not metabolised by this mechanism and are unlikely to interact with lamivudine.
Nukleozidni analogi (npr. zidovudin in didanozin) se z omenjenim mehanizmom ne presnavljajo, zato ni verjetno, da bi prihajalo do interakcij z lamivudinom.
Administration of trimethoprim/ sulfamethoxazole 160 mg/ 800 mg results in a 40% increase in lamivudine exposure, because of the trimethoprim component.
Po vnosu 160 mg trimetoprima/ 800 mg sulfametoksazola se zaradi trimetoprima izpostavljenost lamivudinu poveča za 40%.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary (see section 4.2).
Vendar, če bolnik nima ledvične okvare, odmerka lamivudina ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 4. 2).
The pharmacokinetics of trimethoprim or sulfamethoxazole are not affected.
Farmakokinetične lastnosti trimetoprima ali sulfametoksazola niso spremenjene.
When concomitant administration with co- trimoxazole is warranted, patients should be monitored clinically.
V primeru potrebe po sočasni uporabi kotrimoksazola, je bolnike potrebno klinično nadzorovati.
Co-administration of Kivexa with high doses of co-trimoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and toxoplasmosis should be avoided.
Pri zdravljenju pljučnice, povzročene s Pneumocystis carinii (PCP), in zdravljenju toksoplazmoze se je potrebno izogibati sočasnemu dajanju zdravila Kivexa in visokih odmerkov kotrimoksazola.
Co-administration of lamivudine with intravenous ganciclovir or foscarnet is not recommended until further information is available.
Dokler ne bodo na voljo dodatne informacije, sočasna uporaba lamivudina in intravenskega ganciklovirja ali foskarneta ni priporočljiva.
Lamivudine may inhibit the intracellular phosphorylation of zalcitabine when the two medicinal products are used concurrently.
Lamivudin lahko inhibira znotrajcelično fosforilacijo zalcitabina, če se ti dve zdravili uporabljata sočasno.
Kivexa is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Uporaba zdravila Kivexa v kombinaciji z zalcitabinom tako ni priporočljiva.
Kivexa is not recommended during pregnancy.
Zdravila Kivexa ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo.
The safety of abacavir and lamivudine in human pregnancy has not been established.
Varnosti uporabe abakavirja in lamivudina pri nosečnicah niso ugotovili.
Studies with abacavir and lamivudine in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Študije z abakavirjem in lamivudinom na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5. 3).
It is recommended that HIV-infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Priporočljivo je, da z virusom HIV okužene ženske v nobenem primeru otrok ne dojijo, da bi se tako preprečil možen prenos virusa HIV.
Lamivudine is excreted in human milk at similar concentrations to those found in serum.
Lamivudin se v materino mleko izloča v koncentracijah, ki so podobne tistim v serumu.
It is expected that abacavir will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Pričakuje se, da se tudi abakavir izloča v materino mleko, vendar pa to ni bilo potrjeno.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with Kivexa.
Priporoča se torej, da matere, medtem ko jemljejo zdravilo Kivexa, otrok ne dojijo.
The clinical status of the patient and the adverse event profile of Kivexa should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery.
Pri presojanju bolnikovih sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji je potrebno upoštevati tako klinično stanje bolnika kot možne neželene učinke zdravila Kivexa.
For many of these adverse reactions it is
Neželeni učinki, o katerih so poročali za zdravilo Kivexa, se skladajo z znanim varnostnim profilom abakavirja oziroma lamivudina, če se ju daje v obliki samostojnih zdravil.
8 unclear whether they are related to the active substance, the wide range of other medicinal products used in the management of HIV infection, or whether they are a result of the underlying disease process.
Za mnoge od teh neželenih učinkov ni povsem jasno, če so povezani z zdravilno učinkovino, s katerim izmed številnih drugih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju okužbe z virusom HIV, ali so posledica samega osnovnega bolezenskega procesa.
Abacavir hypersensitivity (see also section 4.4)
Preobčutljivost za abakavir (glejte tudi poglavje 4. 4)
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction.
V kliničnih študijah se je pri približno 5% oseb, ki so prejemale abakavir, pojavila preobčutljivostna reakcija.
In clinical studies with abacavir 600 mg once daily the reported rate of hypersensitivity remained within the range recorded for abacavir 300 mg twice daily.
V kliničnih študijah z abakavirjem v odmerku 600 mg enkrat dnevno je odstotek poročil o preobčutljivosti ostal v mejah, ki so bile opažene pri dajanju abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat dnevno.