natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Since its decarboxylase inhibiting activity is limited to extracerebral tissues, administration of carbidopa with levodopa makes more levodopa available for delivery to the brain.
Njena aktivnost zaviranja dekarboksilaze je omejena na zunajmožganska tkiva, zato je pri sočasni uporabi karbidope in levodope več levodope razpoložljive za dovajanje v možganih.
If this applies to you, do not take Numient and ask your doctor or pharmacist for advice.
Če to velja za vas, ne jemljite zdravila Numient in se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
The medicinal product/food mixture should be swallowed completely and immediately without chewing and should not be stored for future use.
Celotno zmes zdravila in hrane je treba pogoltniti takoj in brez žvečenja.
Alternatively, for patients that have difficulty swallowing a capsule, this medicinal product may be administered by carefully opening the capsule and sprinkling the entire contents on a small amount (e.g., 2 tablespoons) of soft food such as apple sauce, yoghurt, or pudding.
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti cele kapsule, se lahko to zdravilo daje tudi tako, da se kapsula previdno odpre in se celotna vsebina iztrese na majhno količino (npr. dve žlici) mehke hrane, na primer jabolčne kaše, jogurta ali pudinga.
Talk to your doctor or pharmacist before taking Numient if you have, have ever had, or develop: sudden sleep attacks or sometimes feel very sleepy any form of severe mental disorder like psychosis feelings of depression, suicidal thoughts, or notice unusual changes in your behaviour tremors, agitation, confusion, fever, rapid pulse, or wide fluctuations in your blood pressure, or notice that your muscles get very rigid or jerk violently.
Pred začetkom jemanja zdravila Numient se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, če imate, ste kdaj imeli ali se pojavijo: napadi nenadnega spanca ali če ste včasih zelo zaspani; kakršna koli oblika duševne motnje, kot je psihoza; občutki depresije, samomorilne misli, ali če opazite nenavadne spremembe v svojem vedenju; tresenje, agitacija, zmedenost, povišana telesna temperatura, hiter srčni utrip ali močna nihanja krvnega tlaka, ali če opazite, da vaše mišice postanejo zelo toge ali da močno trzajo.
When converting patients from levodopa/DDC inhibitor medicinal products to Numient, the dose should be adjusted to maintain sufficient symptomatic control.
Pri prehodu bolnikov z zdravil, ki vsebujejo levodopo/zaviralec DDC, na zdravilo Numient je treba odmerek prilagoditi tako, da se vzdržuje ustrezni nadzor simptomov.
The primary efficacy endpoint was the mean change from baseline of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part II (activities of daily living) score plus Part III motor score at week 30 or early termination.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila povprečna sprememba rezultata 2. dela enotne ocenjevalne lestvice za Parkinsonovo bolezen (UPDRS- Unified Parkinson's Disease Rating Scale) (vsakodnevne dejavnosti) in 3. dela (ocena motorične funkcije) glede na izhodišče po 30 tednih ali do predčasne prekinitve zdravljenja.
Following multiple dosing in patients, modified-release levodopa/carbidopa had reduced fluctuations in levodopa plasma concentrations with peak-to-trough fluctuation index of 1.5 with minimal accumulation of levodopa.
Po večkratnem odmerjanju pri bolnikih je zdravilo s prirejenim sproščanjem, ki vsebuje levodopo/karbidopo, zmanjšalo nihanja koncentracij levodope v plazmi z indeksom odstopanja koncentracije pred naslednjim odmerkom 1,5 in z minimalnim kopičenjem levodope.
Anticholinergic medicinal products may impair the effect of levodopa, due to a delayed absorption.
Antiholinergična zdravila lahko zaradi upočasnjene absorpcije zmanjšajo učinek levodope.
The safety and efficacy of Numient in patients under 18 years of age have not been studied
Varnosti in učinkovitosti zdravila Numient pri otrocih, mlajših od 18 let, ni raziskana.
Opaque, white, high-density polyethylene (HDPE) bottle with polypropylene screw closure.
Neprosojni, beli vsebniki iz polietilena velike gostote (HDPE) z zaporko na navoj iz polipropilena.
If general anaesthesia is required, the modified-release levodopa/carbidopa capsule medicinal product may be continued as long as the patient is permitted to take oral medicinal products.
Če je potrebna splošna anestezija, lahko bolniki jemljejo kapsule s prirejenim sproščanjem, ki vsebujejo levodopo/karbidopo, dokler jim je dovoljeno jemati peroralna zdravila.
Patients should be maintained on the lowest dose required to achieve symptomatic control and to minimize adverse reactions.
Pri bolnikih je treba vzdrževati najmanjši odmerek, potreben obvladovanje simptomov in zmanjšanje neželenih učinkov.
The bioavailability of carbidopa from this medicinal product relative to immediate release levodopa and carbidopa tablets was approximately 50%.
Biološka uporabnost karbidope iz tega zdravila je bila približno 50-odstotna glede na tablete levodope in karbodipe s takojšnjim sproščanjem.
Age [yrs (SD)] Duration PD [yrs (SD)]
Trajanje PB [let (SD)]
In healthy adults, oral administration of Numient after a high-fat, high-calorie meal reduced levodopa Cmax 21% while the overall extent of absorption of levodopa (AUCinf) was similar (13% increase) to that observed in the fasted state (see section 5.2).
Pri zdravih odraslih preizkušancih se je pri peroralnem zaužitju zdravila Numient po obroku z veliko maščobami in kalorijami vrednost Cmax levodope zmanjšala za 21 %, medtem ko je bila skupna absorpcija levodope (AUCinf) podobna (13-odstotno povečanje) tisti, ki so jo opazili pri zaužitju na tešče (glejte poglavje 5.2).
Alternatively, if you have difficulty swallowing a capsule, this medicine may be administered by carefully opening the capsule and sprinkling the entire contents on a small amount (e.g., 2 tablespoons) of soft food such as apple sauce, yoghurt, or pudding.
Če ne morete pogoltniti cele kapsule, lahko to zdravilo vzamete tudi tako, da kapsulo previdno odprete in celotno vsebino iztresete na majhno količino (npr. 2 žlici) mehke hrane, na primer jabolčne kaše, jogurta ali pudinga.
There are no studies on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa when administered as Numient in children.
Študij farmakokinetike levodope in karbidope v obliki zdravila Numient pri otrocih ni.
Results
Izidi
What you need to know before you take Numient Do not take Numient:
Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Numient
The acute symptoms of levodopa/DDC inhibitor overdose can be expected to arise from dopaminergic overstimulation.
Pričakovati je, da bodo akutni simptomi prevelikega odmerka levodope/zaviralca DDC posledica čezmerne dopaminergične stimulacije.
A lower dose of levodopa can be used when it is coadministered with carbidopa, reducing the incidence and severity of peripheral side effects.
Kadar se uporablja skupaj s karbidopo, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, kar zmanjša incidenco in stopnjo perifernih neželenih učinkov.
Therapy should be individualized and adjusted for each patient according to the desired therapeutic response.
Zdravljenje je treba prilagoditi posameznim bolnikom glede na želen terapevtski učinek.
carbidopa belongs to a group of medicines called ‘aromatic amino acid decarboxylase inhibitors'.
Karbidopa spada v skupino zdravil, imenovanih »zaviralci dekarboksilaze aromatskih aminokislin«.
A previous history of neuroleptic malignant syndrome (NMS) and/or non-traumatic rhabdomyolysis.
Nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v anamnezi.
Therefore, you must refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put yourself or others at risk of serious injury or death (e.g. operating machines) until such recurrent episodes and somnolence have resolved.
Zato ne smete voziti vozil ali opravljati dejavnosti (npr. upravljanje strojev), pri katerih bi zaradi zmanjšane zbranosti lahko prišlo do resnih poškodb ali smrti pri vas ali drugih ljudeh, dokler ponavljajoče se epizode nastopa spanca in somnolenca ne minejo.
Levodopa/carbidopa should be administered cautiously to patients with ischemic heart disease, severe cardiovascular or pulmonary disease, bronchial asthma, renal, hepatic or endocrine disease, or history of peptic ulcer disease (because of the possibility of upper gastro-intestinal haemorrhage) and a history of convulsions.
Levodope/karbidopo je treba dajati previdno bolnikom z ishemično srčno boleznijo, hudo kardiovaskularno ali pljučno boleznijo, bronhialno astmo, boleznijo ledvic, jeter ali endokrinega sistema ali bolnikom s peptično razjedo (zaradi možnosti krvavitev v zgornjih prebavilih) in konvulzijami v anamnezi.
Following administration of the modified-release hard capsule contents sprinkled over a small quantity (e.g., 2 tablespoons) of soft food such as apple sauce, yoghurt, or pudding, the rate and extent of absorption of levodopa was similar to that observed in the fasted state.
Po zaužitju vsebine trda kapsula s prirejenim sproščanjem, iztresene na majhno količino (npr. 2 žlici) mehke hrane, kot je jabolčna kaša, jogurt ali puding, sta bila hitrost in obseg absorpcije levodope podobna kot pri zaužitju na tešče.
The ingredients in the hard capsule shell are indigo carmine (E132) lake, yellow iron oxide (E172), titanium dioxide (E171) and gelatine
Sestavine ovoja trde kapsule so indigotin (E132), rumeni železov oksid (E172), titanov dioksid (E171) in želatina.
Monoamine oxidase inhibitors
Zaviralci monoaminoksidaze
This may cause difficulties in breathing or swallowing Your muscles get very rigid or jerk violently, you get tremors, agitation, confusion, fever, rapid pulse, or wide fluctuations in your blood pressure.
To lahko povzroči težave pri dihanju ali požiranju; mišice postanejo zelo toge ali močno trzajo, se tresete, ste vznemirjeni, zmedeni, imate povišano telesno temperaturo, pospešen srčni utrip ali velika nihanja krvnega tlaka.
PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING BOTTLE/HDPE
PODATKI NA PRIMARNI OVOJNINI STEKLENICA/HDPE
Ferrous salts can form chelates with levodopa and carbidopa.
Železove soli lahko z levodopo in karbidopo tvorijo kelate.
Modified-release hard capsule
trda kapsula s prirejenim sproščanjem
The other ingredients are cellulose, microcrystalline, mannitol, tartaric acid, ethylcellulose, hypromellose, sodium starch glycolate, sodium laurilsulfate, povidone, talc, methacrylic acidmethyl methacrylate copolymers (1:1), methacrylic acid - methyl methacrylate copolymers (1:2), triethyl citrate, croscarmellose sodium and magnesium stearate
Druge sestavine zdravila so mikrokristalna celuloza, manitol, vinska kislina, etilceluloza, hipromeloza, natrijev karboksimetilškrob, natrijev lavrilsulfat, povidon, smukec, kopolimeri metakrilne kisline in metilmetakrilata (1 : 1), kopolimeri metakrilne kisline in metilmetakrilata (1 : 2), trietilcitrat, premreženi natrijev karmozelat in magnezijev stearat.
Numient is used to improve the symptoms of Parkinson's disease in adults.
Zdravilo Numient se uporablja za izboljšanje simptomov Parkinsonove bolezni pri odraslih.
pruritus (see section 4.3) purpura, urticaria (see section 4.3), hair loss, exanthema, dark sweat
Henoch-Schönleinova purpura, urtikarija (glejte poglavje 4.3), izguba las, eksantem, temen znoj
Indigo carmine (E132), lake Yellow iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171) Gelatine
Ovoj kapsule indigotin (E132) rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) želatina
Levodopa-naïve patients with Parkinson's disease APEX-PD
Bolniki s Parkinsonovo boleznijo, ki še niso prejemali levodope APEX-PD
There is limited experience with a total daily dose of more than 1,170 mg of levodopa when administered in levodopa-naïve patients.
Izkušnje s skupnim dnevnim odmerkom, večjim od 1.170 mg levodope pri bolnikih, ki še niso prejemali levodope, so omejene.
For comparable doses, Numient results in a levodopa peak concentration (Cmax) that is 30% that of immediate-release levodopa/carbidopa.
Pri primerljivih odmerkih je pri zdravilu Numient največja koncentracija levodope (Cmax) 30 % vrednosti pri zdravilu s takojšnjim sproščanjem, ki vsebuje levodopo/karbidopo.
Carbidopa is a peripheral aromatic amino acid decarboxylase inhibitor.
Karbidopa je periferni zaviralec dekarboksilaze aromatskih aminokislin.
Table 4: Mean change from baseline in UPDRS Part II plus Part III score at week 30 (or at early termination) in levodopa naïve patients with Parkinson's disease (APEX-PD)
Preglednica 4: Povprečna sprememba rezultata 2. in 3. dela lestvice UPDRS po 30 tednih (ali ob predčasni prekinitvi zdravljenja) pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki še niso prejemali levodope (APEX-PD)
Patients continued on stable concomitant anti-Parkinson medicinal product.
Bolniki so še naprej sočasno prejemali stabilno terapijo proti Parkinsonovi bolezni.
Your doctor will tell you exactly how many capsules of Numient to take each day If you have never had levodopa before, the usual starting dose for Numient is one 95 mg capsule three times a day for three days.
Če nikoli prej niste jemali levodope, je običajni začetni odmerek zdravila Numient ena 95miligramska kapsula trikrat na dan, tri dni.
Following administration of the modified-release hard capsule contents sprinkled over a small quantity of soft food such as apple sauce, the rate and extent of absorption of levodopa was similar to that observed in the fasted state.
Po zaužitju vsebine trda kapsula s prirejenim sproščanjem, iztresene na majhno količino mehke hrane, kot je jabolčna kaša, sta bila hitrost in obseg absorpcije levodope podobna kot pri zaužitju na tešče.
Patients taking these medicinal products together with levodopa/carbidopa should be monitored carefully for loss of therapeutic response.
Pri bolnikih, ki jemljejo ta zdravila skupaj z levodopo/karbidopo, je treba skrbno spremljati morebitno zmanjšanje terapevtskega odziva.
Figure 1: Mean concentration-time profiles of levodopa plasma concentrations in 22 adults following a single oral dose of 2 Numient 195 mg levodopa/48.75 mg carbidopa capsules
Slika 1: Profili povprečja plazemske koncentracije levodope v času, pri 22 odraslih preizkušancih po enkratnem peroralnem odmerjanju 2 kapsul zdravila Numient s 195 mg levodope/48,75 mg karbidope
The terminal phase elimination half-life of levodopa, the active moiety of antiparkinsonian activity, is approximately 2 hours in the presence of carbidopa.
V prisotnosti karbidope je končna razpolovna doba levodope, aktivne komponente, ki deluje proti Parkinsonovi bolezni, približno 2 uri.
Eligible patients were randomized (1:1:1:1) to placebo or one of three fixed levodopa/carbidopa doses of 145 mg/36.25 mg, 245 mg/61.25 mg, or 390 mg/97.5 mg, three times a day.
Primerne bolnike so randomizirali (1 : 1 : 1 : 1) v skupine, ki so prejemale placebo ali enega izmed treh fiksnih odmerkov levodope/karbidope, in sicer 145 mg/36,25 mg, 245 mg/61,25 mg ali 390 mg/97,5 mg, trikrat na dan. Bolniki niso smeli prejemati dodatne levodope ali zaviralcev katehol-O-metil-transferaze.
Administration with a high-fat, high-calorie meal delays levodopa absorption by up to 2 hours (see section 4.2).
Uživanje skupaj z visokokaloričnimi obroki, bogatimi z maščobami, upočasni absorpcijo levodope za do 2 uri (glejte poglavje 4.2).
Levodopa overdose may give rise to systemic complications, secondary to dopaminergic overstimulation.
Prevelik odmerek levodope lahko povzroči sistemske zaplete, ki so posledica čezmerne dopaminergične stimulacije.
The dosing frequency may be changed from three times a day to a maximum of five times a day if sufficient symptomatic control is not observed.
Če ne opazite zadostnega nadzora simptomov, se lahko pogostnost odmerjanja spremeni s trikrat na dan na največ petkrat na dan.
The ingredients in the ink are SB-6018 blue ink, shellac (E904), propylene glycol, and indigo carmine (E132) lake
Sestavine črnila so modro črnilo SB-6018, šelak (E904), propilenglikol in indigotin (E132).
How to take Numient
Kako jemati zdravilo Numient
CNS effects and mental disturbances
Učinki na osrednje živčevje in duševne motnje
A symptom complex resembling neuroleptic malignant syndrome and rhabdomyolysis may occur with levodopa/carbidopa medicinal products, although no cases have been identified in clinical studies with Numient.
Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo levodopo/karbidopo, se lahko pojavita kompleks simptomov, podoben nevroleptičnemu malignemu sindromu, in rabdomioliza, čeprav pri kliničnih študijah z zdravilom Numient takih primerov niso identificirali.
There have been rare reports that the beneficial effects of levodopa in Parkinson's disease are reversed by phenytoin and papaverine.
Obstajajo redka poročila o tem, da fenitoin in papaverin odpravita koristne učinke levodope pri Parkinsonovi bolezni.
Breast-feeding should be discontinued during treatment with Numient.
Med zdravljenjem z zdravilom Numient je treba dojenje prekiniti.
Management of acute overdose with levodopa/DDC preparations is the same as management of acute overdose with levodopa.
Akutni prevelik odmerek zdravil z levodopo/zaviralcem DDC je treba obravnavati enako kot akutni prevelik odmerek levodope.
The starting dose is one capsule containing 95 mg of levodopa and 23.75 mg carbidopa three times daily (TID) for the first three days; this may be increased to a dose of one modified-release hard capsule containing 145 mg of levodopa and 36.25 mg carbidopa three times daily from Day 4 of treatment.
Začetni odmerek prve tri dni je ena kapsula, ki vsebuje 95 mg levodope in 23,75 mg karbidope, trikrat na dan; od 4. dneva zdravljenja se ta odmerek lahko poveča do ene kapsule s prirejenim sproščanjem, ki vsebuje 145 mg levodope in 36,25 mg karbidope, trikrat na dan.
A total of 471 included patients had been maintained on a stable regimen of at least 400 mg per day of levodopa prior to entry into the trial.
Skupno 471 vključenih bolnikov je bilo pred vstopom v preskušanje na stabilnem zdravljenju z vsaj 400 mg levodope na dan. Odmerjanje sočasnih zdravil proti Parkinsonovi bolezni je bilo stabilno.
Unchanged levodopa accounts for less than 10% of the total urinary excretion.
Pri izločanju skozi ledvice je v urinu manj kot 10 % nespremenjene levodope.
The following side effects have also been reported but the chance that they will occur is unknown: Low blood cell counts (white blood cells, platelets) Drug abuse of certain medicines used to treat Parkinson's Disease Suicide attempt, feeling disoriented, increased sexual feelings Severe prolonged abnormal eye movements, Horner's Syndrome (drooping eyelid, small pupil and decreased sweating on one side of the face), eyelid twitching Abnormal breathing pattern
Poročali so tudi o naslednjih neželenih učinkih, vendar verjetnost, da se bodo pojavili, ni znana: majhno število krvnih celic (levkocitov, trombocitov); zloraba nekaterih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje Parkinsonove bolezni; poskus samomora, občutek dezorientiranosti, povečani spolni občutki; hudo dolgotrajno nenormalno premikanje oči, Hornerjev sindrom (povešanje vek, majhne zenice in zmanjšano znojenje na eni strani obraza), trzanje vek; nenormalen vzorec dihanja čezmerna količina sline ali temna slina, škrtanje z zobmi, kolcanje; izguba las, izpuščaj (vključno s hudim izpuščajem, imenovanim Henoch-Schönleinova purpura), temen znoj.
When patients are initially converted from immediate release levodopa/DDC inhibitor medicinal products to Numient, the dosing conversion guidelines provided in Table 1 are recommended for initial dosing.
Pri začetku prehoda bolnikov z zdravil s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo levodopo/zaviralec DDC, na zdravilo Numient, se za začetno odmerjanje priporočajo smernice za pretvorbo, navedene v preglednici 1.
“On” time without troublesome dyskinesia (hrs)*
Čas »vklopa« brez moteče diskinezije (h)* Izhodišče, povprečje
Table 1: Guidelines for initial conversion from immediate release (IR) levodopa/DDC inhibitor medicinal products to Numient in Parkinson's disease patients.
Preglednica 1: Smernice za začetno pretvorbo zdravil s takojšnjim sproščanjem (TS), ki vsebujejo levodope/zaviralec DDC, v zdravilo Numient pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.
Dosing of concomitant antiParkinson medicinal products was kept stable.
Med študijo je bilo odmerjanje sočasnih zdravil proti Parkinsonovi bolezni stabilno.
There are no or limited amount of data from the use of levodopa/carbidopa in pregnant women.
Podatkov o uporabi levodope/karbidope pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
False negative results might be obtained upon application of glucose-oxidase methods for glucosuria.
Pri uporabi metod za določanje glikozurije z glukoza-oksidazo so rezultati lahko lažno negativni.
Carbidopa permits more levodopa to reach the brain and more dopamine to be formed increasing the risk for certain adverse CNS reactions including dyskinesia.
Zaradi karbidope pride namreč v možgane večja količina levodope, zato nastaja več dopamina, kar poveča tveganje za nekatere neželene učinke na osrednje živčevje, vključno s diskinezijo.
Melanoma (see section
melanom (glejte poglavje 4.4)
The single dose pharmacokinetics in healthy adults following oral administration of 2 Numient 195 mg levodopa/48.75 mg carbidopa capsules is presented in Figure 1.
Farmakokinetika enkratnih odmerkov pri zdravih odraslih preizkušancih po peroralnem zaužitju 2 kapsul zdravila Numient, ki je vsebovalo 195 mg levodope/48,75 mg karbidope, je prikazana na sliki 1.
Therefore, patients must be monitored carefully when the dose of levodopa/carbidopa is reduced abruptly or discontinued, especially if the patient is receiving antipsychotics (see section 4.2).
Zato je treba pri nenadnem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z levodopo/karbidopo bolnike spremljati, zlasti če jemljejo tudi antipsihotike (glejte poglavje 4.2).
If any of this happens, contact your doctor immediately an eye condition called chronic wide angle glaucoma, because your dose may need to be adjusted and the pressure in your eyes may need to be monitored melanoma or suspicious skin lesion a heart attack, heart beat problems, circulation or breathing problems kidney or liver problems an ulcer in your gut (called ‘duodenal' or ‘peptic ulcer') an endocrine (hormone) disease bronchial asthma obsessive behaviour(s) convulsions low blood pressure or feeling dizzy when getting up new or increased abnormal body movements (dyskinesias)
Če se zgodi karkoli od naštetega, takoj obvestite zdravnika; bolezen oči, imenovana kronični glavkom s širokim zakotjem, saj bo morda treba prilagoditi odmerek zdravila in spremljati tlak v očeh; melanom ali sumljiva lezija na koži; srčna kap, težave z bitjem srca, težave s krvnim obtokom ali dihanjem; težave z ledvicami ali jetri; razjeda v trebuhu (razjeda dvanajstnika ali želodca); bolezen endokrinega (hormonskega) sistema; bronhialna astma; obsesivno vedenje; epileptični napadi; nizek krvni tlak ali omotica ob vstajanju; novi ali povečani nenormalni telesni gibi (diskinezije).
SB-6018 blue ink Shellac (E904) Propylene glycol Indigo carmine (E132), lake
Črnilo modro črnilo SB-6018 šelak (E904) propilenglikol indigotin (E132)
≥1 hour improvement in “off” time (95% CI)
Analize bolnikov, ki so se odzivali na zdravljenje ≥ 1-urno izboljšanje časa »izklopa« (95-odstotni IZ)
Products containing ferrous sulphate and levodopa/carbidopa should be administered separately with the longest possible time interval between administrations (see section 4.2).
Zdravila, ki vsebujejo železov sulfat, in levodopa/karbidopa se morajo jemati ločeno z najdaljšim možnim intervalom med jemanjem obeh zdravil (glejte poglavje 4.2).